專利名稱：不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦的制備方法
對(duì)映異構(gòu)純化合物的制備對(duì)提高藥學(xué)活性化合物的效果、以及限制“錯(cuò)誤的”異構(gòu)體的不希望有的副作用是很重要的。本發(fā)明涉及制備不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦配體，及其過渡金屬絡(luò)合物的方法，以及使用所述絡(luò)合物對(duì)不飽和前手性化合物進(jìn)行氫化的方法。
不對(duì)稱催化氫化是最有效最傳統(tǒng)的制備許多種對(duì)映異構(gòu)純化合物的方法之一。提供用來精確控制藥學(xué)活性化合物的分子手性的方法，以及提供所述化合物，在合成化學(xué)領(lǐng)域具有越來越大的重要性。一些二膦配體類的商品名是公知的，例如BINAP、CHIRAPHOS、DIOP、DUPHOS、SEGPHOS和TUNAPHOS。
在EP-A-025663、EP-A-850945和WO-A-01/21625中分別揭示了BINAP、SEGPHOS和TUNAPHOS類聯(lián)芳基二膦配體的制備方法。另外，WO-A-03/029259揭示了SEGPHOS的含氟衍生物的合成及其應(yīng)用。
Pai，C-C.等人在Tetrahedron Lett.2002，43，2789-2792中描述了將亞甲基二氧代和亞乙基二氧代基團(tuán)取代的聯(lián)芳基二膦配體用于4-氯-3-氧代丁酸乙酯的不對(duì)稱氫化。在EP-A-0926152、EP-A-0945457和EP-A-0955303中揭示了聯(lián)芳基二膦的制備以及使用源自聯(lián)芳基二膦配體的催化劑進(jìn)行不對(duì)稱氫化反應(yīng)的其它例子。盡管僅揭示了對(duì)稱取代的配體的例子，但是通常同時(shí)對(duì)對(duì)稱取代和不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦提出權(quán)利要求。除了極少數(shù)特殊的例外以外，基本上都沒有揭示不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦以及源自該聯(lián)芳基二膦的催化劑的普適合成路線。
聯(lián)芳基二膦配體由三個(gè)不同的部分組成，剛性聯(lián)芳基核，用來阻止聯(lián)芳基旋轉(zhuǎn)的取代基，以及通常兩個(gè)用來與過渡金屬絡(luò)合的具有大體積取代基的膦基。已知的配體體系的例子具有對(duì)稱取代的核結(jié)構(gòu)和相同的膦基。在一個(gè)罕有的例子中，WO-A-02/40492揭示了使用包含配體(S)-6-甲氧基-5′，6′-苯并-2，2′-二(二苯基膦基)-聯(lián)苯的催化劑對(duì)4-氯-3-氧代丁酸乙酯進(jìn)行不對(duì)稱氫化。制得對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(enantiomeric excess)(ee)為83％的(S)-醇。
EP-A-0647648和WO-A-02/40492對(duì)具有不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基核的二膦提出權(quán)利要求，但是所揭示的合成原理不適于用來制備許多種不同的不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦配體。
對(duì)于本發(fā)明不對(duì)稱聯(lián)芳基二膦的合成，所需克服的最主要的障礙如流程1所示。對(duì)于作為中間體生成的所有2′-二苯基膦基-2-鋰聯(lián)苯，如果單個(gè)氟、氯或溴原子或單獨(dú)的甲氧基或二甲氨基連接在6-位，則這些中間體都無法通過與第二氯代二有機(jī)基團(tuán)膦組分縮合生成不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦(Miyamoto，T.K.等，J.Organomet.Chem.1989，373，8-12；Desponds，O.，Schlosser，M.，J.Organomet.Chem.1996，507，257)。這些化合物在磷原子上發(fā)生親核取代反應(yīng)，并環(huán)化生成1H-苯并[b]磷-吲哚(9-磷雜芴)。下文的流程1中顯示了制備本發(fā)明配體的已知的不成功的方法。
在此處和下文中，術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)純化合物”包括對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(ee)至少為90％的光學(xué)活性化合物。
在此處和下文中，術(shù)語“C1-n-烷基”表示包含1-n個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。C1-6-烷基表示例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
在此處和下文中，術(shù)語“C1-n-烷氧基”表示包含1-n個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。C1-6-烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
流程1合成不對(duì)稱取代的二膦配體的不成功的方法。
在此處和下文中，術(shù)語“C3-n-環(huán)烷基”表示包含3-n個(gè)碳原子的脂環(huán)基。C5-10-環(huán)烷基表示單環(huán)和多環(huán)體系，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基或降冰片基。
在此處和下文中，術(shù)語“C3-n-環(huán)烷氧基”表示包含3-n個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基。C5-10-環(huán)烷基表示例如環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基或環(huán)癸氧基。
在此處和下文中，術(shù)語“二-C1-6-烷基氨基”表示包含獨(dú)立地含有1-6個(gè)碳原子的兩個(gè)烷基部分的二烷基氨基。二-C1-6-烷基氨基表示例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-己基氨基或N-二己基氨基。
在此處和下文中，術(shù)語“芳基”表示芳族基團(tuán)，優(yōu)選任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、硝基和/或氨基、和/或任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或二C1-6烷基氨基進(jìn)一步取代的苯基或萘基。
在此處和下文中，術(shù)語“C1-3醇”表示甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
在此處和下文中，術(shù)語“C1-3-鏈烷酸”表示甲酸、乙酸和丙酸。
考慮到酶(即天然催化劑)的高度立體控制和高效作用，人們已經(jīng)進(jìn)行了很大的努力來改進(jìn)人造催化劑(特別是在藥學(xué)相關(guān)化合物的生產(chǎn)中)的選擇性和效率。
本發(fā)明將要解決的技術(shù)問題是提供按照需要合成系列聯(lián)芳基二膦的方法。所要解決的另一個(gè)問題是以完備的方式建立所述方法，以提供合適量的用于制藥工業(yè)的配體。另外，大體的理念應(yīng)以容易獲得的化合物為原料，而且應(yīng)該僅含少數(shù)的反應(yīng)步驟，使得僅依靠該反應(yīng)歷程便可以合成許多種配體。
可根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法解決該問題。
提供了一種用來制備下式I所示不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦配體的方法， 式中R1是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，所述方法包括第一反應(yīng)歷程，其中，下式III的2，2′，6，6′-四溴聯(lián)苯中的一個(gè)溴原子 首先進(jìn)行鹵素-金屬交換，然后進(jìn)行金屬-羥基交換，然后進(jìn)行烷基化，從而使該溴原子與OR1交換，制得下式IV所示的化合物 式中R1如上所述，該方法還包括第二反應(yīng)歷程，其中式IV所示化合物中每個(gè)芳基部分中的一個(gè)溴原子首先進(jìn)行鹵素-金屬交換，然后進(jìn)行金屬-碘交換，從而使所述溴原子與碘交換，制得下式V所示的化合物
所述方法還包括其它的反應(yīng)歷程，其中每個(gè)反應(yīng)歷程包括至少一次鹵素-金屬交換和隨后的與對(duì)應(yīng)的取代基的金屬-取代基交換，從而使對(duì)應(yīng)的鹵原子與選自氫、二芳基膦、二-C1-6-烷基膦、和二-C5-10-環(huán)烷基膦基團(tuán)發(fā)生交換。
本發(fā)明所述的溴-金屬交換可以在低于-40℃(“低溫溴-金屬交換”)或至少0℃(“高溫溴-金屬交換”)的溫度下以各種有機(jī)金屬化合物的所需的量進(jìn)行。
包括繞中心碳-碳鍵永久性扭曲的聯(lián)芳基骨架的手性聯(lián)芳基二膦配體具有兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。使用過渡金屬絡(luò)合物進(jìn)行非對(duì)稱氫化時(shí)優(yōu)選用其中一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和任選的其它手性輔助劑。因此應(yīng)當(dāng)理解，如果沒有另外的說明，對(duì)下式 (式中R1，R2和R3如上文所述)所示配體的任意引用暗含地包括其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體， 這些阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可以例如通過它們的正(+)或負(fù)(-)旋光性來表示。
通過本發(fā)明的方法可以出乎意料地避免在以上流程1中提到的不希望出現(xiàn)的閉環(huán)現(xiàn)象。本發(fā)明用來制備式I所示化合物的反應(yīng)歷程見流程2。
流程2由2，2′，6，6′-四溴聯(lián)苯(III)制備配體I
R1，R2和R3如本文所述，[a-1]＝1當(dāng)量低溫鹵素-金屬交換；[a-2]＝2當(dāng)量低溫鹵素-金屬交換；[a-3]＝1-2當(dāng)量高溫鹵素-金屬交換；[b]＝硼烷氧化；[c]＝烷基化；[d]＝2當(dāng)量金屬-碘交換；[e]＝氫猝滅；[f-1]＝1當(dāng)量金屬-烷基或環(huán)烷基膦交換；[f-2]＝1當(dāng)量金屬-芳基膦交換；[f-3]＝2當(dāng)量金屬-烷基或環(huán)烷基膦交換；[f-4]＝2當(dāng)量金屬-芳基膦交換。
歷程2的合成方法以2，2′，6，6′-四溴-1，1’-聯(lián)苯(III)為原料，其中III的一個(gè)溴原子被烷氧基或環(huán)烷氧基取代?；衔颕II可根據(jù)Raica A.等人在J.Am.Chem.Soc.1996，118，7272-7279中所述，通過縮合1，3-二溴-2-碘苯(II)制得。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，式III的化合物的第一鹵素-金屬交換是在極性溶劑中，在低于-40℃的溫度下以1當(dāng)量的正丁基鋰進(jìn)行的(“1當(dāng)量低溫溴-金屬交換”)，制得金屬化的中間體。隨后的金屬-羥基交換是通過使所述金屬化的中間體與硼烷或有機(jī)硼酸酯反應(yīng)，然后在堿金屬和/或堿土金屬氫氧化物的存在下與過氧化合物反應(yīng)來進(jìn)行的，烷基化是在堿的存在下，用烷基化試劑進(jìn)行的。
優(yōu)選的是，所述硼烷或有機(jī)硼酸酯是氟代甲氧基硼烷乙醚加合物、硼酸三異丙酯或硼酸三甲酯。特別優(yōu)選所述硼烷或有機(jī)硼酸酯在醚性溶液中使用。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述過氧化合物選自過氧化氫、過乙酸、間-氯過苯甲酸和叔丁基過氧化氫。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，與過氧化合物的反應(yīng)中的所述堿金屬和/或堿土金屬氫氧化物選自LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2和Mg(OH)2。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述烷基化反應(yīng)中的堿是堿金屬和/或堿土金屬的氫氧化物，其選自LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2和Mg(OH)2。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述烷基化試劑是鹵代C1-6-烷烴，鹵代C5-10環(huán)烷烴或硫酸二甲酯。優(yōu)選的是，所述鹵代C1-6-烷烴是溴代C1-6烷烴或碘代C1-6烷烴。特別優(yōu)選的是，所述烷基化試劑是碘代甲烷或硫酸二甲酯。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述第二反應(yīng)歷程的金屬-碘交換是在每當(dāng)量被交換金屬對(duì)應(yīng)至少1摩爾元素態(tài)碘的條件下進(jìn)行的。
較佳的是，所述第二反應(yīng)歷程的鹵素-金屬交換是在低于-40℃的溫度下，在極性溶劑中，使用1當(dāng)量的正丁基鋰進(jìn)行的。之后的金屬-碘交換是在每當(dāng)量被交換金屬對(duì)應(yīng)至少1摩爾元素態(tài)碘的條件下進(jìn)行的。特別優(yōu)選的是，第二反應(yīng)歷程是在低于-70℃的溫度下，在四氫呋喃中進(jìn)行的。
在一優(yōu)選的方法中，另外的反應(yīng)歷程以上述式V的化合物為原料進(jìn)行，該反應(yīng)歷程包括對(duì)包含兩個(gè)鹵原子的芳基部分上的一個(gè)碘原子進(jìn)行低溫鹵素-金屬交換，以及隨后的金屬-膦交換，以制得下式VI所示的化合物 其中R1如上所述，R3選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，式VI的化合物中其余的碘原子在低溫鹵素-金屬交換和隨后的金屬-膦交換中被替換，制得下式VII所示的化合物 其中R1和R3如上所述，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，式VII的化合物中余下的溴原子通過高溫鹵素-金屬交換和隨后與質(zhì)子給體的反應(yīng)，被氫取代，制得下式I所示的配體 式中R1，R2和R3如上面化合物VII中所述。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，R2和R3是相同的。在此情況下，所述鹵素-金屬交換和金屬-膦交換歷程可以各自使用兩當(dāng)量對(duì)應(yīng)的試劑進(jìn)行。這可避免式VI的化合物的分離，在流程2中示出了從式V到式VII的捷徑。
在另外的優(yōu)選實(shí)施方式中，各低溫鹵素-金屬交換是在低于-40℃，優(yōu)選-60℃至-90℃的溫度下，用正丁基鋰、氯化異丙基鎂或三丁基鎂酸鋰之類的有機(jī)金屬化合物進(jìn)行的。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，各低溫鹵素-金屬交換是在極性溶劑中，優(yōu)選在含四氫呋喃的極性溶劑中進(jìn)行的。
在如流程2所示從式VII的化合物中去除最后剩余的溴原子的時(shí)候，需要在鹵素-金屬交換中采用不同的反應(yīng)條件。在此反應(yīng)歷程中，在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，鹵素-金屬交換是在至少0℃、優(yōu)選0-40℃的溫度下，使用正丁基鋰、氯化異丙基鎂或三丁基鎂酸鋰之類的有機(jī)金屬化合物進(jìn)行的。有機(jī)金屬化合物的量(1-2當(dāng)量)取決于與聯(lián)芳基部分相連的取代基。在大部分情況下，1當(dāng)量的有機(jī)金屬化合物足以用金屬取代鹵素原子。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在包含甲苯和/或四氫呋喃的溶液中進(jìn)行高溫鹵素-金屬交換。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述金屬-膦交換使用下式所示的鹵代膦進(jìn)行 式中X是氯、溴或碘，兩個(gè)取代基R是相同的，為R2或R3，其中R2和R3如上所述。
根據(jù)預(yù)期的取代基，式VIII的鹵代膦選自鹵代二芳基膦、鹵代二-(C5-10-環(huán)烷基)膦和鹵代二-(C1-6-烷基)膦。
所述鹵代二芳基膦的各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基。所述式VIII的鹵代膦的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式VIII的鹵代膦選自鹵代二芳基膦和鹵代二(C5-10-環(huán)烷基)膦，更優(yōu)選為氯代二環(huán)己基膦、溴代二環(huán)己基膦、氯代二苯基膦或溴代二苯基膦。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述氫給體選自C1-3-醇、水、非氧化性無機(jī)質(zhì)子酸和C1-3-鏈烷酸。優(yōu)選的是，所述非氧化性無機(jī)質(zhì)子酸是HCl。
較佳的是，所述與氫給體進(jìn)行的反應(yīng)(氫猝滅)是在-60℃至-90℃的溫度下進(jìn)行的。
提供了下式I所示的化合物 式中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，
R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，其中各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
還提供了下式V所示的化合物 式中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，提供了下式VI所示的化合物 其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R3選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
還提供了下式VII所示的化合物 其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
提供了下式I所示的化合物用來制備過渡金屬、優(yōu)選釕、銠或銥的催化活性絡(luò)合物的應(yīng)用 式中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，其中各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，所述化合物用來制備過渡金屬(優(yōu)選為釕、銠或銥)的催化活性絡(luò)合物。所述過渡金屬的催化活性絡(luò)合物可用來對(duì)包含至少一個(gè)不飽和前手性體系的化合物進(jìn)行氫化，優(yōu)選進(jìn)行不對(duì)稱氫化。較佳的是，通過所述不對(duì)稱氫化制得的產(chǎn)物是對(duì)映異構(gòu)純化合物。
在Ashworth，T.V.等人的S.Afr.J.Chem.1987，40，183-188，WO 00/29370和Mashima，K.J.Org.Chem.1994，59，3064-3076中揭示了用來制備催化劑和催化劑溶液的普適方法的一些例子。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，氫化過程中的氫氣壓力為1-60巴，特別優(yōu)選為2-35巴。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，氫化在0-150℃的溫度下進(jìn)行。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述包含至少一種不飽和前手性體系的化合物選自包含前手性羰基、前手性鏈烯基或前手性亞胺基的化合物。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述包含至少一種不飽和前手性羰基、鏈烯基或亞胺基的化合物選自芳族酮和醛的α-和β-酮酸酯、α-和β-酮胺、α-和β-酮醇、丙烯酸衍生物、?；┌坊騈取代的亞胺。
較佳的是，所述氫化反應(yīng)是使用催化劑在極性溶劑中的溶液進(jìn)行的，所述極性溶劑是例如C1-4-醇、水、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、醚或它們的混合物。較佳的是，所述極性溶劑包括甲醇、乙醇或異丙醇、或它們的混合物。特別優(yōu)選，所述溶液可包含其它的添加劑。
通過以下非限制實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例11，3-二溴-2-碘苯(II)在-75℃將二異丙胺(0.14升，0.10千克，1.0摩爾)和1，3-二溴苯(0.12升，0.24千克，1.0摩爾)連續(xù)地加入正丁基鋰(1.0摩爾)溶于四氫呋喃(2.0升)和己烷(0.64升)的溶液中。在-75℃保持2小時(shí)之后，加入碘(0.26千克，1.0摩爾)溶于四氫呋喃(0.5升)的溶液。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙醚(1.0升)中。用10％的硫代硫酸鈉水溶液洗滌(2×0.1升)之后，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后將有機(jī)層蒸發(fā)至干。用乙醇(1.0升)結(jié)晶，制得無色片狀晶體；熔點(diǎn)99-100℃；0.33千克(91％)；1H-NMR(CHCl3，400MHz)δ＝7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(t，J＝8.1Hz，2H)；C6H3Br2I(361.80)計(jì)算值(％)C19.92，H0.84；實(shí)測(cè)值C19.97，H0.80。
實(shí)施例22，2’，6，6’-四溴-1，1’-聯(lián)苯(III)在-75℃將溶于己烷(5.6毫升)的丁基鋰(14毫摩爾)加入溶于乙醚(0.18升)的1，3-二溴-2-碘苯(4.3克，12毫摩)的溶液中。該溶液在-75℃攪拌2小時(shí)，然后加入氯化銅(II)(9.7克，72毫摩)，使反應(yīng)混合物在12小時(shí)內(nèi)達(dá)到25℃。向反應(yīng)混合物中加入冷水，分離有機(jī)層。用乙酸乙酯萃取水相(2×0.10升)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后進(jìn)行蒸發(fā)。用冷卻至-20℃的己烷處理殘余物時(shí)，沉淀出2，2′，6，6′-四溴-1，1′-聯(lián)苯。產(chǎn)物純度足夠高，可用于進(jìn)一步反應(yīng)；熔點(diǎn)214-215℃；9.0克，33％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.67(d，J＝8.3Hz，4H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)。
實(shí)施例32，6，6’-三溴-2’-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(IVa；R1＝Me)在-75℃，將溶于己烷(63毫升)的正丁基鋰(0.10摩爾)加入溶于四氫呋喃(0.50升)的2，2′，6，6′-四溴-1，1′-聯(lián)苯(47克，0.10摩爾)的溶液中。該混合物依次用氟代二甲氧基硼烷乙醚加合物(19毫升，16克，0.10摩爾)、3.0M的氫氧化鈉水溶液(36毫升)和30％的過氧化氫水溶液(10毫升，3.6克，0.10摩爾)進(jìn)行處理。該反應(yīng)混合物在25℃用2.0M的鹽酸(0.10升)中和，用乙醚萃取(3×0.10升)。合并有機(jī)層，用10％的亞硫酸鈉水溶液(0.10升)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。將油狀殘余物溶解于二甲亞砜(0.20升)中，然后依次加入碘甲烷(7.5毫升，17克，0.12摩爾)和氫氧化鉀粉末(6.7克，0.12摩爾)。1小時(shí)之后，加入水(0.50升)，產(chǎn)物用乙醚萃取(3×0.10升)。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并進(jìn)行蒸發(fā)。用乙醇(0.10升)結(jié)晶，制得35克(82％)無色立方晶體產(chǎn)物；
熔點(diǎn)184-185℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.3(m，2H)，7.11(t，J＝8.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)3.77(s，3H)；C13H9Br3(420.92)計(jì)算值(％)C37.09，H2.16；實(shí)測(cè)值C37.10，H2.03。
實(shí)施例42-溴-2′，6-二碘-6′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(Va；R1＝Me)在-75℃將溶于己烷(19毫升)的正丁基鋰(30毫摩爾)加入溶于四氫呋喃(75毫升)的2，6，6′-三溴-2′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯(6.3克，15毫摩爾)溶液中。45分鐘之后，加入溶于四氫呋喃(20毫升)的碘(7.7克，30毫摩爾)溶液。在25℃，加入10％的硫代硫酸鈉水溶液(100毫升)，然后用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后蒸發(fā)干燥。用己烷/乙酸乙酯(體積∶體積)9∶1的混合物(30毫升)結(jié)晶，制得無色針狀晶體；6.0克(78％)。
1H-NMR(CHCl3，300MHz)δ＝7.90(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(t，J＝7.9Hz，1H)，3.78(s，3H)。
實(shí)施例52-溴-6-(二環(huán)己基膦基)-2′-碘-6′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(VIa；R1＝Me，R3＝環(huán)己基)在-75℃，將溶于己烷(6.3毫升)的正丁基鋰(10毫摩爾)加入溶于乙醚(50毫升)的2-溴-2′，6-二碘-6′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(5.2克，10毫摩爾)的溶液中。添加完成后，該混合物用氯代二環(huán)己基膦(2.2毫升，2.3克，10毫摩爾)進(jìn)行處理。使該混合物達(dá)到25℃，用氯化銨的飽和水溶液(20毫升)進(jìn)行處理。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×20毫升)，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，并用硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯；9∶1；體積∶體積)對(duì)殘余物進(jìn)行純化，制得4.2克(72％)黃色油狀目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(t，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，3.62(s，3H)，1.6(m，12H)，1.1(m，10H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-2.1(s)。
實(shí)施例62-溴-6-(二環(huán)己基膦基)-2′-碘-6′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(VIa；R1＝Me，R3＝環(huán)己基)在0℃向溶于四氫呋喃(13毫升)的氯化丁基鎂(5.0毫摩爾)溶液中加入溶于己烷(6.3毫升)的正丁基鋰(10毫摩爾)，該混合物攪拌10分鐘。在-75℃加入溶于四氫呋喃(20毫升)的2-溴-2′，6-二碘-6′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(5.2克，10毫摩爾)溶液。在-75℃攪拌1小時(shí)之后，加入氯代二環(huán)己基膦(3.3毫升，3.5克，15毫摩爾)。在25℃攪拌2小時(shí)之后，用氯化銨飽和水溶液(20毫升)處理該混合物。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×20毫升)，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，使用硅膠色譜純化殘余物(己烷∶乙酸乙酯；9∶1；體積∶體積)，制得3.6克(61％)黃色油狀目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(t，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，3.62(s，3H)，1.6(m，12H)，1.1(m，10H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-2.1(s).
實(shí)施例72-溴-6-(二環(huán)己基膦基)-2′-(二苯基膦基)-6′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(VIIa；R1＝Me，R2＝苯基，R3＝環(huán)己基)在-75℃，向溶于乙醚(20毫升)的2-溴-6-(二環(huán)己基膦基)-2′-碘-6′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯(5.9克，10毫摩爾)溶液中加入溶于己烷(6.3毫升)的正丁基鋰(10毫摩爾)。15分鐘之后，加入氯代二苯基膦(1.8毫升，2.2克，25毫摩爾)。使該混合物達(dá)到25℃。加入氯化銨的飽和水溶液(20毫升)，分離有機(jī)層。水相用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(用環(huán)己烷作為洗脫劑)，制得4.1克(63％)黃色油狀目標(biāo)化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.7，2.4Hz，1H)，7.2(m，12H)，6.82(d，J＝7.4Hz，1H)，3.65(s，3H)，1.6(m，12H)，1.0(m，10H)。
實(shí)施例82′-(二環(huán)己基膦基)-2-(二苯基膦基)-6-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(Id；R1＝Me，R2＝苯基，R3＝環(huán)己基)在0℃，將溶于己烷(2.9毫升)的正丁基鋰(4.6毫摩爾)加入2-溴-6-(二環(huán)己基膦基)-2′-(二苯基膦基)-6′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(2.5克，3.9毫摩爾)的甲苯(6.0毫升)溶液中。在0℃保持1小時(shí)之后，加入甲醇(1毫升)，然后加入水(10毫升)，分離有機(jī)層。用二氯甲烷萃取水相(2×20毫升)，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后進(jìn)行蒸發(fā)。使用硅膠色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(己烷∶乙酸乙酯；9∶1；體積∶體積)，制得0.94克(43％)目標(biāo)化合物。用乙酸乙酯(10毫升)結(jié)晶，制得無色棱形晶體。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.2(m，12H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，8.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(ddd，J＝7.7，3.2，0.9Hz，1H)，6.57(ddd，J＝7.5，3.7，1.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.6(m，12H)，1.1(m，10H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-8.7(d，J＝13.1Hz)，-13.4(d，J＝13.2Hz)；C37H42OP2(564.27)計(jì)算值(％)C78.70，H7.50；實(shí)測(cè)值C78.42，H7.65。
實(shí)施例96-溴-2，6′-二(二苯基膦基)-2′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(VIIb；R1＝Me，R2＝R3＝苯基)在-75℃，將溶于己烷(57毫升)的正丁基鋰(0.10摩爾)加入溶于四氫呋喃(0.25升)的化合物Va(26克，50毫摩爾)溶液中。用2.0M的溶于四氫呋喃(50毫升)的氯代二苯基膦(18毫升，22克，100毫摩爾)的溶液處理該反應(yīng)混合物。使該混合物達(dá)到25℃，用氯化銨飽和水溶液進(jìn)行處理(0.20升)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×0.10升)，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯(0.10升)結(jié)晶，制得無色針狀晶體；熔點(diǎn)224-226℃(分解)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.56(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.38(dt，J＝7.0，1.6Hz，2H)，7.3(m，12H)，7.1(m，6H)，6.99(ddd，J＝7.7，2.9，1.3Hz，1H)，6.8(m，3H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，3.01(s，3H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-10.1(d，J＝24.6Hz)，-13.9(d，J＝24.9Hz)；C37H29BrOP2(631.49)計(jì)算值(％)C70.37，H4.63；實(shí)測(cè)值C69.13，H4.60。
實(shí)施例10-12根據(jù)流程2制備了配體Ib、Ia和Ic。
實(shí)施例102，2′-二(二環(huán)己基膦基)-6-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(Ib；R1＝Me，R2＝R3＝環(huán)己基)無色立方晶體；熔點(diǎn)220-221℃(分解)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.56(m sym.，1H)，7.4(m，3H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(m sym.，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.7(m，24H)，1.2(m，20H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-9.9(d，J＝12.1Hz)，-11.5(d，J＝12.2Hz)；C37H54OP2(576.79)計(jì)算值(％)C77.05，H9.44；實(shí)測(cè)值C77.17，H9.14。
實(shí)施例112’，6-二(二苯基膦基)-2-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(Ia；R1＝Me，R2＝R3＝苯基)無色棱狀晶體；熔點(diǎn)227-228℃(分解)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.3(m，18H)，7.15(dt，J＝6.8，2.6Hz，4H)，7.06(dt，J＝7.3，1.7Hz，2H)，6.82(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝7.9Hz，3.1，1H)，3.22(s，3H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-13.1(d，J＝17.8Hz)，-13.6(d，J＝17.8Hz)；C37H30OP2(552.59)計(jì)算值(％)C80.42，H5.47；實(shí)測(cè)值C80.53，H5.52。
實(shí)施例126-二環(huán)己基膦基(phosphanyl)-2’-二苯基膦基(phosphanyl)-2-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(Ic；R1＝Me，R2＝環(huán)己基，R3＝苯基)熔點(diǎn)170-171℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.3(m，16H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，3.23(s，3H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-11.3(d，J＝10.7Hz)，-14.0(d，J＝10.8Hz)；C37H42OP2(564.69)計(jì)算值(％)C78.70，H7.50；實(shí)測(cè)值C78.59，H7.43。
實(shí)施例13(-)-和(+)-6-二環(huán)己基膦基-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′聯(lián)苯(Ic；R1＝Me，R2＝環(huán)己基，R3＝苯基)通過使用手性固定相的制備色譜將外消旋的二膦Ic分離成其對(duì)映異構(gòu)體。使用的色譜柱是CHIRALCELOD 20微米，流動(dòng)相是正庚烷/乙醇2000∶1。由360毫克外消旋材料分離出142毫克的(+)-6-二環(huán)己基膦基-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯和123毫克(-)-6-二環(huán)己基膦基-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯。這兩種化合物的對(duì)映異構(gòu)純度均為100％(通過HPLC，使用分析CHIRALCEL OD10微米色譜柱進(jìn)行測(cè)量)，(-)-異構(gòu)體的旋光性為αD24(c＝0.5，在CH2Cl2中進(jìn)行測(cè)量)＝-1.4。
實(shí)施例14-16通過如實(shí)施例13所述對(duì)相應(yīng)的外消旋二膦的分離，制得手性配體(-)-和(+)-Ib，(-)-和(+)-Ia，以及(-)-和(+)-Id。
實(shí)施例14(-)-和(+)-2′，6-二(二環(huán)己基膦基)-2-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(Ib；R1＝Me，R2＝R3＝環(huán)己基)(-)-異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)純度為99.2％，(+)-異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)純度為96.9％(通過HPLC，使用分析CHIRALCEL OD 10微米色譜柱進(jìn)行測(cè)量)，(+)-異構(gòu)體的旋光性為αD24(c＝0.5，在CH2Cl2中進(jìn)行測(cè)量)＝16.4。
實(shí)施例15(-)-和(+)-2′，6-二(二苯基膦基)-2-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(Ia；R1＝Me，R2＝R3＝苯基)(+)-異構(gòu)體的旋光性為αD20(c＝0.5，在CHCl3中進(jìn)行測(cè)量)＝6.0。
實(shí)施例16(-)-和(+)-2′-(二環(huán)己基膦基)-2-(二苯基膦基)-6-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(Id；R1＝Me，R2＝苯基，R3＝環(huán)己基)(-)-異構(gòu)體的旋光性為αD20(c＝0.5，在CH2Cl2中進(jìn)行測(cè)量)＝-34.9。
實(shí)施例17(S)-3-羥基丁酸乙酯在氬氣氣氛的150毫升的高壓釜中，將RuCl3(5.3毫克，0.026毫摩爾)，(+)-配體Ia(14.3毫克，0.026毫摩爾)和乙酰乙酸乙酯(0.65克，5.0毫摩爾)溶解在脫氣的乙醇(30毫升)中。用氬氣吹掃該高壓釜之后，在50℃、4巴氫氣壓力的條件下進(jìn)行6小時(shí)的氫化。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后用GC(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反應(yīng)溶液，檢測(cè)其轉(zhuǎn)化率，以及在用三氟乙酸酐衍生之后的對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Lipodex-E 25米/0.25毫米)。對(duì)于99.0％的ee，轉(zhuǎn)化率為99.7％。
實(shí)施例18(R)-3-羥基丁酸乙酯在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將RuCl3(1.5毫克，0.007毫摩)，(-)-配體Ib(4.3毫克，0.007毫摩)和乙酰乙酸乙酯(0.15克，1.1毫摩)溶解在脫氣的乙醇(7毫升)中。用氬氣吹掃該高壓釜之后，在50℃、4巴氫氣壓力的條件下進(jìn)行15小時(shí)的氫化。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后用GC(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反應(yīng)溶液，檢測(cè)其轉(zhuǎn)化率，以及在用三氟乙酸酐衍生之后的對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Lipodex-E 25米/0.25毫米)。對(duì)于86.7％的ee，轉(zhuǎn)化率為98.3％。
實(shí)施例19(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯在氬氣氣氛的150毫升的高壓釜中，將二(1-異丙基-4-甲基苯)二氯化釕(7.6毫克，0.012毫摩爾)，(+)-配體Ia(14.0毫克，0.025毫摩爾)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯98.4％(0.83克，5.0毫摩爾)溶解在脫氣的乙醇(30毫升)中。用氬氣吹掃該反應(yīng)釜，然后在80℃、氫氣壓力4巴的條件下進(jìn)行4小時(shí)的氫化。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后用GC(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反應(yīng)溶液，測(cè)定轉(zhuǎn)化率和ee(色譜柱Lipodex-E 25米/0.25毫升)。對(duì)于88％的ee，轉(zhuǎn)化率為99.9％。
實(shí)施例20(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯在氬氣氣氛的150毫升的高壓釜中，將二(1-異丙基-4-甲基苯)二氯化釕(7.5毫克，0.012毫摩)，(+)-配體Ic(14.4毫克，0.025毫摩)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.83克，5.0毫摩)溶解在脫氣的乙醇(30毫升)中。用氬氣吹掃該反應(yīng)釜，然后在80℃、氫氣壓力4巴的條件下進(jìn)行3小時(shí)的氫化。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后用GC(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反應(yīng)溶液，測(cè)定轉(zhuǎn)化率和ee(色譜柱Lipodex-E 25米/0.25毫升)。對(duì)于80％的ee，轉(zhuǎn)化率為100％。
實(shí)施例21N-乙酰基-D-苯丙氨酸在氬氣氣氛的15毫升高壓釜中，將二(苯)二氯化釕(2.6毫克，0.005毫摩爾)，(+)-配體Ia(6.0毫克，0.011毫摩爾)和N-乙酰氨基-肉桂酸(0.53克，2.5毫摩爾)溶解在脫氣的甲醇(5毫升)中。用氬氣吹掃該高壓釜，然后在40℃、氫氣壓力50巴的條件下進(jìn)行16小時(shí)的氫化。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后進(jìn)行蒸發(fā)，用HPLC分析殘余物，以測(cè)量轉(zhuǎn)化率(色譜柱Bischoff Kromasil 100 C8)和對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Nucleodex[Beta]b？-PM)。對(duì)于43％的ee，轉(zhuǎn)化率為100％。
實(shí)施例22N-乙?；?L-苯丙氨酸在氬氣氣氛的15毫升高壓釜中，將二(苯)二氯化釕(2.6毫克，0.005毫摩)，(-)-配體Ib(3.2毫克，0.006毫摩)和2-(N-乙酰氨基)-肉桂酸(0.53克，2.5毫摩)溶解在脫氣的甲醇(5毫升)中。用氬氣吹掃該高壓釜，然后在40℃、氫氣壓力50巴的條件下進(jìn)行15小時(shí)的氫化。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后進(jìn)行蒸發(fā)，用HPLC分析殘余物，以測(cè)量轉(zhuǎn)化率(色譜柱Bischoff Kromasil 100 C8)和對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Nucleodex Beta-PM)。對(duì)于66％的ee，轉(zhuǎn)化率為34％。
實(shí)施例23(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸甲酯在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將四氟硼酸二(1，5-環(huán)辛二烯)-釕(I)(1.9毫克，0.005毫摩)，(+)-配體Ic(2.8毫克，0.005毫摩)和2-(N-乙酰氨基)-肉桂酸甲酯(0.10克，0.5毫摩)溶解在脫氣的甲醇(6毫升)中。用氬氣吹掃該高壓釜，然后在25℃、氫氣壓力2巴的條件下進(jìn)行15小時(shí)的氫化。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，蒸發(fā)反應(yīng)溶液，用HPLC分析殘余物，以測(cè)量轉(zhuǎn)化率(色譜柱Bischoff Kromasil 100 C8)，用GC分析殘余物，以測(cè)量對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Lipodex-E 25米/0.25毫米)。對(duì)于93.8％的ee，轉(zhuǎn)化率為100％。
實(shí)施例24(R)-N-芐基-l-苯基乙基胺在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將二(1，5-環(huán)辛二烯)-二(二氯化銥(I))98％(6.7毫克，0.010毫摩爾)，(+)-配體Ia(11.0毫克，0.020毫摩爾)，芐胺(5.6毫克，0.052毫摩爾)和N-芐基-N-(1-苯基亞乙基)胺(0.21克，1.0毫摩爾)溶解在脫氣的甲醇(5毫升)中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用氬氣吹掃該高壓釜，然后在30℃、氫氣壓力50巴的條件下進(jìn)行17小時(shí)的氫化。用GC直接分析反應(yīng)溶液，以測(cè)量轉(zhuǎn)化率(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)和對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。對(duì)于29％的ee，轉(zhuǎn)化率為100％。
實(shí)施例25(S)-N-芐基-1-苯基乙基胺在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將二(1，5-環(huán)辛二烯)-二(二氯化銥(I))98％(6.7毫克，0.010毫摩)，(+)-配體Ic(5.7毫克，0.010毫摩)，芐胺(5.6毫克，0.052毫摩)和N-芐基-N-(1-苯基亞乙基)胺(0.21克，1.0毫摩)溶解在脫氣的甲醇(5毫升)中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用氬氣吹掃該高壓釜，然后在30℃、氫氣壓力50巴的條件下進(jìn)行15小時(shí)的氫化。用GC直接分析反應(yīng)溶液，以測(cè)量轉(zhuǎn)化率(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)和對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。對(duì)于10％的ee，轉(zhuǎn)化率為100％。
實(shí)施例26(R)-甲基琥珀酸二甲酯在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將四氟硼酸二(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)(2.1毫克，0.005毫摩)和配體(+)-Ic(3.1毫克，0.005毫摩)溶解在5毫升脫氣的甲醇中。用注射器加入衣康酸二甲酯(97％，0.15克，0.9毫摩)。用氬氣吹掃該高壓釜，在23℃、氫氣壓力2巴的條件下進(jìn)行15小時(shí)的氫化。通過GC直接分析反應(yīng)溶液以測(cè)量轉(zhuǎn)化率(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)和對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。對(duì)于30％的ee，轉(zhuǎn)化率為100％。
實(shí)施例28(R)-甲基琥珀酸二甲酯在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將四氟硼酸二(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)(2.1毫克，0.005毫摩)和(-)-配體Ib(3.2毫克，0.006毫摩)溶解在5毫升脫氣的甲醇中。使用注射器加入衣康酸二甲酯(97％，0.15克，0.9毫摩)。用氬氣吹掃該高壓釜，然后在23℃、氫氣壓力2巴的條件下進(jìn)行1 5小時(shí)的氫化。用GC直接分析反應(yīng)溶液，以測(cè)量轉(zhuǎn)化率(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)和對(duì)映異構(gòu)體過量百分比(色譜柱Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。對(duì)于24％的ee，轉(zhuǎn)化率為60％。
權(quán)利要求
1.一種用來制備下式所示不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦配體的方法， 式中R1是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，所述方法包括第一反應(yīng)歷程，其中，下式III的2，2′，6，6′-四溴聯(lián)苯中的一個(gè)溴原子 首先進(jìn)行鹵素-金屬交換，然后進(jìn)行金屬-羥基交換，然后進(jìn)行烷基化，從而使該溴原子與OR1交換，制得下式IV所示的化合物， 式中R1如上所述，該方法還包括第二反應(yīng)歷程，其中式IV所示化合物中每個(gè)芳基部分中的一個(gè)溴原子首先進(jìn)行鹵素-金屬交換，然后進(jìn)行金屬-碘交換，從而使所述溴原子與碘交換，制得下式V所示的化合物， 所述方法還包括其它的反應(yīng)歷程，其中每個(gè)反應(yīng)歷程包括至少一次鹵素-金屬交換和隨后的與對(duì)應(yīng)的取代基的金屬-取代基交換，從而使對(duì)應(yīng)的溴原子與選自氫、二芳基膦基、二-C1-6-烷基膦基和二-C5-10-環(huán)烷基膦基的取代基發(fā)生交換。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一鹵素-金屬交換是在低于-40℃的溫度與1當(dāng)量的正丁基鋰進(jìn)行的，金屬-羥基交換是通過使所述金屬化的中間體與硼烷或有機(jī)硼酸酯反應(yīng)，然后在堿金屬和/或堿土金屬氫氧化物的存在下與過氧化合物反應(yīng)來進(jìn)行的，烷基化是在堿的存在下，用烷基化試劑進(jìn)行的。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述硼烷或有機(jī)硼酸酯是氟代甲氧基硼烷乙醚加合物或硼酸三甲酯。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述過氧化合物選自過氧化氫、過乙酸、間-氯過苯甲酸和叔丁基過氧化氫。
5.如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述烷基化試劑是鹵代C1-6-烷烴、鹵代C5-10-環(huán)烷烴或硫酸二甲酯。
6.如權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第二反應(yīng)歷程的金屬-碘交換是以每當(dāng)量金屬對(duì)應(yīng)至少1摩爾元素態(tài)碘的條件進(jìn)行的。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，另外的反應(yīng)歷程以式V的化合物為原料進(jìn)行，該反應(yīng)歷程包括對(duì)包含兩個(gè)鹵原子的芳基部分上的一個(gè)碘原子進(jìn)行低溫鹵素-金屬交換，以及隨后的金屬-膦交換，以制得下式VI所示的化合物 其中R1如上所述，R3選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，式VI的化合物中剩余的碘原子在低溫鹵素-金屬交換和隨后的金屬-膦交換中被替換，制得下式VII所示的化合物， 其中R1如上所述，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，式VII的化合物中剩余的溴原子通過高溫鹵素-金屬交換和隨后與質(zhì)子給體的反應(yīng)，被氫取代，制得下式I所示的配體， 式中R1，R2和R3如上面化合物VII中所述。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述鹵素-金屬交換以及金屬-膦交換歷程各自使用兩當(dāng)量的對(duì)應(yīng)的試劑進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，各低溫鹵素-金屬交換是在低于-40℃，優(yōu)選-40℃至-90℃的溫度，用正丁基鋰進(jìn)行的。
10.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述高溫鹵素-金屬交換是在至少+0℃、優(yōu)選+0℃至+40℃的溫度范圍內(nèi)，使用正丁基鋰或叔丁基鋰進(jìn)行的。
11.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述金屬-膦交換是使用下式VIII所示的鹵代膦進(jìn)行的 式中X是氯、溴或碘，兩個(gè)取代基R是相同的，為R2或R3，其中R2和R3如上所述。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述式VIII的鹵代膦選自鹵代二-(C5-10-環(huán)烷基)膦和鹵代二芳基膦，優(yōu)選選自氯代二環(huán)己基膦、溴代二環(huán)己基膦、氯代二苯基膦或溴代二苯基膦。
13.如權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述氫給體選自C1-3-醇、水、HCl和C1-3-鏈烷酸。
14.下式I所示的化合物， 式中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10環(huán)烷基和C1-6-烷基，其中各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
15.下式V所示的化合物， 式中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基。
16.下式VI所示的化合物， 其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R3選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
17.下式VII所示的化合物， 其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任選地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
18.式I所示的化合物用來制備過渡金屬、優(yōu)選釕、銠或銥的催化活性絡(luò)合物的應(yīng)用， 式中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環(huán)烷基，R2和R3獨(dú)立地選自芳基、C5-10-環(huán)烷基和C1-6-烷基，其中各芳基部分任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
全文摘要
一種通過一系列鹵素－金屬交換和隨后的反應(yīng)，由2，2’，6，6’－四溴聯(lián)苯制備式(I)所示不對(duì)稱取代的聯(lián)芳基二膦配體的方法，式中R
文檔編號(hào)C07F15/00GK1972954SQ200580021197
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月25日
發(fā)明者H·梅特勒, F·勒魯, M·施洛斯?fàn)?申請(qǐng)人:隆薩股份公司