專利名稱::用作ccr2受體拮抗劑的巰基咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及具有CCR2受體拮抗特性的巰基咪唑衍生物。此外本發(fā)明還涉及它們的制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及上述化合物在制備用于預(yù)防或治療CCR2受體(特別是CCR2b受體)活化介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。WO02/066458描述了對(duì)細(xì)胞因子特別是TNF-α和IL-β的釋放具有免疫調(diào)節(jié)和/或抑制活性的2-硫代-取代咪唑衍生物。FR1,487,326涉及用作止痛劑的硫代-咪唑衍生物及其血管舒張活性。FR6,751M描述了作為鎮(zhèn)靜劑和止痛劑的硫代-咪唑衍生物。US3,850,944描述了具有抗炎活性的2-巰基-5-(3-吡啶基)-咪唑衍生物。Bull.Soc.Chim.Belg.,73,pp181-188(1964)描述了α-芳基烷基胺的合成和性質(zhì)。ArchivderPharmazie,305(12),pp891-901(1972)描述了N-氯?;?chloracyl)-芐基胺的合成和藥理學(xué)。Annalespharmaceutiquesfrancaises,29(1),pp63-70(1971)描述了咪唑衍生物的合成。本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比,其結(jié)構(gòu)、藥理活性和/或藥理強(qiáng)度都不同。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及下式化合物其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基;每個(gè)R2獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基;R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7;R4表示氫或C1-6烷基;R5表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基;R6a和R6b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羥基C1-6烷基;或者R6a和R6b與連接它們的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基;R7表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或雜芳基;Z表示選自下列的環(huán)系每個(gè)R8獨(dú)立表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、羥基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、嗎啉基、哌嗪基或硝基;每個(gè)R9獨(dú)立表示氫、鹵素或C1-6烷基;n為1、2、3、4或5;芳基表示苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基;雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基,每個(gè)所述雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基;條件是不包括1-(3,4-二甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-硫醇;和1-(鄰-氯芐基)-5-乙基-4-苯基-咪唑-2-硫醇。本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)預(yù)防或治療由CCR2受體活化介導(dǎo)的疾病(特別是炎性疾病)的藥物的化合物的用途,其中所述化合物為式(I)的化合物其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基;每個(gè)R2獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基;R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7;R4表示氫或C1-6烷基;R5表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基;R6a和R6b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羥基C1-6烷基;或者R6a和R6b與連接它們的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基;R7表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或雜芳基;Z表示選自下列的環(huán)系每個(gè)R8獨(dú)立表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、羥基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、嗎啉基、哌嗪基或硝基;每個(gè)R9獨(dú)立表示氫、鹵素或C1-6烷基;n為1、2、3、4或5;芳基表示苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基;雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基,每個(gè)所述雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基;更具體而言,本發(fā)明還涉及化合物的在生產(chǎn)預(yù)防或治療由CCR2受體活化介導(dǎo)的疾病(特別是炎性疾病)的藥物中的用途,其中所述化合物為式(I)的化合物其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基;每個(gè)R2獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基;R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7;R4表示氫或C1-6烷基;R5表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基;R6a和R6b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羥基C1-6烷基;或者R6a和R6b與連接它們的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基;R7表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或雜芳基;Z表示選自下列的環(huán)系每個(gè)R8獨(dú)立表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、羥基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、嗎啉基、哌嗪基或硝基;每個(gè)R9獨(dú)立表示氫、鹵素或C1-6烷基;n為1、2、3、4或5;芳基表示苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基;雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基,每個(gè)所述雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基;條件是不包括1-(3,4-二甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-硫醇;和1-(鄰-氯芐基)-5-乙基-4-苯基-咪唑-2-硫醇。本發(fā)明的一個(gè)特殊的實(shí)施方案為如上文或下文定義的式(I)的化合物,條件是不包括1-(3,4-二甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-硫醇;1-(鄰-氯芐基)-5-乙基-4-苯基-咪唑-2-硫醇或其藥學(xué)可接受加成鹽。本文上下文中作為基團(tuán)或基團(tuán)部分使用的C1-4烷基定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基,如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基;作為基團(tuán)或是基團(tuán)部分的C1-6烷基定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基,如C1-4烷基定義的基團(tuán)、戊基、己基、2-甲基丁基等;C3-7環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;C2-6烯基定義為具有2-6個(gè)碳原子、包含雙鍵的直鏈和支鏈烴基,如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等;C2-6炔基為具有2-6個(gè)碳原子、含有三鍵的直鏈或支鏈烴基,如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。本文前面使用的術(shù)語(=O)與碳原子相連時(shí)形成羰基部分,與硫原子相連時(shí)則形成亞砜部分,2個(gè)所述術(shù)語與同一硫原子相連時(shí)則形成砜基部分。術(shù)語鹵素為氟、氯、溴和碘。本文上下文中作為基團(tuán)或基團(tuán)部分使用的多鹵代甲基定義為單或多鹵素取代的甲基,特別是攜帶一個(gè)或多個(gè)氟原子的甲基,例如,二氟代甲基或三氟代甲基;作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的多鹵代C1-6烷基定義為單或多鹵素取代的C1-6烷基,例如,多鹵代甲基中定義的基團(tuán)、1,1-二氟-乙基等。當(dāng)多鹵代甲基或多鹵代C1-6烷基定義中的烷基上連有多于一個(gè)鹵原子時(shí),鹵原子可以相同或不同。R1或R7定義中的術(shù)語雜芳基包括雜環(huán)所有可能的異構(gòu)形式,如包括1H-吡咯基和2H-吡咯基的吡咯基。如果不另外說明,本文上下文中提到的式(I)化合物的取代基定義中列出的芳基、雜芳基、雜環(huán)環(huán)系或環(huán)狀環(huán)系(參見例如R1、R5、R7和Z)可經(jīng)任何合適的環(huán)碳原子或雜原子連接于式(I)分子的剩余部分上。因此,例如,當(dāng)雜芳基是咪唑基時(shí),其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。當(dāng)任何變量(例如R6a、R6b)在任何成分中出現(xiàn)一次以上時(shí),各定義是獨(dú)立的。從取代基劃到環(huán)狀環(huán)系中的線表示鍵可以連接到任何適合的環(huán)原子上。當(dāng)所述線劃到雙環(huán)環(huán)系上時(shí),其表示該鍵可與雙環(huán)環(huán)系上兩個(gè)環(huán)的任一個(gè)的任何合適的環(huán)原子相連。對(duì)治療用途來說,式(I)化合物的鹽為其中抗衡離子為藥學(xué)可接受的鹽。然而,也可使用非藥學(xué)可接受的酸和堿的鹽,例如,在制備或純化藥學(xué)可接受化合物中使用。所有的鹽,不論其是否藥學(xué)可接受,均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。上文提到的藥學(xué)可接受加成鹽包括由式(I)化合物可形成的治療活性無毒酸加成鹽形式。通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式容易得到后者,所述酸如無機(jī)酸,例如,氫鹵酸如氫氯酸,氫溴酸等;硫酸;硝酸;磷酸等;或有機(jī)酸,例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反之鹽形式可用堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿形式。包括酸性質(zhì)子的式(I)化合物通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿處理可以轉(zhuǎn)化為它們的治療活性無毒金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括如銨鹽;堿和堿土金屬鹽,如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等;有機(jī)堿的鹽,如伯、仲和叔脂肪族和芳胺,如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四個(gè)丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、二芐基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、羥鈷胺的鹽,與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。反之鹽形式可通過用酸處理轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語加成鹽也包括式(I)化合物可形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式的實(shí)例例如為水合物、醇合物等。上文所用的術(shù)語“季胺”定義為通過式(I)化合物的堿性氮與適當(dāng)?shù)募景坊瘎?如任選取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵,如甲基碘、苯甲基碘)之間的反應(yīng),可由式(I)化合物形成的季銨鹽。也可采用具有優(yōu)良離去基團(tuán)的其它反應(yīng)物,如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對(duì)甲苯磺酸烷基酯。季胺有帶正電的氮。藥學(xué)可接受抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。選擇的抗衡離子可用離子交換樹脂引入。本化合物的N-氧化物形式包括其中一個(gè)或多個(gè)叔氮原子被氧化成所指的N-氧化物的式(I)化合物。應(yīng)理解的是,某些式(I)化合物和其N-氧化物、加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心,以立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。上文或下文所用的“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物其N-氧化物、加成鹽、季胺、多晶型或生理官能衍生物可能具有的所有立體異構(gòu)形式。除非另有所指或說明,化合物的化學(xué)名稱指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物,所述混合物包括所有基本分子結(jié)構(gòu)的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體,以及式(I)的各單一異構(gòu)形式其N-氧化物、鹽、溶劑合物、季胺或多晶型基本上不含其它異構(gòu)形式,即包含少于10%,優(yōu)選少于5%,特別是少于2%,最優(yōu)選少于1%的其它異構(gòu)體。因此,例如當(dāng)式(I)化合物指定為(E)時(shí),意為該化合物基本沒有(Z)異構(gòu)體。具體的說,立構(gòu)中心可具有R-或S-構(gòu)型;二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順-或反-構(gòu)型。含雙鍵的化合物在其雙鍵上可具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學(xué)。術(shù)語順、反、R、S、E和Z為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的多晶型也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上文或下文中所用的術(shù)語“多晶型”是指特定化合物的所有可能的晶體排列。化合物的多晶型為相同的化學(xué)實(shí)體,但晶體排列有所不同。術(shù)語“多晶型”為本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員眾所周知的。致力于開發(fā)合適劑型的人們可能對(duì)藥用化合物的多晶型感興趣,因?yàn)槿绻嗑驮谂R床和穩(wěn)定性試驗(yàn)中不能保持恒定,則一批與下一批使用或測(cè)定的確切劑量沒有可比性。一旦生產(chǎn)出藥用化合物備用,認(rèn)清其在每個(gè)劑型中的多晶型是非常重要的,以確保在生產(chǎn)過程中使用相同的晶型,并在每個(gè)劑量中包含相同量的藥物。因此,必須明確其以單一晶型存在或以一些已知組合形式的多晶型存在。另外,某些多晶型可展現(xiàn)出提高的熱力學(xué)穩(wěn)定性,且比其它多晶型更適于包含在藥用制劑中。某些式(I)化合物也可以互變異構(gòu)形式存在。盡管這種形式?jīng)]有明確的表現(xiàn)在上面的式(I)中,但包含于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如,式(I)包括為的互變異構(gòu)形式。因此,本發(fā)明化合物包括下式化合物無論何時(shí)使用,下文的術(shù)語“式(I)化合物”也包含其N-氧化物、其加成鹽、其季胺、其多晶型或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。特別重要的是立體化學(xué)純的式(I)化合物。無論上下文何時(shí)使用,取代基可各自獨(dú)立在多種定義的列表中選擇,例如對(duì)R6a或R6b而言,包括化學(xué)上可能的所有可能組合。本發(fā)明第一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案涉及下式的化合物其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、或立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基;每個(gè)R2獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基;R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7;R4表示氫或C1-6烷基;R5表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基;R6a和R6b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羥基C1-6烷基;或者R6a和R6b與連接它們的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基;R7表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或雜芳基;Z表示選自下列的環(huán)系每個(gè)R8獨(dú)立表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、羥基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、嗎啉基、哌嗪基或硝基;每個(gè)R9獨(dú)立表示氫、鹵素或C1-6烷基;n為1、2、3、4或5;芳基表示苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基;雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基,每個(gè)所述雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基;條件是不包括1-(3,4-二甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-硫醇;和1-(鄰-氯芐基)-5-乙基-4-苯基-咪唑-2-硫醇。本發(fā)明第二個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案涉及下式的化合物其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基;每個(gè)R2獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基;R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7;R4表示氫或C1-6烷基;R5表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基;R6a和R6b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羥基C1-6烷基;或者R6a和R6b與連接它們的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基;R7表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或雜芳基;Z表示選自下列的環(huán)系每個(gè)R8獨(dú)立表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、羥基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、嗎啉基、哌嗪基或硝基;每個(gè)R9獨(dú)立表示氫、鹵素或C1-6烷基;n為1、2、3、4或5;芳基表示苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基;雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基,每個(gè)所述雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基;條件是不包括1-(3,4-二甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-硫醇;和1-(鄰-氯芐基)-5-乙基-4-苯基-咪唑-2-硫醇。第三個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中R3表示氫、氰基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(O)-R7。第四個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中R3表示氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7。第五個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中R3表示氰基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7。第六個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中R3表示氫、氰基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b或C(=O)-R7;優(yōu)選C(=O)-O-R5;更優(yōu)選C(=O)-O-C1-6烷基;最優(yōu)選C(=O)-O-CH3。第七個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中Z不為3-吡啶基。第八個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中Z為選自下列的環(huán)狀環(huán)系上文定義的(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)或(a-16);優(yōu)選為選自下列的環(huán)狀環(huán)系(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-9)、(a-10)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-16)或(a-18);更優(yōu)選為選自下列的環(huán)狀環(huán)系(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-9)、(a-10)、(a-12)、(a-13)、(a-14)或(a-16);甚至更優(yōu)選為選自下列的環(huán)狀環(huán)系(a-1)、(a-2)、(a-9)、(a-10)或(a-13);最優(yōu)選為式(a-9)的環(huán)狀環(huán)系。第九個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中Z為選自下列的環(huán)狀環(huán)系(a-2)、(a-7)或(a-9)或選自下列的環(huán)狀環(huán)系(a-2)、(a-8)或(a-10);優(yōu)選其中Z為選自下列的環(huán)狀環(huán)系(a-2)、(a-7)或(a-9);更優(yōu)選其中Z為選自下列的環(huán)狀環(huán)系(a-2)、(a-7)或(a-9)且其中R3表示C(=O)-O-R5。第十個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中n為2或3;優(yōu)選其中n為2。第十一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中n為2且所述兩個(gè)R2取代基位于間位和對(duì)位。第十二個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中R2表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基;優(yōu)選鹵素或多鹵代C1-6烷基,特別是氯、氟或三氟甲基;最優(yōu)選鹵素,特別是氯或氟,更特別為氟。第十三個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中R1為氫、甲基、乙基、正丙基、甲氧基甲基、環(huán)己基、環(huán)丙基、二甲基氨基甲基、2-噻吩基、3,4-二氯苯基;優(yōu)選R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基,特別是甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基,更特別為甲基、乙基、正丙基或甲氧基甲基;更優(yōu)選R1為C1-6烷基,特別是甲基、乙基和丙基,更特別為甲基、乙基或正丙基;最優(yōu)選的R1為乙基。第十四個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中R4為氫。第十五個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中所述化合物為立體化學(xué)純。第十六個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(I)或上文中作為令人感興趣的實(shí)施方案提到的其任何亞組的化合物,其中帶有R1和R4取代基的碳原子具有(S)構(gòu)型,即式(I’)的化合物其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式。還有令人感興趣的式(I)化合物,其中適用一條或多條下列限制條件,優(yōu)選適用所有下列限制條件a)R1表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基,特別是甲基、乙基、丙基或甲氧基甲基;b)R2表示鹵素、多鹵代C1-6烷基或芳氧基,特別是鹵素,如氯或氟;c)R3表示氫、氰基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b或C(O)-R7;d)Z表示選自下列的環(huán)系(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)或(a-16);e)R4表示氫;f)n為2或3。還令人感興趣的化合物為其中適用下列條件中的一條或多條的式(I)化合物a)R1表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基,特別是甲基、乙基、丙基或甲氧基甲基;b)R2表示鹵素,特別是氯或氟;c)R3表示氫;氰基;C(=O)-O-R5,其中R5優(yōu)選為氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基;C(=O)-NR6aR6b,其中R6a和R6b優(yōu)選為氫或羥基C1-6烷基;C(=O)-R7,其中R7優(yōu)選任選取代的噻唑基;d)Z表示選自下列的環(huán)系(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-9)、(a-10)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-16)或(a-18);e)R4表示氫;f)n為2。再令人感興趣的化合物為其中適用下列條件中的一條或多條的式(I)化合物,a)R1表示C1-6烷基,特別是乙基或丙基;b)R2表示鹵素,特別是氯或氟;c)R3表示C(O)-O-R5或C(=O)-NR6aR6b;d)Z表示選自下列的環(huán)狀環(huán)系(a-1)、(a-2)、(a-9)、(a-10)或(a-13);e)R4表示氫;f)n為2。再又令人感興趣的化合物為其中適用下列條件中的一條或多條的式(I)化合物,a)R1表示乙基或丙基;b)R2表示氯或氟;c)R3表示C(=O)-O-R5,特別是C(=O)-O-CH3;d)Z表示環(huán)狀環(huán)系(a-9);e)R4表示氫;f)n為2。優(yōu)選的式(I)化合物為化合物31、6、27、9、24、40、25、7、26、45、48、49、43、36、16、28、33、32、34、51、52或53;其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式。更優(yōu)選的式(I)化合物為化合物26、48、43、52或53,特別是化合物26、43或53;其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式。最優(yōu)選的為下列任一化合物式(I)的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代(thioxo)-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯,其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺或多晶型;式(I)的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯或其N-氧化物;式(I)的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯或其藥學(xué)可接受加成鹽;式(I)的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯或其季胺;式(I)的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯;或式(I)的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯,其熔點(diǎn)為128.5℃。一般而言,式(I)的化合物,其中R3表示氫,所述化合物由式(I-a)表示,可通過將式(II-a)或(II-b)的中間體與KSCN在合適的酸如鹽酸等,和合適的溶劑如醇如乙醇的存在下,任選在水的存在下反應(yīng)來制備。式(I)的化合物,其中R3不為氫,所述R3由R3’表示,所述化合物由式(I-b)表示,可通過將式(III)的中間體與其中W1表示合適的離去基團(tuán)如C1-6烷氧基如甲氧基或叔丁氧基,或鹵素如氯等的式(IV)的中間體,在KSCN,合適的酸如鹽酸等,合適的溶劑如四氫呋喃或四氫呋喃與合適的醇如乙醇的混合物和合適的堿如t-BuONa、LiN(異丙基)2或NH[Si(CH3)3]的存在下反應(yīng)來制備。式(I-b)的化合物還可通過將式(V)的中間體與合適的堿如氫氧化鈉等,在合適的溶劑如醇如乙醇的存在下反應(yīng)來制備。式(I)的化合物,其中Z表示任選取代的1,3,4-二唑,所述化合物由式(I-c)表示,可通過將式(VI)的中間體與三氯氧磷(phosphorictrichloride)或Burgess’試劑任選在合適的溶劑如四氫呋喃的存在下反應(yīng)來制備。式(I)的化合物,其中R3表示C(=O)-O-R5’,其中R5’表示C1-6烷基或羥基C1-6烷基,所述化合物由(I-d)表示,可通過將其中W2表示合適的離去基團(tuán)如鹵素如氯等的式(VII)的中間體與合適的式HO-R5’的醇在合適的溶劑如四氫呋喃存在下反應(yīng)來制備。式(I)的化合物,其中R3表示C(=O)-NR6aR6b,所述化合物由式(I-e)表示,可通過將式(VII)的中間體與式(VIII)的中間體如NH3(或乙酸銨鹽)、吡咯烷等,在合適的溶劑如丙酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等存在下反應(yīng)來制備。式(I)的化合物,其中R3表示CH2-OH,所述化合物由式(I-f)表示,可通過將式(VII)的中間體與合適的還原劑如NaBH4在合適的溶劑如四氫呋喃存在下反應(yīng)來制備。式(I’)的化合物可按照上述反應(yīng)但從其中帶有R1和R4取代基的碳原子具有(S)構(gòu)型的中間體開始來制備?;蛘?,其中帶有R1和R4取代基的碳原子具有(R)構(gòu)型的式(I)的化合物可按照上述反應(yīng)但從其中帶有R1和R4取代基的碳原子具有(R)構(gòu)型的中間體開始來制備。式(I)的化合物還可按照本領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)將式(I)化合物互相轉(zhuǎn)化來制備。式(I)的化合物可按本領(lǐng)域已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通??赏ㄟ^將式(I)的起始原料與合適的有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)來進(jìn)行。合適的無機(jī)過氧化物包括,如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀;合適的有機(jī)過氧化物可包括過氧酸如過氧苯甲酸(benzenecarboperoxoicacid)或鹵素取代的過氧苯甲酸,如3-氯過氧苯甲酸,過氧烷基酸(peroxoalkanoicacids),如過氧乙酸(peroxoaceticacid),烷基過氧化氫(alkylhydroperoxides),如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑如水、低級(jí)醇如乙醇等、烴類如甲苯、酮類如2-丁酮、鹵代烴類,如二氯甲烷,以及這些溶劑的混合物。其中R3表示C(=O)-O-C1-6烷基的式(I)化合物,可通過與合適的還原劑如LiHBEt3在合適的溶劑如四氫呋喃存在下反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示CH2-OH的式(I)化合物。其中R3表示C(=O)-O-C1-6烷基的式(I)化合物,還可通過與合適的堿如NaOH,在合適的溶劑如H2O、四氫呋喃或合適的醇如甲醇等的存在下反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示C(=O)-OH的式(I)化合物。其中R3表示C(=O)-O-C1-6烷基的式(I)化合物,還可通過與合適的式NHR6aR6b的堿在合適的溶劑如H2O存在下反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示C(=O)-NR6aR6b的式(I)化合物。其中R3表示C(=O)-O-H的式(I)化合物,還可通過與合適的式NHR6aR6b的堿在N′-(乙基亞氨代甲酰基(ethylcarbonimidoyl))-N,N-二甲基-1,3-丙二胺、1-羥基-1H-苯并三唑和合適的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示C(=O)-NR6aR6b的式(I)化合物。其中R3表示C(=O)-O-H的式(I)化合物,還可通過與NH4OH在SOCl2存在下反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示C(=O)-NH2的式(I)化合物。其中R3表示C(=O)-O-C1-6烷基的式(I)化合物,還可通過與HO-C1-6烷基-O-C1-6烷基在NaBH4存在下反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示C(=O)-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基的式(I)化合物。其中R3表示氰基或C(=O)-O-C1-6烷基的式(I)化合物,可通過與NH4OH反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示氨基羰基的式(I)化合物。其中R3表示氰基的式(I)化合物,可通過與硫化氫在N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺在合適的溶劑如吡啶存在下反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示C(=S)-NR6aR6b的式(I)化合物。其中R3表示C(=O)-NR6aR6b的式(I)化合物,可通過與氯C1-6烷基鎂在合適的溶劑如四氫呋喃中反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示C(=O)-O-C1-6烷基的式(I)化合物。其中R3表示C(=O)-C1-6烷基的式(I)化合物,可通過與合適的還原劑如NaBH4在合適的溶劑如甲醇存在下反應(yīng),被轉(zhuǎn)化為其中R3表示羥基C1-6烷基的式(I)化合物。本發(fā)明中的一些式(I)化合物和一些中間體可包含不對(duì)稱碳原子??蓱?yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式。如,可通過物理方法如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)如逆流分布、液相色譜等方法分離非對(duì)映異構(gòu)體??赏ㄟ^首先將所述外消旋混合物用合適的拆分劑如手性酸轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物;然后通過如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)如液相色譜等方法物理分離所述非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物;最后將所述分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。還可從合適的中間體和起始原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式來獲得純立體化學(xué)異構(gòu)形式,條件是該中間反應(yīng)(interveningreactions)為立體特異性的。分離式(I)化合物和中間體的對(duì)映異構(gòu)體的可選擇的方式涉及液相色譜法,特別是使用手性固定相的液相色譜法。一些中間體和起始原料為已知化合物并可通過購(gòu)買得到,或可按照本領(lǐng)域已知方法制備。式(II-a)的中間體可通過將其中W3表示合適的離去基團(tuán)如鹵素如溴的式(VIII)的中間體與式(IX)的中間體在合適的堿如N,N-二異丙基乙胺和合適的溶劑如四氫呋喃存在下反應(yīng)來制備。式(IX)的中間體,其中R4表示氫,所述中間體由式(IX-a)表示,可通過將式(X)的中間體與合適的還原劑如H2,在合適的催化劑如Raney鎳,合適的催化毒物如噻吩溶液和合適的堿如NH3的存在下反應(yīng)來制備。式(X)的中間體可通過將式(XI)的中間體與HO-NH2在合適的堿如Na2CO3和合適的溶劑如醇如乙醇和水的存在下反應(yīng)來制備。式(II-b)的中間體可通過將式(VIII)的中間體與式(XII)的中間體在合適的溶劑如乙腈存在下反應(yīng)來制備。式(XII)的中間體可通過將式(XIII)的中間體與三甲基氧和四氟硼酸鹽在合適的溶劑如二氯甲烷存在下反應(yīng)來制備。式(XIII)的中間體,其中R4為氫,所述中間體由式(X111-a)表示,可通過將式(XIV)的中間體與HC(=O)-NH2在合適的酸如甲酸存在下反應(yīng)來制備。式(III)的中間體可由式(XV)的中間體在甲酸或甲酸酯如甲酸正丁酯和合適的溶劑如二甲苯存在下制備。式(XV)的中間體可通過將式(IX)的中間體與其中W4表示合適的離去基團(tuán)如鹵素如氯等的式(XVI)的中間體,在合適的堿如N,N-二乙基乙胺和合適的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的存在下反應(yīng)來制備。式(IX)的中間體可在帶有R1和R4取代基的碳原子處包含手性中心,這取決于表示R1和R4的取代基。所述式(IX)的立體特異性中間體由式(IX-b)表示。當(dāng)所述反應(yīng)從式(IX-b)的立體特異性中間體開始進(jìn)行時(shí),得到式(XV)的立體特異性中間體,所述中間體由(XV-a)表示。*表示所述手性中心可為(R)或(S),這取決于R1和R4取代基式(XV-a)的立體特異性中間體還可通過將式(XV)的中間體與合適的拆分劑如[S-(R*,R*)]-2,3-雙[(4-甲基苯甲?;?氧基]-丁二酸,在合適的溶劑如醇如2-丙醇的存在下反應(yīng)來制備。當(dāng)式(XV-a)的立體特異性中間體進(jìn)一步按照上文中描述的方法反應(yīng)時(shí),所得中間體也為立體特異性的,且最終所得的終化合物也為立體特異性的。其中R4表示氫的式(XV)的中間體,該中間體由式(XV-b)表示,還可通過將式(XXVI)的中間體與式(XXVII)的中間體在合適的還原劑如H2,合適的催化劑如Pd/C,合適的催化毒物如噻吩溶液,合適的弱堿如KF或乙酸鉀,合適的酸如鹽酸以及合適的溶劑如醇如甲醇存在下反應(yīng)來制備。式(IX-b)的中間體可通過將式(XVII)的中間體與三苯基膦在合適的溶劑如四氫呋喃和水存在下反應(yīng),或?qū)⑹?XVII)的中間體與合適的還原劑如H2在合適的催化劑如Pt/C或Pd/C以及合適的溶劑如醇如甲醇的存在下反應(yīng)來制備。*表示所述手性中心可為(R)或(S),這取決于R1和R4取代基當(dāng)式(IX-b)的立體特異性中間體進(jìn)一步按照上文中描述的方法反應(yīng)時(shí),所得中間體也為立體特異性的,且最終所得終化合物也為立體特異性的。式(XVII)的中間體可通過將式(XVIII)的中間體與二苯基磷酰基疊氮化物在2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜和合適的溶劑如甲苯的存在下反應(yīng)來制備。*表示所述手性中心可為(R)或(S),這取決于R1和R4取代基其中R4為氫和R1為甲基、乙基或正丙基的式(XVIII)的立體特異性中間體,該R1由Alk表示,且該中間體由式(XVIII-a)和(XVIII-b)表示,可通過將式(XIX)的中間體與其中Alk表示甲基、乙基或正丙基的ZnAlk2分別在立體特異性催化劑如N,N’-(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二基雙[1,1,1-三氟]-甲磺酰胺、N,N’-(1S,2S)-1,2-環(huán)己烷二基雙[1,1,1-三氟]-甲磺酰胺,Ti(iPrO)4和合適的溶劑如甲苯的存在下反應(yīng)來制備。式(V)的中間體可通過將其中W5表示合適的離去基團(tuán)如鹵素如氯等的式(XX)的中間體與式(IX)的中間體和式(XXI)的中間體在合適的堿如N,N-二異丙基乙胺和合適的溶劑如四氫呋喃的存在下反應(yīng)來制備。式(VI)的中間體可通過將其中W6表示合適的離去基團(tuán)如鹵素如氯的式(XXII)的中間體與式(XXIII)的中間體在合適的溶劑如四氫呋喃存在下,任選在合適的堿如N,N-二乙基乙胺的存在下反應(yīng)來制備。其中W6表示氯的式(XXII)的中間體,該中間體由式(XXII-a)表示,可通過將式(XXIV)的中間體與SOCl2任選在合適的溶劑如二氯甲烷存在下反應(yīng)來制備。式(XXIV)的中間體可通過將式(III)的中間體與式(XXVI)的中間體在KSCN、NaOC(CH3)3,合適的酸如鹽酸以及合適的溶劑如四氫呋喃的存在下反應(yīng)來制備。用該反應(yīng)還可進(jìn)行式(XXV)中間體的制備。式(XXIV)的中間體還可通過將式(XXV)的中間體在合適的堿如氫氧化鈉的存在下,在合適的溶劑如醇如甲醇和水的存在下水解來制備。式(XXIV)的中間體還可通過將式(XXV)的中間體在合適的酸如三氟乙酸存在下,在合適的溶劑如二氯甲烷的存在下水解來制備。在本發(fā)明化合物的制備中,令人感興趣的中間體為式(IX)的中間體其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺或立體化學(xué)異構(gòu)形式。如上文已經(jīng)表明,式(IX)的中間體可在帶有R1和R4取代基的碳原子處包含手性中心,這取決于R1和R4表示的取代基。如果所述碳原子表示手性中心,則式(IX)的中間體的優(yōu)選的實(shí)施方案為其中所述中間體為立體特異性的中間體,即其中所述中間體在帶有R1和R4取代基的碳原子處具有(R)或(S)構(gòu)型(式(IX-b)的中間體)。特別優(yōu)選的為具有(S)構(gòu)型的式(IX-b)的中間體(式(IX-b-1)的中間體)。因此本發(fā)明還涉及式(IX-b-1)的中間體其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽或季胺。本發(fā)明還涉及式(IX-b-1)的中間體,條件是當(dāng)n=2且每個(gè)R2為氯且所述兩個(gè)氯取代基位于間位和對(duì)位時(shí),R1不為乙基。另一優(yōu)選的實(shí)施方案為式(IX-b-1)的中間體,其中每個(gè)R2獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基。條件是當(dāng)n=2且每個(gè)R2為氯且所述兩個(gè)氯取代基位于間位和對(duì)位時(shí),R1不為乙基。另一實(shí)施方案為式(IX-b-1)的中間體,其中n為1、2或3,特別是2,條件是當(dāng)n=2且每個(gè)R2為氯且所述兩個(gè)氯取代基位于間位和對(duì)位時(shí),R1不為乙基。再另一實(shí)施方案為式(IX-b-1)的中間體,其中n為2且兩個(gè)R2取代基位于間位和對(duì)位,條件是當(dāng)每個(gè)R2為氯時(shí),R1不為乙基。另一實(shí)施方案為如上文所述的式(IX-b-1)的中間體,其中R4為氫。還令人感興趣的為式(IX)和(IX-b-1)的中間體,其中R1為氫、甲基、乙基、正丙基、甲氧基甲基、環(huán)己基、環(huán)丙基、二甲基氨基甲基、2-噻吩基、3,4-二氯苯基,特別是甲基、乙基、正丙基、甲氧基甲基,更特別為甲基、乙基和正丙基,條件是當(dāng)n為2且R2表示氯且所述兩個(gè)氯取代基位于間位和對(duì)位,且R4為氫時(shí),R1不為乙基、環(huán)丙基苯基,和條件是當(dāng)n為2且R2表示氯且所述兩個(gè)氯取代基位于間位和對(duì)位,且R4為甲基時(shí),R1不為甲基,和條件是當(dāng)n為2且所述兩個(gè)R2取代基位于間位和對(duì)位,且位于間位的R2為三氟甲基,且位于對(duì)位的R2為氟,且R4為氫時(shí),R1不為乙基。還令人感興趣的為如上文所述的式(IX)和(IX-b-1)的中間體,其中R2為氯、氟或三氟甲基,特別是氯或氟,更特別為氟。特別令人感興趣的中間體為具有下式的式(IX-a)或(IX-b-1)的中間體其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽或季胺,其中Alk如上文所定義,即Alk表示甲基、乙基和正丙基,且每個(gè)R2a和R2b獨(dú)立表示氯、氟或三氟甲基。一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案為式(IX-a-1)的中間體,條件是當(dāng)R2a和R2b都為氯或當(dāng)R2a為三氟甲基且R2b為氟時(shí),Alk不為乙基。還令人感興趣的式(IX-a-1)的中間體為式(IX-a-1)的中間體,條件是當(dāng)R2a和R2b都為氯時(shí),Alk不為甲基、乙基、正丙基,和條件是當(dāng)R2a和R2b都為氟或R2a為三氟甲基且R2b為氟或R2a為氟且R2b為三氟甲基時(shí),Alk不為乙基。也令人感興趣的為式(IX-b-1-1)的中間體,條件是當(dāng)R2a和R2b都為氯時(shí),Alk不為乙基。特別令人感興趣的為式(IX-b-1-1)的中間體,其中R2a和R2b都為氟且Alk表示乙基,即式((IX-b-1-1-a)的化合物。式(I)和(I′)的化合物顯示出CCR2受體拮抗特性。該C-C趨化因子受體2(CCR2)及其配體單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1;在新趨化因子命名法中也稱作CCL2)被識(shí)別為涉及急性和慢性炎癥過程。趨化因子(“趨化性細(xì)胞因子”的縮寫)是白細(xì)胞運(yùn)輸最重要的調(diào)節(jié)劑。通過在靶細(xì)胞上與偶聯(lián)于異二聚G蛋白的七-跨膜-域受體相互作用,發(fā)揮此生物作用。依據(jù)氨基端附近兩個(gè)保守半胱氨酸殘基(表示為C)之間的氨基酸(表示為X)的存在,趨化因子主要被分為2個(gè)家族(C-C或C-X-C家族)。通常,來自C-C家族的趨化因子吸引單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞。一種通過CCR2受體發(fā)揮作用的趨化因子為上述MCP-1。因此,該CCR2受體也稱為MCP-1受體。MCP-2和MCP-3也可,至少是部分,通過該受體發(fā)揮作用。人們認(rèn)識(shí)到CCR2受體和MCP-1在各種炎性疾病的病理生理學(xué)中起作用。因此,阻斷CCR2受體的CCR2受體拮抗劑具有用作藥物的潛力,來對(duì)抗炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、糖尿病性腎病變、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維變性、結(jié)節(jié)病、脈管炎、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、腦部炎性疾病如阿爾茲海默癥、再狹窄、肺泡炎、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、炎癥性腸病、急性或慢性腦炎如多發(fā)性硬化、自身免疫性腦脊髓炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、葡萄膜炎、皮炎、特應(yīng)性皮炎。CCR2受體拮抗劑可用于治療自體免疫疾病如糖尿病或移植排斥、中風(fēng)、再灌注損傷、缺血癌癥、心肌梗死、疼痛特別是神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明的化合物也可用于抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)進(jìn)入單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,因此在AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)的治療中具有治療作用。CCR2受體以兩種異構(gòu)型(isoform)存在,即CCR2A和CCR2B受體。由于其CCR2受體拮抗活性,尤其是其CCR2B受體拮抗活性,式(I)化合物、其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式可用于治療或預(yù)防特別是治療CCR2受體、尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)的疾病和癥狀。涉及CCR2受體活化的疾病和癥狀包括炎性病癥如關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、糖尿病性腎病變、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維變性、結(jié)節(jié)病、脈管炎、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、腦部炎性疾病如阿爾茲海默癥、再狹窄、肺泡炎、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、炎癥性腸病、急性或慢性腦炎如多發(fā)性硬化、自身免疫性腦脊髓炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、葡萄膜炎、皮炎、特應(yīng)性皮炎、自體免疫疾病如糖尿病或移植排斥、中風(fēng)、再灌注損傷、缺血、癌癥、心肌梗死、疼痛(神經(jīng)性疼痛)。具體的說,式(I)化合物可用于炎性疾病和自體免疫疾病的治療或預(yù)防,尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和慢性阻塞性肺病(COPD)。式(I)的化合物還對(duì)治療或預(yù)防牛皮癬、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或疼痛(神經(jīng)性疼痛)特別有效,更具體為牛皮癬、哮喘或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎??紤]到上述藥理學(xué)性質(zhì),式(I)化合物、其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式可用作藥物。具體的說,本發(fā)明化合物可用于制備治療或預(yù)防CCR2受體、尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)疾病的藥物。更具體的說,本發(fā)明的化合物可用于制備治療或預(yù)防炎性疾病,尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物。本發(fā)明的化合物還可特別用于生產(chǎn)治療或預(yù)防牛皮癬、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或疼痛(神經(jīng)性疼痛),更具體為牛皮癬、哮喘或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物??紤]到式(I)化合物的用途,提供了治療或預(yù)防溫血?jiǎng)游?包括人類)遭受CCR2受體尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)疾病的方法。所述方法包括給予溫血?jiǎng)游?包括人類)有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺或可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式。本發(fā)明式(I)化合物阻斷CCR2受體,抑制了MCP-1的正常機(jī)能。因此,本化合物也可描述為MCP-1抑制劑,因此可以用于預(yù)防或治療由MCP-1介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療CCR2受體、尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)疾病的組合物。所述組合物包含治療有效量的式(I)化合物和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。為了給藥,本發(fā)明的化合物被配制為各種藥物形式。合適組合物可指所有常用于系統(tǒng)性給藥的組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物,有效量的具體化合物、任選以加成鹽形式作為活性成分與藥學(xué)可接受的載體組合為緊密的混合物,該載體根據(jù)給藥所需的制劑形式可采用各種形式。這種藥物組合物期望是單劑量形式,尤其適合口服、直腸、經(jīng)皮或通過胃腸外注射給藥。例如,在制備口服給藥形式的組合物時(shí),可使用任何常用的藥物介質(zhì),例如對(duì)于口服液體制劑如懸浮劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑等為水、乙二醇、油、醇等;或者對(duì)于散劑、丸劑、膠囊劑和片劑為固體載體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、滑潤(rùn)劑、粘合劑、崩解劑等。由于易服用,片劑和膠囊劑表示最利于口服的劑量單位形式,在該情況中顯然使用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外組合物,載體常包含無菌水,至少是大部分,但是也可包含其他成分,如助溶劑??芍苽淇勺⑸淙芤海?,其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖的混和溶液。可制備可注射懸浮劑,其中可使用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括固體形式的制劑,其在臨用前能轉(zhuǎn)化成液體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中,載體任選包含滲透促進(jìn)劑和/或適當(dāng)潤(rùn)濕劑,任選與少量任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑組合,且該添加劑不對(duì)皮膚帶來明顯有害作用。所述添加劑可利于對(duì)皮膚給藥和/或有助于所需組合物的制備。這些組合物可以各種方式給藥,如透皮貼劑、噴滴劑(spot-on)、軟膏劑。本發(fā)明的化合物也可通過本領(lǐng)域用于吸入或吹入的制劑和方法,通過這種途徑給藥。因此,通常本發(fā)明的化合物可以以溶液、懸浮液或干粉形式給藥至肺中。任何開發(fā)為通過口或鼻腔吸入或吹入來傳遞溶液、懸浮液或干粉的系統(tǒng)都適合本發(fā)明化合物的給藥。本發(fā)明的化合物也可以滴劑、尤其是滴眼劑形式局部給藥。所述滴眼劑可以為溶液或懸浮液形式。任何開發(fā)作為滴眼液來傳遞溶液或懸浮液的系統(tǒng)都適用于本發(fā)明化合物的給藥。將前述藥物組合物配制為單位劑量形式特別有利,以易于給藥并保持劑量的均勻度。本文使用的單位劑量形式將適合的物理不連續(xù)單位稱為單位劑量,每個(gè)單位包含預(yù)定量的活性成分和所需藥物載體的組合,該活性成分經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需療效。這種單位劑型的實(shí)例為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液劑或懸浮劑等,以及其分隔開的復(fù)合型制劑。給藥的準(zhǔn)確劑量和頻率依賴于所使用的具體式(I)化合物、治療的具體疾病、治療疾病的嚴(yán)重程度、年齡、體重、性別、紊亂程度和該具體患者全面的身體狀況,以及該個(gè)體攝取的其他藥物,如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外,顯然所述有效每日用量可根據(jù)所治療的受試者的反應(yīng)和/或開出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評(píng)估減少或增加。式(I)化合物也可與其他常規(guī)抗炎或免疫抑制藥聯(lián)合使用,例如類固醇、環(huán)加氧酶-2抑制劑、非甾體抗炎藥、TNF-α抗體,例如乙酰水楊酸、丁苯羥酸、雙氯芬酸鉀、舒林酸、雙氯芬酸鈉、酮咯酸氨丁三醇、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生鈉片、噻洛芬酸、氟比洛芬、甲芬那酸、尼氟酸、甲氯芬那酸、吲哚美辛、丙谷美辛、酮洛芬、萘丁美酮、對(duì)乙酰氨基酚、吡羅昔康、替諾昔康、尼美舒利、fenylbutazon、曲馬多、丙酸倍氯米松、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼松龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、英夫利昔單抗、來氟米特、依那西普、CPH82、甲氨蝶呤、柳胺磺吡啶、抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司物質(zhì)、子囊霉素、雷帕霉素、莫羅單抗-CD3等。因此,本發(fā)明也涉及式(I)化合物與其它抗炎或免疫抑制劑的組合。所述組合可用做藥物。本發(fā)明也涉及包含(a)式(I)化合物以及(b)其它抗炎或免疫抑制化合物的產(chǎn)品,作為組合制劑同時(shí)、單獨(dú)或依次用于治療CCR2受體、尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)的疾病。這種產(chǎn)品中不同的藥物可與藥學(xué)可接受載體組合在單一制劑中?;蛘?,這種產(chǎn)品可包含,例如,藥盒包括裝有含式(I)化合物的適當(dāng)組合物的容器,以及裝有含其它抗炎或免疫抑制化合物的組合物的容器。這種產(chǎn)品有利于醫(yī)師基于對(duì)待治療患者的診斷來選擇每種組分的合適量及其給藥順序和時(shí)間。下列實(shí)施例將舉例說明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)部分下文中″RT″是指室溫,″THF″是指四氫呋喃,″DIPE″是指二異丙基醚,″TFA″是指三氟乙酸,″DBU″是指2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜,″DMF″是指N,N-二甲基甲酰胺。A.中間化合物的制備實(shí)施例A1a.中間體1的制備將Na2CO3(0.52mol的一部分)的H2O(150ml)溶液加入到攪拌的1-(3,4-二氯苯基)-1-丙酮(0.345mol)的乙醇溶液p.a.(150ml)的混合物中,然后加入剩余的Na2CO3,并在劇烈攪拌下分批加入羥胺單鹽酸鹽(0.345mol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度,再加入H2O(75ml),然后將該反應(yīng)混合物攪拌回流6小時(shí)。再加入羥胺單鹽酸鹽(2.4g)并將該混合物再回流18小時(shí)。再次加入羥胺單鹽酸鹽(3g);將反應(yīng)混合物回流24小時(shí),然后在室溫下攪拌2天。濾出固體,用EtOH/H2O(1/1)洗滌并在56C干燥(真空,空氣流)。產(chǎn)量71.8g中間體1(95.4%)。b.中間體2和3的制備中間體2中間體3將中間體1(0.3mol)的CH3OH/NH3(7N)(500ml)溶液在14℃用Raney鎳(催化量)作為催化劑在噻吩溶液(6ml)存在下氫化。當(dāng)吸收H2(2當(dāng)量)后,濾出催化劑,蒸發(fā)濾液,然后與甲苯共蒸(co-evaporated)2次。將殘留物在沸騰的2-丙醇(250ml)中攪拌,所得混合物趁熱過濾出。濾液放至室溫,在劇烈攪拌下緩慢加入HCl/2-丙醇(6N,150ml)。蒸除溶劑,所得殘留物在DIPE中攪拌,然后過濾出,洗滌并在60℃干燥(真空)。產(chǎn)量53g中間體2(73.4%)。將該流分的一部分轉(zhuǎn)化為其游離堿將中間體2(18.0g)在CH2Cl2(200ml)中攪拌,加入15%K2CO3水溶液,然后將所得混合物攪拌1小時(shí),加入50%NaOH溶液以升高pH。分離有機(jī)層,用H2O洗滌,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。產(chǎn)量51g中間體3。實(shí)施例A2a.中間體4的制備將中間體3(按照A1.b制備)(0.00208mol)溶于THF(15ml)中,加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0052mol),然后加入1-(2-氨基-4-甲基-5-噻唑基)-2-溴-乙酮單氫溴酸鹽(0.00104mol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí),加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0.003mol),然后將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí),將其倒入冰水(60ml)中。所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取,然后分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾。最后,蒸除溶劑。產(chǎn)量1.38g中間體4。b.中間體5的制備將中間體3(按照A1.b制備)(208mg)溶于用分子篩干燥的(driedonmolecularsieves)THF,p.a.,(15ml)中,然后加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0016mol),接著加入1-(2-氨基-4-甲基-5-噻唑基)-2-溴-乙酮單氫溴酸鹽(0.00095mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí),過濾所得沉淀,用THF洗滌,真空干燥。產(chǎn)量330mg中間體5。實(shí)施例A3a.中間體6的制備將1-(3,4-二氯苯基)-1-丙酮(0.0748mol)的甲酰胺(45ml)和甲酸(30ml)溶液攪拌回流22小時(shí),然后將反應(yīng)混合物降至室溫。將該混合物加熱至50℃,倒入冰水(400ml)中,用EtOAc萃取。分離有機(jī)層,用H2O洗滌,用NaHCO3水溶液洗滌,再次用水和鹽水洗滌,然后干燥(MgSO4),過濾。蒸除溶劑,殘留油狀物靜置過夜。過濾出所得固體,在DIPE中攪拌,再次過濾出,洗滌,在50℃干燥(真空)。產(chǎn)量14.0g中間體6(80.6%)。b.中間體7的制備在室溫下將中間體6(0.0032mol)的CH2Cl2p.a.(5ml)溶液在N2下攪拌,然后加入三甲基氧四氟硼酸鹽(0.00331mol)的CH2Cl2p.a.(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí),緩慢倒入NaOH水溶液和冰中,然后加入CH2Cl2。用NaOH-微丸干燥分離的有機(jī)層,過濾,蒸除溶劑,得到用于下一步驟的中間體7。c.中間體8的制備在N2下將2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(0.00284mol)加入到攪拌的中間體7(0.00569mol)的無水CH3CN,p.a.(35ml)溶液中,然后將該溶液攪拌回流24小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物靜置過周末,蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(梯度洗脫CH2Cl2/CH3OH100/0->99.5/0.5->99/1)。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量1.1g流分1。將該流分的一部分(0.55g)用反相高效液相色譜法純化(CH3CN)。收集產(chǎn)物流分,蒸除有機(jī)溶劑。所得水狀濃縮物用CH2Cl2萃取,分離有機(jī)層,蒸發(fā)。產(chǎn)量0.12g中間體8。實(shí)施例A4a.中間體9的制備在室溫下將中間體2(按照A1.b制備)(0.0748mol)和氯乙酸甲酯(0.08mol)的用分子篩干燥的DMF,p.a.,(150ml)溶液在N2下攪拌,緩慢加入Et3N(0.224mol),然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí),再加入氯乙酸甲酯(3.3ml)。將該混合物在室溫下再攪拌20小時(shí),再次加入氯乙酸甲酯(2ml)。所得混合物攪拌24小時(shí),然后過濾出所得固體,用DMF洗滌。加入Et2O(800ml),將混合物用H2O(500ml)洗滌3次。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑,;與甲苯共蒸發(fā)。所得殘留油狀物(23.4g)用硅膠過濾(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑,最后與甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量20.6g中間體9(99.7%)。b.中間體10的制備將甲酸(7.5ml)和中間體9(0.0746mol)的二甲苯,p.a.(225ml)溶液攪拌回流4小時(shí),然后將反應(yīng)混合物放至室溫。將該混合物用H2O(2×200ml)洗滌2次,用飽和NaHCO3水溶液(200ml)和鹽水(200ml)洗滌,然后將分離的有機(jī)層干燥(MgSO4),過濾出。最后,蒸除溶劑。產(chǎn)量21.3g中間體10(93.9%)實(shí)施例A5a.中間體11和20的制備中間體11中間體20將N,N′-(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二基雙[1,1,1-三氟甲磺酰胺](0.005mol)和Ti(i-PrO)4(0.030mol)的甲苯(q.s.)溶液除氣并置于空氣流下,然后將反應(yīng)混合物在40℃攪拌20分鐘,冷至-78℃。滴加Et2Zn(0.030mol),20分鐘后,滴加3,4-二氯苯甲醛(0.0250mol)在甲苯(q.s.)中的混合物。將反應(yīng)混合物放至0℃。在室溫下攪拌該混合物過夜,然后用HCl(2N)猝滅反應(yīng)。將該混合物用CH2Cl2萃取。洗滌分離的有機(jī)層,干燥,過濾,蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量5.1g中間體11??捎肗,N′-(1S,2S)-1,2-環(huán)己烷二基雙[1,1,1-三氟甲磺酰胺]作為催化劑通過上述反應(yīng)來制備中間體20。b-1).中間體12的制備將中間體11(0.025mol;按照A5.a制備)和二苯基磷酰基疊氮化物(0.030mol)在甲苯(50ml)中的混合物在0℃下攪拌,加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜(0.030mol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí),然后在室溫下攪拌過夜。所得混合物用水和甲苯稀釋。分離有機(jī)層,用水洗滌一次,用5%HCl洗滌一次,蒸除溶劑,得到中間體12(定量產(chǎn)量;用于下一反應(yīng)步驟)。b-2).中間體21的制備將中間體20(按照A5.a制備)(0.127mol)和二苯基磷酰基疊氮化物(0.153mol)的甲苯(q.s.)溶液的混合物在0℃下攪拌,滴加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜(0.153mol),將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí),然后在室溫下攪拌2小時(shí),然后在50℃下攪拌3小時(shí)。冷卻該溶液混合物,用水、0.5MHCl、水洗滌,干燥,過濾,蒸除溶劑。殘留物用快速硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99.5/0.5)。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量23.5g中間體21。c-1.中間體13的制備將中間體12(0.025mol;按照A5.b-1制備)、三苯基膦(0.027mol)的THF(70ml)和H2O(20ml)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑。殘留物用10%HCl處理。將酸性層用DIPE洗滌,然后堿化,接著用CH2Cl2萃取。干燥分離的有機(jī)層,過濾,蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量1.1g中間體13。c-2.中間體22的制備將中間體21(按照A5.b-2制備)(0.122mol;23.5g)在甲醇(q.s.)中混合物用Pd/C5%(5g)作為催化劑在50℃下氫化。吸收H2之后,濾出催化劑,蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量21g中間體22。d.中間體14的制備將中間體3(按照A1.b制備)(0.0116mol)的Et3N(0.013mol)溶液和用分子篩干燥的DMF,p.a.,(20ml)在冰浴下攪拌。滴加氯乙腈(0.0128mol)的用分子篩干燥的DMF,p.a.,(2.5ml)溶液。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。再滴加氯乙腈(0.0063mol)的用分子篩干燥的DMF,p.a.,(1ml)溶液,所得反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)。再加入Et3N(1ml),然后再滴加氯乙腈(0.0079mol)的用分子篩干燥的DMF,p.a.,(1ml)溶液。將所得反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。濾出沉淀物。將濾液倒入Et2O(200ml)中,用H2O/NaHCO3(10%;100ml)和H2O(2x)洗滌。干燥分離的有機(jī)層(MgSO4),過濾,蒸除溶劑,與甲苯共蒸發(fā)。殘留物用硅膠純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH99∶1)。收集所需流分,蒸除溶劑,與甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量2.3g中間體14(81.6%)。e.中間體15的制備將中間體14(0.00946mol)和正丁基甲酸酯(15ml)的混合物攪拌回流4天。蒸除溶劑,然后與甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量2.68g中間體15。實(shí)施例A6a.中間體16和17的制備中間體16中間體17將中間體10(按照A4.b制備)(0.0618mol)和二甲基乙二酸酯(0.11mol)的用分子篩干燥的THF,p.a.,(100ml)溶液在N2下攪拌,然后加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.066mol),所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)和另外24小時(shí)。最后將混合物在60℃攪拌4小時(shí)。再加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(4g)和二甲基乙二酸酯(6g),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過周末。蒸除溶劑,殘留物溶于H2O(250ml),用Et2O洗滌2次。分離水層,加入CH3OH(200ml)、硫氰酸鉀鹽(10g)和HCl(36%,p.a.)(q.s.),然后將混合物在60℃下攪拌18小時(shí)。蒸除部分溶劑,濃縮物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。殘留物(5g)用硅膠過濾純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。殘留物在己烷下研磨,過濾,洗滌,然后干燥(真空,50℃)。產(chǎn)量5.2g中間體16。合并包含副產(chǎn)物的流分,蒸除溶劑,然后與己烷/DIPE共蒸發(fā)。殘留物在Et2O/己烷中攪拌,濾出沉淀物,用己烷洗滌,然后干燥(真空,50℃)。產(chǎn)量0.28g中間體17。b.中間體18的制備將中間體17(0.000257mol)的亞硫酰氯(5ml)混合物在室溫下攪拌過夜,然后蒸除溶劑,與甲苯(p.a.)共蒸發(fā),得到用于下一步驟的中間體18。c.中間體19的制備將中間體18(0.000257mol)的用分子篩干燥的THF,p.a.,(10ml)溶液在N2下攪拌,然后加入肼甲醛(hydrazinecarboxaldehyde)(0.0125mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí),蒸除溶劑。殘留物在H2O(10ml)和CH2Cl2/CH3OH(15ml,95/5)中攪拌。分離有機(jī)層,用HCl(1N)洗滌,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑,然后與甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量800mg中間體19。實(shí)施例A7a-1.中間體24的制備將(按照A6.a制備的中間體23)(0.0015mol)和1NNaOH(0.030mol)的H2O(20ml)和甲醇(50ml)的混合物在室溫下攪拌20小時(shí),然后再加入1NNaOH(10ml),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。蒸除一半溶劑,加入1NHCl(40ml),用CH2Cl2萃取沉淀的產(chǎn)物。分離有機(jī)層,干燥,過濾,蒸除溶劑。產(chǎn)量5.6g中間體24。a-2.中間體28的制備將(按照A6.a制備的中間體27A6.a)(0.0012mol)的TFA(2ml)和CH2Cl2(70ml)混合物在室溫下攪拌1天,然后將反應(yīng)混合物濃縮,得到中間體28。b.中間體25的制備將中間體24(按照A7.a-1制備)(0.0075mol)和SOCl2(0.015mol)的CH2Cl2(50ml)溶液的混合物在油浴下攪拌回流3小時(shí),然后蒸除溶劑。殘留物溶于甲苯,再次蒸除溶劑。產(chǎn)量2.9g中間體25。c.中間體26的制備將乙酰肼(hydrazideaceticacid)(0.011mol)和Et3N(0.015mol)的THF(30ml)溶液的混合物攪拌丙在冰浴下冷至0-5℃,然后在0-5℃下經(jīng)30分鐘滴加入中間體25(按照A7.b制備)(0.0075mol)的THF(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌1小時(shí),然后加入H2O,所得混合物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥,過濾,蒸除溶劑。所得殘留物用硅膠過濾(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3),然后收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量1.25g中間體26。實(shí)施例A8將N,N’-(1S,2S)-1,2-環(huán)己烷二基雙[1,1,1-三氟甲磺酰胺](催化量)和四(2-丙醇)鈦(tetrakis(2-propanolato)titanium)(0.415mol)的甲苯(p.a)(500ml)溶液在氬氣下除氣,然后在140℃攪拌20分鐘。將該混合物在2-丙醇/CO2浴下冷至-78℃,經(jīng)15分鐘滴加二乙基鋅(0.415mol)。所得混合物在-78℃下攪拌15分鐘,然后經(jīng)20分鐘滴加3,4-二氟苯甲醛(0.345mol)的甲苯(p.a.)(q.s)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下再攪拌30分鐘,然后緩慢達(dá)到0℃。用1NHCl猝滅反應(yīng)混合物,用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層和水層一起用代卡立特(dicalite)過濾,分離所得濾液中的有機(jī)層,然后用H2O洗滌,干燥(MgSO4),過濾。最后,蒸除溶劑。產(chǎn)量57.7g中間體30。b.中間體31的制備在冰浴下在0℃下將中間體30(0.331mol)和二苯基磷?;B氮化物(0.4mol)的甲苯(p.a.)(500ml)溶液在N2下攪拌,然后滴加DBU(0.4mol),將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。待混合物達(dá)到室溫,然后在45℃下攪拌1小時(shí),在室溫下過夜。將所得混合物倒入H2O(500ml)中,用Et2O(500ml)萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。殘留物用硅膠過濾(洗脫液CH2Cl2100%)。收集產(chǎn)物流分,然后蒸除溶劑,與甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量57.2g中間體31。c.中間體32的制備將中間體31(0.29mol)的CH3OH(600ml)混合物用Pd/C10%(2g)作為催化劑氫化。吸收H2(1當(dāng)量)之后,濾出催化劑,蒸發(fā)濾液。殘留物溶于CH2Cl2(300ml),然后在冰浴下劇烈攪拌該溶液,緩慢加入1NHCl。該萃取之后,用50%NaOH溶液將水層堿化至pH>10,所得混合物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。產(chǎn)量40.0g中間體32。d.中間體33的制備將溴乙酸甲酯(Bromeaceticacidmethylester)(0.28mol)加入到攪拌的中間體32(0.233mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.466mol)的THF(350ml)溶液中,所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天。濾出所得沉淀,用THF洗滌,然后蒸發(fā)濾液。所得殘留物在CH2Cl2中攪拌,然后用半飽和的NaHCO3的水溶液和水洗滌。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,然后蒸除溶劑,與甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量中間體33。e.中間體34的制備將甲酸(23ml)加入的攪拌的中間體33(0.23mol)的二甲苯(p.a)(400ml)溶液中,然后將所得然后混合物用Dean-Stark儀器攪拌回流4小時(shí)。將混合物達(dá)到室溫,蒸除溶劑。殘留物用硅膠過濾(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集純度>95%的產(chǎn)物流分,然后蒸除溶劑,與甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量15.2g中間體34。實(shí)施例A9a.中間體35的制備以下程序重復(fù)三次。[將1-(3,4-二氟苯基)-1-丙酮(0.43mol)、甘氨酸甲酯、氯化氫(0.5mol)和KF(0.43mol)的CH3OH(700ml)混合物在50℃下用Pd/C10%(5g)作為催化劑在噻吩溶液(2ml)存在下氫化。吸收H2(1當(dāng)量)完成后,濾出催化劑,蒸發(fā)濾液。殘留物在水中攪拌,然后用NaHCO3(q.s.)處理,所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥,過濾,蒸除溶劑。將殘留物溶于2-丙醇(1000ml),用6NHCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。濾出沉淀,用DIPE洗滌(以除去2-丙醇),然后在水中攪拌。加入CH2Cl2,所得混合物用K2CO3(q.s.)處理。分離各層。干燥有機(jī)層,過濾,蒸除溶劑。]產(chǎn)量221g中間體35。b.中間體36的制備[S-(R*,R*)]-2,3-雙[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸將中間體35(0.9mol)的2-丙醇(1500ml)混合物在室溫下攪拌。一次性加入[S-(R*,R*)]-2,3-雙[(4-甲基苯甲?;?氧基]-丁二酸(0.9mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出沉淀,溶于回流的2-丙醇(1500ml)中。然后將該混合物在室溫下攪拌,使化合物再次沉淀。濾出沉淀,然后再溶于沸騰的2-丙醇中。將混合物冷至室溫,濾出所得沉淀,干燥。產(chǎn)量231.4g中間體36(96%(S))。c.中間體37的制備加入NH4OH/CH2Cl2,將中間體36(370g,0.588mol)轉(zhuǎn)化為游離堿。提取所得產(chǎn)物得到游離堿殘留物A*。將*(132g,0.543mol)的甲酸(150ml)和二甲苯(750ml)混合物在120℃攪拌回流5小時(shí)。蒸除溶劑。殘留物在水中攪拌,用NaHCO3處理,然后用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥,過濾,蒸除溶劑。產(chǎn)量146g中間體37,不需進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)步驟)。表1列出了可按照上面實(shí)施例(Ex.No.)之一制備的式(IX)的中間體B.終化合物的制備實(shí)施例B1化合物1的制備將1NNaOH(0.006mol)加入到中間體4(按照A2.a制備)(0.0026mol)的乙醇,p.a.(10ml)溶液中,然后將該溶液在50℃攪拌1小時(shí),放至室溫。將反應(yīng)混合物倒入H2O(30ml)中,緩慢加入1NHCl(7ml)。濾出所得沉淀物,用H2O洗滌,在60℃干燥(真空)。用高效液相色譜法純化(洗脫液(0.5%NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN90/10)該粗產(chǎn)物的一部分(0.78g中的0.68g)。收集產(chǎn)物流分,蒸除有機(jī)溶劑。水性濃縮物用二氯甲烷萃取,然后分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾。最后,蒸除溶劑。產(chǎn)量0.24g化合物1。實(shí)施例B2a.化合物2的制備將硫氰酸鉀鹽(0.00285mol)的H2O(10ml)溶液加入到中間體5(按照A2.b制備)(0.00095mol)的甲醇(10ml)攪拌溶液中,然后加入36%HCl,p.a.*(0.00475mol),將反應(yīng)混合物在55℃攪拌4小時(shí)。再加入硫氰酸鉀鹽(0.1g)。將該混合物在55℃在攪拌18小時(shí)。使所得混合物達(dá)到室溫,靜置1小時(shí)。濾出形成的沉淀,用CH3OH/H2O(1/1)洗滌,在60℃干燥(真空)。產(chǎn)量0.16g化合物2(m.p.301.8-303.3℃)。b-1.化合物3的制備將H2O(2.5ml),接著是硫氰酸鉀鹽(0.00328mol),然后是濃HCl(0.5ml)加入到中間體8(按照A3.c制備)(0.0013mol)的甲醇(15ml)溶液中,將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí),然后將該混合物在55℃攪拌48小時(shí),再加入濃HCl(0.75ml)。所得混合物在60℃下攪拌24小時(shí),加入H2O,所得混合物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。殘留物用反相高效液相色譜法純化(NH4OAc10%CH3CN)。收集產(chǎn)物流分,蒸除一半溶劑。所得沉淀物用H2O洗滌,在50℃下干燥(真空)。產(chǎn)量0.061g化合物3。b-2.化合物4的制備將硫氰酸鉀鹽(0.000314mol),然后是HCl,1N(0.00086mol)加入到(按照A3.c制備)(0.000286mol)的甲醇,p.a.(3ml)溶液中,將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入HCl(0.5ml,濃),將所得混合物在55℃下攪拌18小時(shí),然后再加入硫氰酸鉀鹽(0.000515mol),將反應(yīng)混合物在55℃下攪拌7小時(shí)。將該混合物靜置18小時(shí),加入H2O(15ml),所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,蒸發(fā)。殘留物用反相快速高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物流分,蒸除有機(jī)揮發(fā)物。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取,蒸發(fā)分離的有機(jī)層。產(chǎn)量0.005g化合物4。實(shí)施例B3a.化合物5的制備在0℃下將中間體10(按照A4.b制備)(0.002mol)加入到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽(0.0025mol)的THF(40ml)溶液中反應(yīng)30分鐘,加入3,4-二氯苯甲酰氯(0.0033mol),然后將反應(yīng)混合物反應(yīng)1小時(shí),用水猝滅反應(yīng)。用EtOAc萃取所得混合物,干燥,蒸除溶劑。殘留物用CH3OH稀釋,然后加入濃HCl(q.s.)和硫氰酸鉀鹽(1g)。所得混合物在70℃加熱48小時(shí),然后在水和CH2Cl2之間分配。分離有機(jī)層,干燥,蒸除溶劑殘留物用高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量0.180g化合物5。b.化合物6的制備方法1將中間體10(按照A4.b制備)(0.003mol的10mlTHF溶液)滴加到冷(-78℃)N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽(0.0036mol,2M的THF溶液)的THF(5ml)溶液中。30分鐘后,加入2-噻吩羰基氯(thiophenecarbonylchloride)(0.0031mol)將反應(yīng)混合物靜置1小時(shí)。用NH4Cl猝滅反應(yīng)混合,用EtOAc萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。殘留物用甲醇(25ml)洗滌,然后加入硫氰酸鉀鹽(1g)和濃HCl(1ml)。所得混合物在70℃下加熱過夜,蒸除溶劑。使殘留物在EtOAc和水之間分配,然后將分離的有機(jī)層干燥,蒸除溶劑。殘留物用高效液相色譜法純化;收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量0.040g化合物6。c.化合物6的制備方法2在0℃將t-BuONa(0.150g)加入到中間體10(按照A4.b制備)(0.00082mol)的THF(5ml)混合物中,然后加入2-噻吩羰基氯(0.001mol),30分鐘后加入硫氰酸鉀鹽(0.250g)和濃HCl(1ml)。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí),用水/CH2Cl2處理。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。殘留物用高效液相色譜法純化,然后收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。殘留物用快速柱色譜法,然后用正相高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量45mg化合物6。d-1.化合物7的制備在-78℃下將N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽在N2下滴加到中間體29(按照A4.b制備)(0.00924mol)的THF(q.s.)冷混合物中。30分鐘后,加入5-異唑羰基氯(isoxazolecarbonylchloride)(0.0110mol),然后使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到室溫。用NH4Cl猝滅反應(yīng),蒸除溶劑。殘留物用CH3OH洗滌,用H2O洗滌,然后加入硫氰酸鉀鹽(3g)和濃HCl。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱過夜,然后冷卻,用K2CO3猝滅,用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥,蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH100/0->90/10)。收集兩種產(chǎn)物流分,蒸除溶劑,得到殘留物(I)和殘留物(II)。殘留物(I)用反相高效液相色譜法純化,收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。所得殘留物用CH2Cl2稀釋,用1NHCl洗滌3次。分離有機(jī)層,干燥,蒸除溶劑。產(chǎn)量0.290g化合物7。d-2.化合物43的制備在N2下將中間體34(按照A8.e制備)(0.0169mol)的用分子篩干燥的THF,p.a.,(80ml)的溶液在2-丙醇/CO2冷卻浴下攪拌,然后在-78℃下緩慢滴加N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽(0.0179mol;2M的THF/庚烷溶液),將反應(yīng)混合物再攪拌5分鐘。緩慢滴加5-異唑羰基氯(0.02mol)的用分子篩干燥的THF,p.a.,(5ml)溶液,將所得溶液在-78℃下攪拌90分鐘,然后使其達(dá)到10℃。加入KSCN(0.051mol)的H2O(30ml)溶液,接著加入CH3OH(40ml),然后加入濃HCl(14ml)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4小時(shí),在70℃下18小時(shí),然后使混合物達(dá)到室溫。將該混合物倒入H2O中,用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。殘留物用高效液相色譜法(反相法″NH4OAc10%CH3CN-CH3OH″)純化。收集產(chǎn)物流分,然后蒸除有機(jī)溶劑,水性濃縮物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。產(chǎn)量0.269g終化合物43。d-3.化合物53的制備攪拌中間體37(按照A9.c制備)(0.54mol)的THF(1000ml)混合物在CO2/2-丙醇-浴下冷至-78℃。加入5-異唑羰基氯(0.75mol)。然后經(jīng)30分鐘加入1,1,1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-甲硅烷胺鋰鹽(silanaminelithiumsalt),1M/THF(0.8mol,800ml)。將混合物在-78℃攪拌4小時(shí)。然后,將反應(yīng)溫度升至-20℃。經(jīng)15分鐘滴加濃HCl(66ml)的水(400ml)溶液。蒸除有機(jī)溶劑(THF)。加入水(400ml)。然后加入濃HCl(280ml),接著加入甲醇(800ml),然后加入KSCN(0.8mol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌22小時(shí)。加入水。將該混合物冷至室溫,然后用K2CO3和NaHCO3處理。將所得混合物用CH2Cl2萃取。干燥分離的有機(jī)層,過濾,蒸除溶劑。殘留物(±200g)用高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。殘留物從DIPE(2x)結(jié)晶。濾出沉淀,干燥。產(chǎn)量45.5g終化合物53(mp128.5℃)。實(shí)施例B4化合物8的制備將中間體15(根據(jù)A5.e制備)(0.00369mol)的用分子篩干燥的THF,p.a.,(20ml)溶液在2-丙醇/CO2冷卻浴下攪拌,然后在-78℃下緩慢加入N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽(0.0074mol)。將所得混合物攪拌15分鐘,緩慢加入5-異唑羰基氯(0.0037mol)。將該混合物在-78℃下攪拌10分鐘,然后使其達(dá)到室溫。加入硫氰酸鉀鹽(0.011mol)的H2O(15ml)溶液,接著加入CH3OH(10ml),然后加入36%HCl(1.3ml),將所得反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4小時(shí),倒入冰-水中,用CH2Cl2/CH3OH(98/2)萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。殘留物用反相高效液相色譜法(洗脫液(0.5%NH4OAc的H2O溶液)/CH3CN10/90)純化。收集產(chǎn)物流分,蒸除有機(jī)溶劑。水性殘留物用快速管(flashtubes)通過快速柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/THF92/8)。收集產(chǎn)物流分,在CH2Cl2/CH3OH(98/2)中攪拌,濾除硅膠。最后,蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.020g化合物8。實(shí)施例B5化合物9的制備將中間體19(按照A6.c制備)(0.00025mol)的氧氯化磷(5ml)溶液在60℃下攪拌18小時(shí),然后蒸除溶劑。殘留物在冰-水中攪拌,用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。殘留物在2-丙酮(5ml)中攪拌,所得混合物用SO2氣體處理15分鐘。蒸除溶劑,殘留物用高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物流分,蒸除有機(jī)溶劑。水性濃縮物用CH2Cl2萃取;分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過濾,蒸除溶劑。產(chǎn)量0.010g化合物9。實(shí)施例B6化合物10的制備將化合物5(按照B3.a制備)(0.00025mol)的1NNaOH(1ml)和甲醇(3ml)的混合物在70℃下反應(yīng)過夜,然后蒸除溶劑。殘留物用HCl處理,過濾所得混合物,然后干燥所需產(chǎn)物(真空干燥箱)。產(chǎn)量0.070g化合物10。實(shí)施例B7a.化合物11的制備將化合物10(按照B6制備)(0.00015mol)的SOCl2(5ml)的混合物在70℃下加熱4小時(shí),然后將反應(yīng)混合物冷卻,蒸除溶劑。殘留物用THF稀釋,一次性加入NH4OH(3ml)水溶液。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘,蒸除溶劑。殘留物用CH2Cl2萃取,然后干燥有機(jī)層,蒸除溶劑。殘留物置入2-丙酮中,向混合物中通SO2(氣體)10分鐘。蒸除溶劑,殘留物用快速柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3CN95/5)。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量15mg化合物11。b.化合物13的制備將化合物12(按照B6制備)(0.0012mol)、N′-(乙基亞氨代甲酰基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.0013mol)和1-羥基-1H-苯并三唑(0.0013mol)的DMF(8ml)溶液的混合物在室溫下攪拌30分鐘,向溶液中通NH3(氣體)15分鐘,將所得反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸除溶劑,所得殘留物在H2O中攪拌,然后將混合物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層,干燥,過濾,蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH96/4)。收集純產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。殘留物在DIPE中攪拌,收集所得固體。產(chǎn)量0.190g。該流分用高效液相色譜法純化,然后收集純產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。所得量為在DIPE中攪拌,然后濾出所需產(chǎn)物,干燥。產(chǎn)量0.091g化合物13(m.p.228-229℃)。實(shí)施例B8化合物14的制備將化合物12(按照B6制備)(0.0012mol)、N′-(乙基亞氨代甲?;?-N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.0012mol)和1-羥基-1H-苯并三唑(0.0012mol)的DMF(8ml)溶液的混合物在室溫下攪拌30分鐘,然后加入2-氨基乙醇(0.0024mol),然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸除溶劑,所得殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH96/4)。收集純產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。殘留物在DIPE中攪拌,然后濾出所得固體,干燥。產(chǎn)量0.155g化合物14(m.p.165-166℃)。實(shí)施例B9化合物16的制備將化合物15(按照B3制備)(0.00029mol)和NaBH4(0.00211mol)的2-甲氧基乙醇(5ml)溶液的混合物在100℃下加熱24小時(shí),然后蒸除溶劑。殘留物用反相高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。產(chǎn)量0.020g化合物16。實(shí)施例B10化合物50的制備將中間體26(按照A7.c制備)(0.00125mol)和Burgess′試劑(0.00375mol)的THF(10ml)混合物在室溫下攪拌3小時(shí),然后加入CH2Cl2,所得混合物用H2O洗滌。分離有機(jī)層,干燥,過濾,蒸除溶劑。所得殘留物用硅膠過濾(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2),然后收集產(chǎn)物流分,蒸除溶劑。殘留物在DIPE中攪拌,濾出所需產(chǎn)物,干燥。產(chǎn)量0.082g終化合物50(m.p.102.8-102.90C)。表2和3列出了按照上述樣本(Ex.No.)之一制備的式(I)化合物。表2表31[α]20D濃度為0.030g/100ml的CHCl3的溶液;2[α]20D濃度為0.5g/100ml的CHCl3的溶液;C.分析部分LCMS條件1HPLC梯度洗脫在裝有設(shè)定在40℃的柱加熱器的WatersAllianceHT2790系統(tǒng)上進(jìn)行。從柱中流出的液體分別進(jìn)入Waters996光電二極管列陣(PDA)檢測(cè)器和裝有以正和負(fù)離子化模式操作的電噴射離子源的Waters-MicromassZQ質(zhì)譜儀中。反相HPLC在流速為1.6ml/分鐘XterraMSC18柱(3.5μm,4.6×100mm)(12分鐘柱)上進(jìn)行。采用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A95%25mM乙酸銨+5%乙腈;流動(dòng)相B乙腈;流動(dòng)相C甲醇)進(jìn)行梯度洗脫,梯度6.5分鐘內(nèi)從100%A到50%B和50%C,在1分鐘內(nèi)到100%B,100%B持續(xù)1分鐘,用100%A再平衡1.5分鐘。采用10μL的注射體積。質(zhì)譜通過采用0.1s的駐留時(shí)間在1s內(nèi)從100掃描到1000獲得。毛細(xì)管針電壓(caapillaryneedlevoltage)為3kV,源溫度保持在140℃。氮作為噴霧氣體。正離子化模式的錐電壓為10V,負(fù)離子化模式的錐電壓為20V。使用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲取數(shù)據(jù)??焖俜治龅腖CMS條件2HPLC梯度洗脫通過裝有設(shè)定在50℃的柱加熱器的WatersAlliance2690系統(tǒng)上進(jìn)行。從柱中流出的液體分別進(jìn)入Waters996光電二極管列陣(PDA)檢測(cè)器和裝有以正和負(fù)離子化模式操作的電噴射離子源的Waters-MicromassZQ質(zhì)譜儀中。反相HPLC在流速為3ml/min的XterraMSC18柱(2.5μm,4.6×20mm)上進(jìn)行。采用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A95%25mM乙酸銨+5%乙腈;流動(dòng)相B乙腈;流動(dòng)相C甲醇)進(jìn)行梯度洗脫,梯度0.9分鐘內(nèi)從100%A到50%B和50%C,在0.37分鐘內(nèi)到100%B,100%B持續(xù)0.18分鐘,用100%A再平衡0.2分鐘。采用2μL的注射體積。質(zhì)譜通過采用0.1s的駐留時(shí)間在1s內(nèi)從100掃描到1000獲得。毛細(xì)管指針電壓(capillaryneedlevoltage)為3kV,源溫度保持在140℃。氮作為噴霧氣體。正離子化模式的錐電壓為10V,負(fù)離子化模式的錐電壓為20V。使用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲取數(shù)據(jù)。表4LCMS母峰([M+]定義化合物的質(zhì)量)和保留時(shí)間(分鐘)定義化合物的質(zhì)量*相應(yīng)堿的質(zhì)量D.藥理學(xué)實(shí)例人類THP-1細(xì)胞中MCP-1誘導(dǎo)的鈣流量的抑制在某些細(xì)胞系中MCP-1與CCR2受體的結(jié)合誘導(dǎo)快速和短暫的細(xì)胞內(nèi)Ca2+(第二信使)釋放(Charo等,PNAS1994)。游離Ca2+水平可用Ca2+敏感染料測(cè)定。當(dāng)CCR2受體被CCR2受體拮抗劑阻斷時(shí),MCP-1誘導(dǎo)的Ca2+釋放被抑制。人類THP-1細(xì)胞(單核細(xì)胞系,ATCCTIB-202)培養(yǎng)在加有10%胎牛血清(FCS)、1%L-谷氨酸、青霉素(50U/ml)和鏈霉素(50μg/ml)(完全GIBCOBRL,Gent)的RPMI1640培養(yǎng)基中。離心后,用Ca2+敏感熒光染料Fluo-3AM(MolecularProbes,Leiden,Netherlands)裝載細(xì)胞30分鐘(在包含4μMFluo-3AM、20mMHEPES、0.1%牛血清白蛋白(BSA)和5mM丙磺舒的RPMI培養(yǎng)基中為2×106細(xì)胞/ml)。用3倍緩沖液(5mMHEPES,140mMNaCl,1mMMgCl2,5mMKCl,10mM葡萄糖,2.5mM丙磺舒,1.25mMCaCl2,0.1%BSA;在此緩沖液中完成所有進(jìn)一步孵育)洗滌除去過量染料。細(xì)胞以150000細(xì)胞/孔置于黑壁96-孔板(Costar,Cambridge,MA),離心沉降(1分鐘)。用待測(cè)化合物預(yù)孵育細(xì)胞20分鐘。然后,加入10-7MhMCP-1(Bachem,Bubendorf,Switserland)。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的變化用熒光圖像讀板器(FLIPR,MolecularDevices,Munchen,Germany)測(cè)定。從加入MCP-1前10秒鐘開始每秒記錄一次熒光,直到加入后2分鐘(第一分鐘以一秒間隔記錄60次,第二分鐘以3秒間隔記錄20次)。在該時(shí)間框中獲得的最大熒光用于進(jìn)一步計(jì)算。表5報(bào)導(dǎo)了待測(cè)式(I)化合物進(jìn)行上述試驗(yàn)所獲得的pIC50值。pIC50定義為-logIC50,其中IC50是待測(cè)試化合物抑制50%特異性MCP-1誘導(dǎo)Ca2+流的摩爾濃度。表5放射性配基結(jié)合試驗(yàn)125I-MCP-1結(jié)合試驗(yàn)在96-孔板上進(jìn)行,每個(gè)孔中有40μg蛋白質(zhì)。將化合物在DMSO中溶解并稀釋至100X。在結(jié)合緩沖液(10%DSMO)中制備10X濃度范圍的化合物。包含下列成分的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定總體積為250μl∶25μl適當(dāng)化合物的稀釋液(終濃度為1%DMSO),溶于結(jié)合緩沖液的得自CCR2B-轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的200μl細(xì)胞膜和25μl125I-MCP-I(Bolton和Hunter標(biāo)記的,Amersham,比活=2000Ci/mmol,0.15nM最終)。結(jié)合緩沖液由25mMHEPES、5mMMgCl2、1mMCaCl2、0.5%不含蛋白酶的牛血清白蛋白(protease-freebovineserumalbumin)組成,pH7.4。在25℃孵育90分鐘后,用在0.5%聚乙烯亞胺(polyethylenimine)中預(yù)浸漬的GF/B濾器上采集細(xì)胞膜,然后用包含25mMHEPES、5mMMgCl2、1mMCaCl2、5mMNaCl、pH7.4的緩沖液洗滌。用液體閃爍計(jì)數(shù)確定濾器結(jié)合放射性。計(jì)算EC50值(μM)和Ki值(μM)。EC50值表示受試化合物與MCP-1競(jìng)爭(zhēng)特異性結(jié)合位點(diǎn)的一半時(shí)的濃度;Ki值表示平衡解離常數(shù),即在沒有放射性配基或其它競(jìng)爭(zhēng)物時(shí)受試化合物與結(jié)合位點(diǎn)的一半結(jié)合達(dá)到平衡濃度。使用GraphpadPrism中的非線性回歸計(jì)算EC50值和Ki值。Prism使用Cheng和Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol.1973,223099-3108)計(jì)算Ki或競(jìng)爭(zhēng)藥物對(duì)受體的親和力。低Ki表示受體化合物對(duì)受體的高度親和力。其中Kd表示放射性配基對(duì)受體的親和力,即在沒有其它競(jìng)爭(zhēng)物存在時(shí),放射性配基與結(jié)合位點(diǎn)的一半結(jié)合達(dá)到平衡時(shí)的濃度。表6列出了上述對(duì)式(I)化合物的試驗(yàn)得出的Ki值(μM)。表6<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="469">化合物編號(hào)Ki值130.30150.35260.05280.01310.07360.0743/530.03</table></tables>趨化反應(yīng)本發(fā)明化合物的CCR2拮抗活性還可通過檢測(cè)在趨化因子如MCP-1的存在下化合物對(duì)細(xì)胞的趨化反應(yīng)效果來確定。采用Ficoll-Paque梯度離心法(AmershamBiosciences)分離人肝素化外周血單核細(xì)胞(PBMC)。采用具有5-μm孔徑的聚碳酸酯(polycarbonate)(PVP-free)濾膜的一次性(disposable)96-孔趨化房(chemotaxischambers)(ChemoTx,NeuroProbe)來進(jìn)行趨化反應(yīng)的測(cè)定。單核細(xì)胞在37℃下被5μg/ml鈣黃綠素-AM(分子探針,Eugene,OR)熒光標(biāo)記30分鐘。將被標(biāo)記的細(xì)胞洗滌兩次,以5×106細(xì)胞/ml再懸浮于添加有0.2%牛血清白蛋白的Hanks′平衡鹽溶液(GibcoBRL)中。隨后,將細(xì)胞與連續(xù)稀釋的化合物的DMSO(二甲亞砜)溶液(終DMSO濃度為0.2%)在室溫下預(yù)孵育10分鐘。在趨化房的底部孔裝入28μl含有30ng/ml重組hMCP-1(R&D)或只含有緩沖液的介質(zhì)。在濾器(20μl)的上部分一式三份加入預(yù)處理的細(xì)胞(100.000細(xì)胞),在37℃下在包含5%CO2的潮濕空氣中孵育。孵育105分鐘后,用紙巾輕輕擦拭濾器從濾器頂部除去未遷移的細(xì)胞。用熒光分析儀(λ激發(fā)光=485nm;λ發(fā)射光=538nm)測(cè)定遷移細(xì)胞。趨化反應(yīng)可用趨化指數(shù)(C.I.)表示,為MCP-1存在下遷移細(xì)胞的均值與無趨化因子存在下遷移細(xì)胞的均值的比率。用下式計(jì)算抑制百分率關(guān)于F樣品,熒光細(xì)胞與10、1、0.1、0.01或0.001μM的化合物預(yù)孵育,在底部孔中向30ng/ml的MCP-1遷移;FMCP-1,與緩沖液-0.2%DMSO預(yù)孵育并向30ng/ml的MCP-1遷移的細(xì)胞的熒光;F緩沖液,與緩沖液-0.2%DMSO預(yù)孵育并在底部孔中自發(fā)向緩沖液遷移的細(xì)胞的熒光。表7列出了式(I)化合物在上述試驗(yàn)中獲得的IC50值(μM)。測(cè)定進(jìn)行一式三份,并重復(fù)2-7次。表權(quán)利要求1.一種下式的化合物其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基;每個(gè)R2獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基;R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7;R4表示氫或C1-6烷基;R5表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基;R6a和R6b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羥基C1-6烷基;或者R6a和R6b與連接它們的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基;R7表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或雜芳基;Z表示選自下列的環(huán)系每個(gè)R8獨(dú)立表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、羥基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、嗎啉基、哌嗪基或硝基;每個(gè)R9獨(dú)立表示氫、鹵素或C1-6烷基;n為1、2、3、4或5;芳基表示苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基;雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基,每個(gè)所述雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基;條件是不包括1-(3,4-二甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-硫醇;和1-(鄰-氯芐基)-5-乙基-4-苯基-咪唑-2-硫醇。2.權(quán)利要求1的化合物,其中R2表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基。3.權(quán)利要求2的化合物,其中R2表示鹵素或多鹵代C1-6烷基。4.權(quán)利要求3的化合物,其中R2表示鹵素。5.權(quán)利要求4的化合物,其中R2表示氟。6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中n為2或3。7.權(quán)利要求6的化合物,其中n為2。8.權(quán)利要求7的化合物,其中n為2,且所述兩個(gè)R2取代基位于間位和對(duì)位。9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中Z表示式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-9)、(a-10)、(a-12)、(a-13)、(a-14)或(a-16)的基團(tuán)。10.權(quán)利要求9的化合物,其中Z表示式(a-1)、(a-2)、(a-9)、(a-10)或(a-13)的基團(tuán)。11.權(quán)利要求10的化合物,其中Z表示式(a-9)的基團(tuán)。12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中R3表示氫、氰基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b,或C(=O)-R7。13.權(quán)利要求12的化合物,其中R3表示氰基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7。14.權(quán)利要求13的化合物,其中R3表示C(=O)-O-R5。15.權(quán)利要求14的化合物,其中R3表示甲氧羰基。16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中R1表示C1-6烷基或C1-6烷氧基烷基。17.權(quán)利要求16的化合物,其中R1表示C1-6烷基。18.權(quán)利要求17的化合物,其中R1表示乙基。19.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中R4表示氫。20.權(quán)利要求1或2的化合物,其中R1表示C1-6烷基或C1-6烷氧基烷基;R2表示鹵素;R3表示氫、氰基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=O)-R7;Z表示選自下列的環(huán)系(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-9)、(a-10)、(a-12)、(a-13)、(a-14)或(a-16);R4表示氫;n為2。21.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中所述化合物為立體化學(xué)純。22.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中所述化合物具下式23.權(quán)利要求1的化合物,其中所述化合物具下式其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺或多晶型。24.權(quán)利要求1的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯、其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺或多晶型。25.權(quán)利要求24的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯或其N-氧化物。26.權(quán)利要求24的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯或其藥學(xué)可接受加成鹽。27.權(quán)利要求24的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯或其季胺。28.權(quán)利要求24的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯。29.權(quán)利要求24的化合物,其中所述化合物為(S)-3-[1-(3,4-二氟-苯基)-丙基]-5-異唑-5-基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲酯,其熔點(diǎn)為128.5℃。30.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,用作藥物。31.一種化合物在生產(chǎn)預(yù)防或治療由CCR2受體活化介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途,其中所述化合物為式(I)的化合物其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基;每個(gè)R2獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基;R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(=O)-O-R5、C(=O)-NR6aR6b、C(=S)-NR6aR6b、S(=O)2-NR6aR6b或C(=O)-R7;R4表示氫或C1-6烷基;R5表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基;R6a和R6b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、羰基氨基或羥基C1-6烷基;或者R6a和R6b與連接它們的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基;R7表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基或雜芳基;Z表示選自下列的環(huán)系每個(gè)R8獨(dú)立表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、羥基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、哌啶基、哌啶基氨基、嗎啉基、哌嗪基或硝基;每個(gè)R9獨(dú)立表示氫、鹵素或C1-6烷基;n為1、2、3、4或5;芳基表示苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基;雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基,每個(gè)所述雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基。32.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療由CCR2受體活化介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。33.權(quán)利要求31或32的用途,其中所述疾病為炎性疾病。34.一種藥用組合物,所述組合物包含藥學(xué)可接受載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物。35.一種制備權(quán)利要求34的組合物的方法,其特征在于藥學(xué)可接受載體與治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物充分混合。36.一種制備如權(quán)利要求1定義的化合物的方法,其特征為a)將式(II-a)或(II-b)的中間體與KSCN在合適的酸和合適的溶劑存在下反應(yīng),其中R1、R2、R4、Z和n如權(quán)利要求1定義;b)將式(III)的中間體與其中W1表示合適的離去基團(tuán)的式(IV)的中間體在KSCN、合適的酸、合適的溶劑和合適的堿存在下反應(yīng),其中R1、R2、R4、Z和n如權(quán)利要求1定義,R3′表示不為氫的R3;c)將式(V)的中間體與合適的堿在合適的溶劑存在下反應(yīng)d)將式(VI)的中間體與三氯氧磷或Burgess’試劑任選在合適的溶劑存在下反應(yīng)其中R1、R2、R3、R4、R8和n如權(quán)利要求1定義;e)將其中W2表示合適的離去基團(tuán)的式(VII)的中間體與其中R5′表示C1-6烷基或羥基C1-6烷基的式HO-R5′的合適的醇在合適的溶劑存在下反應(yīng)其中R1、R2、R4、Z和n如權(quán)利要求1定義;f)將其中W2表示合適的離去基團(tuán)的式(VII)的中間體與式(VIII)的中間體在合適的溶劑存在下反應(yīng)其中R1、R2、R4、R6a、R6b、Z和n如權(quán)利要求1定義;g)將式(VII)的中間體與合適的還原劑在合適的溶劑存在下反應(yīng)其中R1、R2、R4、R6a、R6b、Z和n如權(quán)利要求1定義;g)將式(VII)的中間體與合適的還原劑在合適的溶劑存在下反應(yīng)其中R1、R2、R4、Z和n如權(quán)利要求1定義;或者,如果需要,按本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法將式(I)化合物互相轉(zhuǎn)化,并且,如果需要,可進(jìn)一步通過用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為治療活性無毒酸加成鹽,或通過用堿處理轉(zhuǎn)化為治療活性無毒堿加成鹽,或反之,通過用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿,或通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸;并且如果需要,制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式、季胺或N-氧化物形式。37.一種制備權(quán)利要求22中定義的化合物的方法,其特征為按照權(quán)利要求36的方法從其中帶有R1和R4取代基的碳原子具有(S)構(gòu)型的中間體開始進(jìn)行反應(yīng)。38.一種式(IX-b-1-1)的化合物其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽或季胺,其中Alk表示甲基、乙基或正丙基,且R2a和R2b各自獨(dú)立表示氯、氟或三氟甲基,條件是當(dāng)R2a和R2b都為氯時(shí),則Alk不為乙基。39.權(quán)利要求38的化合物,其中所述化合物為全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其N-氧化物、藥學(xué)可接受加成鹽、季胺、多晶型或立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中R文檔編號(hào)C07D409/04GK1956980SQ200580016555公開日2007年5月2日申請(qǐng)日期2005年5月24日優(yōu)先權(quán)日2004年5月26日發(fā)明者G·M·博克克斯,G·R·E·范龍門,J·G·P·-O·多揚(yáng),E·科塞曼斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司