專利名稱：一種紫檀芪的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及植物雌激素紫檀芪的合成方法。
背景技術(shù)：
紫檀芪(Pterostilene)，CAS[537-42-8]，又名二甲醚白藜蘆醇。
紫檀芪是從劍葉龍血樹(shù)和葡萄等多種植物中提取的活性天然化合物。醫(yī)藥研究不斷發(fā)現(xiàn)紫檀芪不但具有抗氧化性，可以清除體內(nèi)自由基，而且有很強(qiáng)的消炎抗腫瘤作用，也是具有多功能保健作用的白藜蘆醇之前體。
盧文杰等人(藥學(xué)學(xué)報(bào)33755-758，1998)報(bào)道了從劍葉龍血樹(shù)木材中提取紫檀芪；Marinella Roberti等人(J.Med.Chem.463546-3554，2003)首次報(bào)道用3，5-二甲氧基溴芐與三苯基膦制成三苯基鏻溴代鹽，用叔丁基二甲基氯硅(TBDMS)保護(hù)對(duì)羥基苯甲醛的4’-羥基，進(jìn)行維悌希(Wittig)反應(yīng)，再脫除保護(hù)基得到紫檀芪，但收率較低，立體選擇性差；且叔丁基二甲基氯硅不穩(wěn)定，在使用保存上帶來(lái)困難，價(jià)格較貴，使得紫檀芪成本上升。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成紫檀芪的合成方法，該方法具有原料易得，轉(zhuǎn)化率高，(E)-異構(gòu)體選擇性增加及成本較低等特點(diǎn)。
本發(fā)明采用亞磷酸三乙酯制成膦酸酯試劑及采用保護(hù)基保護(hù)4’-羥基，進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)，然后水解或裂解制成目的化合物。
本

發(fā)明內(nèi)容
之一以3，5-二甲氧基氯(溴)芐和對(duì)羥基苯甲醛為原料，分別制成膦酸酯試劑及4’-羥基上保護(hù)基，然后進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸水解，即成紫檀芪 其中R1＝CH3OCH2-，C2H5OC2H4-，(CH3)2CH-，(CH3)3C-，(C2H5)2CH-，(CH3)3-CH2-CH-等。
本

發(fā)明內(nèi)容
之二以3，5-二甲氧基苯甲醛和對(duì)羥基苯甲醇為原料，先將4’-羥基上保護(hù)基和氯代，然后制成膦酸酯試劑，再進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)。再經(jīng)AlCl3和N，N-二甲基芐胺在二氯甲烷溶液中裂解芐氧基而得紫檀芪 其中R2＝C6H5CH2-，(C6H5)2CH-，(C6H5)3C-和CH2＝CH-CH2-等。
膦酸酯試劑的制備按(藥物合成反應(yīng)，第二版；聞韌主編，207-213，化學(xué)工業(yè)出版社，北京，2003年)所述的Wittig-Horner反應(yīng)條件進(jìn)行；保護(hù)基化合物的制備按(Protective Groups Organic Synthesis第二版；T.W.Greene和P.G.H.Wuts，New York N Y 1991)所述標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行。
本發(fā)明的特點(diǎn)是所用原料均有市售，工藝過(guò)程較簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率較高；成本較低，有利于批量工業(yè)化生產(chǎn)；立體選擇性高，主要產(chǎn)物是(E)-異構(gòu)體，二步總收率55-65％，產(chǎn)品品質(zhì)與天然品一致。
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例一步驟A將對(duì)羥基苯甲醛11.7g(0.11mol)溶于二氯甲烷100ml，加入N，N-二異丙基乙胺17.4ml(0.33mol)，接著滴加氯甲基甲醚18.8ml(0.22mol)，回流3.5小時(shí)，蒸去溶劑，加入乙酸乙酯200ml與水200ml。三次分取乙酸乙酯，用飽和NaCl洗滌、干燥，蒸發(fā)溶劑得甲氧甲氧基苯甲醛粗品，用于下步反應(yīng)。
步驟B將3，5-二甲氧基氯芐21.8g(0.11mol)，亞磷酸三乙酯39g(0.24mol)加入反應(yīng)器中，于140℃保溫反應(yīng)5小時(shí)，于105℃真空將過(guò)量的亞磷酸三乙酯蒸除。加入干燥的DMF120ml，再在冷卻下加入12.5950％甲醇鈉，于5℃反應(yīng)2小時(shí)直到溶解，再將對(duì)甲氧甲氧基苯甲醛加入反應(yīng)器內(nèi)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，升溫至100℃，逐步降至室溫，反應(yīng)畢。
步驟C將上述甲氧基甲醚化合物加入300ml 5％鹽酸甲醇溶液中，室溫反應(yīng)3小時(shí)，蒸去溶劑得粗品23.2g。用丙酮-水重結(jié)晶，得精品16.7g，收率65.3％，含量(HPLC)98.5％。產(chǎn)品經(jīng)與天然提取品對(duì)照，質(zhì)譜、紅外光譜均一致。
實(shí)施例二步驟A用對(duì)羥基苯甲醇16.3g(0.12mol)和氯芐15.2g(0.12mol)進(jìn)行縮合成醚，再通入氯氣制得4’-芐氧基氯芐23.4g(0.1mol)，加入亞磷酸三乙酯39g(0.24mol)，于140℃反應(yīng)6小時(shí)；冷卻下加入120ml DMF和12.5g 50％甲醇鈉于5℃反應(yīng)2小時(shí)，直到溶解。
步驟B在上述溶液中，加入3，5-二甲氧基苯甲醛17.4g(0.1mol)，室溫反應(yīng)1.5小時(shí)，然后升溫至100℃反應(yīng)1.5小時(shí)，室溫反應(yīng)10小時(shí)，經(jīng)處理得芐醚化合物粗品33g，直接用于下步反應(yīng)。
步驟C在上述芐醚化合物中加入N，N-二甲基苯胺100ml，二氯甲烷33ml，于0℃下攪拌10分鐘，加入無(wú)水三氯化鋁40g，反應(yīng)6小時(shí)，加入1.0M鹽酸20ml，攪拌，將混合物用乙酸乙酯提取，真空濃縮，得粗品22.5g，經(jīng)丙酮/水重結(jié)晶，得精品15.0g，收率58.5％，mp87-89℃，含量(HPLC)98.2％。產(chǎn)品經(jīng)與天然品對(duì)照，質(zhì)譜、紅外光譜均一致。
權(quán)利要求
1.一種制備紫檀芪的方法之一，該方法以3，5-二甲氧基氯芐為原料，采用亞磷酸三乙酯制成膦酸酯試劑，與4’-保護(hù)基對(duì)羥基苯甲醛進(jìn)行維悌希-霍納爾(Wittig-Horner)反應(yīng)和水解醚鍵而制成
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為CH3OCH2-，C2H5OC2H4-，(CH3)2CH-，(CH3)3C-，(C2H5)2CH-，(CH3)3-CH2-CH-等，與之相應(yīng)的化合物是氯甲醚、氯乙醚、2-氯丙烷、2-溴丙烷、叔丁基溴、異丁基溴、3-戊溴和異戊溴等化合物；
3.一種制備紫檀芪的方法之二，該方法以對(duì)羥基苯甲醇為原料，先在4’-位上保護(hù)基，接著進(jìn)行醇羥基氯代，制成膦酸酯試劑，再與3，5-二甲氧基苯甲醛進(jìn)行維悌希-霍納爾(Wittig-Horner)反應(yīng)和裂解醚鍵而成
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R2為C6H5CH2-，(C6H5)2CH-，(C6H5)3C-和CH2＝CH-CH2-等，與之相應(yīng)的化合物是氯芐、溴芐、二苯基氯甲烷、二苯基溴甲烷、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、氯丙稀和溴丙稀等化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及紫檀芪的合成方法，該方法以3，5－二甲氧基氯芐與對(duì)羥基苯甲醛或以3，5－二甲氧基苯甲醛與對(duì)羥基苯甲醇(先保護(hù)后氯代)，經(jīng)采用保護(hù)4’－羥基和制成膦酸酯試劑的辦法，進(jìn)行維悌希－霍納爾(Wittig－Horner)反應(yīng)，再經(jīng)水解或裂解制得紫檀芪。
文檔編號(hào)C07C43/215GK1955153SQ20051011827
公開(kāi)日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月24日
發(fā)明者陳新, 梅以成 申請(qǐng)人:南京萊因醫(yī)藥科技有限公司