專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組苯甲酰基氨基雜環(huán)基化合物，所述化合物可用于治療或預(yù)防通過葡糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或病癥，并且導(dǎo)致胰島素分泌的葡萄糖閾值降低。此外，預(yù)計所述化合物通過增加肝臟葡萄糖攝取來降低血液葡萄糖。這些化合物可用于治療2型糖尿病和肥胖。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物，和使用所述化合物來治療由GLK介導(dǎo)的疾病的方法。
在胰腺β-細(xì)胞和肝臟實質(zhì)細(xì)胞中主要的血漿膜葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白是GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，GLUT2轉(zhuǎn)運葡萄糖穿過膜的速率不是葡萄糖攝取進(jìn)入這些細(xì)胞的總速率的限制速率。葡萄糖攝取的速率是由葡萄糖成為葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的磷酸化作用的速率限制的，該作用經(jīng)葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK對于葡萄糖具有高(6-10mM)的Km，且不被生理濃度的G-6-P抑制[1]。GLK表達(dá)局限在少數(shù)組織和細(xì)胞類型，最常見的是胰腺β-細(xì)胞和肝臟細(xì)胞(肝細(xì)胞)[1]。在這些細(xì)胞中GLK活性是葡萄糖利用的限速作用且由此調(diào)控葡萄糖引起的胰島素分泌的程度和肝糖原合成。這些過程在整體葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持中十分關(guān)鍵且兩者在糖尿病中均功能不全[2]。
在一種亞型糖尿病，青年的2型發(fā)育期發(fā)作糖尿病(MODY-2)中，該糖尿病是由功能突變的GLK損失引起的[3，4]。在MODY-2患者中，高血糖源自胰腺和肝臟兩者中的缺損性葡萄糖利用[5]。MODY-2患者的胰腺中缺損性葡萄糖利用導(dǎo)致葡萄糖刺激胰島素分泌的閾值升高。相反，稀有的GLK的激活突變作用降低該閾值導(dǎo)致家族性胰島素分泌過多[6，6a，7]。除了在MODY-2糖尿病中觀察到降低的GLK活性以外，肝臟葡糖激酶活性在2型糖尿病中也降低[8]。重要的是，GLK的全面或肝臟選擇性過度表達(dá)阻止或逆轉(zhuǎn)該疾病的飲食和遺傳模型兩者中糖尿病表型的惡化[9-12]。此外，用果糖對2型糖尿病的快速治療通過刺激肝臟葡萄糖利用來提高葡萄糖耐受性[13]。據(jù)信這種效應(yīng)是通過下列機(jī)理由果糖誘發(fā)的肝細(xì)胞中胞質(zhì)GLK活性增高來介導(dǎo)的[13]。
通過與GLK調(diào)節(jié)蛋白(GLKRP)締合可抑制肝臟GLK活性。GLK/GLKRP復(fù)合物通過果糖-6-磷酸(F6P)結(jié)合GLKRP穩(wěn)定化且通過果糖-1-磷酸(F1P)置換這種糖磷酸去穩(wěn)定化。在果糖激酶介導(dǎo)的食物果糖的磷酸化作用介導(dǎo)下生成F1P。所以，GLK/GLKRP復(fù)合物的完整性和肝臟GLK活性以營養(yǎng)依賴方式受到調(diào)節(jié)，因為F6P在吸收后狀態(tài)升高而F1P在進(jìn)餐后狀態(tài)占優(yōu)勢。與肝細(xì)胞形成對照，胰腺β-細(xì)胞在GLKRP不存在的條件下表達(dá)GLK。所以，β-細(xì)胞GLK活性僅僅由其底物葡萄糖的可利用性來調(diào)節(jié)。小分子可以直接或者通過使GLK/GLKRP復(fù)合物去穩(wěn)定化來激活GLK。前一種類的化合物預(yù)計可刺激肝臟和胰腺兩者中的葡萄糖利用而后者預(yù)計僅僅在肝臟中起作用。然而，具有一種性能的化合物預(yù)計具有治療2型糖尿病的治療效益，因為這種疾病特征在于在上述兩種組織中的缺損性葡萄糖利用。
GLK和GLKRP和KATP通道在下丘腦的神經(jīng)元中表達(dá)，下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取非常重要的腦區(qū)域[14-18]。已經(jīng)證實這些神經(jīng)元表達(dá)開胃和厭食神經(jīng)肽[15，19，20]，且被推斷是下丘腦內(nèi)的葡萄糖傳感神經(jīng)元，它們通過環(huán)境葡萄糖濃度的改變來抑制或興奮[17，19，21，22]。這些神經(jīng)元感覺葡萄糖水平變化的能力在多種遺傳和實驗誘導(dǎo)的肥胖模型中是缺損的[23-28]。葡萄糖類似物，也就是葡糖激酶的競爭性抑制劑的腦室內(nèi)(icv)輸注，刺激瘦弱大鼠的食物攝取[29，30]。相反，葡萄糖的icv輸注抑制進(jìn)食[31]。所以，GLK的小分子激活劑可以通過對GLK的中樞作用減少食物攝取和體重增加。所以，GLK激活劑可以治療性應(yīng)用于治療除糖尿病以外的飲食性疾病，包括肥胖。下丘腦的作用將與這些化合物的作用加合或協(xié)同地在肝臟和/或胰腺中發(fā)揮使葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)正?；淖饔茫缰委?型糖尿病。所以GLK/GLKRP系統(tǒng)可以描述成為潛在“糖尿病肥胖”靶向(在糖尿病和肥胖中都有益)。
GLK還在特定的腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，據(jù)信在這些細(xì)胞中，GLK控制腸促胰島素肽GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)和GLP-1(胰高血糖素樣多肽-1)分別從腸K-細(xì)胞和L-細(xì)胞中的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，GLK的小分子激活劑可對于胰島素分泌、β-細(xì)胞功能和存活以及體重具有另外的有益作用，這是刺激GIP和GLP-1從腸內(nèi)分泌細(xì)胞中分泌的結(jié)果。
在WO0058293和WO 01/44216(Roche)中，描述了一系列作為葡糖激酶激活劑的芐基氨基甲?；衔铩４祟惢衔锛せ頖LK的機(jī)理是通過測量這些化合物在其中GLK活性與NADH生成有關(guān)的試驗中的直接作用來評估的，而NADH生成是通過光學(xué)方法測定的-參見下文中描述的體外試驗詳情。本發(fā)明化合物可直接激活GLK或者可以通過抑制GLKRP與GLK的相互作用來激活GLK。
另外的GLK激活劑已經(jīng)描述在WO03/095438(取代的苯基乙酰胺化合物，Roche)、WO03/055482(甲酰胺和磺酰胺衍生物，NovoNordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基取代的苯甲酰基氨基雜環(huán)化合物，Banyu)中。
本申請人的國際申請WO03/000267描述了一組苯甲?；被拎せ人峄衔铮龌衔锛せ钇咸羌っ?GLK)。
本申請人的國際申請WO03/015774描述了式(A)化合物 其中R3是除了羧酸取代的吡啶基之外的雜環(huán)。
國際申請WO2004/076420(Banyu)描述了一些化合物，這些化合物一般是WO03/015774中描述的化合物的子集，其中例如R1是(取代的)烷基醚，且R2是(取代的)苯氧基。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)了一小組化合物，一般是從WO 03/015774描述的化合物中選擇的一小組，這些化合物對于GLK酶通常具有優(yōu)良的效力，和更有利的物理性質(zhì)，包括例如較高的水溶解性、較高的滲透性和/或較低的血漿蛋白結(jié)合當(dāng)中的一種或多種。因此，預(yù)計具有這些性質(zhì)的平衡的這樣的化合物，在口服給藥之后，將表現(xiàn)出較高的游離藥物水平和優(yōu)良的體內(nèi)效力，這是通過例如在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中的活性而確定的。因此，預(yù)計這組化合物將在較低劑量提供優(yōu)良的口服利用度，所以特別適用于治療或預(yù)防通過GLK介導(dǎo)的疾病或病癥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供了式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物 其中R1是甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是4、5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系；
R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1個獨立地選自O(shè)、S和N的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個另外的氮原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1個選自羥基和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，條件是不包括在WO2004/076420中例舉的化合物，否則這些舉例說明的化合物將落在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；R2選自-C(O)-HET-3和-SO2-HET-3；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是4、5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1個獨立地選自O(shè)、S和N的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個另外的氮原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1個選自羥基和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；R2選自-C(O)NR41R51、-SO2NR41R51和-S(O)pR41；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是4、5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R41選自(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R51是氫或(1-4C)烷基；R4選自(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1個獨立地選自O(shè)、S和N的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個另外的氮原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1個選自羥基和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]和HET-2；HET-3是6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個另外的氮原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1個選自R3的取代基取代。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；
R2是HET-2；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是4、5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1個獨立地選自O(shè)、S和N的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個另外的氮原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1個選自羥基和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)R4是-C(O)NR5R5時，每個R5獨立地選自氫和(1-4C)烷基，因此R4的該定義包括(但不限于)-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和-CONMeEt。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)式(I)化合物含有一個以上HET-2環(huán)時，它們可相同或不同。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)式(I)化合物含有一個以上基團(tuán)R4時，它們可相同或不同。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)式(I)化合物含有一個以上基團(tuán)R5時，它們可相同或不同。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)式(I)化合物含有一個以上基團(tuán)R8時，它們可相同或不同。
對于如上所定義的式(I)化合物上的所有其它基團(tuán)和取代基，類似慣例也是適用的。
式(I)化合物可以形成鹽，其屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選可藥用鹽，但是其他鹽可以用于例如分離或提純化合物。
在另一個方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在另一個方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式(I)化合物或其前藥。式(I)化合物的前藥的合適的實例是式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯。因此，在另一個方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式(I)化合物或其體內(nèi)可水解的酯。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，在提到個別基團(tuán)例如“丙基”時僅僅特指直鏈形式，并且在提到個別支鏈烷基例如叔丁基時僅僅特指支鏈形式。例如，“(1-4C)烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。類似慣例也適用于其它基團(tuán)。
為了避免疑問，當(dāng)提到在2-位含有氮的基團(tuán)HET-1時，這是指相對于基團(tuán)連接于其上的酰胺氮原子而言的2-位。例如，包括(但不限于)下列結(jié)構(gòu) 作為如上所定義的5或6元C-連接的雜芳基環(huán)的HET-1的合適的實例包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基和三唑基。
應(yīng)當(dāng)理解，HET-2可以是飽和或部分或完全不飽和的環(huán)。
HET-2的合適的實例包括氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。
應(yīng)當(dāng)理解，HET-2可以通過任何合適的可利用的C或N原子連接，因此，例如作為“咪唑基”的HET-2包括1-、2-、4-和5-咪唑基。
作為4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)的HET-3的合適的實例是嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。
作為7元飽和或部分不飽和雜環(huán)的HET-3的合適的實例是高哌嗪基、高嗎啉代、高硫代嗎啉代(和其中硫氧化成SO或S(O)2基團(tuán)的變型)和高哌啶基。
作為6-10元二環(huán)雜環(huán)的HET-3的合適的實例是二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，例如如下所示的結(jié)構(gòu)(其中虛線是指與該分子的其余部分連接的點)
特別是，HET-3是[2，2，1]環(huán)系例如 (7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基)。
HET-3的合適的實例是嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。
HET-4的合適的實例是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基和三唑基。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)雜環(huán)基HET-1-HET-4的定義包括可以在氮上被取代的雜芳基環(huán)時，這樣的取代可能不導(dǎo)致帶電荷的季氮原子。應(yīng)當(dāng)理解，HET-1-HET-4的定義不包括任何O-O、O-S或S-S鍵。應(yīng)當(dāng)理解，HET-1-HET-4的定義不包括不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
(1-4C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基；(3-6C)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；鹵素的實例包括氟、氯、溴和碘；羥基(1-4C)烷基的實例包括羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基異丙基和4-羥基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基的實例包括甲基亞磺?；谆⒁一鶃喕酋；谆?、乙基亞磺?；一?、甲基亞磺?；⒓谆鶃喕酋；』?、甲基磺?；谆?、乙基磺?；谆?、乙基磺?；一⒓谆酋；⒓谆酋；』?、甲硫基甲基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、甲硫基丙基和甲硫基丁基；氨基(1-4C)烷基的實例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基異丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的實例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的實例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；(1-4C)烷基氨基的實例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的實例包括二甲基氨基、甲基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和二丁基氨基；-C(O)(1-4C)烷基的實例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。
應(yīng)當(dāng)理解，由于一個或多個不對稱碳原子，在某些如上所定義的式(I)化合物的范圍內(nèi)可以存在旋光或外消旋形式，本發(fā)明在其定義中包括任何這樣的具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用的性質(zhì)的任何這樣的旋光或外消旋形式。旋光形式的合成可以通過所屬領(lǐng)域眾所周知的有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來進(jìn)行，例如通過由旋光原料合成或通過外消旋形式的拆分來進(jìn)行。還應(yīng)當(dāng)理解，一些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，并且本發(fā)明還涉及能夠激活GLK的本發(fā)明化合物的任何以及所有互變異構(gòu)形式。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了式(I)化合物，在另一個實施方案中，提供了式(I)化合物的可藥用鹽，在另一個實施方案中，提供了式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯，在另一個實施方案中，提供了式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯的可藥用鹽。
每個可變基團(tuán)的優(yōu)選值如下。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這樣的值是可以與任何值、定義、權(quán)利要求書、方面或上下文定義的實施方案一起使用。特別是，每個值可以作為對式(I)的最寬定義的單獨限制來使用。此外，每一下列值可以與一個或多個其它下列值聯(lián)合使用來限制式(I)的最寬定義。
(1)R2是-C(O)NR4R5(2)R2是-SO2NR4R5(3)R2是-S(O)pR4(4)R2是HET-2(5)m是1，且R2在相對于醚鍵的對位上(6)m是1，且n是0或1(7)m是1，且n是0(8)m是1，且n是1(9)m是1，n是0，且R2在相對于醚鍵的對位上(10)m是1，n是1，R2在相對于醚鍵的對位上，R3在相對于醚鍵的鄰位上(11)m是1，n是1，R2在相對于醚鍵的對位上，R3在相對于醚鍵的間位上(12)n是0(13)n是1(14)n是2(15)n是2，且兩個R3都是鹵素
(16)n是2，且每個R3獨立地為鹵素或甲氧基(17)m是1，n是2，且R2在相對于醚鍵的對位上(18)m是1，n是2，R2在相對于醚鍵的對位上，且每個R3在相對于醚鍵的鄰位上(19)m是1，n是2，兩個R3都是鹵素，R2在相對于醚鍵的對位上，且兩個R3在相對于醚鍵的鄰位上(20)R3是氟甲基或二氟甲基(21)R3是鹵素或三氟甲基(22)R3是鹵素(23)R3是氯或氟(24)R3是氟(25)R3是甲氧基(26)n是2，且兩個R3都是氟，(27)n是2，兩個R3都是氟，并且在相對于醚鍵的3-和5-位(間位)上(28)m是1，n是2，R2在相對于醚鍵的對位上，兩個R3都是氟，并且在相對于醚鍵的3-和5-位上(29)p是0(30)p是1(31)p是2(32)HET-1是5元雜芳基環(huán)(33)HET-1是6元雜芳基環(huán)(34)HET-1被1或2個獨立地選自R6的取代基取代(35)HET-1被1個選自R6的取代基取代(36)HET-1是未取代的(37)HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基和三唑基(38)HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基(39)HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基(40)HET-1選自噻唑基、吡唑基和唑基
(41)HET-1選自噻二唑基和二唑基(42)HET-1選自1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基(43)HET-1選自1，2，4-二唑基和1，2，4-二唑基(44)HET-1是吡唑基(45)HET-1是吡啶基或哌嗪基(46)HET-1選自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡啶基；(47)R6選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(48)R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基(49)R6選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(50)R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基(51)R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥基甲基和甲氧基甲基(52)R6選自甲基、乙基、溴、氯和氟(53)R6是甲基(54)R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羥基甲基和甲氧基甲基(55)R6選自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羥基甲基和甲氧基甲基(56)R6選自甲基、乙基、異丙基和甲氧基甲基(57)當(dāng)存在2個取代基R6時，兩個R6都選自甲基、乙基、溴、氯和氟；優(yōu)選地，兩個R6都是甲基(58)R6選自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(59)R6是HET-4(60)HET-4選自呋喃基、吡咯基和噻吩基(61)HET-4是呋喃基(62)R4是氫(63)R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代](64)R4是(1-4C)烷基[被1個選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代](65)R4是(1-4C)烷基(66)R4是被-OR5取代的(1-4C)烷基(67)R4是被HET-2取代的(1-4C)烷基(68)R4是(3-6C)環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基(69)R4是被選自R7的基團(tuán)取代的(3-6C)環(huán)烷基(70)R4是被選自-OR5和(1-4C)烷基的基團(tuán)取代的(3-6C)環(huán)烷基(71)R4是HET-2(72)R4選自氫、(1-4C)烷基和被-OR5取代的(1-4C)烷基(73)HET-2是未取代的(74)HET-2被1或2個獨立地選自(1-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代(75)HET-2是全飽和環(huán)系(76)HET-2是全不飽和環(huán)系(77)HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基(78)HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基和四氫吡喃基(79)HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基(80)HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2-唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代四氫噻吩基和2-氧代咪唑烷基
(81)HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、唑基、異唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2-唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代四氫噻吩基和2-氧代咪唑烷基(82)HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、異唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫吡喃基、1，1-二氧代四氫噻吩基和2-氧代咪唑烷基(83)R5是氫(84)R5是(1-4)烷基，優(yōu)選是甲基(85)R5是氫或甲基(86)R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基(87)R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5和羥基(1-4C)烷基(88)R7選自羥基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和羥基甲基(89)R7選自(1-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基(90)R7選自甲基、乙基、甲氧基和羥基(91)R7是甲基(92)R8選自甲基、羥基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、羥基甲基、羥基乙基、-NHMe和-NMe2(93)R8選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基(94)R8選自甲基、-COMe、-CONH2、羥基乙基和羥基(95)R8是甲基(96)HET-3是全飽和環(huán)(97)HET-3選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基(98)R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成由HET-3定義的環(huán)(99)HET-3選自吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基(100)HET-3是氮雜環(huán)丁烷基(101)HET-3是如上所定義的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)
(102)HET-3是如上所定義的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)(103)HET-3是如上所定義的6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)(104)HET-3是7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基(105)HET-3選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基和7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基(106)HET-3選自哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基和7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了下列優(yōu)選組的本發(fā)明化合物在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的4-6元雜環(huán)基環(huán)系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；R8選自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；
或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1個獨立地選自O(shè)、S和N的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個另外的氮原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1個選自R3的取代基取代；R8選自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是4、5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自HET-2、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的4-6元雜環(huán)基環(huán)系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；R8選自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是4、5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自HET-2、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的4-6元雜環(huán)基環(huán)系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1個獨立地選自O(shè)、S和N的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個另外的氮原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1個選自R3的取代基取代；R8選自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元雜芳基環(huán)；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；
R5是氫或甲基；HET-2是如上所定義的5或6元雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元雜芳基環(huán)；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(14C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是如上所定義的5或6元雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；
HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、異唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫吡喃基、1，1-二氧代四氫噻吩基和2-氧代咪唑烷基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基和噠嗪基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、異唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫吡喃基、1，1-二氧代四氫噻吩基和2-氧代咪唑烷基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；
HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中
R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是哌啶基或哌嗪基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4是任選被甲基取代的哌啶基；R5是氫或甲基；R6是甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基和噠嗪基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或甲基；
R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4--二氧代咪唑烷基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基和噠嗪基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是哌啶基或哌嗪基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4和R5與它們所連接的氮一起形成嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)，所述環(huán)任選在碳或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基和噠嗪基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4和R5與它們所連接的氮一起形成嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)，所述環(huán)任選在碳或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4和R5與它們所連接的氮一起形成嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)，所述環(huán)任選在碳或氮原子上被R8取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；且R8選自羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基和二唑基；
R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4和R5與它們所連接的氮一起形成嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)，所述環(huán)任選在碳或氮原子上被R8取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；且R8是吡咯烷或哌啶。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4和R5與它們所連接的氮一起形成哌啶基或哌嗪基環(huán)，所述環(huán)任選在碳或氮原子上被(1-4C)烷基取代或者被吡咯烷基環(huán)取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4和R5與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)，所述環(huán)任選在碳原子上被羥基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；
HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4和R5與它們所連接的氮一起形成7元環(huán)HET-3，所述環(huán)任選在碳或氮原子上被甲基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4和R5與它們所連接的氮一起形成6-10元二環(huán)雜環(huán)HET-3；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元雜芳基環(huán)；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；HET-2是含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的如上所定義的5或6元雜環(huán)基環(huán)；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中
R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元雜芳基環(huán)；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的如上所定義的5或6元雜環(huán)基環(huán)；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；
R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；
R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；
HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R4是(3-6C)環(huán)烷基；R6是甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中m是1，且n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R4是(3-6C)環(huán)烷基；R6是甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；
R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元雜芳基環(huán)；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或(1-4C)烷基；HET-2是含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的如上所定義的5或6元雜環(huán)基環(huán)；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；
R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，且R7選自-OR5和(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和二唑基；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；
R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自吡啶基、哌嗪基、噠嗪基和嘧啶基；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7是(1-4C)烷基。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1選自噻唑基、吡唑基、N-甲基吡唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、異唑基；5-甲基異唑基、呋喃基、二甲基氨基甲基噻唑基和甲基噻二唑基；R2選自N-甲基哌嗪-4-基羰基、2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基羰基、N-(甲基)-N-(二甲基氨基羰基甲基)-氨基羰基、(3-氧代-哌嗪-1-基)羰基、N-(甲基)-N-(羥基乙基)-氨基羰基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基羰基、甲基氨基羰基甲基氨基羰基、四氫吡喃-4-基甲基氨基羰基、(4-羥基哌啶-1-基)羰基、(4-羥基乙基-哌嗪-1-基)羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(甲基)-氨基羰基、咪唑-1-基丙基氨基羰基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、環(huán)丙基甲基氨基羰基、甲基磺?；一被驶?-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基氨基羰基、3-羥基1氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基、嗎啉代羰基、N-酰基哌嗪-1-基羰基、(N-甲基哌啶-4-基)氨基羰基、咪唑-2-基甲基氨基羰基、氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基、N-甲基高哌嗪-1-基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺?；?、N-甲基哌嗪-1-基磺?；?、甲基亞磺酰基、甲硫基、1，3，4-二唑-2-基、2，5-二甲基異唑-4-基、3-呋喃基和甲基磺?；?；R3是氯或氟；或其鹽、前藥或溶劑化物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是每一實施例的化合物，每一這些化合物提供了本發(fā)明的另外的獨立方面。在另外的方面中，本發(fā)明提供了任何兩種或多種實施例的化合物。
在一個方面，具體的本發(fā)明化合物包括任何一種或多種下列化合物3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；1-(4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基苯甲?；?脯氨酰胺；3-(4-{[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}羰基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-([(環(huán)丙基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-乙?；哙?1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-氯4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；3-氯-4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-[4-(氨基磺?；?-2-氟苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[((1-甲基乙基)氨基)磺?；鵠苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(氨基磺酰基)-5-氯-2-氟苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基亞磺?；?苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(乙硫基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-(5-甲基異唑-3-基)-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-異唑-3-基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺；N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺；和N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-({4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]苯基}氧基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；或其鹽、前藥或溶劑化物。
在另一個方面，具體的本發(fā)明化合物包括任何一種或多種下列化合物3-(4-{[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}羰基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(環(huán)丙基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(甲基磺?；?乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-氯-4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；或其鹽、前藥或溶劑化物。
在另一個方面，具體的本發(fā)明化合物包括任何一種或多種下列化合物3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；1-(4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}苯甲?；?脯氨酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-({4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]苯基}氧基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其鹽、前藥或溶劑化物。
在另一個方面，具體的本發(fā)明化合物包括任何一種或多種下列化合物3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-({4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]苯基}氧基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其鹽、前藥或溶劑化物。
在另一個方面，具體的本發(fā)明化合物包括任何一種或多種下列化合物3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其鹽、前藥或溶劑化物。
在另一個方面，具體的本發(fā)明化合物包括N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺或其鹽、前藥或溶劑化物。
在另一個方面，具體的本發(fā)明化合物包括任何一種或多種下列化合物3-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；或其鹽、前藥或溶劑化物。
在另一個方面，具體的本發(fā)明化合物包括任何一種或多種下列化合物3-氯-4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-[4-(氨基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[((1-甲基乙基)氨基)磺?；鵠苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(氨基磺?；?-5-氯-2-氟苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基亞磺?；?苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(乙硫基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-(5-甲基異唑-3-基)-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-異唑-3-基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺；N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺；或其鹽、前藥或溶劑化物。
本發(fā)明化合物可以以前藥的形式給藥。前藥是在機(jī)體內(nèi)可降解以生成本發(fā)明化合物的生物前體或可藥用化合物(例如本發(fā)明化合物的酯或酰胺，特別是體內(nèi)可水解的酯)。多種不同形式的前藥是本領(lǐng)域已知的。這樣的前藥衍生物的實例可參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編寫，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等人編寫(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen編寫；c)H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和f)N.Kakeya，等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
上述文件的內(nèi)容引入本文以供參考。
前藥的實例如下。含有羧基或羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解酯，例如，在人或動物體內(nèi)水解以生成母體酸或醇的可藥用酯。對于羧基，適當(dāng)可藥用酯包括C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-C8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解酯包括無機(jī)酯例如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚和有關(guān)化合物，作為酯在體內(nèi)水解的結(jié)果，它們斷裂以產(chǎn)生母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。用于與羥基形成體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)的選擇包括烷?；⒈郊柞；⒈交阴；腿〈谋郊柞；捅交阴；?、烷氧基羰基(以生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
本發(fā)明化合物的適當(dāng)可藥用鹽是，例如，具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，與例如無機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。此外，本發(fā)明的具有足夠酸性的苯并嗪酮衍生物的適當(dāng)可藥用鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽或與提供生理可接受陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
本發(fā)明的另一個特征是包含如上所定義的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥與可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了用作藥物的如上所定義的式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了用于制備用來治療通過GLK介導(dǎo)的疾病，特別是2型糖尿病的藥物的式(I)化合物。
將本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)嘏渲瞥捎糜谝宰x方式使用的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了治療GLK介導(dǎo)的疾病，尤其是糖尿病的方法，包括給需要這樣的治療的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。
可以用本發(fā)明化合物或組合物治療的具體疾病包括在沒有嚴(yán)重低血糖危險的情況下降低2型糖尿病中的血糖(并有效治療1型)；異常脂血癥；肥胖；胰島素抗性；代謝綜合征X；葡萄糖耐量減低。
如上所述，GLK/GLKRP系統(tǒng)可因此描述成為潛在的“糖尿病肥胖”靶向(在糖尿病和肥胖中都有益)。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥在制備用于聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療或預(yù)防肥胖的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了用于肥胖和糖尿病的聯(lián)合治療的方法，包括給需要這樣的治療的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療肥胖的方法，包括給需要這樣的治療的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。
本發(fā)明的組合物可以是適合口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水或油懸浮液、乳劑、可分散散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，局部使用的形式(例如霜劑、膏劑、凝膠劑或水或油溶液或懸浮液)，吸入給藥的形式(例如微粉散劑或液體氣霧劑)，通過吹入給藥的形式(例如微粉散劑)或非腸道給藥的形式(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥的滅菌水或油溶液或用于直腸給藥的栓劑)。適于口服使用的劑型是優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)方法利用該領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥物賦形劑來獲得。所以，用于口服使用的組合物可以含有，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
用于片劑制劑的合適的可藥用賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，制粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧劑例如抗壞血酸。片劑制劑可以無包衣或有包衣來改變其崩解作用和隨后活性成分在胃腸道內(nèi)的吸收作用，或改進(jìn)其穩(wěn)定性和/或表觀，在任意情況中，使用該領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)包衣劑和方法。
口服使用的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或成為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液一般含有微粉形式的活性成分和一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制。油懸浮液也可以含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳├缟鲜瞿切?，和矯味劑來提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如抗壞血酸來防腐。
適合通過加入水制成水懸浮液的可分散散劑和顆粒劑一般含有活性成分和分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖蛻腋├缟鲜瞿切?。附加的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑，也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以以水包油乳劑的形式存在。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或任何這些的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允牵?，天然樹膠例如阿拉伯膠或黃芪膠，天然磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以與甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且也可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
所述的藥物組合物還可以是滅茵可注射水或油懸浮液的形式，其可以按照已知方法利用一種或多種適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶檮┖蛻腋﹣砼渲?，這些物質(zhì)如上所述。滅菌可注射制劑也可以是存在于無毒胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的滅茵可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于吸入給藥的組合物可以是設(shè)計為分配活性成分的常規(guī)加壓氣霧劑，其是含有微粉固體或液滴的氣霧劑的形式?？梢允褂贸Ｒ?guī)氣霧劑推進(jìn)劑例如揮發(fā)性氟化烴或烴，且氣霧劑裝置通常裝配為分配計量量的活性成分。
有關(guān)制劑的其他信息可參見Comprehensive MedicinalChemistry的第5卷，25.2章(Corwin Hanschl；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦形劑合并以制備為單一劑型的活性成分的量必須根據(jù)被治療宿主和具體給藥途徑來變化。例如，用于對人口服給藥的制劑一般含有，例如，0.5mg-2g的與適當(dāng)和常規(guī)量的賦形劑混合的活性劑，其可以占該組合物總重量的約5-約98％。單位劑型一般含有約1mg-約500mg活性成分。有關(guān)給藥途徑和給藥方案的進(jìn)一步信息可參見Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷，25.3章(Corwin Hanschl；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
式(I)化合物出于治療或預(yù)防目的的給藥劑量自然應(yīng)根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑、按照藥物的眾所周知原則來改變。
在出于治療或預(yù)防目的而使用式(I)化合物時一般是以日劑量在例如0.5mg-75mg/kg體重的范圍內(nèi)給藥，如果需要可以分次給藥。通常當(dāng)采用非腸道途徑時采用較低劑量。所以，例如，對于靜脈內(nèi)給藥，一般采用例如0.5mg-30mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。同樣地，對于吸入給藥，采用例如0.5mg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。然而優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明所述GLK活性的升高可以用作單獨療法施用，或者對于所治療的適應(yīng)癥，可以與一種或多種其它物質(zhì)和/或治療聯(lián)合使用。這樣的聯(lián)合治療可以通過各個治療組分的同時、順序或分開施用的方式來達(dá)到。同時治療可以在單一片劑或在分開的片劑中。例如在糖尿病的治療中，化療可以包括下列主要類型的治療1)胰島素和胰島素類似物；2)胰島素促分泌劑，包括磺酰脲類(例如格列本脲，格列吡嗪)，飲食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)改善腸降血糖素作用的活性劑(例如二肽基肽酶IV抑制劑和GLP-1激動劑)；4)胰島素敏化劑，包括PPARγ激動劑(例如吡格列酮和羅格列酮)，和具有組合的PPARα和γ活性的活性劑；5)調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖平衡的活性劑(例如二甲雙胍、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑)；6)減少從腸內(nèi)吸收葡萄糖的活性劑(例如阿卡波糖)；7)阻止腎對葡萄糖的再吸收的活性劑(SGLT抑制劑)；8)治療長期高血糖的并發(fā)癥的活性劑(例如醛糖還原酶抑制劑)；9)抗肥胖劑(例如西布茶明和奧利司他)；10)抗異常脂血癥劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類(statins))；PPARα激動劑(貝特類(nbrates)，例如吉非貝齊)；膽酸螯合劑(考來烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物谷甾醇(stanol)，合成抑制劑)；膽酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸以及類似物(煙酸和緩釋制劑)；11)抗高血壓劑，例如β阻滯劑(例如阿替洛爾，普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如尼非地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)，α拮抗劑和利尿劑(例如呋塞米、芐噻嗪)；12)止血調(diào)節(jié)劑，例如抗血栓形成劑，纖維蛋白溶解的激活劑和抗血小板劑；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑)；抗血小板劑(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血劑(肝素和低分子量類似物，水蛭素)和華法令；13)拮抗胰高血糖素的作用的活性劑；和14)抗炎劑，例如非甾族抗炎藥(例如阿司匹林)和甾族抗炎藥(例如可的松)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了在下面的實施例中作為終產(chǎn)物制得的各種化合物及其鹽/溶劑化物和前藥。
本發(fā)明化合物或其鹽可以通過任何用于制備此類化合物或結(jié)構(gòu)上相關(guān)化合物的已知方法來制備。官能團(tuán)可以利用常規(guī)方法保護(hù)和脫保護(hù)。例如，保護(hù)基例如氨基和羧酸保護(hù)基(以及形成的方式和最后的脫保護(hù))可參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第2版，John Wiley & Sons，New York，1991。
合成式(I)化合物的方法作為本發(fā)明另外的特征而提供。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括方法a)-d)(其中除非另有定義，否則變量如上文關(guān)于式(I)化合物所定義)(a)將式(III)的酸或其活化衍生物與式(IV)化合物反應(yīng) 或者(b)將式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)
其中X1是離去基團(tuán)，且X2是羥基，或者X1是羥基，且X2是離去基團(tuán)；方法(b)還可以這樣進(jìn)行使用其中P1是如下所述的保護(hù)基的式(VII)的中間體酯，然后通過本文別處所述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來進(jìn)行酯水解和酰胺形成； 或者(c)將式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng) 其中X3是離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，且X4是羥基，或者X3是羥基，且X4是離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑；方法(c)還可以這樣進(jìn)行使用式(X)的中間體酯，然后通過本文別處所述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來進(jìn)行酯水解和酰胺形成；或者
(d)將式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng) 其中X5是離去基團(tuán)；并且之后如果需要的話i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；和/或iii)形成其鹽、前藥或溶劑化物。
對于方法b)-d)，合適的離去基團(tuán)X1-X5是本領(lǐng)域已知的關(guān)于這些類型反應(yīng)的任何離去基團(tuán)，例如鹵素、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?；或者可以在原位轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)(例如氧基三苯基鏻基)的基團(tuán)(例如羥基)。
式(III)-(XII)化合物可商購獲得，或者是本領(lǐng)域已知的，或者可以通過本領(lǐng)域已知的方法制得，例如，如本發(fā)明實施例所述而制得。關(guān)于制備這樣的化合物的方法的進(jìn)一步信息，參見我們的PCT公開WO 03/000267、WO 03/015774和WO 03/000262以及其中所引用的參考文獻(xiàn)。通常應(yīng)該理解，任何芳基-O或烷基-O鍵可以任選在合適的堿存在下通過親核取代或金屬催化的方法來形成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物的實例包括官能團(tuán)互相轉(zhuǎn)換，例如水解、氫化、氫解、氧化或還原和/或通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)例如酰胺或金屬催化的偶聯(lián)或親核置換反應(yīng)進(jìn)行的另外的官能化。
對于上述反應(yīng)，具體的反應(yīng)條件如下，其中當(dāng)P1是保護(hù)基時，P1優(yōu)選為C1-4烷基例如甲基或乙基方法a)-氨基與羧酸的偶聯(lián)反應(yīng)以形成酰胺是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，(i)使用合適的偶聯(lián)反應(yīng)，例如，于室溫，在合適的溶劑例如DCM、氯仿或DMF中，在DMAP存在下，使用EDAC進(jìn)行的碳二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)；或(ii)其中通過與草酰氯在合適的溶劑例如二氯甲烷存在下反應(yīng)而將羧基活化成酰氯的反應(yīng)。之后可于0℃-80℃的溫度下，在合適的溶劑例如氯仿或DCM中，在堿例如三乙胺或吡啶存在下，將酰氯與式(IV)化合物反應(yīng)。
方法b)-式(V)和(VI)化合物可以在合適的溶劑例如DMF或THF中，使用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀，于0-100℃溫度下，任選使用微波加熱或金屬催化劑例如乙酸鈀(II)、披鈀碳、乙酸銅(II)或碘化銅(I)來進(jìn)行反應(yīng)；或者，可將式(V)和(VI)化合物一起在合適的溶劑例如THF或DCM中，使用合適的膦例如三苯基膦和偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二乙酯來進(jìn)行反應(yīng)。方法b)還可以使用式(VII)的酯的前體例如芳基腈或三氟甲基衍生物來進(jìn)行，然后如上所述轉(zhuǎn)化成羧酸和形成酰胺；方法c)-式(VIII)與(IX)化合物可以在合適的溶劑例如DMF或THF中，使用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀，于0-200℃溫度下，任選使用微波加熱或金屬催化劑例如乙酸鈀(II)、披鈀碳、乙酸銅(II)或碘化銅(I)來進(jìn)行反應(yīng)；方法c)還可以使用式(X)的酯的前體例如芳基腈或三氟甲基衍生物來進(jìn)行，然后如上所述轉(zhuǎn)化成羧酸和形成酰胺；方法d)-式(XI)化合物與式(XII)化合物可以在極性溶劑例如DMF或非極性溶劑例如THF中，使用強(qiáng)堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀，于0-200℃溫度下，任選使用微波加熱或金屬催化劑例如乙酸鈀(II)、披鈀碳、乙酸銅(II)或碘化銅(I)來進(jìn)行反應(yīng)。
據(jù)信一些式(III)、(VI)、(VII)、(IX)和/或(XI)中間體是新的，并且包括本發(fā)明的獨立方面。
在制備方法期間，使用用于分子內(nèi)的官能團(tuán)的保護(hù)基可能是有利的。保護(hù)基可以通過文獻(xiàn)中描述的或化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于除去所關(guān)注的保護(hù)基的任何適宜方法來除去，方法的選擇應(yīng)實現(xiàn)保護(hù)基的除去并最小限度地干擾分子這的其他基團(tuán)。
方便起見，下面給出保護(hù)基的具體實例，其中“低級”表示該基團(tuán)優(yōu)選具有1-4個碳原子。應(yīng)理解這些實例不是窮舉的。雖然下面給出除去保護(hù)基的方法的具體實例，但這些方法同樣也不是窮舉的。沒有具體提及的保護(hù)基的使用和脫保護(hù)的方法顯然屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
羧基保護(hù)基可以是成酯脂族或芳脂族醇的殘基或成酯甲硅烷醇的殘基(所述醇或甲硅烷醇優(yōu)選含有1-20個碳原子)。羧基保護(hù)基的實例包括直鏈和支鏈(C1-12)烷基(例如異丙基、叔丁基)；低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基；低級脂族酰氧基低級烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基(例如對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。
特別適合除去羧基保護(hù)基的方法包括例如酸-、金屬-或酶促-催化的水解。
羥基保護(hù)基的實例包括低級鏈烯基(例如烯丙基)；低級烷?；?例如乙?；?；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如苯甲酰基氧基羰基、對甲氧基芐基氧基羰基、鄰硝基芐基氧基羰基、對硝基芐基氧基羰基)；三低級烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；芳基低級烷基(例如芐基)；和三芳基低級烷基(例如三苯基甲基)。
氨基保護(hù)基的實例包括甲?；?、芳烷基(例如芐基和取代的芐基，例如對甲氧基芐基、硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基，和三苯基甲基)；二對茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如芐基氧基羰基、對甲氧基芐基氧基羰基、鄰硝基芐基氧基羰基、對硝基芐基氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)；亞芐基和取代的亞芐基。
適合除去羥基和氨基保護(hù)基的方法包括例如酸-、堿、金屬-或酶促-催化的水解，或?qū)τ诨鶊F(tuán)例如鄰硝基芐基氧基羰基，使用光解，或?qū)τ诩坠柰榛?，使用氟離子。
酰胺基的保護(hù)基的實例包括芳烷氧基甲基(例如芐基氧基甲基和取代的芐氧基甲基)；烷氧基甲基(例如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基芐基(例如4-甲氧基芐基)；2，4-二(烷氧基)芐基(例如2，4-二(甲氧基)芐基)；和烷-1-烯基(例如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基，例如2-苯基乙烯基)。
芳烷氧基甲基，可以通過后者與適當(dāng)芳烷氧基甲基氯反應(yīng)引入到酰胺基上，并且通過催化氫化除去。烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基可以通過將酰胺與適當(dāng)氯化物反應(yīng)來引入并用酸除去；或在含有甲硅烷基基團(tuán)的情況中，使用氟離子。所述烷氧基苯基和烷氧基芐基通過用適當(dāng)鹵化物芳基化或烷基化引入并通過用硝酸鈰銨氧化來除去。最后，烷-1-烯基可以通過將酰胺與適當(dāng)醛反應(yīng)來引入并用酸除去。
下列實施例舉例說明且不限定本申請的范圍。各個例舉的化合物代表本發(fā)明的具體和獨立方面。在下列非限定實施例中，除非另外說明(i)蒸發(fā)是通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空下進(jìn)行且后處理是在除去殘留固體例如通過過濾除去干燥劑之后進(jìn)行的；(ii)操作是在室溫下進(jìn)行的，也就是在18-25℃的范圍內(nèi)并在惰性氣體如氬氣或氮氣的氣氛下進(jìn)行；(iii)收率僅是舉例說明且無需是最大收率；(iv)式(I)的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是通過具有300或400MHz的場強(qiáng)(對于質(zhì)子)的核(一般是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)來確定；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值是在δ刻度上測量且峰的多重態(tài)顯示如下s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中間體一般沒有完全定性，且純度是通過薄層層析(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析來評估的；
(vi)Isolute硅膠筒是指預(yù)填充的硅膠筒(40g-400g)，使用biotage泵和級份收集器系統(tǒng)洗脫；Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK。
縮寫DCM二氯甲烷；DEAD 偶氮二甲酸二乙酯；DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯；DMSO 二甲亞砜；DMF甲基甲酰胺；EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽；HPLC 高效液相色譜；HPMC 羥丙基甲基纖維素；LCMS 液體色譜法/質(zhì)譜；NMR核磁共振；RT 室溫；THF氫呋喃TFA三氟乙酸CDCl3氘代氯仿。
所有化合物名稱都是使用ACD NAME計算機(jī)軟件包命名的。
實施例13-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 向4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸(100mg)、HATU(122mg)和1-甲基哌嗪(32mg)在DMF(2mL)那的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(0.11mL)，并將該混合物在室溫攪拌1小時。加入水(30mL)，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物作為洗脫劑，獲得了所需化合物(103mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，2.15(s，3H)，2.3(s，4H)，3.4-3.5(br，4H)，4.7-4.8(m，1H)，6.85(s，1H)，7.1(d，2H)，7.25(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，2H)，7.5(s，1H)，7.55(d，1H)；m/z 481(M+H)+以類似方式，還制得了實施例1a-1z



$EDAC用作偶聯(lián)劑來代替HATU。
*使用乙酸乙酯作為洗脫劑#＝參照實施例實施例1所需的酸是如下所述制得的4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸
就4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸乙酯(2.5g)在THF(100mL)中的溶液加到氫氧化鋰一水合物(1.3g)在水(50mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌16小時，并真空除去THF。用1M鹽酸(30mL)將水層酸化，過濾出固體沉淀，用水洗滌，并真空干燥，獲得了所需化合物(2.22g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，4.7-4.8(m，1H)，6.9(t，1H)，7.1(d，2H)，7.25(d，1H)，7.35(s，1H)，7.5(s，1H)，7.55(d，1H)，7.95(d，2H)，12.75(s，1H)；m/z 399(M+H)+4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸乙酯 將3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(3.06g)，4-乙氧基羰基苯基硼酸(3.0g)、乙酸銅(II)(3.0g)、三乙胺(7.6mL)和新活化的4分子篩(12g)在DCM(170mL)中的溶液在室溫于常壓下攪拌2天。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，用DCM洗滌(2×50mL)，真空除去DCM，并將殘余油狀物在乙酸乙酯(150mL)與1M鹽酸(100mL)之間分配。分離出乙酸乙酯層，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯在異己烷中的混合物作為洗脫劑，獲得了所需化合物(2.64g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，6H)，1.35(t，3H)，4.35(q，2H)，4.5-4.6(m，1H)，6.8(s，1H)，6.95(s，1H)，7.0(d，2H)，7.15(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(d，1H)，8.05(d，2H)；m/z 427(M+]H)+3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
將3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(11.2g)溶解在三氟乙酸(60mL)中，用茴香硫醚(17.8mL)處理。讓該混合物在室溫攪拌18小時，然后真空除去三氟乙酸。將殘余物用異己烷(100mL)處理，過濾出固體，然后再用異己烷(2×20mL)洗滌。將固體溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。將有機(jī)相用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，并干燥(MgSO4)，然后真空蒸發(fā)，獲得了固體，將其用異己烷(200mL)洗滌并真空干燥，獲得了所需化合物(7.18g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.27(d，6H)，4.55(m，1H)，6.49(m，1H)，7.02(s，1H)，7.14(s，1H)，7.25(d，1H)，7.54(d，1H)，9.73(s，1H)，12.44(s，1H)；m/z 279(M+H)+，277(M-H)-3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 在攪拌下將3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(20g)在DCM(400mL)中的冷卻至0℃的溶液加到草酰氯(12.2mL)和DMF(0.4mL)中。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?6小時，然后真空除去有機(jī)溶劑，將殘余物與甲苯(100mL)共沸。將誼粗材料溶解在DCM(200mL)中，并緩慢地加到2-氨基噻唑(10.5g)和二異丙基乙基胺(24.3mL)在DCM(200mL)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌70小時，然后真空除去有機(jī)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，用1M鹽酸(300mL)洗滌。將有機(jī)層用乙酸乙酯(300mL)進(jìn)一步萃取，將合并的有機(jī)相用鹽水(75mL)洗滌，并干燥(MgSO4)，然后真空蒸發(fā)，獲得了所需化合物(28g)，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.27(d，6H)，4.70(m，1H)，5.15(s，2H)，6.77(m，1H)，7.27(m，2H)，7.33-7.47(brm，6H)，7.55(d，1H)；m/z 369(M+H)+，367(M-H)-；1H NMR光譜還含有與少量乙酸乙酯一致的信號。
3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸 向3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(37g)在THF∶甲醇的1∶1混合物(300mL)內(nèi)的溶液中加入4M氫氧化鈉溶液(150mL)。將該混合物回流45分鐘，然后真空除去有機(jī)溶劑。將水相用鹽酸(2M)酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相合并，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得了所需化合物(33.5g)，，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，4.59-4.69(m，1H)，5.15(s，2H)，6.80(app t，1H)，7.04(m，1H)，7.12(m，1H)，7.33(app t，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)，12.95(s，1H)3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯 向3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(25g)在DMF(250mL)內(nèi)的溶液中加入碳酸鉀水溶液(297mmol)和芐基溴(143mmol)。將誼混合物在60℃攪拌5小時，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)相合并，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得了所需化合物(37g)，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，3.84(s，3H)，4.61-4.70(m，1H)，5.12(s，2H)，6.84(t，1H)，7.05(app t，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯 向3，5-二羥基苯甲酸甲酯(0.1mol)在DMF(180mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入碳酸鉀粉末(0.2mol)和2-碘丙烷(0.1mol)，將所得混合物在室溫攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物倒入水(1000mL)內(nèi)，用乙醚萃取該混合物。合并萃取液，依次用水(2次)和鹽水洗滌；將該溶液干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(12.6g)。將該油狀物用甲苯(40mL)處理，讓其靜置過夜。通過過濾除去不溶物(苯酚原料)，將濾液真空蒸發(fā)。通過色譜法純化所得油狀物(2×90g Biotage硅膠筒)，用含有乙酸乙酯的己烷(10％增加至15％v/v)洗脫。獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(25％產(chǎn)率)，TLC表明其與通過類似方法制得的樣本相同。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.2(d，6H)，3.8(s，3H)，4.5-4.6(hept，1H)，6.55(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)，9.8(s，1H)實施例23-氯-4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺 向3-氯-4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸(107mg)、HATU(122mg)和2-甲氧基乙基胺(38mg)在DMF(2mL)內(nèi)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(0.11mL)，并將該混合物在室溫攪拌1小時。加入水(30mL)，將該混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得了所需化合物(85mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，3.25(s，3H)，3.4(m，4H)，4.7-4.8(m，1H)，6.85(d，1H)，7.2(m，1H)，7.5(s，1H)，7.55(d，1H)，7.8(m，1H)，8.05(dd，1H)，8.6(t，1H)；m/z486(M+H)+.
以類似方式，還制得了實施例2a 實施例2所需的酸是如下所述制得的3-氯-4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸 將3-氯-4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸甲酯(950mg)在THF(30mL)中的溶液加到氫氧化鋰一水合物(237mg)在水(15mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌16小時，并真空除去THF。用1M鹽酸(5.3mL)將水層酸化，過濾出固體沉淀，用水洗滌，并真空干燥，獲得了所需的酸(880mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，4.7-4.8(m，1H)，6.9(t，1H)，7.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.5(d，1H)，7.55(s，1H)，7.9(d，1H)，8.05(d，1H)，12.75(s，1H)3-氯-4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸甲酯 向3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(208mg)和3-氯-4-氟苯甲酸甲酯(141mg)在乙腈(5mL)內(nèi)的溶液中加入碳酸鉀(104mg)，將該攪拌的混合物在‘Smith Creator Microwave’中于160℃加熱30分鐘。讓讀混合物返回室溫和常壓，將乙腈蒸發(fā)，把殘余物在乙酸乙酯(50mL)與水(20mL)之間分配。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用30％乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需酯(178mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，6H)，3.9(s，3H)，4.5-4.6(m，1H)，6.75(t，1H)，6.95(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2(m，1H)，7.3(s，1H)，7.9(dd，1H)，8.05(d，1H)；m/z447(M+H)+3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的合成描述在上面的實施例1中。
實施例3制備鹵代磺酰胺的一般方法向合適的胺(1.8mmol)在DCM(2mL)內(nèi)的溶液中加入在DCM(2mL)中磺酰氯(0.72mmol)，將所得混合物攪拌18小時。將該混合物用1M鹽酸(4mL)處理，分離出有機(jī)層。真空蒸發(fā)，獲得了氟磺酰胺粗產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。
向氟磺酰胺粗產(chǎn)物(7.2mmol)在乙腈(3mL)內(nèi)的溶液中加入3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(0.36mmol)和碳酸鉀(1.8mmol)。將該混合物在‘Smith Creator Microwave’中于170℃加熱100分鐘，然后過濾，將所得有機(jī)相真空蒸發(fā)。然后在使用IscoOptix色譜系統(tǒng)的RediSep(12g，SiO2)筒上通過色譜法純化殘余物，使用30-100％乙酸乙酯在異己烷中的混合物進(jìn)行洗脫，并真空蒸發(fā)，獲得了所需化合物。
使用類似于上述方法，由3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺制得了實施例3a-3e
$該實施例所必需的磺酰胺是使用1∶1比例的胺∶磺酰氯制備的，并且通過用1M氫氧化鈉水溶液處理萊分離的。
3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的合成描述在上面的實施例1中。
實施例43-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 將3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(280mg)、4-(甲亞磺?；?苯硼酸(368mg)、乙酸銅(II)(363mg)、三乙胺(0.7mL)和新活化的4分子篩(1.4g)在DCM(10mL)中的溶液在室溫于常壓下攪拌3天.。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，用DCM(2×10mL)洗滌，真空除去DCM，并將殘余油狀物在乙酸乙酯(50mL)與1M鹽酸(35mL)之間分配。分離出乙酸乙酯層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用0-100％乙酸乙酯在異己烷中的混合物作為洗脫劑，獲得了所需化合物(180mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，2.74(s，3H)，4.74(m，1H)，6.86(m，1H)，7.20-7.33(m，4H)，7.50(m，1H)，7.53(d，1H)，7.72(d，2H)，12.62(bs，1H)；m/z417(M+H)+下列實施例是用類似方法合成的
$需要進(jìn)一步的色譜純化，用0-2％甲醇在DCM中的混合物洗脫。
3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的合成描述在上面的實施例1中。
實施例53-[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-{[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(0.3mmol)在DCM(2mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入草酰氯(50μl)和1滴DMF。將該反應(yīng)在室溫攪拌過夜，然后真空蒸發(fā)。將所得酰氯溶解在DCM(1mL)中，加到1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.38mmol)和二異丙基乙基胺(0.9mmol)在DCM(2mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)在室溫攪拌48小時。將該反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用2M鹽酸洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將該溶液干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物(84％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.80(s，3H)，4.60(m，1H)，6.75(m，1H)，6.80(m，1H)，7.10(m，3H)，7.25(brm，4H)，8.70(brs，1H)；m/z447(M+H)+3-{[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸的制備如下所述3-{[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸 向3-{[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(0.31mmol)在THF(2mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入氫氧化鋰(0.62mmol)和水(0.35mL)。將誼反應(yīng)在室溫攪拌過夜，然后再加入氫氧化鋰(0.31mmol)和水(0.2mL)。將該反應(yīng)在室溫再攪拌3小時，用2M鹽酸酸化，在水與乙酸乙酯之間分配。分離各層，將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物(約100％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，4.60(s，1H)，6.85(m，1H)，7.10(d，2H)，7.22(d，2H)，7.35(m，1H)，7.40(m，1H)；m/z368(M+H)+，366(M-H)-3-{[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯 將3-[(4-溴苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(0.74mmol)和3，5-二甲基異唑-4-硼酸(0.81mmol)懸浮在二甲氧基乙烷與2M碳酸鈉的1∶1混合物(6mL)中。將該混合物脫氣，然后加入四(三苯基膦)鈀(0.015mmol)。將該混合物再次脫氣，在80℃攪拌，然后在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾，然后真空蒸發(fā)。將殘余油狀物在乙酸乙酯與2M氫氧化鈉之間分配。分離出乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用10％乙酸乙酯在異己烷中的混合物作為洗脫劑，獲得了所需酯(43％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，2.25(s，3H)，2.45(s，3H)，3.90(s，3H)，4.60(m，1H)，6.80(m，1H)，7.10(d，2H)，7.25(brm，3H)，7.35(brs，1H)；m/z382(M+H)+3-[(4-溴苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯 將3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(0.024mol)、4-溴苯基硼酸(0.048mol)、乙酸銅(II)(0.048mol)、三乙胺(0.12mol)和新活化的4分子篩(25g)在DCM(500mL)中的溶液在室溫于常壓下攪拌7天。將該反應(yīng)混合物過濾，真空除去DCM，并將殘余油狀物在乙酸乙酯與2M鹽酸之間分配。分離出乙酸乙酯層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用10-40％乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需酯(56％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，3.80(s，3H)，4.65(m，1H)，6.87(m，1H)，6.97(m，1H)，7.03(d，2H)，7.20(m，1H)，7.55(d，2H)；m/z367(M+H)+3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯的合成描述在上面的實施例1中。
實施例63-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
按照類似于上面實施例5所述的方法，由3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸制得了3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，3.75(s，3H)，4.55(m，1H)，6.65(s，1H)，6.70(m，1H)，6.80(m，1H)， 6.98(s，1H)，7.02(d，2H)，7.12(s，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，3H)，7.70(s，1H)，8.60(br s，1H)；m/z418(M+H)+3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸是按照類似于實施例5中描述的制備3-{[4-(3，5-二甲基異唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸的方法由3-[(4-溴苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯制得的。
3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸 3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯
實施例7酰胺合成的一般方法-HATU偶聯(lián)將二異丙基乙基胺(2.5當(dāng)量)加到3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}苯甲酸(1當(dāng)量)、HATU(1.25當(dāng)量)和胺(1.25當(dāng)量)在DMF(20mL)內(nèi)的懸浮液中。將初始懸浮液溶解到深橙色溶液內(nèi)。將所得混合物在室溫攪拌2小時。真空除去DMF，把殘余物與甲苯共沸。加入水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將該溶液干燥(MgSO4)，過濾，并真空蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過色譜法純化(50％乙酸乙酯在異己烷中的混合物)，獲得了所需化合物(40-70％產(chǎn)率)。
使用上述方法，制備了實施例7a-7c #實施例7c可以通過以下方法進(jìn)行結(jié)晶在封閉的系統(tǒng)中，讓異己烷蒸氣擴(kuò)散到該化合物在乙酸乙酯中的溶液內(nèi)，然后讓誼混合物在室溫緩慢地蒸發(fā)4天，mpt 145-147℃合成實施例7a-7c所需的酸是如下所述制得的3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸
將3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}苯甲酸甲酯(15.1mmol)在THF(90mL)中的溶液用1M氫氧化鈉溶液(37mmol)處理，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌13小時。將大部分有機(jī)溶劑真空除去，將剩余溶液用水(50mL)稀釋。用1M檸檬酸溶液將所得水溶液酸化至pH4，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，獲得了所需化合物(82％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，3H)，3.2(s，3H)，4.64(m，1H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.2(d，2H)，7.25(s，1H)，7.95(d，2H)；m/z349(M-H)-3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}苯甲酸甲酯 將3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(24mmol)、硼酸(1.1當(dāng)量)、乙酸銅(II)(1.1當(dāng)量)、三乙胺(5當(dāng)量)和新活化的4分子篩(31g)在DCM(250mL)中的懸浮液在室溫于常壓下攪拌2天。將該反應(yīng)混合物過濾，真空除去DCM，并將殘余油狀物在乙酸乙酯與1-2M鹽酸之間分配。分離出乙酸乙酯層，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化(用10-40％乙酸乙酯在異己烷中的混合物作為洗脫劑)，獲得了所需酯(64％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，3H)，3.2(s，3H)，4.64(m，1H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.2(d，2H)，7.25(s，1H)，7.95(d，2H)；m/z365(M+H)+3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯的合成描述在上面的實施例1中。
實施例8用于酰胺合成的一般方法-三氯氧化磷偶聯(lián)將三氯氧化磷(0.75mmol；1.5當(dāng)量)滴加到3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}苯甲酸(0.5mmol)和合適的胺(1.25當(dāng)量)在吡啶(5mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌4小時。真空除去吡啶，將所得殘余物置于乙酸乙酯內(nèi)。將誼混合物依次用水、1M檸檬酸和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并真空蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過色譜法純化，使用30-90％乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(～20％產(chǎn)率)。
使用上述方法，制得了實施例8a&8b 3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸的合成描述在上面的實施例7中。
實施例9酰胺合成的一般方法-草酰氯偶聯(lián)在氬氣氛下，向3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}苯甲酸(0.285mmol)在無水DCM(2mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加草酰氯(2當(dāng)量)和DMF(1滴)。將所得溶液在室溫攪拌1-2小時。真空除去溶劑，把粗混合物置于吡啶(2mL)內(nèi)，并加到合適的胺(2.2當(dāng)量)中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌或者如果需要的話加熱，通過TLC和/或LCMS監(jiān)測。真空除去吡啶，加入水和乙酸乙酯。將有機(jī)層依次用1M檸檬酸和鹽溶液洗滌，并干燥(MgSO4)，真空濃縮，將殘余物通過硅膠色譜純化(用30-90％乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫)，獲得了所需產(chǎn)物(通常35-40％產(chǎn)率)。
以類似方式，制得了實施例9a-9c 3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸的合成描述在上面的實施例7中。
實施例10N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺 向N-{4-氯甲基-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺(1.0mmol)在THF(4mL)內(nèi)的溶液中加入二甲基胺在THF中的溶液(10mL 2M溶液)，在室溫攪拌13小時。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，把殘余物置于乙酸乙酯內(nèi)。將誼混合物依次用1M氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。通過色譜法純化殘余物，使用20-80％乙酸乙酯在異己烷中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了所需化合物(15％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，2.2(s，6H)，3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，4.75(m，1H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.2(d，2H)，7.35(s，1H)，7.55(s，1H)，7.95(d，1H)；m/z490(M+H)+，488M-H)-實施例10所必需的氯甲基噻唑是如下所述制得的N-{4-氯甲基-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯甲酰胺 向3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}苯甲酸(1.0mmol)在DCM(10mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加1滴DMF和草酰氯(2.0mmol；2.0當(dāng)量)，將所得混合物在室溫于氬氣下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，與DCM共沸。將殘余物溶解在DCM中，加入在DCM中的4-氯甲基噻唑-2-基胺(1.0mmol)、二異丙基乙基胺(2.5mmol)和二甲基氨基吡啶(0.1mmol)。將所得混合物在氬氣下于常溫攪拌13小時。將該反應(yīng)真空濃縮，通過色譜法純化，使用50-60％乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(53％產(chǎn)率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，6H)，2.2(s，6H)，3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，4.75(m，1H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.2(d，2H)，7.35(s，1H)，7.55(s，1H)，7.95(d，1H)3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}苯甲酸的合成描述在實施例7中。
4-氯甲基噻唑-2-基胺的制備描述在文獻(xiàn)(J.Indian Chem.Soc.，1960，37，241)中。
實施例113-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 將碳酸鉀(300mg，2.18mmol)加到3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(300mg，0.81mmol)和1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]氮雜環(huán)丁烷(269mg，1.31mmol)在DMF(5.0mL)內(nèi)的混合物中，將攪拌的混合物在‘Smith Creator Microwave’中于160℃加熱2小時。讓該混合物達(dá)到室溫和常壓，并真空濃縮。將殘余油狀物在乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間分配。分離出乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物(394mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，2.37(quin，2H)，3.80(s，3H)，4.20-4.20(brrm，4H)，4.59(m，1H)，6.69(m，1H)，6.79(m，1H)，7.00(m，2H)，7.18(m，1H)，7.27(m，1H)，7.50(d，1H)，7.79(s，1H)，8.43(brs，1H)；m/z469，471(M+H)+實施例11所需的苯酚是如下所述制得的3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 將3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(51g；0.14mol)溶解在甲醇(500mL)和THF(500mL)中，將燒瓶抽空，用氫氣吹掃(3次)。加入10％披鈀碳(5.1g)，將燒瓶進(jìn)一步抽空，最后用氫氣吹掃。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌20小時。將該反應(yīng)混合物抽空，用氮氣吹掃(3次)。通過經(jīng)由硅藻土過濾來除去催化劑，將濾液真空濃縮。加入乙酸乙酯并過濾，獲得了所需化合物(30.5g)。以相同方式獲得了第二批產(chǎn)物(4.0g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.30(d，6H)，3.78(s，3H)，4.68(sept，1H)，6.47(m，1H)，6.60(s，1H)，6.94(s，1H)，7.05(s，1H)，7.60(s，1H)，10.63(s，1H)；m/z276(M+H)+3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺 將DMF(2drops)加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(40.0g，0.14mol)和草酰氯(14.6mL，0.17mol)在DCM(700mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌4小時，將DCM和過量草酰氯真空蒸發(fā)。將殘余酰氯溶解在DCM(300mL)中，在0℃滴加到在DCM(300mL)內(nèi)的1-甲基-3-氨基吡唑(14.25g，0.147mol)和三乙胺(41mL，0.29mol)中。在室溫攪拌24小時。將DCM真空蒸發(fā)，把殘余物在乙酸乙酯(400mL)與1N鹽酸(200mL)之間分配。將乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和鹽水(100mL)依次洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用50％乙酸乙酯在異己烷中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了所需化合物(51g)1H NMRδ(CDCl3)1.30(d，6H)，3.61(s，3H)，4.50(sept，1H)，5.01(s，2H)，6.66(m，1H)，6.88(m，1H)，7.00(m，1H)，7.06(m，1H)，7.24(m，1H)，7.39(m，5H)，9.50(s，1H).m/z366(M+H)+3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制備描述在實施例1中。
1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]氮雜環(huán)丁烷的制備如下所述1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]氮雜環(huán)丁烷
向3-氯-4-氟苯甲酸(1.74g，10.0mmol)在DCM(50mL)內(nèi)的溶液中加入草酰氯(1.05mL，12.0mmol)和DMF(1滴)。將該混合物在室溫攪拌16小時，將DCM和過量草酰氯真空蒸發(fā)。將殘余酰氯和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1.12g，12mmol)置于DCM(25mL)內(nèi)，向該混合物中加入三乙胺(4.18mL，30mmol)，將其在室溫攪拌2小時。將DCM真空蒸發(fā)，把殘余物在乙酸乙酯(100mL)與1N鹽酸(50mL)之間分配。將乙酸乙酯層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。將殘余物從乙酸乙酯/異己烷中結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(1.64g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.4(m，2H)，4.2-4.4(m，4H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)，7.7(m，1H)實施例123-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸(300mg，0.73mmol)、HATU(590mg，1.52mmol)和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(138mg，1.45mmol)在DMF(5mL)內(nèi)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(0.52mL，2.9mmol)，并將該混合物在室溫攪拌24小時。加入水(30mL)，并將該混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物(190mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38(d，6H)，2.39(m，2H)，3.79(s，3H)，4.20-4.42(m，4H)，4.58(sept，1H)，6.70(m，1H)，6.79(m，1H)，7.00(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(m，1H)，7.27(m，1H)，7.41(d，1H)，7.51(d，1H)，8.44(brs，1H)；m/z453(M+H)+實施例12所需的酸是如下所述制得的3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸 將從前一反應(yīng)中分離出來的3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸甲酯和3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸的混合物(0.75g，1.76mmol)溶解在THF(30mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(0.37g，8.8mmol)在水(15mL)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌20小時，真空除去THF。用1M鹽酸(10mL)將水層酸化，過濾出固體沉淀，用水洗滌，并真空干燥，獲得了所需化合物(0.57g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.29(d，6H)，3.78(s，3H)，4.71(sept，1H)，6.55(m，1H)，6.83(m，1H)，7.22(m，2H)，7.41(s，1H)，7.57(m，1H)，7.81(m，2H)，10.83(brs，1H).m/z 414(M+H)+3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸甲酯
將碳酸鉀(500mg，3.64mmol)加到3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(500mg，1.82mmol)和3，4-二氟苯甲酸甲酯(370mg，2.18mmol)在DMF(5.0mL)內(nèi)的混合物中，將該攪拌著的混合物在‘Smith Creator Microwave’中于160℃加熱2小時。讓該混合物到達(dá)室溫和常壓，并真空濃縮。加入水(10mL)，調(diào)節(jié)至pH4，萃取到乙酸乙酯(2×15mL)內(nèi)，用鹽水(10mL)洗滌并干燥(MgSO4)，獲得了所需化合物與3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸的混合物(0.75g)。該混合物不用進(jìn)一步純化而直接使用。
m/z 428 and 414(M+H)+3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備描述在實施例11中。
實施例133-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸(300mg，0.63mmol)、HATU(600mg，1.60mmol)和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(150mg，1.52mmol)在DMF(5mL)內(nèi)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(0.56mL，3.04mmol)，并將該混合物在室溫攪拌24小時。加入水(30mL)，并將該混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物(120mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.30(d，6H)，2.25(m，2H)，3.78(s，3H)，4.05(m，2H)，4.43(m，2H)，4.75(sept，1H)，6.58(s，1H)，6.81(s，1H)，7.09(d，2H)，7.23(s，1H)，7.44(s，1H)，7.60(s，1H)，7.69(d，2H)，10.80(brs，1H)；m/z 435(M+H)+實施例13所需的酸是如下所述制得的
4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸 將4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸乙酯(14.74g，0.035mol)在THF(580mL)中的溶液加到氫氧化鋰一水合物(7.31g，0.175mol)在水(290mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌48小時，并真空除去THF。用1M鹽酸將水層酸化(10mL)，并過濾出固體沉淀，用水洗滌，并真空干燥，獲得了所需化合物(12.6g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，3.78(s，3H)，4.71(sept，1H)，6.54(m，1H)，6.81(m，1H)，7.09(d，2H)，7.24(s，1H)，7.42(s，1H)，7.59(m，1H)，7.98(d，2H)，10.85(brs，1H)，12.80(brs，1H).m/z 396(M+H)+4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸乙酯 將碳酸鉀(1g，7.26mmol)加到3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1g，3.63mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(672mg，3.99mmol)在DMF(18mL)內(nèi)的混合物中，將誼攪拌的混合物在115℃加熱24小時。加入乙醚(100mL)，并用水(3×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用50％乙酸乙酯在異己烷中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了所需化合物(0.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(m，9H)，3.78(s，3H)，4.36(q，2H)，4.58(sept，1H)，6.71(m，1H)，6.80(m，1H)，7.05(m，3H)，7.21(m，1H)，7.28(m，1H)，8.03(d，2H)，8.51(s，1H).m/z 424(M+H)+3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備描述在實施例11中。
實施例143-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺 向4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸(250mg，0.61mmol)、HATU(480mg，1.27mmol)和1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(170mg，1.21mmol)在DMF(4mL)內(nèi)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(0.44mL，2.24mmol)，并將該混合物在室溫攪拌24小時。加入水(30mL)，并將該混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)至殘余物，通過硅膠色譜純化，用10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(52mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.29(d，6H)，1.59(m，2H)，1.80(m，4H)，2.12(s，3H)，2.37(s，3H)，2.80(m，H)，4.70(sept，1H)，6.72(m，1H)，7.05(d，2H)，7.30(m，1H)，7.41(d，2H)，7.50(s，1H).m/z 524(M+H)+實施例14所需的酸是如下所述制得的4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸
將4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸乙酯(2.8g，6.35mmol)在THF(105mL)中的溶液加到氫氧化鋰一水合物(1.33g，31.75mmol)在水(53mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌48小時，并真空除去THF。用1M鹽酸(30mL)將水層酸化，并過濾出固體沉淀，用水洗滌，并真空干燥，獲得了所需化合物(2.6g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.31(d，6H)，2.45(s，3H)，4.72(sept，1H)，6.92(m，1H)，7.11(d，2H)，7.35(m，1H)，7.56(m，1H)，7.97(d，2H).m/z 414(M+H)+4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸乙酯 將碳酸鉀(9.38g，68mmol)加到3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺(10g，34mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(6.71g，41mmol)在DMF(160mL)內(nèi)的混合物中，將該攪拌著的混合物在115℃加熱72小時。加入乙醚(300mL)，并用水(3×100mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用5-50％乙酸乙酯在異己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了所需化合物(2.8g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.30(m，9H)，2.45(s，3H)，4.30(q，2H)，4.77(sept，1H)，6.95(m，1H)，7.15(d，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1H)，7.99(d，2H)，13.38(brs，1H).m/z 442(M+H)+3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺
將3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(33g，86mmol)、三氟乙酸(160mL)和茴香硫醚(50.5mL)的溶液在室溫攪拌48小時。將TFA真空除去，把殘余物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)內(nèi)，并萃取到乙酸乙酯內(nèi)(2次)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑真空除去。將殘余物用DCM研制，并用5％乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗滌，獲得了所需化合物(12.8g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.31(d，6H)，2.51(s，3H)，4.67(sept，1H)，6.58(s，1H)，7.08(s，1H)，7.24(s，1H)，9.88(s，1H)，13.25(brs，1H).m/z 294(M+H)+3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺 將DMF(2drops)加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(29.6g，0.103mol)和草酰氯(10.78mL，0.12mol)在DCM(500mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌4小時，將DCM和過量草酰氯真空除去。把殘余酰氯溶解在DCM(220mL)中，在0℃滴加到在DCM(220mL)內(nèi)的5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑(12.43g，0.108mol)和三乙胺(30.34mL，0.216mol)中。讓誼反應(yīng)溫?zé)?，并且在室溫攪?2小時。將DCM真空除去，把殘余物在乙酸乙酯(400mL)與1N鹽酸(200mL)之間分配。將乙酸乙酯層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用20％乙酸乙酯在異己烷中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了所需化合物(33g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(d，6H)，2.31(s，3H)，4.51(sept，1H)，5.05(s，2H)，6.74(m，1H)，7.03(m，1H)，7.10(m，1H)，7.38(m，5H)，11.48(brs，1H).m/z 384(M+H)+3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制備描述在實施例1中。
生物試驗式(I)化合物的生物作用可以通過下列方法測試(1)酶活性重組人胰腺GLK的酶活性可以通過培養(yǎng)GLK、ATP和葡萄糖來測定。產(chǎn)物(即G-6-P)形成的速率可以通過將該試驗與G-6-P脫氫酶、NADP/NADPH體系偶聯(lián)并測定340nm下光密度隨著時間的線性增加來測定(Matschinsky等人1993)?；衔飳LK的激活可以使用誼試驗，在或不在GLKRP存在下來評估，如Brocklehurst等人所述(Diabetes 2004，53，535-541)。
重組GLK和GLKRP的制備人GLK和GLKRP cDNA通過PCR，分別由人胰腺和肝臟mRNA，利用Sambrook，F(xiàn)ritsch & Maniatis，1989中所述的建立的技術(shù)來獲得。按照Tanizawa等1991和Bonthron，D.T.等1994(后者在warner，J.P.1995修正)中所述的GLK和GLKRP cDNA序列設(shè)計PCR引物。
在Bluescript II載體中克隆使用pBluescript II(Short等人1998)將GLK和GLKRP cDNA克隆在大腸桿菌中，pBluescript II是類似于Yanisch-Perron C等(1985)所用的重組克隆載體體系，包含帶有含多個獨特限制位點的多連接體DNA片段的colEI-基復(fù)制子，側(cè)面具有噬茵體T3和T7啟動子序列；復(fù)制的絲狀噬茵體源和氨芐青霉素耐藥性標(biāo)記基因。
轉(zhuǎn)化大腸桿菌轉(zhuǎn)化一般通過電穿孔來進(jìn)行。菌株DH5a或BL21(DE3)的400ml培養(yǎng)物在L-肉湯中生長至OD 600為0.5且通過在2,000g下離心來收獲。細(xì)胞用冰冷的去離子水洗滌2次，再次懸浮在1ml10％甘油中并以等份試樣保存在-70℃。連接混合物用Millipore VseriesTM膜(0.0025mm)孔徑)脫鹽。40ml的細(xì)胞與1ml的連接混合物或質(zhì)粒DNA在冰上在0.2cm電穿孔比色杯中培養(yǎng)10分鐘，并且隨后利用Gene PulserTM儀(BioRad)在0.5kVcm-1，250mF下加脈沖。在補(bǔ)充有10mg/ml四環(huán)素或100mg/ml氨芐青霉素的L-瓊脂上選擇轉(zhuǎn)化體。
表達(dá)GLK由載體pTB375NBSE在大腸桿菌BL21細(xì)胞中表達(dá)，產(chǎn)生重組蛋白，該重組蛋白含有與N-末端蛋氨酸緊鄰的6-His標(biāo)記?；蛘撸硪环N適當(dāng)?shù)妮d體是pET21(+)DNA，Novagen，登記號697703。該6-His標(biāo)記用于重組蛋白在填充有購自Qiagen(cat no 30250)的鎳-次氮基三乙酸瓊脂糖的柱上純化。
GLKRP由載體pFLAG CTC(IBI Kodak)在大腸桿菌BL21細(xì)胞中表達(dá)，生成重組蛋白，該重組蛋白含有C-末端FLAG標(biāo)記。該蛋白首先通過DEAE瓊脂糖離子交換純化，隨后利用FLAG標(biāo)記在購自Sigma-Aldrich(登記號A1205)的M2抗-FLAG免疫親和性柱上進(jìn)行最后純化。
(2)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)口服葡萄糖耐量試驗是用意識清醒的Zucker肥胖fa/fa大鼠(12-13周齡或更大)進(jìn)行的，在試驗開始之前，給大鼠喂養(yǎng)高脂肪飲食(45％千卡脂肪)至少2周。在用于試驗之前，將動物禁食2小時。在口服給予葡萄糖溶液120分鐘之前，將測試化合物或載體以2g/kg體重的劑量給藥。血糖水平是用Accucheck葡萄糖測量儀從尾血樣測定的，所述血樣是在給予葡萄糖之前和之后(60分鐘的時間)的不同時間點采集的。產(chǎn)生血糖水平的時間曲線，計算120分鐘的曲線下面積(AUC)(給予葡萄糖的時間是時間0)。使用在載體對照組中的AUC為0抑制百分比，來確定抑制百分比。
實施例7c 實施例II107
對于葡糖激酶，本發(fā)明化合物一般具有激活活性，并且EC50小于約500nM。例如，實施例7c的EC50為50nM。
實施例7c和WO 03/015774中的實施例II107一般具有類似的EC50值。然而，實施例7c具有優(yōu)良的口服生物利用度，并且在10mg/kg表現(xiàn)出18％OGTT活性，但是WO 03/015774中的實施例II107在10mg/kg沒有活性。
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權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物 其中R1是甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-連接的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子并且任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子上或者在環(huán)氮原子上被1或2個獨立地選自R6的取代基取代，條件是環(huán)氮原子沒有由此被季銨化；HET-2是4、5或6元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，并且其中雜環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)任選含有1個獨立地選自O(shè)、S和N的另外的雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)代替，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個另外的氮原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替；所述環(huán)任選在可被取代的碳原子或氮原子上被1個選自羥基和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-連接的未取代的雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p是(在每次出現(xiàn)時是獨立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時，則n是1或2。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，條件是所述化合物不包括在WO2004/076420中例舉的將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R1具有(S)構(gòu)型。
4.權(quán)利要求1、權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中HET-1是5元環(huán)。
5.權(quán)利要求1-4任一項的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R2選自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5，并且R4和R5與它們所連接的氮原子可一起形成由HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系。
6.權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中HET-3是4-6元環(huán)。
7.權(quán)利要求1、權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R2選自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5，并且R4選自(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2。
8.權(quán)利要求1、權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R2是-SO2R4，并且R4選自(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被一個選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2。
9.權(quán)利要求1、權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物，其中R2是HET-2。
10.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥與可藥用稀釋劑或載體。
11.用作藥物的權(quán)利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
12.用于制備用來治療通過GLK介導(dǎo)的疾病的藥物的權(quán)利要求1-9任一項的化合物。
13.用于制備用來治療2型糖尿病的藥物的權(quán)利要求1-9任一項的化合物。
14.治療GLK介導(dǎo)的疾病的方法，包括給需要這樣的治療的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述GLK介導(dǎo)的疾病是2型糖尿病。
16.制備權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物的方法，所述方法包括(其中除非另有定義，否則變量如權(quán)利要求1中所定義)(a)將(III)的酸或其活化衍生物與式(IV)化合物反應(yīng) 或者(b)將式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng) 其中X1是離去基團(tuán)，且X2是羥基，或者X1是羥基，且X2是離去基團(tuán)；[或者通過與其中P1是保護(hù)基的式(VII)的中間體酯反應(yīng)，然后進(jìn)行酯水解和酰胺形成] 或者(c)將式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng) 其中X3是離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，且X4是羥基，或者X3是羥基，且X4是離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑；[或者通過(VIII)與式(X)的中間體酯的反應(yīng)，然后進(jìn)行酯水解和酰胺形成] 或者(d)將式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng) 其中X5是離去基團(tuán)；并且之后如果需要的話i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；和/或iii)形成其鹽、前藥或溶劑化物。
17.本文中例舉的化合物或其鹽、前藥或溶劑化物。
全文摘要
式(I)化合物或其鹽、前藥或溶劑化物其中R
文檔編號C07D413/00GK1922160SQ200580005263
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月18日
發(fā)明者C·約翰斯通, D·麥克雷徹爾, K·G·派克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司