專利名稱：具有在水界面上的集聚性的脫水縮合劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可在水界面使用的脫水縮合劑。更詳細(xì)地涉及可用于羧酸衍生物的制造的可在水界面集聚的脫水縮合劑。
背景技術(shù)：
羧酸衍生物，特別是具有酰胺基(-CONH-)的酰胺化合物是作為藥品、農(nóng)藥、染料、高分子化合物等的重要化合物。因此，對(duì)其合成方法進(jìn)行了各種研究。例如，有在含水的溶劑中，通過(guò)羧酸和胺化合物的脫水縮合制造酰胺化合物的方法。但是，這種情況下由于在含水的溶劑中的反應(yīng)收率低，因此通常先在無(wú)水溶劑中將羧酸的羧基末端活化后，再與胺進(jìn)行反應(yīng)。
近年來(lái)，作為可在水性溶劑中使用的縮合劑，開(kāi)發(fā)了碳二亞胺衍生物(Nozaki，Chemistry Letters，1997年，pp.1-2)。這是在含水的溶劑中使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)作為縮合劑，進(jìn)行肽合成的方法。進(jìn)而，作為可在水或醇中使用的縮合劑，報(bào)告了4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物(DMT-MM)(Kunishima等，Tetrahedron，2001年，57卷，pp.1551-1558)，其被用在酰胺化合物、酯化合物的制造中(國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO00/53544號(hào))。但是，EDC和DMT-MM均為水溶性的，是在含水的均勻溶劑體系中使用的縮合劑。因此，對(duì)于不溶于水的基質(zhì)的使用是不適合的。
另一方面有如下報(bào)導(dǎo)，在疏水性溶劑和水的反膠束界面處，使用具有長(zhǎng)鏈烷基的碳二亞胺作為縮合劑的肽合成法(Ranganathan等，Journal of the American Chemical Society，1989年，111卷，pp.1144-1145)。作為在膠束界面的脫水縮合反應(yīng)，另外還報(bào)導(dǎo)了使用雙親性向山試劑(N-烷基鹵代吡啶鹽)的內(nèi)酯化和內(nèi)酰胺化(Rico等，Journalof Organic Chemistry，1994年，59卷，pp.415-420)。但是這些方法的收率都不好?；蛘哌€報(bào)告了在酸性水溶液中形成的疏水場(chǎng)中，熱力學(xué)上進(jìn)行利用路易斯酸的酯化反應(yīng)(Kobayashi等，Journal of theAmerican Chemical Society，2001年，123卷，pp.10101)。該反應(yīng)由于即使不存在水也同樣進(jìn)行，因而反應(yīng)場(chǎng)不是界面，所以不能說(shuō)利用了界面的特性。這樣，目前可用于水界面處的羧酸脫水縮合反應(yīng)的縮合劑除了上述物質(zhì)以外幾乎沒(méi)有其他物質(zhì)，可利用的羧酸種類(lèi)也有所限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供可容易合成且經(jīng)濟(jì)的、具有在水界面的集聚性的脫水縮合劑。
上述Kunishima等、Tetrahedron，2001年，57卷，pp.1551-1558中記載的可在水中使用的脫水縮合劑DMT-MM具有親水性的季銨結(jié)構(gòu)，因此通過(guò)在具有DMT-MM樣結(jié)構(gòu)的化合物中導(dǎo)入長(zhǎng)鏈烷基等疏水性基團(tuán)，能夠得到具有在水界面上特異的集聚性的雙親性化合物。
本發(fā)明，提供下式I表示的1，3，5-三嗪型化合物 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為鹵化物離子、三氟甲磺酸鹽陰離子、硝酸離子、硫酸離子、硫酸氫根離子、磺酸離子、四氟硼酸離子或高氯酸離子)。
優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述R1和R2中的至少一個(gè)為甲基或乙基。
更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述n為12～16。
本發(fā)明還提供下式I’表示的1，3，5-三嗪型化合物的制造方法 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為三氟甲磺酸鹽陰離子)，該方法包括以下步驟，即在有機(jī)溶劑中使下式II (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基)所表示的化合物與三氟甲磺酸鹽酐混合，得到三氟甲磺酸鹽的步驟；以及將所得三氟甲磺酸鹽與下式III (式中，R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀)表示的叔胺在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中混合的步驟。
本發(fā)明還提供下式I”表示的1，3，5-三嗪型化合物的制造方法 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為鹵化物離子)，該方法包括在有機(jī)溶劑中使下式IV
(式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；X為鹵原子)所表示的化合物與下式III (式中，R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀)所表示的叔胺在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中混合的步驟。
本發(fā)明提供羧酸衍生物的制造方法，該方法包括在水溶液中在下式I (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為鹵化物離子、三氟甲磺酸鹽陰離子、硝酸離子、硫酸離子、硫酸氫根離子、磺酸離子、四氟硼酸離子或高氯酸離子)表示的1，3，5-三嗪型化合物存在下將羧酸和具有親核性官能團(tuán)的化合物混合的步驟。
優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述羧酸為碳原子數(shù)6～20的脂肪酸。
更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述羧酸為碳原子數(shù)8～18的脂肪酸。
其它的優(yōu)選實(shí)施方式中，上式I中的R1和R2中的至少一個(gè)為甲基或乙基。
更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上式I中的n為12～16。
優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述具有親核性官能團(tuán)的化合物為伯胺化合物或仲胺化合物。
本發(fā)明還提供羧酸衍生物的其他制造方法，該方法包括將羧酸、具有親核性官能團(tuán)的化合物、下式IV (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；X-為鹵原子)表示的化合物、以及下式III (式中，R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀)所表示的叔胺在水溶液中混合的步驟。
優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述羧酸為碳原子數(shù)6～20的脂肪酸。
更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述羧酸為碳原子數(shù)8～18的脂肪酸。
其它的優(yōu)選實(shí)施方式中，上式I的R1和R2中的至少一個(gè)為甲基或乙基。
更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上式I中的n為12～16。
優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述具有親核性官能團(tuán)的化合物為伯胺化合物或仲胺化合物。
優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述具有親核性官能團(tuán)的化合物為醇化合物。
當(dāng)反應(yīng)基質(zhì)為雙親性時(shí)，如果混合雙親性的本發(fā)明的脫水縮合劑和反應(yīng)基質(zhì)，在水溶液中形成膠束，則可使這些反應(yīng)基質(zhì)和脫水縮合劑在水界面上集聚。其結(jié)果，在水界面上反應(yīng)基質(zhì)的濃度局部上升，分子運(yùn)動(dòng)(特別是三維并進(jìn)運(yùn)動(dòng)和各向同性的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng))被抑制，由此反應(yīng)加速，選擇性提高。因此，如果將作為反應(yīng)基質(zhì)的羧酸、胺、醇等變?yōu)殡p親性衍生物，則由于其反應(yīng)點(diǎn)全部集聚在表面上，因此通過(guò)本發(fā)明的脫水縮合劑，能夠非常有效率地進(jìn)行縮合反應(yīng)。另外，由于本發(fā)明的脫水縮合劑可容易地合成，因此成本上也有利。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的脫水縮合劑為下式I所表示的1，3，5-三嗪型化合物
式I中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為鹵化物離子、三氟甲磺酸鹽陰離子(CF3SO3-)、硝酸離子(NO3-)、硫酸離子(1/2SO4-)、硫酸氫根離子(HSO4-)、磺酸離子(RSO3-)、四氟硼酸離子(BF4-)或高氯酸離子(ClO4-)。
上式I中，當(dāng)R1和R2為碳原子數(shù)2～5的羥基烷基時(shí)，該羥基烷基可為直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀，對(duì)羥基的位置和個(gè)數(shù)沒(méi)有特別限制。優(yōu)選為直鏈狀，并且為末端羥基。作為碳原子數(shù)2～5的羥基烷基的例子，可列舉例如2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基。
上式I中，當(dāng)R1和R2為-(CH2CH2O)mR6時(shí)，m為1～120的整數(shù)，優(yōu)選為1～50的整數(shù)。R6為氫原子、甲基、乙基或丙基。此時(shí)，R1和R2部分的平均分子量?jī)?yōu)選為約45～約5000(m相當(dāng)于1～120)、更優(yōu)選為約45～約2000(m相當(dāng)于1～50)。
上式I中，當(dāng)R1和R2為-(CH2CH2NR7)mH時(shí)，m為1～120的整數(shù)，優(yōu)選為1～50的整數(shù)。R7為乙基或N，N-二烷基氨乙基，該烷基的碳原子數(shù)為2～5。此時(shí)，R1和R2部分的平均分子量?jī)?yōu)選為約45～約5000(m相當(dāng)于1～120)、更優(yōu)選為約45～約2000(m相當(dāng)于1～50)。
上式I中，當(dāng)R1和R2為碳原子數(shù)6～20的烷基時(shí)，該烷基可為直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀，優(yōu)選直鏈狀。作為R1和R2的碳原子數(shù)6～20的烷基，可舉出正己基、正戊基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基等。
對(duì)于上式I的R1和R2，考慮到本發(fā)明的脫水縮合劑在水界面上的停留容易性，優(yōu)選R1O-和R2O-部分具有親水性。根據(jù)與以下祥述的R3、R4和R5的組合而有所不同，但優(yōu)選R1和R2中的至少一個(gè)為甲基或乙基，更優(yōu)選二者均為甲基。R1和R2同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基時(shí)，本發(fā)明的脫水縮合劑的疏水性變強(qiáng)，難以集聚在水界面，因此不優(yōu)選。
可為上式I的R3、R4和R5的-CH2COOCnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1中，n為6～20的整數(shù)，并且-CnH2n+1為直鏈狀。例如可以舉出正辛氧基羰基亞甲基、正癸氧基羰基亞甲基、正十二烷氧基羰基亞甲基、正十六烷氧基羰基亞甲基；正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基；對(duì)(正己基)亞苯基、對(duì)(正辛基)亞苯基、對(duì)(正癸基)亞苯基、對(duì)(正十二烷基)亞苯基、對(duì)(正十四烷基)亞苯基、對(duì)(正十六烷基)亞苯基、對(duì)(正十八烷基)亞苯基等?？紤]到本發(fā)明脫水縮合劑在水界面上的停留容易性，優(yōu)選n為8～18，更優(yōu)選為12～16。
關(guān)于上式I的R3、R4和R5，考慮到本發(fā)明的脫水縮合劑的合成容易性和在水界面上的停留容易性，R3、R4和R5中的至少1個(gè)或2個(gè)為甲基，并且其余的R3、R4和R5為具有碳原子數(shù)6～20的直鏈烷基的基團(tuán)?？紤]到反應(yīng)性，更優(yōu)選R3、R4和R5中的2個(gè)為甲基。當(dāng)R3、R4和R5全部是具有碳原子數(shù)6～20的直鏈烷基的基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)效率不佳，因此不優(yōu)選。
作為上式I的X-的鹵化物離子，可以舉出F-、Cl-、Br-、I-。另外，作為上式I的磺酸離子(RSO3-)的R，可以舉出甲基、乙基、苯基、對(duì)甲苯基等。從本發(fā)明的脫水縮合劑的合成容易性方面考慮，X-優(yōu)選為Cl-或三氟甲磺酸鹽陰離子。
上式I表示的本發(fā)明脫水縮合劑可利用例如以下的線路1或線路2所記載的方法制造。
首先說(shuō)明線路1。
線路1在上述線路1中，R1～R5與上式I中的定義相同。
該方法可按照Kunishima等(Tetrahedron Letters，2002年，43卷，pp.3323-3326)所報(bào)告的方法進(jìn)行。即該方法包括將式II表示化合物(2-羥基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)和三氟甲磺酸鹽酐在有機(jī)溶劑中混合，得到三氟甲磺酸鹽的步驟；以及將所得三氟甲磺酸鹽與下式III表示叔胺在適當(dāng)有機(jī)溶劑中混合的步驟。
在得到三氟甲磺酸鹽的步驟中，相對(duì)于化合物II，優(yōu)選使用約1～2當(dāng)量三氟甲磺酸鹽酐，更優(yōu)選使用1～1.5當(dāng)量的三氟甲磺酸鹽酐。作為在該步驟中使用的有機(jī)溶劑，可以舉出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、戊烷、己烷、石油醚、苯、甲苯等，優(yōu)選二氯甲烷。從促進(jìn)反應(yīng)的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選添加與化合物II大致等量的N，N-二異丙基乙胺。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，通常進(jìn)行30分鐘～6小時(shí)。更優(yōu)選在氮氛圍氣下進(jìn)行。
接著，混合所得三氟甲磺酸鹽和式III的叔胺。相對(duì)于起始物質(zhì)的化合物II，優(yōu)選使用約1.5～3當(dāng)量的叔胺。作為該步驟中使用的有機(jī)溶劑，優(yōu)選四氫呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿等。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，通常進(jìn)行15分鐘～3小時(shí)。
這樣，能夠高效率地得到上式I表示的本發(fā)明的脫水縮合劑中X-為三氟甲磺酸鹽陰離子的化合物I’。
接著，對(duì)線路2進(jìn)行說(shuō)明。
線路2在上述線路2中，R1～R5與上式I中的定義相同，X為鹵原子。
該方法包括在適當(dāng)溶劑中混合式IV表示的化合物和式III表示的叔胺的步驟。相對(duì)于起始物質(zhì)的化合物IV，優(yōu)選使用約1.5～3當(dāng)量的叔胺。該步驟中使用的溶劑只要是中性溶劑即沒(méi)有特別限制。具體而言，可以舉出甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃(THF)、乙腈和將其適當(dāng)混合得到的混合溶劑；乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、己烷等，優(yōu)選四氫呋喃(THF)。應(yīng)說(shuō)明的是，該步驟中使用的溶劑可以是水、緩沖液(磷酸緩沖液、Tris鹽酸緩沖液、碳酸緩沖液等)以及和可與它們混合的上述溶劑的混合液。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，通常進(jìn)行15分鐘～3小時(shí)。
這樣，能夠高效率地得到上式I表示的本發(fā)明的脫水縮合劑中X-為鹵化物陰離子的化合物I”。
上式I的X-為硝酸離子時(shí)，例如，可通過(guò)在向上式I”表示的鹵化物的水溶液中加入硝酸銀并混合所進(jìn)行的陰離子交換得到。對(duì)于其他的硫酸離子、硫酸氫根離子、磺酸離子、四氟硼酸離子或高氯酸離子也可同樣制造。作為陰離子交換的方法，可以舉出例如使用離子交換樹(shù)脂的方法、通過(guò)與過(guò)剩的鹽類(lèi)處理的方法等。
本發(fā)明的脫水縮合劑可適用于由羧酸化合物和具有＞NH基、-OH基、-SH基等親核性官能團(tuán)的化合物制造羧酸衍生物。特別是由羧酸化合物和胺化合物制造酰胺化合物時(shí)，或者由羧酸化合物和醇化合物制造酯化合物時(shí)，可適用于水溶液中。
認(rèn)為使用本發(fā)明的脫水縮合劑制造羧酸衍生物時(shí)的脫水縮合反應(yīng)原理如下。由于本發(fā)明的脫水縮合劑在季銨結(jié)構(gòu)中具有至少一個(gè)中～長(zhǎng)鏈的烷基，因此為雙親性，可在水溶液中形成膠束，或者可被其他表面活性劑形成的膠束優(yōu)先攝取。此時(shí)，例如，由于作為基質(zhì)的羧酸化合物也具有疏水性部分，因此與脫水縮合劑一起形成膠束，或者被其他表面活性劑形成的膠束優(yōu)先攝取。因此，在水界面上，本發(fā)明的脫水縮合劑的季銨部分和羧酸化合物的羧基的濃度與溶液狀態(tài)或凝集狀態(tài)相比變得非常高。因此，通過(guò)加成在鍵合有季銨陽(yáng)離子的三連氮基上，羧基被活化，與水溶液中的胺化合物或醇化合物的親核性官能團(tuán)發(fā)生脫水反應(yīng)，由此生成酰胺化合物或酯化合物。應(yīng)說(shuō)明的是，這里所形成的分子聚集相可以是任何形狀的膠束，可為球狀、層狀等。并且即使是像脂質(zhì)雙層樣的膜的水界面(表面)、凝膠狀的水合固體、添加了不與水混溶的有機(jī)溶劑的乳液，也可期待同樣的效果。
在本發(fā)明的羧酸衍生物制造方法中使用的羧酸化合物只要是具有在水界面集聚的能力的雙親性羧酸即可，沒(méi)有特別限制。作為這種羧酸，優(yōu)選具有長(zhǎng)鏈烷基那樣的脂溶性基團(tuán)的羧酸，更優(yōu)選碳原子數(shù)10～20的直鏈、支鏈或環(huán)狀的羧酸。具體而言可以舉出羊脂酸(癸酸)、十一烷酸、月桂酸(十二烷酸)、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、巖芹酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十烷酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸等。這些羧酸化合物通常以鈉鹽、鉀鹽等形式提供?；蛘撸谑褂脹](méi)有脂溶性或脂溶性不充分(低)的羧酸時(shí)，可使用添加不與水混合的有機(jī)溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷等芳香族或脂肪族的烴類(lèi)溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化溶劑；乙酸乙酯等酯類(lèi)溶劑；乙醚、丁基甲醚等醚類(lèi)溶劑等)得到的乳液，或者通過(guò)任意化學(xué)鍵向該羧酸化合物中導(dǎo)入上述長(zhǎng)鏈烷基，由此可以變成能夠在水界面集聚的羧酸化合物。這里，作為任意化學(xué)鍵，可以舉出酯鍵、酰胺鍵、醚鍵、碳酸酯鍵、氨酯鍵等，長(zhǎng)鏈烷基可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的方法導(dǎo)入羧酸化合物中。這樣，即使原本沒(méi)有脂溶性的羧酸化合物也能進(jìn)入水界面，進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)。
可在本發(fā)明的羧酸衍生物制造方法中使用的胺化合物沒(méi)有特別限制。更優(yōu)選為，只要是在水界面上具有集聚能力的雙親性的具有伯或仲胺基的化合物即可，沒(méi)有特別限制。作為這種胺化合物，可以舉出脂肪胺(例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、正丁胺、仲丁胺、異丁胺、叔丁胺、正戊胺、正己胺、正辛胺、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、烯丙胺、二烯丙胺、吡咯烷、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、N-甲基哌嗪等)；芳香胺(例如苯胺、芐胺、α-苯乙胺、β-苯乙胺、2-氨基噻唑、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、吲哚等)；羧基被保護(hù)的氨基酸衍生物等。這些胺化合物通?？梢喳}酸鹽、硝酸鹽等銨鹽形式提供。或者，也可以使用具有酰胺基的化合物。這種胺化合物優(yōu)選為具有脂溶性的雙親性胺?；蛘?，對(duì)于沒(méi)有脂溶性的胺化合物，也可與上述羧酸化合物的情況相同，通過(guò)任意化學(xué)鍵導(dǎo)入脂溶性基團(tuán)(例如碳原子數(shù)約10～約20的長(zhǎng)鏈烷基)使用。
可用于本發(fā)明的羧酸衍生物制造方法中的醇化合物只要是具有伯、仲、叔的羥基的化合物，并且具有在水界面上集聚能力的雙親性化合物即可，沒(méi)有特別限制。作為這種醇化合物，可以舉出正丁醇、1-己醇、1-辛醇、辛醇、癸醇、月桂醇、鯨蠟醇、苯酚、鄰甲酚、間甲酚、對(duì)甲酚、芐醇、烯丙醇、乙二醇、甘油等。另外，對(duì)于沒(méi)有脂溶性的醇化合物，也可與上述羧酸化合物的情況相同，通過(guò)任意化學(xué)鍵導(dǎo)入脂溶性基團(tuán)(例如碳原子數(shù)約10～約20的長(zhǎng)鏈烷基)使用。
本發(fā)明的羧酸衍生物制造方法中可以使用的硫醇化合物只要是具有在水界面集聚能力的雙親性的、具有巰基的化合物即可，沒(méi)有特別限定。作為這種硫醇化合物，可以舉出甲硫醇、乙硫醇、苯硫醇、巰基丙氨酸衍生物等。對(duì)于沒(méi)有脂溶性的硫醇化合物，可以與上述羧酸化合物的情況相同，通過(guò)任意化學(xué)鍵將脂溶性基團(tuán)(例如碳原子數(shù)約10～約20的長(zhǎng)鏈烷基)導(dǎo)入使用。
對(duì)本發(fā)明的羧酸衍生物制造方法中使用的羧酸化合物和具有親核性官能團(tuán)的化合物的量沒(méi)有特別限制。由于羧基和親核性官能團(tuán)的反應(yīng)是按照化學(xué)計(jì)量進(jìn)行的，因此可根據(jù)各化合物中的官能團(tuán)數(shù)量決定。例如，當(dāng)是分子內(nèi)各有1個(gè)各官能團(tuán)的化合物之間的反應(yīng)時(shí)，通常相對(duì)于1摩爾羧酸化合物以0.8～1.5摩爾、優(yōu)選0.9～1.2摩爾的比例使用具有親核性官能團(tuán)的化合物。
本發(fā)明的羧酸衍生物制造方法包括在本發(fā)明的脫水縮合劑存在下，在水溶液中混合上述羧酸化合物和具有親核性官能團(tuán)的化合物的步驟。在該步驟中，水溶液中可以含有其它表面活性劑。對(duì)混合各化合物的順序沒(méi)有特別限定。
作為可用于該方法的水溶液，可以舉出水、鹽溶液(例如氯化鈉水溶液、氯化鉀水溶液等)、緩沖液(例如磷酸緩沖液、Tris鹽酸緩沖液等)。水溶液的pH隨反應(yīng)使用的化合物不同而不同，通常為pH6～11、優(yōu)選為pH7～8.5。為鹽溶液和緩沖液的情況下，溶液中的鹽濃度只要不阻礙反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定。
作為可用于本方法的其它表面活性劑，可以舉出陰離子表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉(SDS)等硫酸酯、十二烷基磺酸鈉這樣的磺酸鹽、磷酸酯；陽(yáng)離子表面活性劑(例如十二烷基三甲基氯化銨等季銨鹽等)；中性表面活性劑(例如烷基聚氧乙烯醚等非離子表面活性劑、磷脂酰膽堿等兩性離子表面活性劑等)等?；蛘撸部墒褂每尚纬芍|(zhì)雙層的磷脂、人工合成脂。
本發(fā)明的羧酸衍生物的制造方法中，本發(fā)明的脫水縮合劑的種類(lèi)和使用量只要是可在水溶液中形成膠束的量、或者可被由其它表面活性劑所形成的膠束優(yōu)選攝取的量即可，沒(méi)有特別限定?？尚纬赡z束的量可參考脫水縮合劑、脂肪酸鹽或其它表面活性劑所具有的臨界膠束濃度適當(dāng)決定。形成乳液時(shí)，只要是可形成乳液的量，則對(duì)表面活性劑的量、有機(jī)溶劑的量沒(méi)有特別限定。
上述步驟可根據(jù)所用化合物適當(dāng)決定，但優(yōu)選在室溫、更優(yōu)選在20℃～30℃下進(jìn)行。另外反應(yīng)時(shí)間也沒(méi)有特別限制，優(yōu)選30分鐘～24小時(shí)，更優(yōu)選1～6小時(shí)。
或者，使用式I″的化合物作為脫水縮合劑時(shí)，可向作為目標(biāo)羧酸衍生物的原料的羧酸化合物和具有親核性官能團(tuán)的化合物的反應(yīng)體系中，同時(shí)加入作為本發(fā)明脫水縮合劑的式I”化合物原料的式VI的化合物和式III的化合物。
如此得到的羧酸衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法進(jìn)行分離和純化。例如，可在反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入有機(jī)溶劑，將所得羧酸衍生物萃取到有機(jī)層中，利用色譜法進(jìn)行純化。
實(shí)施例(實(shí)施例1含有十二烷基鏈的縮合劑的合成)
在室溫下向2-羥基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.29g，1.84mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三氟甲磺酸鹽酐(0.57g，2.30mmol)和N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.24g，1.84mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液移至分液漏斗，用水洗滌有機(jī)層3次，在硫酸鎂上使其干燥后，減壓濃縮。將濃縮物溶解在四氫呋喃(THF)(4mL)中，接著加入N，N-二甲基甘氨酸十二烷基酯(0.2g，0.74mmol)的THF(6mL)溶液，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，通過(guò)使用己烷和乙醚的傾析，純化所得殘?jiān)?，從而得到含有十二烷基鏈的縮合劑(收量0.26g；收率63％)。
2-(N-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基銨基)醋酸1-十二烷基酯三氟甲磺酸鹽無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)52～54℃、NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝6.9，3H)，1.23-1.34(m，18H)，1.63(quint，J＝6.8，2H)，3.80(s，6H)，4.14(t，J＝6.8，2H)，4.17(s，6H)，5.11(s，2H)、元素分析C22H39F3N4O7S計(jì)算值H，7.01；C，47.13；N，9.99.實(shí)測(cè)值H，7.08；C，46.97；N，10.04。
(實(shí)施例2含有辛基鏈的縮合劑的合成)
使用N，N-二甲基甘氨酸辛酯代替N，N-二甲基甘氨酸十二烷基酯，除此之外與實(shí)施例1同樣操作，得到含有辛基鏈的縮合劑，收率為75％。
2-(N-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基銨基)醋酸1-辛酯三氟甲磺酸鹽無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)51～53℃、NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝6.9，3H)，1.23-1.33(m，10H)，1.63(quint，J＝6.8，2H)，3.79(s，6H)，4.14(t，J＝6.8，2H)，4.17(s，6H)，5.10(s，2H)、元素分析C18H31F3N4O7S計(jì)算值H，6.19；C，42.85；N，11.10.實(shí)測(cè)值H，5.93；C，42.67；N，11.16。
(實(shí)施例3含有十六烷基鏈的縮合劑的合成) 使用N，N-二甲基甘氨酸十六烷基酯代替N，N-二甲基甘氨酸十二烷基酯，除此之外與實(shí)施例1同樣操作，得到含有十六烷基鏈的縮合劑，收率為73％。
2-(N-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基銨基)醋酸1-十六烷基酯三氟甲磺酸鹽無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)59～61℃、NMR(CDCl3)δ
0.88(t，J＝6.9，3H)，1.23-1.33(m，26H)，1.63(m，2H)，3.79(s，6H)，4.14(t，J＝6.8，2H)，4.17(s，6H)，5.10(s，2H)、元素分析C26H47F3N4O7S·H2O計(jì)算值H，7.78；C，49.20；N，8.83.實(shí)測(cè)值H，7.61；C，49.50；N，9.38。
(比較例1含有乙基鏈的縮合劑的合成) 使用N，N-二甲基甘氨酸乙酯代替N，N-二甲基甘氨酸十二烷基酯，除此之外與實(shí)施例1同樣操作，得到含有乙基鏈的縮合劑，收率為79％。
2-(N-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基銨基)醋酸乙酯三氟甲磺酸鹽白色粉末，熔點(diǎn)52～56℃、NMR(CDCl3)δ1.29(t，J＝7.1，3H)，3.79(s，6H)，4.17(s，6H)，4.21(q，J＝7.1，2H)，5.10(s，2H)。
(實(shí)施例4使用含有辛基鏈的縮合劑的月桂酸鈉與正丁胺的脫水縮合反應(yīng))
使15mM月桂酸鈉、20mM正丁胺鹽酸鹽和1.5mM上述實(shí)施例2中得到的含有辛基鏈的縮合劑在20mM磷酸緩沖液(pH8)中總?cè)莘e達(dá)到2mL，在25℃下攪拌0.5分鐘、0.75分鐘或1分鐘。觀察到反應(yīng)液形成了膠束。經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)間后加入0.3mL 1M鹽酸使反應(yīng)停止，放置10分鐘。接著，加入20mL乙酸乙酯，攪拌后回收乙酸乙酯層，使用蒸發(fā)儀濃縮。向所得殘?jiān)尤肷倭康囊宜嵋阴?，使其完全溶解，向其中加入?nèi)標(biāo)物(正二十六烷)利用氣相色譜(GC)定量。同樣操作重復(fù)2次以上。GC的分析條件如下所示裝置島津GC-14B色譜柱擔(dān)體硅膠Silicone OV-17(GL Sciences公司生產(chǎn))長(zhǎng)2m，內(nèi)徑3.2mm柱溫200℃進(jìn)樣溫度230℃檢測(cè)溫度230℃所得N-丁基十二烷酰胺的各時(shí)間的平均收率為0.5分鐘時(shí)為41.4％、0.75分鐘時(shí)為64.8％、1分鐘時(shí)為74.5％。由各時(shí)間的產(chǎn)物收率計(jì)算殘存的原料化合物的濃度，由下式通過(guò)線性最小2乘法求出準(zhǔn)一級(jí)速度常數(shù)(k)ln[S]/ln[S]0＝-kt這里，t為反應(yīng)時(shí)間(分鐘)、[S]為t分鐘時(shí)的縮合劑濃度、[S]0為0分鐘時(shí)縮合劑的濃度(初始濃度)。本實(shí)施例中，k＝1.39min-1。
另一個(gè)方面，作為未見(jiàn)膠束形成的單分散體系的比較試驗(yàn)，在上述脫水縮合反應(yīng)中，使用丁酸鈉代替月桂酸鈉，使用上述比較例1中得到的含有乙基鏈的縮合劑作為縮合劑，在同樣的反應(yīng)體系進(jìn)行。應(yīng)說(shuō)明的是，反應(yīng)時(shí)間為15分鐘、30分鐘和60分鐘。所得N-丁基乙酰胺的各時(shí)間的平均收率為15分鐘時(shí)為2.9％、30分鐘時(shí)為4.3％和60分鐘時(shí)為7.4％，k＝1.2×10-3min-1。因此，可見(jiàn)膠束形成的前者的反應(yīng)速度為單分散體系的后者的1160倍。
(實(shí)施例5各種脂肪酸和胺的脫水縮合反應(yīng)-1)
使15mM下表1所記載的各種脂肪酸鈉、20mM正丁胺鹽酸鹽和1.5mM下表1所記載的各種縮合劑在20mM磷酸緩沖液(pH8)中總?cè)莘e達(dá)到2mL，在25℃下攪拌任意時(shí)間。反應(yīng)終止后，與上述實(shí)施例4同樣，利用氣相色譜定量產(chǎn)物。將各產(chǎn)物的化學(xué)計(jì)量反應(yīng)的相對(duì)速度比示于表1。應(yīng)說(shuō)明的是，僅在硬脂酸鈉的情況下，在正丁胺鹽酸鹽的濃度為5mM的濃度下進(jìn)行。
表1 *準(zhǔn)一級(jí)速度常數(shù)k＝1.0×10-3(min-1)
縮合劑的烷基鏈短時(shí)，化學(xué)計(jì)量反應(yīng)的相對(duì)速度慢。另外可知，羧酸化合物也是烴鏈較長(zhǎng)的相對(duì)速度快。特別是在形成膠束時(shí)的反應(yīng)與在單分散體系(含有乙基鏈的縮合劑和丁酸鈉時(shí))中的反應(yīng)相比，相對(duì)速度為1000倍以上。由此可知，通過(guò)形成膠束反應(yīng)速度明顯上升。
(實(shí)施例6各種脂肪酸和胺的脫水縮合反應(yīng)-2) 使15mM下表2所記載的各種脂肪酸鈉、20mM正丁胺鹽酸鹽和15mM 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和1.5mM下表2所記載的叔胺在20mM磷酸緩沖液(pH8)中總?cè)莘e達(dá)到2mL，在25℃下攪拌任意時(shí)間。反應(yīng)終止后，與上述實(shí)施例4同樣，利用氣相色譜定量產(chǎn)物。將各產(chǎn)物的化學(xué)計(jì)量論反應(yīng)的相對(duì)速度比示于表2。
表2 *準(zhǔn)一級(jí)速度常數(shù)k＝8.1×10-5(min-1)
(實(shí)施例7羧酸的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn))在含有15mM月桂酸鈉、15mM丁酸鈉和20mM正丁胺鹽酸鹽的20mM磷酸緩沖液(pH8)中，在25℃下添加上述實(shí)施例2中得到的含有辛基鏈的縮合劑3mM，使得總?cè)萘窟_(dá)到2mL，在25℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)終止后，與上述實(shí)施例4同樣，利用氣相色譜定量產(chǎn)物。
作為月桂酸的酰胺的N-丁基十二烷酰胺的收率為87.3％，作為丁酸的酰胺的N-丁基丁酰胺的收率為0.4％。另外，總收率為87.7％。這樣，反映選擇性為月桂酸∶丁酸＝99.6∶0.4，反應(yīng)速度比由收率反映。
(實(shí)施例8各種脂肪酸與醇的脫水縮合反應(yīng)) 調(diào)制在6mL月桂酸鈉溶液(50mM)中添加有12.1mL水的溶液，向1.81mL該溶液中加入0.04mL十二烷醇的丙酮溶液(0.75M)，在30℃超聲5分鐘。接著，加入0.15mL上述實(shí)施例2中得到的含有辛基鏈的縮合劑的40％丙酮溶液(20mM)，在25℃下攪拌。在反應(yīng)開(kāi)始15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、10小時(shí)和24小時(shí)后，向反應(yīng)液中分別加入5M的鹽酸(0.3mL)，使反應(yīng)停止。將反應(yīng)液移至エキストレル一ト(Extrelut)(2g)上，用水(0.2mL)洗滌后，靜置10分鐘。用乙酸乙酯(20mL)沖洗エキストレル一ト，減壓蒸餾洗脫液，向殘?jiān)鼉?nèi)加入內(nèi)標(biāo)物(正二十烷)的乙酸乙酯溶液，充分?jǐn)嚢韬?，用GC定量。GC的分析條件如下所示裝置島津GC-17A色譜柱DB-5(內(nèi)徑0.53mm、長(zhǎng)度30m；Agilent Technologies公司生產(chǎn))柱溫開(kāi)始溫度260℃下保持1分鐘后，以升溫速度20℃/分升溫至290℃(1.5分鐘)、在290℃下保持3.5分鐘進(jìn)樣溫度300℃檢測(cè)溫度300℃所得酯在各時(shí)間的平均收率為15分鐘時(shí)為72％、30分鐘時(shí)為62％、1小時(shí)時(shí)為65％、10小時(shí)時(shí)為38％和24小時(shí)時(shí)為39％。由此結(jié)果可知，在25℃下反應(yīng)在15分鐘內(nèi)結(jié)束。
使用DMT-MM在甲醇溶劑中進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)的酯化，盡管將約25M的高濃度甲醇作為親核劑使其作用，但脫水縮合反應(yīng)在室溫下還是需要3小時(shí)(Kunishima等，Tetrahedron，1999年，55卷，pp.13159-13170)。與此相對(duì)，本實(shí)施例中，盡管醇濃度是不超過(guò)其的1/1600的15mM，但酯化反應(yīng)劇烈地加速。其原因認(rèn)為是由于基質(zhì)被局部濃縮、反應(yīng)的基質(zhì)良好地取向等界面效果所導(dǎo)致的。因此，該結(jié)果強(qiáng)烈說(shuō)明一系列的反應(yīng)是在膠束水界面上進(jìn)行的。
進(jìn)而，由于酯的生成量隨時(shí)間而減少，因此說(shuō)明反應(yīng)速度理論上在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，之后進(jìn)行在界面的水解。
(實(shí)施例9乳液中的羧酸的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn))在含有丁酸鈉(10μmol、5mM)、苯甲酸鈉(10μmol、5mM)、丁胺鹽酸鹽(40μmol、20mM)、聚乙二醇單-4-辛基苯基醚(3μmol、1.5mM)和pH調(diào)到8的磷酸緩沖液(40μmol、20mM)的水溶液中，加入1％甲苯(20μl)攪拌，成為乳液(白濁)。為了比較，還調(diào)制了不含甲苯的膠束溶液、以及不含表面活性劑和甲苯的溶液。在各溶液(1.85mL)中，一邊在25℃下以900rpm攪拌，一邊加入0.15ml上述實(shí)施例2中得到的含有辛基鏈的縮合劑的3％甲醇溶液(3μmol、1.5mM)。在反應(yīng)開(kāi)始12小時(shí)后，加入5.0M鹽酸(0.3ml)使反應(yīng)終止。將各反應(yīng)液移至エキストレル一ト(2g)上，用水(0.2mL)洗滌后，靜置10分鐘。用乙酸乙酯(20mL)沖洗エキストレル一ト，減壓蒸餾洗脫液，向殘?jiān)尤雰?nèi)標(biāo)物(正二十烷)的乙酸溶液，充分?jǐn)嚢韬螅肎C定量。GC的分析條件與實(shí)施例4相同。結(jié)果示于表3。
表3

可知，就鏈長(zhǎng)短的羧酸和胺的縮合反應(yīng)而言，乳液類(lèi)與膠束類(lèi)相比，收率和選擇性都提高了。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的脫水縮合劑由于提高了作為基質(zhì)的羧酸在水界面上的濃度，因此能夠非常有效率地進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)。并且，由于本發(fā)明的脫水縮合劑能夠容易地合成，因此在成本上也有利。這樣制造的羧酸衍生物作為藥品、農(nóng)藥、染料、高分子化合物等具有廣泛用途。在具有各種官能團(tuán)或者為水溶性的各種藥品、合成品類(lèi)中，可以用于具有酰胺基、酯基的化合物的合成。
權(quán)利要求
1.1，3，5-三嗪型化合物，該化合物由下式I表示 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為鹵化物離子、三氟甲磺酸鹽陰離子、硝酸離子、硫酸離子、硫酸氫根離子、磺酸離子、四氟硼酸離子或高氯酸離子)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述R1和R2中的至少一個(gè)為甲基或乙基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述n為12～16。
4.1，3，5-三嗪型化合物的制備方法，其中1，3，5-三嗪型化合物用下式I’表示 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為三氟甲磺酸鹽陰離子)，該方法包括以下步驟，即在有機(jī)溶劑中使下式(II)表示的化合物與三氟甲磺酸鹽酐混合，得到三氟甲磺酸鹽的步驟； (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基)以及將所得三氟甲磺酸鹽與下式III表示的叔胺在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中混合的步驟， (式中，R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀)。
5.1，3，5-三嗪型化合物的制造方法，其中1，3，5-三嗪型化合物用下式I”表示 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為鹵化物離子)，該方法包括使下式(IV)表示的化合物和下式III表示的叔胺在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中混合的步驟 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；X為鹵原子) (式中，R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀)。
6.羧酸衍生物的制造方法，該方法包括在水溶液中在下式I所示的1，3，5-三嗪型化合物存在下將羧酸和具有親核性官能團(tuán)的化合物混合的步驟 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀；X-為鹵化物離子、三氟甲磺酸鹽陰離子、硝酸離子、硫酸離子、硫酸氫根離子、磺酸離子、四氟硼酸離子或高氯酸離子)。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述羧酸為碳原子數(shù)6～20的脂肪酸。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述羧酸為碳原子數(shù)8～18的脂肪酸。
9.如權(quán)利要求6～8任意一項(xiàng)所述的方法，其中上式I中的R1和R2中的至少一個(gè)為甲基或乙基。
10.如權(quán)利要求6～9任意一項(xiàng)所述的方法，其中上式I中的n為12～16。
11.如權(quán)利要求6～10任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述具有親核性官能團(tuán)的化合物為伯胺化合物或仲胺化合物。
12.羧酸衍生物的制造方法，該方法包括將羧酸、具有親核性官能團(tuán)的化合物、下式IV表示的化合物以及以式III表示的叔胺在水溶液中混合的步驟 (式中，R1和R2各自獨(dú)立，為甲基、乙基、碳原子數(shù)2～5的羥基烷基、-(CH2CH2O)mR6(這里，m為1～120的整數(shù)，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基)、-(CH2CH2NR7)mH(這里，m為1～120的整數(shù)，R7為碳原子數(shù)2～5的烷基、N，N-二烷基氨乙基或-CH2CH2N+(CH3)3)、-CH2CH2SO3-、-CH2CH2N+(CH3)3或碳原子數(shù)6～20的烷基，但R1和R2不同時(shí)為碳原子數(shù)6～20的烷基；X-為鹵原子) (式中，R3、R4和R5中的1個(gè)或2個(gè)為甲基，其余的R3、R4和R5各自獨(dú)立，為-CH2COO-CnH2n+1、-CnH2n+1、或-C6H4-對(duì)-CnH2n+1，這里n為6～20的整數(shù)，-CnH2n+1為直鏈狀)。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述羧酸為碳原子數(shù)6～20的脂肪酸。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述羧酸為碳原子數(shù)8～18的脂肪酸。
15.如權(quán)利要求12～14任意一項(xiàng)所述的方法，其中上式I的R1和R2中的至少一個(gè)為甲基或乙基。
16.如權(quán)利要求12～15任意一項(xiàng)所述的方法，其中上式III中的n為12～16。
17.如權(quán)利要求12～16任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述具有親核性官能團(tuán)的化合物為伯胺化合物或仲胺化合物。
18.如權(quán)利要求12～16任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述具有親核性官能團(tuán)的化合物為醇化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供右式I表示的1，3，5－三嗪型化合物。該化合物能夠容易且經(jīng)濟(jì)地合成，可以作為在水界面具有集聚性的脫水縮合劑使用。作為反應(yīng)基質(zhì)的羧酸、胺、醇等為雙親性時(shí)，如果將雙親性的本發(fā)明的脫水縮合劑和反應(yīng)基質(zhì)混合，在水溶液中形成以膠束為代表的各種分子聚集相，則能夠使這些反應(yīng)基質(zhì)和脫水縮合劑集聚在水界面上。其結(jié)果，反應(yīng)基質(zhì)的濃度在水界面上局部上升，從而能夠非常有效率地進(jìn)行縮合反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C67/08GK1918136SQ20058000437
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月10日
發(fā)明者國(guó)島崇隆 申請(qǐng)人:獨(dú)立行政法人科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu)