專利名稱：化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改良的制備中間體的化學(xué)方法。某些這種中間體可用于制備可用于治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖娜绨┌Y，疼痛和心血管疾病的化合物，特別是具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的化合物。
尤其，本發(fā)明涉及用于制備[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸的化學(xué)方法，其用于制備N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺，該化合物被如國際專利申請(qǐng)WO96/40681的實(shí)施例36所披露。該化合物具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性，因而可用于需要所述拮抗劑活性的時(shí)候，如作為藥理學(xué)、診斷和相關(guān)研究中的研究工具，或用于治療疾病和病癥，包括但不限于高血壓、肺動(dòng)脈高壓、心或腦循環(huán)系統(tǒng)疾病和腎臟病。此外，該化合物也可用于治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖陌┌Y和疼痛。
國際專利申請(qǐng)WO96/40681和WO98/40332披露了一種制備N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的路線。該路線包括化合物N-(異丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺作為中間體使用和在合成結(jié)束時(shí)于苯基4-位形成1，3，4-二唑?，F(xiàn)有這種路線在合成相對(duì)小量的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺時(shí)是令人滿意的，但它是線性合成而不是會(huì)聚合成，包括大量中間體的分離。因而，該合成的總產(chǎn)量不高。
而且，當(dāng)苯基4-位的雜芳基部分在最后一步形成時(shí)，需要采用線性合成方法，首先合成分子的其余部分。為了研究結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，顯然不希望分子截然不同部分的取代基有變化。非常需要設(shè)計(jì)出合成這種類型化合物的會(huì)聚方法。這也將有利于有效生產(chǎn)大量N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
現(xiàn)在我們?cè)O(shè)計(jì)了雜芳基-苯基硼酸，尤其是，[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸的更加改良的制備方法。該方法利用生產(chǎn)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的較此前描述的路線更會(huì)聚的路線，且使大量必須分離的中間體減少。這提供了節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間和成本的顯著優(yōu)勢。
在本發(fā)明的另一方面，按照本發(fā)明制備的雜芳基-苯基硼酸之一，[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸，用于制備N-保護(hù)的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺，尤其是N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。然后，可以將這些中間體脫保護(hù)以產(chǎn)生N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
本發(fā)明的雜芳基-苯基硼酸的制備方法是利用雜芳基環(huán)質(zhì)子增強(qiáng)的酸性，并包括連續(xù)使用兩種堿。最初試圖將一當(dāng)量的堿加入雜芳基-苯基溴化合物以引起鹵素-金屬交換來對(duì)抗雜芳基環(huán)脫質(zhì)子。用硼酸酯中止反應(yīng)，得到微量的所需產(chǎn)物，和起始物及副產(chǎn)物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，令人驚奇的是，連續(xù)使用兩種堿使所需的雜芳基-苯基硼酸的產(chǎn)量好。在本發(fā)明的方法中，雜芳基環(huán)在用(典型地)“強(qiáng)”堿引起鹵素-金屬交換之前，最初用(典型地)“弱”堿脫質(zhì)子。
按照本發(fā)明的第一方面，提供一種式I化合物的制備方法 其中，X1選自O(shè)，NR1或S；和X2選自CH或N；其中R1為氮保護(hù)基團(tuán)，該方法包括-式II化合物 和如下物質(zhì)的順序反應(yīng)，
(i)甲基-或任選被取代的芳基-鋰；然后(ii)正丁基-，仲丁基-，叔丁基-或正己基-鋰；然后(iii)硼酸酯。
對(duì)于制備步驟(i)、(ii)和(iii)，該反應(yīng)可以方便地在惰性溶劑或稀釋劑或醚性溶劑如乙醚、四氫呋喃、二乙氧基甲烷、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二烷中完成。因此，如，該反應(yīng)可以通過于一個(gè)溫度范圍，如-90至-50℃，更特別地-70至-55℃，適宜在或近-70℃，在合適的溶劑或稀釋劑，如，醚性溶劑如四氫呋喃中，用4-甲基苯基鋰，隨后用正己基鋰，和最后用硼酸三異丙基酯連續(xù)處理2-(4-溴苯基)-1，3，4-二唑來完成。
將任選式II的雜芳基-苯基溴化合物加入第一種堿的溶液以脫質(zhì)子，隨后加入第二種堿以促使金屬交換。雖然這種方法在產(chǎn)量和質(zhì)量上有點(diǎn)不理想，但在由于在環(huán)境溫度不穩(wěn)定而必須在原位生成第一種堿的情況下，這種方法就有優(yōu)勢。在這種情況下，只需要一個(gè)低溫容器來完成該方法。
制備步驟(i)、(ii)、和(iii)中使用的反應(yīng)物的摩爾比分別優(yōu)選為1.0-1.5∶1.0-1.5∶2.1-3，但分別更優(yōu)選為1.06-1.3∶1.07-1.1∶2.2-2.3。適宜地，不必將在式II化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物的過程中形成的鋰化中間體分離，如每個(gè)都是在有機(jī)溶劑中制備和作為溶液使用。因此，式I化合物可以由式II化合物以單罐步驟制備。
芳基鋰為，如，苯基或萘基-鋰。
任選的芳基鋰的取代基為，如甲基。
特別優(yōu)選的任選被取代的芳基鋰為，如苯基-、2-甲基苯基-、4-甲基苯基-、2，4，6-三甲苯基-或萘基-鋰。
硼酸酯為硼酸烷基酯、烯基酯或芳基酯，如硼酸三甲基酯、三乙基酯或三異丙基酯。
當(dāng)R1為氮保護(hù)基團(tuán)，則合適的保護(hù)方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。常用的保護(hù)基團(tuán)可以按照實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)(例如見T.W.Green，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wileyand Sons，1991)使用。
合適的氮保護(hù)基團(tuán)，R1為，如(1-6C)烷基、苯基、烯丙基、甲氧基甲基、芐基、三苯基甲基或二苯基氧膦基保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明的第一方面提供具有商業(yè)上可接受的產(chǎn)量和高質(zhì)量的式I化合物。
此外，X1和X2的值如下。所述值可以用于在此前或此后定義的任何適當(dāng)?shù)亩x、權(quán)利要求或?qū)嵤┓绞街小?br> X1為O。
X1為NR1。
X1為S。
X2為CH。
X2為N。
X1為O，和X2為CH。
X1為O，和X2為N。
X1和X2為N。
X1為NR1，和X2為CH。
X1為NR1，和X2為N。
X1為S和X2為CH。
X1為S和X2為N。
R1為烯丙基或芐基。
R1為芐基。
因此，本發(fā)明的其它方面提供一種式I化合物的制備方法 其中，X1選自O(shè)、NR1或S；和X2選自CH或N；其中R1為氮保護(hù)基團(tuán)；該方法包括-式II化合物
和如下物質(zhì)的順序反應(yīng)，(i)4-甲基苯基鋰；然后(ii)正己基鋰；然后(iii)硼酸三異丙基酯。
本發(fā)明另一方面提供一種式I化合物的制備方法 其中，X1選自O(shè)、NR1或S；和X2選自CH或N；其中R1為氮保護(hù)基團(tuán)；其含有-式II化合物 和如下物質(zhì)的順序反應(yīng)，(i)甲基鋰；然后(ii)正己基鋰；然后(iii)硼酸三異丙基酯。
本發(fā)明另一方面提供一種式I化合物的制備方法
其中，X1為O；和X2為N；該方法包括-式II化合物 和如下物質(zhì)的順序反應(yīng)，(i)甲基鋰；然后(ii)正丁基鋰；然后(iii)硼酸三異丙基酯。
本發(fā)明另一方面提供一種式I化合物的制備方法， 其中，X1為O；和X2為N；該方法包括-式II化合物
和如下物質(zhì)的順序反應(yīng)，(i)4-甲基苯基鋰；然后(ii)正丁基鋰；然后(iii)硼酸三異丙基酯。
式(II)化合物可以按照Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，2002，12(20)，2879-2882；Eur.J.Med.Chem.，2000，35，157-162；Helvetica Chimica Acta，1950，33，1271-1276；Eur.J.Med.Chem.，1985，20(3)，257-66和J.Het.Chem.，1989，26，1341所披露的實(shí)驗(yàn)方法和步驟制備。
本發(fā)明的另一方面提供按照本發(fā)明制備的[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸在制備式IV化合物中的用途，式IV化合物是可用于制備N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的中間體。
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺是通過使式IV化合物脫保護(hù)制備得到的。
在本發(fā)明的這一方面，[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸與式III化合物偶聯(lián)產(chǎn)生式IV化合物。

尤其，該反應(yīng)發(fā)生于水性溶劑中，如甲醇、乙醇、異丙醇、工業(yè)用甲醇變性酒精(IMS)、異丁醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF；其中含或不含有機(jī)相，如甲苯或二甲苯，于一個(gè)溫度范圍，如60至100℃，更特別地75至85℃，存在(1)硼酸；(ii)合適的鈀(0)源，如PdCl2、Pd(Ph3P)4或Pd(OAc)2；(iii)合適的配體，如三苯基膦或3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽；(iv)堿，如三乙基胺、芐基二甲基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙醇胺、乙基二乙醇胺、二異丙基乙基胺、醋酸鉀、氟化銫或氟化鉀。
特別地，所述鈀源為醋酸鈀。
特別地，所述堿為N-甲基嗎啉。另一方面，特別地，所述堿為三乙基胺。
特別地，該反應(yīng)于不含有機(jī)相的水性溶劑中進(jìn)行。另一方面，特別地，該反應(yīng)于含有機(jī)相的水性溶劑中進(jìn)行。當(dāng)該反應(yīng)于含有機(jī)相的水性溶劑中進(jìn)行，特別地，有機(jī)相含有甲苯。本發(fā)明的另一方面，當(dāng)該反應(yīng)于含有機(jī)相的水性溶劑中進(jìn)行，特別地，有機(jī)相含有二甲苯。
另一方面，該反應(yīng)更特別地在水和異丙醇中的醋酸鈀、3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽、N-甲基嗎啉的存在下進(jìn)行。
另一方面，該反應(yīng)更特別地在醋酸鈀、3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽、三乙基胺、二甲苯、水和IMS的存在下進(jìn)行。
制備步驟(i)，(ii)，(iii)和(iv)中使用的反應(yīng)物的摩爾比，分別優(yōu)選為1.0-2.0∶0.02-0.3∶0.06-0.9∶1.5-5.0，但分別更優(yōu)選為1.4-1.6∶0.03-0.1∶0.09-0.3∶2.0-3.0。
式III或式IV化合物中，P為氮保護(hù)基團(tuán)。合適的保護(hù)方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)可以按照實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)(如見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)使用。
合適的P涵義為，如?；?，如C1-6烷?；缫阴；环减；?，如苯甲?；籆1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，如芐氧基羰基；氧膦基，如二苯基氧膦基；芐基或C2-6烯基如烯丙基。
一合適的P涵義為C1-6烷氧基羰基。更合適的P涵義為甲氧基羰基、乙氧基羰基或異丁氧基羰基。更特別地，P涵義為異丁氧基羰基。
這里描述的氮保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)的條件需要隨著所選的保護(hù)基團(tuán)而變化。因此，如，?；鏑1-6烷酰基或C1-6烷氧基羰基或芳?；梢员怀?，如，通過使用合適的堿，如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或氫氧化鈉，或胺，如氨來水解?？蛇x擇地，烷氧基羰基如叔丁氧基羰基可以被除去，如，通過使用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸來處理，以及芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基可以被除去，如，經(jīng)催化劑如碳上的鈀氫化，或通過使用Lewis酸如三(三氟醋酸)硼處理。氧膦基可以通過使用堿，如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或氫氧化鈉，或胺，如氨水解除去。芐基可以通過用催化劑如碳上鈀氫化除去。C2-6烯基如烯丙基可以經(jīng)鈀輔助水解除去。
在本發(fā)明另一方面，提供式IV化合物的制備方法，其包括使[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸與式III化合物反應(yīng)。
在本發(fā)明另一方面，提供式IV化合物的制備方法，其包括使按照本發(fā)明制備的[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸與式III化合物反應(yīng)。
在本發(fā)明的這一方面，更特別地，本發(fā)明提供按照本發(fā)明制備的[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸在制備N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(一種式IV化合物)和可用于制備N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的中間體中的用途。
在本發(fā)明的這一方面，[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸與N-(異丁氧基羰基)-2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺偶聯(lián)以產(chǎn)生N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
按照WO96/40681中實(shí)施例1的描述制備N-(異丁氧基羰基)-2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。
因此，按照本發(fā)明的這一方面，提供N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的制備方法，其包括使[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸與N-(異丁氧基羰基)-2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺偶聯(lián)。
因此，在本發(fā)明另一方面，提供[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸在制備N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺中的用途。
在本發(fā)明另一方面，提供按照本發(fā)明的方法制備的[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸在制備N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺中的用途。
在本發(fā)明另一方面，提供一種式IV化合物。
在本發(fā)明另一方面，提供N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
在本發(fā)明另一方面，提供N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺在制備N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺中的用途。
現(xiàn)在將通過下列非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明，其中，除非另有說明-(i)產(chǎn)量僅用于幫助讀者理解，而不是不辭辛苦地生產(chǎn)開發(fā)達(dá)到的最大量；(ii)1HNMR譜是在270MHz或400MHz下，于DMSOd6中，用四甲基硅烷(TMS)作內(nèi)標(biāo)測定的，并用相對(duì)于TMS的百萬分比率的化學(xué)位移(δ值)來表示，用常規(guī)縮寫標(biāo)注主要的峰s，單峰；m，多重峰；t，三重峰；br，寬峰；d，雙峰。
實(shí)施例1[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸于-65℃，將甲基鋰(8％w/w，于二乙氧基甲烷中)的溶液(65ml)加入2-(4-溴苯基)-1，3，4-二唑(40g)的四氫呋喃(THF)(415ml)混懸液中。一個(gè)小時(shí)后，于-65℃，加入正丁基鋰(2.5M，于己烷中)的溶液(78ml)。一個(gè)小時(shí)后，加入硼酸三異丙基酯(90ml)且同時(shí)保持該反應(yīng)混合物于-65℃。該反應(yīng)混合物于-65℃保持一個(gè)小時(shí)，然后加溫至-20℃并浸入醋酸(28ml)與水(222ml)的混合物中。分離生成的固體，用THF和水洗滌，并干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(28.96g @95.1％w/w，82％)；400MHz NMR譜(DMSOd6)8.00(s，4H)，8.31(s，2H)，9.35(s，1H)；質(zhì)譜MH+191.0628(計(jì)算值，使用11-B)實(shí)測值191.0633。
用作起始物的2-(4-溴苯基)-1，3，4-二唑制備如下在4-溴芐基酰肼(200g)于工業(yè)用甲醇變性酒精(700ml)中的混懸液中加入原甲酸三乙酯(309ml)、工業(yè)用甲醇變性酒精(100ml)和硫酸(0.8ml)。將該反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃并將產(chǎn)物結(jié)晶。分離產(chǎn)物，洗滌和干燥以產(chǎn)生2-(4-溴苯基)-1，3，4-二唑(186.1g，89.9％)。400MHz NMR譜(DMSOd6)9.35(s，1H)，7.98(d，1H)，7.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.81(d，1H)；質(zhì)譜MH+224.9663(計(jì)算值，使用79-Br)實(shí)測值224.9701。
實(shí)施例2[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸將鋰顆粒(8.2g)和四氫呋喃(670g)投入于氬氣中的反應(yīng)器中且將該混合物冷卻至-35℃。于-35℃，加入4-氯甲苯(74.3g)并將該混合物在此溫度保持6小時(shí)。于-65℃，將生成的溶液加入2-(4-溴苯基)-1，3，4-二唑(124.4g)的四氫呋喃(800g)混懸液中。30分鐘后，于-65℃，加入正己基鋰(33％w/w，于己烷中)溶液(240ml)。另一個(gè)30分鐘后，加入硼酸三異丙基酯(230.8g)并將該反應(yīng)混合物保持于-65℃。將該反應(yīng)混合物加溫至-35℃并浸入醋酸(91.5g)的水溶液(688g)。分離生成的固體，用THF和水洗滌，并干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(92.2g，88％)。
實(shí)施例3[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸重復(fù)實(shí)施例2，但將4-氯甲苯的投料量由1.06摩爾增加至1.30摩爾。該標(biāo)題化合物的產(chǎn)量增至89.3％。
實(shí)施例4[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸在氬氣中，將四氫呋喃(250g)投入鋰顆粒(3.02g)和聯(lián)苯(0.01g)的混合物中并將該混合物冷卻至-30℃。于-30℃，緩慢加入2-氯甲苯(27.55g)。該反應(yīng)于-30℃保持6小時(shí)然后冷卻至-65℃。于-65℃，緩慢加入2-(4-溴苯基)-1，3，4-二唑(50.0g)的THF(300g)混合物。該反應(yīng)于-65℃保持30分鐘，然后于-65℃，加入正己基鋰(33％w/w，于己烷中，86ml)的溶液。該反應(yīng)于-65℃保持30分鐘，然后于-65℃，加入硼酸三甲基酯(48.7g)。該反應(yīng)于-65℃保持10分鐘，然后加入甲醇(55.3g)，隨后加入4-甲基-2-戊酮(240g)。將該反應(yīng)混合物加溫并于最高溫度55℃真空蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑。將殘留的混合物冷卻至0℃并加入10％w/w硫酸(92g)，隨后加入水(92g)同時(shí)保持溫度在7℃以下。產(chǎn)物沉淀。通過加入10％w/w硫酸(85.3g)將pH調(diào)節(jié)至6.5。將該混合物加熱至40℃然后冷卻回5-10℃。將產(chǎn)物分離并用THF(56g)和水(60g)洗滌，產(chǎn)生濕標(biāo)題化合物(25.2g，60％)。
實(shí)施例5[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸在氬氣中，將四氫呋喃投入鋰顆粒(7.6g)并將該混合物冷卻至-30℃。于-30℃，緩慢加入2-氯甲苯(69.4g)。該反應(yīng)于-30℃保持6小時(shí)并于-65℃加入2-(4-溴苯基)-1，3，4-二唑(124.4g)的四氫呋喃(800g)混懸液。該反應(yīng)于-65℃保持30分鐘，然后于-65℃加入正己基鋰(33％w/w，于己烷中，245ml)的溶液。該反應(yīng)于-65℃保持30分鐘，然后于-65℃加入硼酸三甲基酯(230.8g)。該反應(yīng)于-65℃保持30分鐘，然后加入甲醇(175ml)，隨后加入4-甲基-2-戊酮(600g)。將該反應(yīng)混合物加溫并在最高溫度50℃下真空蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑。將該反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃并通過加入5％w/w硫酸(990.5g)將pH調(diào)節(jié)至6.5。產(chǎn)物沉淀。將該混合物加熱至40℃然后冷卻回10℃。分離產(chǎn)物，用THF和水洗滌，并干燥產(chǎn)生標(biāo)題化合物(79.3g，75.5％)。
實(shí)施例6[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸重復(fù)實(shí)施例4，但用氯苯(61.6g)代替2-氯甲苯。分離的標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為87.8g(83.8％)。
實(shí)施例7
N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺在超聲波浴中，在6分鐘內(nèi)使醋酸鈀(0.4144g)和3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽30％w/w的水溶液(3.26g)溶于水(35ml)。將該黃色溶液加入[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸(10g)和[(2-氯吡啶-3-基)磺?；鵠(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸異丁基酯(16.86g)于二甲苯(100ml)、工業(yè)用甲醇變性酒精(50ml)和三乙基胺(17ml)的攪拌漿中。然后將該催化劑溶解燒瓶用水(5ml)洗滌并將該反應(yīng)混合物于油浴(105℃)上加熱回流(80℃)并攪拌回流24.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至30℃并經(jīng)Whatman GF/B玻璃濾紙過濾并分離除去下層水相。用二甲苯(20ml)洗滌該反應(yīng)的燒瓶和濾餅。用二甲苯洗滌以再提取水相。攪拌該合并的有機(jī)相并于配有高架式攪拌器、水冷凝器和氮?dú)獾母蓛舻?00ml 4頸燒瓶中加熱回流(85℃)。在6分鐘內(nèi)滴加Essochem溶劑30(烴類Bp 100-130℃)(100ml)并將該混合物自冷卻至環(huán)境溫度，然后進(jìn)一步冷卻至-5℃并保持1小時(shí)。濾出該產(chǎn)物并用Essochem溶劑30(50ml)洗滌。在過濾器上干燥濾餅3小時(shí)，得到15.20g @ 100％濃度，產(chǎn)量76.8％。270MHz1H-NMR譜0.70(d，6H)，1.72(m，1H)，2.51(s，3H)，3.84(d，2H)，4.00(s，3H)，7.59(m，1H)；7.80(d，2H)，7.90(s，1H)，8.17(d，2H)，8.50(s，1H)，8.90(m，1H)和9.00(d，1H)。質(zhì)譜MH+＝525.2(C24H25N6O6S＝525.16)。
實(shí)施例8N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺在氮?dú)獯祾叩呐溆懈呒苁綌嚢杵鞯?00mL多頸瓶中投入[(2-氯吡啶-3-基)磺酰基](3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸異丁基酯(22.15g)、[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸(12.26g)、異丙醇(60ml)、水(140ml)和3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽30％w/w水溶液(13.7g)。開始攪拌并于10分鐘后加入醋酸鈀(0.541g)。加入N-甲基嗎啉(13.25ml)并將溫度調(diào)節(jié)至80℃。4小時(shí)20分鐘后，加入甲苯(140ml)并將溫度調(diào)節(jié)至60℃。另一個(gè)45分鐘后，將該混合物經(jīng)1μm玻璃纖維濾紙過濾并分離除去水相。用甲苯(22ml)洗滌該反應(yīng)燒瓶和濾餅。用甲苯洗滌以再提取水相并合并有機(jī)層。得到未分離的標(biāo)題化合物(22.8g，90％)。
實(shí)施例9N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺在氮?dú)獯祾叩呐溆懈呒苁綌嚢杵鞯?50ml多頸瓶中投入[(2-氯吡啶-3-基)磺?；鵠(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸異丁基酯(7.75g)、[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸(4.29g)、異丙醇(21ml)、水(49ml)和3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽30％w/w水溶液(2.88g)。開始攪拌并于10分鐘后加入醋酸鈀(0.114g)。加入氟化鉀(2.48g)并將溫度調(diào)節(jié)至80℃。5小時(shí)后加入甲苯(49ml)并將溫度調(diào)節(jié)至60℃。另一個(gè)10分鐘后，將該混合物經(jīng)1μm玻璃纖維濾紙過濾并分離除去水相。有機(jī)相含有未分離的標(biāo)題化合物(7.36g，83％)。
權(quán)利要求
1.式I化合物的制備方法 其中，X1選自O(shè)、NR1或S；和X2選自CH或N；其中R1為氮保護(hù)基團(tuán)，該方法包括-式II化合物 和以下物質(zhì)的順序反應(yīng)，(i)甲基-或任選被取代的芳基-鋰；然后(ii)正丁基-，仲丁基-，叔丁基-或正己基-鋰；然后(iii)硼酸酯。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中X1為O。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中X2為N。
4.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述的甲基-或任選被取代的芳基-鋰為4-甲基苯基鋰或甲基鋰。
5.按照權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述的正丁基-，仲丁基-，叔丁基-或正己基-鋰為正己基鋰或正丁基鋰。
6.按照權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述的硼酸酯為硼酸三異丙基酯。
7.用權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)請(qǐng)求保護(hù)的方法制備的[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸。
8.制備式IV化合物的方法 其包括使[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸與式III化合物偶聯(lián) 其中P為氮保護(hù)基團(tuán)。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其在存在下列物質(zhì)的條件下完成(i)鈀(0)源，選自PdCl2、Pd(Ph3P)4或Pd(OAc)2；(ii)合適的配體，選自三苯基膦或3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽；(iii)堿，選自三乙基胺、芐基二甲基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙醇胺、乙基二乙醇胺、二異丙基乙基胺、醋酸鉀、氟化銫或氟化鉀。
10.按照權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的方法，其中所述的[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸是按照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)請(qǐng)求保護(hù)的方法制備的。
11.按照權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的方法，其中P為異丁氧基羰基。
12.式IV化合物 其中P為氮保護(hù)基團(tuán)。
13.如權(quán)利要求11請(qǐng)求保護(hù)的式IV化合物，其為N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
全文摘要
描述了式(I)和(IV)化合物的制備方法。
文檔編號(hào)C07D401/14GK1922193SQ200580005406
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者M·A·布特林, R·J·布特林, P·J·霍甘, A·莫伊德特 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司