本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種多氨基大環(huán)化合物的制備方法。

（二）

背景技術：

多氨基大環(huán)化合物是有機合成的重要中間體，主要用于合成熒光探針，過渡金屬配合物，也可應用于醫(yī)藥，染料等方面?，F(xiàn)有多氨基大環(huán)化合物制備過程繁瑣，反應激烈，產品中雜質含量高，產量低，反應時間長，原料成本高，不利于企業(yè)競爭力。

（三）

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術，提供一種全新的工藝，本工藝路線設計合理、成本低，收率及產品純度高，適于實驗室生產的多氨基大環(huán)化合物的制備方法。

本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的：

一種多氨基大環(huán)化合物的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

以N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽為起始物料，經與對苯二甲醛反應得到中間體M1，M1經硼氫化物氫化加氫得到中間體M2，M2經酸化脫除boc保護基團后得到中間體M3，M3再經過與對苯二甲醛反應及硼氫化鈉氫化加氫后得到最終的多氨基大環(huán)化合物L-tetraN。

本發(fā)明的多氨基大環(huán)化合物L-tetraN的制備方法，起始物料為N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽和對苯二甲醛。

本發(fā)明的多氨基大環(huán)化合物L-tetraN的制備方法，有機溶劑為二氯甲烷，氯仿，甲醇的至少一種。

本發(fā)明的多氨基大環(huán)化合物L-tetraN的制備方法，脫除boc保護基團使用的酸為鹽酸氣的甲醇溶液，濃鹽酸，三氟乙酸中的至少一種。

本發(fā)明的多氨基大環(huán)化合物L-tetraN的制備方法，堿為三乙胺，N,N-二異丙基乙胺中的至少一種。

本發(fā)明多氨基大環(huán)化合物L-tetraN的合成工藝及合成步驟如下：

本發(fā)明的有益效果：路線設計合理，反應條件溫和，易于操作控制，后處理簡單，且產品質量穩(wěn)定，純度高。

（四）具體實施方式

實施例1

中間體M1的制備

將對苯二甲醛（23.4g，100 mmmol）和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（88.8g，299 mmol）懸浮于盛有二氯甲烷/甲醇（100mL/100mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（30.3g， 299mmol）。加熱反應液至回流狀態(tài)，反應10小時。反應結束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機相減壓濃縮得中間體M1。

中間體M2的制備

將上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（22.7g，600 mmol）。反應體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應結束后，加水200 mL猝滅反應，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機相經干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作為洗脫劑）得到中間體M2，質量55.6g，收率77.6%。

中間體M3的制備

冰浴下將上步制得的M2溶于鹽酸氣的甲醇溶液（300mL，4M），室溫反應6小時后，反應結束，減壓濃縮得中間體M3.

L-tetraN的制備

將上步制得的M3和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（66.6g，224 mmol）懸浮于盛有二氯甲烷/甲醇（80mL/80mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（22.7g， 224mmol）。加熱反應液至回流狀態(tài)，反應10小時。反應結束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機相減壓濃縮得中間體M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（17g，450 mmol）。反應體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應結束后，加水150 mL猝滅反應，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機相經干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=50:1-30:1作為洗脫劑）得到化合物L-tetraN，質量33.9g，收率72.5%。

實施例2

中間體M1的制備

將對苯二甲醛（23.4g，100 mmmol）和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（88.8g，299 mmol）懸浮于盛有氯仿/甲醇（100mL/100mL）的500mL三口燒瓶中,并加入N,N-二異丙基乙胺（38.6g， 300mmol）。加熱反應液至回流狀態(tài)，反應10小時。反應結束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機相減壓濃縮得中間體M1。

中間體M2的制備

將上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（22.7g，600 mmol）。反應體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應結束后，加水200 mL猝滅反應，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用乙酸乙酯萃取，有機相經干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作為洗脫劑）得到中間體M2，質量57.2g，收率79.8%。

中間體M3的制備

冰浴下將上步制得的M2溶于濃鹽酸（300mL），室溫反應6小時后，反應結束，減壓濃縮得中間體M3.

L-tetraN的制備

將上步制得的M3和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（69.9g，235 mmol）懸浮于盛有氯仿/甲醇（85mL/85mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（23.8g， 235mmol）。加熱反應液至回流狀態(tài)，反應10小時。反應結束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機相減壓濃縮得中間體M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（17.8g，473 mmol）。反應體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應結束后，加水150 mL猝滅反應，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機相經干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=50:1-30:1作為洗脫劑）得到化合物L-tetraN，質量37.3g，收率79.7%。

實施例3

中間體M1的制備

將對苯二甲醛（23.4g，100 mmmol）和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（74g，250 mmol）懸浮于盛有甲醇（200mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（25.3g， 250mmol）。加熱反應液至回流狀態(tài)，反應10小時。反應結束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機相減壓濃縮得中間體M1。

中間體M2的制備

將上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（18.9g，500 mmol）。反應體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應結束后，加水200 mL猝滅反應，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機相經干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作為洗脫劑）得到中間體M2，質量50.3g，收率70.2%。

中間體M3的制備

冰浴下將上步制得的M2溶于三氟乙酸（300mL），室溫反應6小時后，反應結束，減壓濃縮得中間體M3.

L-tetraN的制備

將上步制得的M3和N-Boc-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（60g，200 mmol）懸浮于盛有甲醇（150mL）的500mL三口燒瓶中,并加入三乙胺（20.4g， 202mmol）。加熱反應液至回流狀態(tài)，反應10小時。反應結束后，降至室溫后減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后用二氯甲烷萃取。有機相減壓濃縮得中間體M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，緩慢加入硼氫化鈉（15.3g，405 mmol）。反應體系在該溫度下攪拌20分鐘后升至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。反應結束后，加水150 mL猝滅反應，減壓濃縮，所得粗品用飽和食鹽水稀釋后，用二氯甲烷萃取，有機相經干燥，濃縮后用層析硅膠柱純化（以二氯甲烷：甲醇=50:1-30:1作為洗脫劑）得到化合物L-tetraN，質量32.5g，收率69.2%。