專利名稱：二聚哌啶衍生物的制作方法
神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，比如神經(jīng)生長因子(NGF)、源于大腦的生長因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子3(NT3)和神經(jīng)營養(yǎng)因子4(NT4)介導(dǎo)神經(jīng)元的生存、分化、生長和死亡。它們連接兩種結(jié)構(gòu)不相關(guān)的細(xì)胞表面受體，原肌凝蛋白相關(guān)激酶(Trk)受體和p75神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體(p75NTR)(Kaplan D.R.和Miller F. D.(2000)Current Opinion inNeurobiology 10，381-391)。通過激活上述兩種類型的受體，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導(dǎo)正和負(fù)生存信號。NGF以高親合性與TrkA結(jié)合，BDNF對TrkB具有高親合性，NT-3優(yōu)先與TrkC結(jié)合。將神經(jīng)營養(yǎng)蛋白結(jié)合至Trk受體需要具有神經(jīng)營養(yǎng)活性。P75NTR，TNF受體超家族中的一員，是要進(jìn)行描述的第一類神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體。它以類似的親合性與所有的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白結(jié)合。P75NTR最初被描述為一種正TrkA活性調(diào)節(jié)劑。它們的共表達(dá)導(dǎo)致了NGF對TrkA受體親合性的增加、NGF-介導(dǎo)的TrkA活化和配體特異性。P75NTR還可以自身產(chǎn)生信號和促進(jìn)多種細(xì)胞類型的細(xì)胞死亡。Coulson E.J.，Reid K.和Bartlett P.F.(1999)Molecular Neurobiology 20，29-44)。
神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和可能的治療意義神經(jīng)營養(yǎng)蛋白在調(diào)節(jié)具體功能的存在、分化和維持中具有充分證實的作用，并且有時在覆蓋神經(jīng)元數(shù)目中具有充分證實的作用。在胚胎發(fā)育和成熟期期間，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白除了具有上述作用之外，日益增多的證據(jù)表明神經(jīng)營養(yǎng)蛋白涉及神經(jīng)元增塑性過程中。這些研究提出了幾種可能的治療學(xué)應(yīng)用。已經(jīng)表明，在多種神經(jīng)變性疾病的體外和體內(nèi)模型中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白可以保護(hù)和挽救某些神經(jīng)元組，所述神經(jīng)變性疾病比如阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、中風(fēng)和末梢神經(jīng)病變(Chao M.V.(2003)Nature ReviewsNeuroscience 4，299-309；Dawbarn D.和Allen S.J.(2003)Neuropathology & Applied Neurobiology 29，211-230)。
此外，近年來的累積證據(jù)表明，p75NTR在一些CNS主要病癥(比如，中風(fēng)、阿爾茨海默氏疾病、ALS、癲癇癥、脊髓損傷(SCI)、多發(fā)性腦硬化(MS)、運(yùn)動神經(jīng)元病(MND)和其它神經(jīng)變性疾病)中發(fā)生的神經(jīng)元死亡中起著關(guān)鍵性作用(Park等人(2000)Journal ofNeuroscience 20，9096-9103；Oh等人(2000)Brain Research 853，174-185；Lowry等人(2001)Journal of Neuroscience Research 64，11-17；Sedel等人(1999)European Journal of Neuroscience 11，3904-3912；Dowling等人(1999)Neurology 53，1676-1682)，并且僅是最近發(fā)現(xiàn)，NGF在疼痛，特別是手術(shù)后術(shù)后疼痛中起著重要作用(Zahn等人2004，The Journal of Pain5(3)；157-163)。基于上述原因，人們對增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白活性的小分子或者與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白具有類似作用的小分子具有很大興趣(Massa等人(2002)Journal ofMolecular Neuroscience 19，107-111；Saragovi和Burgess(1999)ExpertOpinion on Therapeutic Patents 9，737-751)。
試驗證據(jù)源于雞胚胎脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)(DRG)的末梢神經(jīng)元被廣泛用于神經(jīng)營養(yǎng)因子以及其它具有神經(jīng)營養(yǎng)活性的分子的體外表征中。雞DRG神經(jīng)元的存活可以通過不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子得到證實，比如神經(jīng)生長因子(NGF)(Le vi-Montalcini R.和Angeletti P.U.(1968)Physiological Reviews 48，534-569)、源于大腦的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BardeY. A.等人(1982)EMBO Journal 1，549-553)和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)(Barbin G.等人(1984)Journal of Neurochemistry 43，1468-1478)。具有神經(jīng)營養(yǎng)活性的小分子(比如K-252a和CEP-1347)也證實了DRG神經(jīng)元的存在(Borasio G.D.(1990)Neuroscience Letters108，207-212；Borasio G.D.等人(1998)Neuroreport 9，1435-1439)。作為神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的生物檢測劑，在8～10天胚胎中分離的雞胚胎分離DRG神經(jīng)元的原始培養(yǎng)物已經(jīng)在許多實驗室中得到了成功應(yīng)用。所述測定確定了化合物對DRG神經(jīng)元的生存影響，并且其基于熒光Calcein-AM測定(He W.等人(2002)Bioorganic & Medicinal Chemistry10，3245-3255)。上述測定，將神經(jīng)元的功能響應(yīng)確定為生存的數(shù)量測度，會具有極少假陽性的優(yōu)點。使用雞DRG神經(jīng)元原始培養(yǎng)物的HTS運(yùn)動，使得具有神經(jīng)營養(yǎng)活性的化合物(神經(jīng)元生存者)得到了識別。經(jīng)鑒定，最有效的化合物屬于一系列“對稱化合物”。本發(fā)明涉及式(I)化合物
其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n為0、1或者2；或者Z表示CH或者CH2；-X-表示C2-4炔基、C2-4烯基或者任選被羥基取代的C1-12烷基，或者X表示下式的二價基團(tuán) 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán) -X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán) R1表示Ar1、Ar2-羰基、Het2、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基-或者被一個和可能被兩個或者三個獨(dú)立地選自NR3R4-、Het1或者Ar6取代的C1-4烷基；或者
R2表示羥基、芐基或者C1-4烷氧基-；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者Het3；Het1表示選自吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、噻唑基、異噻唑基或者噻二唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自以下的取代基所取代羥基、鹵素、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被鹵素取代的C1-4烷氧基-；特別是Het1表示選自吲哚基或者吡啶基的雜環(huán)；Het2表示選自吲哚基、二氫吲哚基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、羰基、Ar5、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基取代；Het3表示選自苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，特別是Het3表示被C1-4烷氧基-取代的苯并噻唑基；Het4表示選自嘧啶基、吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能兩個或者更多個選自羥基、氨基、單或者二-(C1-4烷基)氨基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het4表示苯并噻唑基；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示任選被鹵素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被一、二或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；特別是Ar2或者Ar1表示被鹵素或者三氟甲基取代的苯基；Ar3和Ar4各自獨(dú)立地表示任選被鹵素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被一、二或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；特別是Ar3或者Ar4表示被鹵素或者三氟甲基取代的苯基；Ar5表示任選被鹵素、C1-6烷基-、C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-取代的苯基；Ar6表示任選被鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-取代的苯基；但條件是
-對于其中-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基和R1表示Ar1的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，n表示1或者2；和-對于其中-X2-表示苯基的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，R1表示Ar1、Ar2-羰基、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基-、或者被一個并且可能是兩個或者三個獨(dú)立地選自NR3R4-、Het1或者Ar6的取代基取代的C1-4烷基。
先前已知二聚哌啶衍生物可以用于HCV的治療(WO97/36554)或者在精神病和運(yùn)動障礙的治療中作為σ受體配體(WO93/25527)。然而，二聚哌啶衍生物的潛在神經(jīng)營養(yǎng)作用從來沒有得到過提出或者表明。驚人地，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明二聚哌啶衍生物，即式(I)和(I′)化合物具有神經(jīng)營養(yǎng)活性。據(jù)此，本發(fā)明的目的是提供式(I)或者(I′)化合物在制造治療或者預(yù)防神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
本文先前使用的術(shù)語-氧代或者羰基是指與其連接的碳原子形成羰基部分的(＝O)；-鹵素一般為氟、氯、溴和碘；-C1-4烷基定義為具有1～4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，比如，例如為甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基和2，2-二甲基乙基等等；-C1-6烷基意指包括C1-4烷基及其具有6個碳原子的高級同系物，比如，例如為己基、1，2-二甲基丁基和2-甲基戊基等等；C1-4烷氧基定義為具有1～4個碳原子和1個氧原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基和2-甲基丙氧基等等。
在上述定義和下文中提及的雜環(huán)意指包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如，三唑基還包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；二唑基包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基和1，3，4-二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基。
此外，在上述定義和下文中提及的雜環(huán)可以通過任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳原子或者雜原子連接在式(I)分子的剩余部分上。由此，例如，當(dāng)雜環(huán)為咪唑基時，其可以為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；當(dāng)它為噻唑基時，其可以為2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；當(dāng)它為苯并噻唑基時，其可以為2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
如上文中記載的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽意指包含式(I)化合物可以形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可以通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式而獲得。適當(dāng)?shù)乃岚ǎ?，無機(jī)酸，比如氫鹵酸(例如，氫氯酸或者氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等等；或者有機(jī)酸，比如，例如為乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、焦葡萄酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)已烷基氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸等等。
如上文中所記載的藥學(xué)上可接受的加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無毒堿加成鹽形式。上述堿加成鹽形式的實例為，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽以及與藥學(xué)上可接受的胺形成的鹽，所述胺比如，例如為氨、烷基胺、N，N′-雙芐基乙撐二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺、氨基酸(例如，精氨酸、賴氨酸)。
通過用適當(dāng)?shù)膲A或者酸處理，上述鹽形式可以可逆地轉(zhuǎn)化為游離酸或者游離堿形式。
如上文中所應(yīng)用的術(shù)語“加成鹽”還包括式(I)化合物及其鹽可以形成的溶劑化物。所述溶劑化物例如為水合物和醇化物等等。
在本文中應(yīng)用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物可以具有的可能的各種異構(gòu)以及構(gòu)象形式。除非另作說明或者表明，化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)和構(gòu)象異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和/或構(gòu)象異構(gòu)體。式(I)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式(純形式或者相互混合的混合物形式)都意圖包括的本發(fā)明范圍之內(nèi)。
式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個或者幾個氮原子被氧化為N-氧化物的式(I)化合物。
第一組化合物由以下式(I)化合物組成，其中n為0、1或者2；Z表示-CH-或者-CH2-；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團(tuán)
其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán) -X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán) R1表示Ar1、Ar2-羰基、Ar3-C1-4烷氧基-、Het4-氧基-或者被一個或者可能為兩個或三個獨(dú)立地選自NR3R4或者Het1的取代基取代的C1-4烷基；R2表示羥基；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫或者Het3；Het1表示選自二氫吲哚基、吲哚基、吡啶基、苯并噻唑基或者苯并異噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；Het2表示選自吲哚基、二氫吲哚基、苯并唑基、苯并異唑基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、羥基、Ar5或者C1-6烷基的取代基所取代；Het3表示選自苯并噻唑基或者苯并異噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；Het4表示選自苯并噻唑基或者苯并異噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示任選被一個、兩個或者更多個選自鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar3和Ar4各自獨(dú)立地表示任選被一個、兩個或者更多個選自鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-所取代的苯基；條件是-對于其中-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基和R1表示Ar1的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，n表示1或者2；和-對于其中-X2-表示苯基的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，R1表示Ar1、Ar2-羰基、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基-、或者被一個并且可能是兩個或者三個獨(dú)立選自NR3R4-、Het1或者Ar6的取代基取代的C1-4烷基。
第二組化合物由以下式(I)化合物組成，其中n為0、1或者2；Z表示CH或者CH2；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團(tuán) 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán)
-X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán) R1表示Ar1、Ar2-羰基、Het2、Ar3-C1-4烷氧基-、Het4-氧基-或者被一個或者可能為兩個或三個獨(dú)立地選自NR3R4或者Het1的取代基取代的C1-4烷基；R2表示羥基；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫或者Het3；Het1表示選自吲哚基或者苯并噻唑基的雜環(huán)；Het2表示選自吲哚基、吡啶基、苯并異唑基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、Ar5或者C1-6烷基的取代基所取代；Het3表示苯并噻唑基，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素或者C1-4烷氧基的取代基所取代；特別是Het3表示被一個或者更多個C1-4烷氧基取代基取代的苯并噻唑基；Het4表示苯并噻唑基；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示任選被一個、兩個或者更多個選自鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar3和Ar4各自獨(dú)立地表示任選被一個、兩個或者更多個C1-4烷基取代基所取代的苯基，其中所述C1-4烷基被一個、兩個或者三個鹵素取代基所取代；和Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-所取代的苯基；條件是-對于其中-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基和R1表示Ar1的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，n表示1或者2；和-對于其中-X2-表示苯基的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，R1表示Ar1、Ar2-羰基、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基、或者被一個并且可能是兩個或者三個選自NR3R4-、Het1或者Ar6的取代基取代的C1-4烷基。
第二組化合物由以下式(I′)化合物組成，其中 其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n為0、1或者2；R2表示羥基；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團(tuán) 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán) -X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán)
R1獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、Ar1、Ar2-羰基、Het1-C1-4烷基、Het2、NR3R4-C1-4烷基、Ar3-C1-4烷氧基-或者Het4-氧基-；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或者Het3；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、噻唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被鹵素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het1表示選自吲哚基或者吡啶基的雜環(huán)；Het2表示選自吲哚基、吡啶基、苯并異唑基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-或者C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het3表示選自苯并咪唑基、苯并異唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het3表示被C1-4烷氧基-取代的苯并噻唑基；Het4表示選自苯并咪唑基、苯并異唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-或者C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het4表示苯并噻唑基；Ar1表示任選被鹵素、C1-4烷基或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；Ar2表示任選被鹵素、C1-4烷基或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；特別是Ar2表示被鹵素或者三氟甲基取代的苯基；和Ar3表示任選被鹵素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-取代的苯基；條件是-對于其中-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基和R1表示Ar1的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，n表示1或者2；和-對于其中-X2-表示苯基的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，R1表示Ar1、Ar2-羰基、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-或者被一個并且可能是兩個或者三個獨(dú)立選自NR3R4-或者Het1的取代基取代的C1-4烷基。
本發(fā)明涉及式(I)化合物 其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n為0、1或者2；Z表示C、N或者O；特別是Z表示CH或者CH2；-X-表示C2-4炔基、C2-4烯基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團(tuán) 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán) -X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán) R1獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基-、Ar1、C1-4烷氧基-、Ar2-羰基、Het2、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基-或者被一個或者可能為兩個或三個獨(dú)立地選自NR3R4、Het1或者Ar6的取代基取代的C1-4烷基；
R2表示羥基、芐基或者C1-4烷氧基-；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者Het3；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、噻唑基或者噻二唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被鹵素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het1表示選自吲哚基或者吡啶基的雜環(huán)；Het2表示選自吲哚基、二氫吲哚基、咪唑烷基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、羰基、Ar5、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基取代；Het3表示選自苯并咪唑基、苯并異唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het3表示被C1-4烷氧基-取代的苯并噻唑基；Het4表示選自嘧啶基、吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并異唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、氨基、單或者二-(C1-4烷基)氨基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het4表示苯并噻唑基；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示鹵素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被一、二或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基；特別是Ar2表示被鹵素或者三氟甲基取代的苯基；Ar5表示任選被鹵素、C1-6烷基-、C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-取代的苯基；Ar6表示任選被鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-取代的苯基；第一組化合物由其中應(yīng)用一種或者多種以下限定的式(I)化合物組成；n為0、1或者2；在另外的實施方案中-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團(tuán)
其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán) -X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán) Z表示C或者N，特別是CH、CH2、N或者NH；R1獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-、Ar1、Ar2-羰基、Het1-C1-4烷基、Het2、NR3R4-C1-4烷基、Ar3-C1-4烷氧基-或者Het4-氧基-；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或者Het3；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、噻唑基或者噻二唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被鹵素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示選自吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并異唑基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或三個選自羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基-、羰基和Ar5的取代基所取代；特別是Het2表示選自吲哚基、苯并異唑基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-或者C1-4烷氧基-的取代基所取代；
Het3表示選自苯并咪唑基、苯并異唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-或者C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het4表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并異唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het4表示選自苯并咪唑基、苯并異唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述H-et4任選被一個或者可能為兩個或更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-或者C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1表示任選被鹵素、C1-4烷基-或者被一、二或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；Ar2表示任選被鹵素、C1-4烷基-或者被一、二或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；Ar3表示任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷氧基-取代的苯基。
本發(fā)明涉及的其它有益化合物組為其中應(yīng)用一種或者多種以下限定的式(I)化合物n為0或者1；R2表示羥基；Z表示C或者N，優(yōu)選CH或者CH2；R1表示Ar1、Ar2-羰基、Het2、Ar3-C1-4烷氧基-、Het4-氧基或者Het1-C1-4烷基；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基或者苯并異唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或更多個鹵素和C1-4烷氧基取代基所取代；Het2表示選自吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并異唑基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或更多個選自羥基、羰基、Ar5和鹵素的取代基所取代；Het4表示苯并噻唑基；Ar1表示任選被經(jīng)一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；
Ar2表示任選被鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar3表示任選被經(jīng)一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；或者Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷氧基-取代的苯基。
此外還涉及以下化合物，其中n為0；R1相對于哌啶環(huán)N-原子位于對位；Z表示C；特別是CH或者CH2；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基，或者-X-表示如以上關(guān)于式(I)化合物所定義的式(a)、(b)或者(c)二價基團(tuán)，其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者如以上關(guān)于式(I)化合物所定義的式(f)二價基團(tuán)；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者如以上關(guān)于式(I)化合物所定義的式(g)二價基團(tuán)；-X3-表示如以上關(guān)于式(I)化合物所定義的式(h)或者(i)二價基團(tuán)；-X-表示C2-4炔基或者X表示如以上關(guān)于式(I)化合物所定義的式(a)、(b)、(c)或者(j)的二價基團(tuán)，其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者如以上關(guān)于式(I)化合物所定義的式(e)或者(f)的二價基團(tuán)；-X2-表示C1-12烷基或者如以上關(guān)于式(I)所定義的式(g)的二價基團(tuán)；-X3-表示苯基或者如以上關(guān)于式(I)所定義式(h)或者(i)的二價基團(tuán)；R1獨(dú)立地表示Ar1、Ar2-羰基、Het2或者Het1-C1-4烷基-；Het1表示選自吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、噻唑基、異噻唑基或者噻二唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被鹵素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；特別是Het1表示選自吲哚基或者吡啶基的雜環(huán)；Het2表示選自吲哚基、二氫吲哚基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、羰基、Ar5、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het2表示吲哚基、二氫吲哚基或者苯并咪唑基，其中所述Het2任選被羥基、羰基或者鹵素所取代，優(yōu)選被羥基或者羰基所取代；Het3表示選自苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het3表示被C1-4烷氧基-所取代的苯并噻唑基；Het4表示選自嘧啶基、吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、氨基、單或者二-(C1-4烷基)氨基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het4表示苯并噻唑基；特別是Het4表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻唑基或者苯并異唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素和C1-4烷氧基-的取代基所取代；在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物由以下式(I)化合物組成，其中n為0，Z表示C且R1取代基位于哌啶環(huán)N-原子的對位。優(yōu)選所述R1取代基由苯基或者苯并咪唑基組成，其中所述苯基和苯并咪唑基任選被一個或者多個選自鹵素、三氟甲基或者甲基的取代基所取代。本發(fā)明具體涉及以下式(I)化合物，其中n為1，R2表示羥基，Z表示C，R1表示被鹵素和三氟甲基取代的苯基，并且其中所述R1和R2取代基位于哌啶環(huán)N-原子的對位。
本發(fā)明涉及的另一化合物組為其中應(yīng)用一種或者多種以下定義的式(I)化合物n為1；-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基或者-X-表示下式的二價基團(tuán)
其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基；-X3-表示 R1表示Ar1；R2表示羥基；Ar1表示被兩個或者更多個選自鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基。
在其它實施方案中，本發(fā)明化合物選自以下式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)和(I)的化合物
本發(fā)明的二聚化合物可以通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員通常應(yīng)用的和例如描述于“Introduction to organic chemistry”Streitweiser和Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.，第二版，New York中的數(shù)種標(biāo)準(zhǔn)合成方法中的任意一種方法進(jìn)行合成。
通常，對其X表示C2-4炔基或者任選取代的C1-12烷基的那些化合物，所述二聚化合物可以通過在堿性條件下，使適當(dāng)?shù)闹侔?i)與烷基鹵化物發(fā)生親核取代反應(yīng)(方案1)得到制備，比如，例如描述于“Introduction to organic chemistry”Streitweiser和Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.，第二版，New York，page 742-section24.6中的方法。
方案1 其中n、Z、X、R1和R2如關(guān)于式(I)化合物所定義。
對于其中X表示式(a)二價基團(tuán)的那些化合物，式(Iii)的脲衍生物可以通過使適當(dāng)?shù)闹侔放c通式(ii)的異氰酸酯在本領(lǐng)域已知的條件下反應(yīng)而得到制備，所述條件比如，例如“Advanced OrganicChemistry”Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.，第三版，New York，page 802-section 6-17中所述的條件。
方案2 其中n、Z、X1、R1和R2如關(guān)于式(I)化合物所定義。
對于其中X表示式(b)二價基團(tuán)的那些化合物，式(Iiii)的酰胺衍生物可以通過使適當(dāng)?shù)闹侔放c通式(iii)的?；u化物在本領(lǐng)域已知的條件下反應(yīng)而得到制備，所述條件比如，例如“Advanced OrganicChemistry”Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.，第三版，New York，page 370-section 0-54中所述的條件。另外，式(Iiii)的酰胺衍生物可以通過用通式(iv)的酸酐在本領(lǐng)域已知的條件下對適當(dāng)?shù)闹侔愤M(jìn)行?；玫街苽洌鰲l件比如，例如“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.，第三版，New York，page371-section 0-55中所述的條件，或者通過用通式(v)的酯在本領(lǐng)域已知的條件下對適當(dāng)?shù)闹侔愤M(jìn)行?；玫街苽?，所述條件比如，例如“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.，第三版，New York，page 375-section 0-57中所述的條件。
其中X1如關(guān)于式(I)化合物所定義，和R’表示RiiRiiiN-。
通過在適當(dāng)試劑(即偶聯(lián)劑，比如，例如為N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PyBOP)或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU))存在下，使適當(dāng)?shù)闹侔放c羧酸(xviii)反應(yīng)，另一種式(v’)(參見方案3)的活性酯中間體可以得到制備，其在第一步驟中轉(zhuǎn)化為活化形式的羧酸。該反應(yīng)優(yōu)選在另一種羥胺加合物存在下進(jìn)行，所述羥胺加合物比如為1-羥基苯并三唑(HOBt)或者7-氮雜-1-羥基苯并三唑(HOAt)，從而防止由此獲得的羧酰胺殘基進(jìn)行外消旋作用和脫水。
方案3 其中n、Z、X2、R1和R2如關(guān)于式(I)所定義，R’表示C1-4烷基，優(yōu)選為乙基，并且其中鹵素表示比如Cl、Br和I的鹵素。
最后，其中X表示式(c)二價基團(tuán)的式(Iiv)磺胺衍生物可以通過使適當(dāng)?shù)闹侔放c磺?；u化物(優(yōu)選通式(vi)的磺酰氯)在本領(lǐng)域已知的條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)而得到制備，所述條件比如，例如“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.，第三版，New York，page 445-section 0-119中所述的條件。
方案4 其中n、Z、X3、R1和R2如關(guān)于式(I)化合物所定義，并且其中鹵素表示例如Cl、Br和I的鹵素，優(yōu)選為Cl。
以上所應(yīng)用的適當(dāng)仲胺或者可以市場購買到或者是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，或者它們可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕易進(jìn)行合成。
方案5 其中n和R2如關(guān)于式(I)化合物所定義；R1表示C1-4烷基、Ar3-C1-4烷氧基-或者Het4-氧基，其中Ar3和Het4如關(guān)于式(I)化合物所定義；和其中鹵素表示例如Cl、Br和I的鹵素，優(yōu)選為Cl。
在具體實施方案中，對于在下文中稱作式(i′)的其中R1表示C1-4烷氧基、Ar3-C1-4烷氧基-或者Het4-氧基的那些式(i)仲胺化合物，所述化合物通過在本領(lǐng)域已知的條件下，在親核取代反應(yīng)中用適當(dāng)?shù)耐榛u化物取代受保護(hù)的4-羥基哌啶而得到制備，所述條件比如，例如為“Advanced Organic Chemistry”Jerry March-John Wiley & Sons，Inc.，第三版，New York，page 3421-section 0-14中所述的條件(方案5)。
在下文中稱作式(i″)的那些其中R1表示NR3R4-C1-4烷基-的仲胺化合物，可以通過使用本領(lǐng)域已知的反應(yīng)方法對相應(yīng)的胺進(jìn)行?；蛘咄榛玫街苽?，其中使用例如烷基氯RiCl、?；萊iCOCl，其中Ri表示C1-4烷基。此外，其中R3或者R4表示Het3的那些化合物一般通過使用本領(lǐng)域已知的環(huán)化方法可以得到制備(“Introduction toorganic chemistry”Streitweiser和Heathcock-Macmillan PublishingCo.，Inc.，第二版，New York，Chapter 32)。
例如，對于其中R3或者R4表示噻唑基或者苯并噻唑基的那些式i″化合物，根據(jù)反應(yīng)方案6，所述仲胺可以得到制備。在第一步驟中，通過在本領(lǐng)域已知的反應(yīng)條件(參見以上方案2)下與式(viii)的異硫氰酸酯反應(yīng)，式(vii)的氨基甲基哌啶可以轉(zhuǎn)化為式(ix)的中間體。對于其中Rii表示氫的那些中間體，通過在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性有機(jī)溶劑(例如，低級烷醇，比如為甲醇、乙醇和2-丙醇等等)中使(ix)與適當(dāng)?shù)耐榛u化物(x)反應(yīng)，式(ix)的硫脲衍生物進(jìn)行環(huán)化去硫化反應(yīng)，式(I)化合物可以隨后得到制備。對于其中Rii表示任選取代的苯基的那些式(ix)中間體，環(huán)化去硫化反應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，比如，例如使用在氫溴酸水溶液中的溴。
隨后，分別除去由此獲得的式(xi)和(xi’)中間體中的保護(hù)基，從而得到在本發(fā)明二聚化合物合成中用作中間體的適當(dāng)仲胺。式(xi，xi’)中保護(hù)基P的消除通?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，比如，例如通過在酸性或者堿性水介質(zhì)中水解而進(jìn)行消除。
方案6 其中鹵素表示比如為Cl、Br和I的鹵素；其中R1如關(guān)于式(I)化合物所定義；Rii表示氫或者任選取代的苯基取代基；Riii和Riv各自獨(dú)立地表示羥基、鹵素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被鹵素取代的C1-4烷氧基，其中Ar4如關(guān)于式(I)化合物所定義。
類似地，其中R1表示Het2的仲胺中間體可以通過使用本領(lǐng)域已知的環(huán)化方法獲得。例如，對于其中Het2表示二唑基的那些式(I)化合物，式(i)中間體可以通過以下方法進(jìn)行制備使式(xii)的適當(dāng)取代哌啶與式(xiii)的中間體羧酸酯根據(jù)本領(lǐng)域已知的環(huán)化方法進(jìn)行反應(yīng)，隨后根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法除去保護(hù)基P。
方案7 其中n和R2如關(guān)于式(I)化合物所定義；R’表示C1-4烷基、Ar3-C1-4烷氧基-或者Het4-氧基，其中Ar3和Het4如關(guān)于式(I)化合物所定義；和其中鹵素表示比如為Cl、Br和I的鹵素，優(yōu)選為Cl。
式(xii)的中間體可以通過在反應(yīng)惰性溶劑中和在強(qiáng)堿(比如，例如為甲醇鈉)存在下，使式(xv)的氰基哌啶衍生物與羥胺反應(yīng)而得到制備。
方案8 其中n、Z、X、R1和R2如關(guān)于式(I)化合物所定義。
以上所應(yīng)用的中間體羧酸酯通常可以由相應(yīng)的羧酸根據(jù)本領(lǐng)域已知的酯形成方法獲得。所述相應(yīng)的羧酸公開于，例如EP-0,076,530、EP-0,389,037和EP-0,445,862中。
使用上述任意一種合成方法合成式(I)化合物的其它實例提供于下文試驗部分中。當(dāng)需要或者期望時，以下附加步驟中的一步或者多步可以以任何次序進(jìn)行(i)除去任何剩余的保護(hù)基；(ii)將式(I)化合物或者其受保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物或者其受保護(hù)形式；(iii)將式(I)化合物或者其受保護(hù)形式轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的N-氧化物、鹽、季胺或者溶劑化物或者其受保護(hù)形式；(iv)將式(I)化合物的N-氧化物、鹽、季胺或者溶劑化物或者其受保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或者其受保護(hù)形式；(v)將式(I)化合物的N-氧化物、鹽、季胺或者溶劑化物或者其受保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的其它N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺或者溶劑化物或者其受保護(hù)形式；本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在上述方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可能需要通過保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
需要進(jìn)行保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。羥基的適宜保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。氨基的適宜保護(hù)基包括叔丁氧羰基或者芐氧羰基。適宜的羧酸保護(hù)基包括C1-6烷基或者芐基酯。
所述官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可以在反應(yīng)步驟進(jìn)行之前或者之后進(jìn)行。
保護(hù)基的使用完整描述于‘Protective Groups in OrganicChemistry’，edited by J W F McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第二版，T W Greene & P GM Wutz，Wiley Interscience(1991)中。
另外，通過本領(lǐng)域已知的方法，在適宜的溶劑(例如，2-丙酮、四氫呋喃或者二甲基甲酰胺)中使用CH3-I，可以使式(I)化合物中的N-原子進(jìn)行甲基化。
根據(jù)本領(lǐng)域熟知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法，式(I)化合物還可以進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化，其中一些實例記載于上文中。
根據(jù)本領(lǐng)域熟知的將三價氮原子轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，還可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^使式(I)原料與3-苯基-2-(苯磺酰基)氧雜氮丙啶反應(yīng)或者與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)而得以進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或者堿土金屬過氧化物(例如，過氧化鈉、過氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可以包括過氧酸，比如，例如為過氧苯甲酸或者鹵素取代過氧苯甲酸(例如，3-氯過氧苯甲酸)、過氧鏈烷酸(例如，過氧乙酸)、烷基氫過氧化氫(例如，叔丁基過氧化氫)。適宜的溶劑為，例如水、低級烷醇(例如，乙醇等等)、烴類(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、鹵代烴(例如，二氯甲烷)以及所述溶劑的混合物。
式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法得到制備。非對映異構(gòu)體可以通過比如選擇結(jié)晶和色譜技術(shù)的物理方法進(jìn)行分離，例如逆流分配法和液相色譜法等等。
本發(fā)明中的一些式(I)化合物和一些中間體可以含有不對稱碳原子。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如，所述非對映異構(gòu)體可以通過比如選擇結(jié)晶或者色譜技術(shù)的物理方法進(jìn)行分離，例如逆流分配法和液相色譜法等等。其對映異構(gòu)體可以通過以下方法從外消旋混合物中獲得首先用適宜的拆解試劑(比如，例如為手性酸)將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對映體鹽或者化合物的混合物；然后通過例如選擇結(jié)晶或者色譜技術(shù)(例如，液相色譜法等等方法)對所述非對映體鹽或者化合物進(jìn)行物理分離；和最后將上述分離的非對映體鹽或者化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對映異構(gòu)體。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由適當(dāng)中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式獲得，條件是所述插入反應(yīng)存在立體特異性。
分離式(I)化合物和中間體光學(xué)異構(gòu)形式的其它方法包括液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。
一些在上文記載的反應(yīng)過程中使用的中間體和原料是已知化合物，并且它們可以市場購買到或者可以通過本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明化合物是有用的，因為它們具有藥理學(xué)性質(zhì)。因此，可以將它們用作藥品，特別是治療疼痛的藥品，尤其是術(shù)后疼痛和與神經(jīng)元死亡相關(guān)的病理學(xué)，比如中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、皮克氏病、額顳葉癡呆、進(jìn)行性核麻痹、皮層基底節(jié)變性、腦血管癡呆病、多系統(tǒng)萎縮癥、嗜銀顆粒性癡呆以及其它蛋白病(tauopathies)。其它涉及神經(jīng)變性過程的癥狀為，例如與老年相關(guān)的黃斑變性、嗜眠發(fā)作、運(yùn)動神經(jīng)元疾病、朊病毒疾病、外創(chuàng)神經(jīng)損傷和修復(fù)以及多發(fā)性腦硬化。
如下文試驗部分所述，本發(fā)明化合物對p75介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡的神經(jīng)營養(yǎng)活性已經(jīng)在體外，在使用神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF作為內(nèi)標(biāo)確定化合物對雞DRG神經(jīng)元存活影響的測定中得到了證實。該測定法基于熒光鈣黃綠素-AM測定并且將神經(jīng)元的功能響應(yīng)表達(dá)為存活的數(shù)量測度。
據(jù)此，本發(fā)明提供了用于治療的式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。更具體而言，用于神經(jīng)變性介導(dǎo)的疾病的治療或者預(yù)防中。在下文中，可以將式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式稱為根據(jù)本發(fā)明的化合物。
考慮到根據(jù)本發(fā)明化合物的應(yīng)用，在此提供了一種治療患有神經(jīng)變性疾病(比如，中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、ALS、癲癇癥、SCI、MS、MND和如上所記載的其它神經(jīng)變性疾病)的動物(例如，哺乳動物，包括人類)的方法，所述方法包括給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。所述方法包括將有效量的根據(jù)本發(fā)明化合物系統(tǒng)或者局部給藥至溫血動物，包括人類。
由此，本發(fā)明的目的是提供用作藥物的根據(jù)本發(fā)明的化合物。特別是，將根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療與神經(jīng)元死亡相關(guān)的病理學(xué)的藥物制造中，所述與神經(jīng)元死亡相關(guān)的病理學(xué)比如，例如為中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、ALS、癲癇癥、SCI、MS、MND和其它如上所述的神經(jīng)變性疾病。
在另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物在制造用于治療任何上述神經(jīng)變性疾病或者適應(yīng)癥的藥物中的用途。
達(dá)到治療作用所需要的根據(jù)本發(fā)明化合物(在此也稱為活性成分)的量，毫無疑問將隨著具體化合物、給藥途徑、受者的年齡和狀況以及進(jìn)行治療的具體病癥或者疾病變化而變化。適宜的日劑量為0.001mg/kg～500mg/kg體重，特別是0.005mg/kg～100mg/kg體重。所述治療方法還包括以每天1～4次服用的服法給藥活性成分。
雖然可以將活性成分單獨(dú)給藥，但是優(yōu)選使其成為藥物組合物。據(jù)此，本發(fā)明還提供了包括根據(jù)本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑的藥物組合物。所述載體或者稀釋劑必須是“可接受的”，其含義是與組合物中的其它成分相容并且對其受者無害。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過藥物領(lǐng)域熟知的任何方法進(jìn)行制備，例如，使用Gennaro等人Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述的那些方法(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特別是Part 8Pharmaceutical preparations and their Manufacture)。治療有效量的作為活性成分的堿形式或者加成鹽形式的具體化合物可以與藥學(xué)上可接受的載體合并形成完全混合物，取決于期望給藥的制劑形式，該混合物可以為多種形式?？梢院弦獾貙⑦@些藥物組合物制成適宜的單位劑型，優(yōu)選對于系統(tǒng)給藥而言，比如為口服、經(jīng)皮給藥或者胃腸外給藥；或者對于局部給藥而言，比如經(jīng)吸入、鼻噴霧、滴眼劑或者通過乳膏、凝膠或者洗發(fā)香波給藥。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液)的情況下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等；或者在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，可使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結(jié)合劑和崩解劑等等。因為便于給藥，片劑和膠囊表示最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然使用固體藥物載體。對于胃腸外組合物，所述載體通常包括無菌水，至少含有大部分無菌水，不過也可以包含其它成分，例如，溶解輔助劑。例如，可以制成可注射液劑，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或者鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以將其制成可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體和助懸劑等等。在適宜于經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選含有滲透增強(qiáng)劑和/或適宜的可潤濕劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)的適宜添加劑聯(lián)合使用，所述添加劑不能對皮膚產(chǎn)生任何顯著的有害作用。所述添加劑可以便于對皮膚的給藥和/或可以有助于制備期望的組合物。這些組合物可以以多種方法給藥，例如，作為透皮貼片、作為斑劑或者作為膏劑。作為局部應(yīng)用的適宜組合物，可以提及所有通常用于局部給藥藥物的組合物，例如乳膏劑、凝膠劑、敷藥、洗發(fā)香波、酊劑、糊劑、膏劑、油膏劑和粉劑等等。所述組合物可以通過氣霧劑進(jìn)行應(yīng)用，例如，具有推進(jìn)劑(比如氮?dú)狻⒍趸?、氟利?的氣霧劑或者不具有推進(jìn)劑的氣霧劑(比如泵噴霧劑、滴劑、洗劑或者半固體(比如，可以通過藥簽應(yīng)用的增稠組合物))。特別是，可以合意地應(yīng)用比如油膏劑、乳膏劑、凝膠劑和膏劑等等的半固體組合物。
為了便于給藥和劑量一致性，尤其有利的是將上述藥物組合物配制成單位劑型。用于本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中的單位劑型是指適于用作單位劑量的物理分離單位，每個單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生期望的治療作用的預(yù)定量活性成分以及所需要的藥物載體。上述單位劑型的實施例是片劑(包含刻痕片劑或者糖衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、紙囊劑、注射溶液或者懸浮液、一茶匙容量的制劑和一湯匙容量的制劑等等，及其隔離的多重形式。
為了增強(qiáng)式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性，可以有利地使用α-、β-或者γ-環(huán)糊精或者它們的衍生物。并且，比如醇的共溶劑可以改善式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性。在含水組合物的制備中，本發(fā)明化合物的加成鹽明顯更適宜，這是因為它們具有增強(qiáng)的水溶性。
試驗部分在下文中，術(shù)語‘RT’是指室溫，‘MIK’是指4-甲基-2-戊酮，‘THF’是指四氫呋喃，‘DIPE’是指二異丙醚，‘DMSO’是指二甲亞砜。
A.中間體的制備實施例A1a)中間體(1) 的制備在20℃下，將氯代碳酸乙酯(0.25mol)滴加加入到1，2，3，6-四氫-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶(0.2mol)和碳酸鈉(0.21mol)的二氯甲烷(600ml)混合物中，同時不時的對上述混合物進(jìn)行冷卻。將上述混合物攪拌4小時。把水加入其中，所得混合物將進(jìn)行分層。對有機(jī)層進(jìn)行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到56g(93％)中間體(1)。
b)中間體(2) 的制備將中間體(1)(0.19mol)和碳酸氫鈉(0.25mol)的二氯甲烷(500ml)混合物冷卻至5℃。將3-氯苯甲過氧酸(0.25mol)快速加入其中。在20℃下將上述混合物攪拌過夜，然后將其過濾，并且用飽和NaHCO3溶液、飽和Na2SO3溶液、稀釋的HCl溶液、水、3％NaOH溶液和水將其洗滌兩次。對所得有機(jī)層進(jìn)行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得產(chǎn)品不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可使用，得到4.5g(71％)中間體(2)。
c)中間體(3) 的制備將中間體(2)(0.14mol)和氫氧化鉀(1.2mol)的2-丙醇(1升)混合物攪拌和回流6小時。將溶劑蒸發(fā)。將冰水加入其中。用二氯甲烷對上述所得混合物進(jìn)行提取。將有機(jī)層分離、干燥、過濾和將溶劑蒸發(fā)，從而得到20g(55％)中間體(3)。
實施例A2a)中間體(4) 的制備在10℃和N2流下，對在1，4-二氧六環(huán)(400ml)中的4-[(羥氨基)亞氨基甲基]-1-哌啶甲酸乙酯[182808-27-1](0.079mol)和分子篩(21g)的混合物進(jìn)行攪拌。在30分鐘時間內(nèi)，將氫化鈉(60％)(0.085mol)分份加入其中(泡沫！)。在室溫下將上述所得混合物攪拌30分鐘。將3，3-二甲基丁酸甲酯的1，4-二氧六環(huán)(100ml)溶液加入其中并且將所得反應(yīng)混合物攪拌和回流5小時，然后在室溫下過夜。將水(200mL)加入其中。將CH2Cl2加入其中并且將所得雙相混合物濾過過濾層。將所得各濾層分離。對所得有機(jī)層進(jìn)行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在玻璃濾器上通過硅膠對所得殘余物進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3)。對純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到16.2g(70％)中間體(4)。
b)中間體(5) 的制備將中間體(4)(0.0519mol)和氫氧化鉀(0.5mol)的2-丙醇(750ml)混合物攪拌和回流5小時，然后將其在室溫下放置過夜。將溶劑蒸發(fā)。在水中對所得殘余物進(jìn)行攪拌，并且用二氯甲烷將此混合物提取三次。對分離所得的有機(jī)層進(jìn)行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在玻璃濾器上通過硅膠對所得殘余物進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH(CH3OH/NH3)90/5/5)。對純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到8.6g(75.5％)產(chǎn)品。將部分此餾分(6.4g)溶于2-丙醇(50ml)中并且用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(1∶1)。將上述所得沉淀濾出、用DIPE洗滌并且對其進(jìn)行干燥，從而得到6.1g中間體(5)，分離為其鹽酸鹽；熔點212.2℃。
實施例A3a)中間體(6) 的制備該反應(yīng)在N2流下進(jìn)行。將氫化鈉(50％)(0.04mol)分份加入到1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌啶醇(0.04mol)的DMF(150ml)溶液中。在室溫下將上述所得混合物攪拌一小時。將2-氯苯并噻唑(0.04mol)的DMF(50ml)溶液(發(fā)煙)滴加加入其中(放熱反應(yīng)！)，并且在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌度過周末。將上述混合物導(dǎo)入冰水中并且將所得沉淀濾出，用水和石油醚洗滌，然后將其溶于二氯甲烷中。對所得有機(jī)溶液進(jìn)行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙醇對所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶，將其濾出并且進(jìn)行干燥，從而得到12.8g(82.3％)中間體(6)；m.p.150.4℃。(EAC-0.28，H+0.00，N-0.11，O-0.14，S-0.29).
b)中間體(7) 的制備對中間體(6)(0.03mol)、DMF(100ml)、1，2-二氨基乙烷(60ml)和N，N，N-三乙基乙烷溴化銨(4g)的混合物進(jìn)行電化學(xué)去甲苯磺酸化(Hg陰極，C陽極)。在反應(yīng)完成之后，將所得反應(yīng)混合物傾倒入冰水內(nèi)。用二氯甲烷對上述所得混合物進(jìn)行提取。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到7.5g殘余物。將部分此殘余物(1g)溶于2-丙醇中并且用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(1∶1)。將所得沉淀濾出并且對其進(jìn)行干燥，從而得到1g(86.5％)中間體(7)；m.p.228.9℃。(EAC-0.22，H+0.20，N-0.21，S-0.04；Cl-0.64)。
實施例A4a)中間體(8) 的制備將4-異硫氰酸根-1，2-二甲氧基苯[33904-04-0](0.16mol)的DIPE溶液加入到1-乙酰基-4-哌啶甲胺[77445-06-8](0.16mol)的乙腈(300ml)混合物中。在室溫下將上述混合物攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)。把所得殘余物吸收在CHCl3中、用水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3OH/DIPE中對所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進(jìn)行干燥，從而得到25.5g(44.5％)中間體(8)；m.p.161.3℃。
b)中間體(9) 的制備將中間體(8)(0.073mol)和溴(0.073mol)的四氯甲烷(250ml)混合物攪拌和回流3小時。將上述混合物冷卻。將沉淀濾出、吸收在水中、用NaOH進(jìn)行堿化并且用MIK對其進(jìn)行提取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到18g(70.6％)中間體(9)。
c)中間體(10) 的制備將中間體(9)(0.05mol)和氫氧化鉀(0.5mol)的2-丙醇(300ml)混合物攪拌和回流過夜。將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物吸收在水中并且將有機(jī)溶劑蒸發(fā)。用二氯甲烷對上述所得濃縮液進(jìn)行提取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3CN對所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶。
將所得沉淀濾出并且對其進(jìn)行干燥，從而得到7.5g(49％)中間體(10)；m.p.184℃。
實施例A5a)中間體(11) 的制備在室溫下，對羥胺單鹽酸化物(0.72mol)的乙醇(600ml)混合物進(jìn)行攪拌。將碳酸鈉(0.36mol)的水(600ml)溶液滴加加入其中。將3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐腈[159783-16-1](0.36mol)的乙醇(600ml)溶液加入其中并且將所得反應(yīng)混合物攪拌和回流3小時。再將羥胺單鹽酸化物(5g)加入其中。進(jìn)一步將碳酸鈉(2g)加入其中并且將所得反應(yīng)混合物攪拌和回流30分鐘。將溶劑蒸發(fā)。在冰水(500ml)中對所得殘余物進(jìn)行攪拌，并且用二氯甲烷對此混合物進(jìn)行提取。對分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到91.9g殘余物。在玻璃濾器上通過硅膠對所得殘余物進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2)。對期望餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到27g餾份1。在DIPE中對此餾分(27g)進(jìn)行攪拌、將其濾出、用DIPE洗滌和對其進(jìn)行干燥(真空；60℃)，從而得到18.5g中間體(11)。
b)中間體(12) 的制備反應(yīng)在N2流下進(jìn)行。在0℃下，對中間體(11)(0.006mol)的THF(無水)(20ml)懸浮液進(jìn)行攪拌。將氫化鈉(60％)(0.006mol)分份加入其中。在0℃下將上述混合物攪拌15分鐘，然后在回流溫度下將其攪拌90分鐘。將4-哌啶甲酸乙酯(0.006mol)的THF(無水)(10ml)溶液加入其中。將上述反應(yīng)混合物攪拌和回流兩個晚上。將溶劑蒸發(fā)。將二氧六環(huán)(25ml)加入其中。將分子篩(7g)加入其中并且將所得反應(yīng)混合物攪拌和回流2小時。進(jìn)一步將4-哌啶甲酸乙酯(0.94g)加入其中。將所得反應(yīng)混合物攪拌和回流過夜。將上述混合物冷卻、過濾并且用二氧六環(huán)對其進(jìn)行充分洗滌。將濾液蒸發(fā)。在玻璃濾器上通過硅膠對上述所得殘余物(2.3g)進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)95/2.5/2.5，提高到90/5/5)。對期望餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3CN(10ml)中對所得殘余物(1.9g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出、用DIPE洗滌并且對其進(jìn)行干燥(真空；50℃)，從而得到0.75g(36.4％)中間體(12)；m.p.96.5℃。
B.化合物的制備實施例B1在100℃下，將(4-氟苯基)-4-哌啶基甲酮(0.01mol)、1，4-二氯-2-丁炔(0.005mol)和碳酸鈉(1g)的MIK(20ml)混合物攪拌過夜。用水洗滌上述反應(yīng)混合物并且將有機(jī)溶劑蒸發(fā)。在Kromasil硅膠(200g，100A，5μm)上通過HPLC對所得殘余物進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH90/10)/CH30H(0min)100/0/0，(34min)0/100/0，(40min)50/0/50，(43min)0/0/100，(46.6-60min)100/0/0)。對純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.75g產(chǎn)品。對此餾分進(jìn)行干燥，從而得到0.558g化合物1。
實施例B2在氮?dú)庀?，將活性?0.100g)上的鈀催化劑懸浮在甲醇(2ml)中。將DIPE中的噻吩溶液(1ml；在DIPE中0.4％溶液)加入其中，同時將十二烷基二醛(0.0005mol)的THF(2ml)溶液和2，3-二氫-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(0.001mol)的甲醇(2ml)溶液加入其中。在50℃下進(jìn)行氫化(吸收氫氣(2當(dāng)量))。將催化劑濾出，對濾液進(jìn)行蒸發(fā)并且在Kromasil球狀非衍生硅膠(55g，60，5μm；洗脫液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH9/1)/CH3OH(0min)100/0/0，(10.50min)0/100/0，(12.50min)50/0/50，(14.00min)0/0/100，(15.01-20.00min)100/0/0)通過高效液相色譜法對其進(jìn)行純化。對期望餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.025g化合物2。將此化合物(0.025g)溶于DMSO(2.19ml)中并且將其用于藥理學(xué)試驗中。
實施例B3在40℃下，將1，6-二異氰酸根己烷(0.00021mol)和中間體(3)(0.00042mol)的THF(5ml)混合物攪拌過夜。對上述反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)并且在硅膠上通過柱色譜對其進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH90/10)。對純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.063g化合物3。
實施例B4將中間體(5)(0.0005mol)的二氯甲烷(2ml)溶液與N，N-二乙基乙胺(0.0012mol)的二氯甲烷(2ml)溶液混合。在冰浴上對上述混合物進(jìn)行冷卻。
通過滴加庚二酰二氯(0.00026mol)的二氯甲烷(2ml)溶液，對上述混合物進(jìn)行處理。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜。將上述反應(yīng)混合物蒸發(fā)并且在Kromasil Spherical Silica(55g，60A，5μm；洗脫液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH9/1)/CH3OH(0min)100/0/0，(10.31min)O/100/0，(10.32min)50/0/50，(13.02min)0/0/100，(13.33-18.32min)100/0/0)上通過高效液相色譜法對其進(jìn)行純化。對期望餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.100g化合物4。將此化合物(0.100g)溶于DMSO(8.76ml)中并且將其用于藥理學(xué)試驗中。
實施例B5對4-(3-吡啶基)-4-哌啶醇(0.00040mol)的二氯甲烷(4ml)混合物與N，N-二乙基乙胺(1.5ml；在CH2Cl2中為5％)一起進(jìn)行攪拌。將二苯甲烷-4，4’-二磺酰氯(0.00020mol)加入其中并且在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。對上述反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)并且通過柱色譜對其進(jìn)行純化。對純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.005g化合物5。
表F-1列出了根據(jù)一種上述實施例制備的化合物。表中“Co.No.”意為化合物號；“Ex.”意為實施例號。
表F-1
C.藥理學(xué)實施例實施例C1神經(jīng)元生存能力測定雞脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的初級培養(yǎng)物如先前所述從胚胎期10天的White Leghorn雞晶胚中解剖脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)(Skaper S.D.和Varon S.(1986)Brain Research 389，39-46)。
對上述神經(jīng)節(jié)進(jìn)行胰蛋白酶化并且在含有0.6％葡萄糖和0.08％胰蛋白酶HBSS緩沖液中通過溫和研磨將其分離。為了通過異化連接至培養(yǎng)塑料上將非神經(jīng)元細(xì)胞除去，將神經(jīng)節(jié)細(xì)胞混懸液稀釋至2.5×105細(xì)胞/ml，并且以10ml/100mm盤將其播種在組織培養(yǎng)塑料盤上。2小時預(yù)沉積之后，對未連接的神經(jīng)元進(jìn)行收集并且將其再懸浮在含有10％FCS的Basal Eagle Medium中。為了除去細(xì)胞團(tuán)塊，使上述細(xì)胞懸浮液通過尼龍網(wǎng)眼(50μM)孔徑。以5×104細(xì)胞/ml將神經(jīng)元富集細(xì)胞懸浮液鋪板到聚-L-鳥氨酸(100μg/ml)和昆布氨酸(1μg/ml)涂敷的多孔96板上。將化合物溶于二甲亞砜中并且在-20℃將其保存為母液。將NGF和化合物稀釋在培養(yǎng)介質(zhì)中并且在鋪板之后立即將其加入到細(xì)胞中。在此試驗介質(zhì)中，二甲亞砜的最后濃度為0.1％。培養(yǎng)兩天之后，用鈣黃綠素-AM對神經(jīng)元生存能力進(jìn)行評價。
使用鈣黃綠素-AM進(jìn)行的神經(jīng)元生存能力測定如先前所述，使用鈣黃綠素AM進(jìn)行神經(jīng)元生存能力測定(Bozyczko-Coyne D.，McKenna B.W.，Connors T.J.和Neff N.T.(1993)Journal of Neuroscience Methods 50，205-216)。對于該測定，在PBS中將鈣黃綠素-AM稀釋至最終濃度(1μM)。對于各次試驗，在使用之前才將等分鈣黃綠素-AM(在DMSO中為1mg/ml，貯存在-20℃下)解凍。將介質(zhì)從孔中除去并且替換為鈣黃綠素-AM溶液。在37℃下，在濕潤的CO2培養(yǎng)器中將測定板培養(yǎng)1小時。
培養(yǎng)之后，在Cytofluor II中，在激發(fā)波長485nm和發(fā)射波長530nm下進(jìn)行讀數(shù)。各個板都具有沒有神經(jīng)營養(yǎng)因子加入的對照孔(0％存活)和具有10ng/ml NGF的孔(100％存活)。欲進(jìn)行試驗的藥物取自上述母液并且在10-5M～3×10-9M的最終濃度下進(jìn)行試驗。根據(jù)由此獲得的劑量響應(yīng)曲線，將pIC50值計算和評價如下分?jǐn)?shù)1＝pIC50值＜6，分?jǐn)?shù)2＝pIC50值為6～8，分?jǐn)?shù)3＝pIC50值＞8。一些由此獲得的結(jié)果綜述在下表中(在此表中，NT表示未進(jìn)行試驗)。
D.組合物實施例以下制劑例證說明了根據(jù)本發(fā)明的適用于系統(tǒng)或者局部給藥至動物和人目標(biāo)的一般藥物組合物。
在所有這些實施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
實施例D.1涂膜片劑片劑芯的制備對A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物進(jìn)行充分混合，并且在此之后，用十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的約200ml水溶液將其潤濕。對上述濕潤粉末混合物進(jìn)行過篩、干燥和再次過篩。然后向其中加入微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。對上述全部物質(zhì)進(jìn)行充分混合并且將其壓縮成片劑，得到10.000片劑，各自含有10mg活性成分。
涂敷向甲基纖維素(10g)的變性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纖維素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然后，向其中加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。將聚乙二醇(10g)熔化并且將其溶于二氯甲烷(75ml)中。將后述溶液加入到前述溶液中，然后向其中加入十八烷酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃著色劑懸浮液(30ml)，并且對上述物質(zhì)進(jìn)行均漿化。在涂敷裝置上，將由此獲得的混合物涂敷在片劑芯上。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物 其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n為0、1或者2；或者Z表示CH或者CH2；-X-表示C2-4炔基、C2-4烯基、任選被羥基取代的C1-12烷基，或者X表示下式的二價基團(tuán) 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán) -X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán) R1表示Ar1、Ar2-羰基、Het2、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基-或者被一個和可能被兩個或者三個獨(dú)立地選自NR3R4-、Het1或者Ar6的取代基取代的C1-4烷基；或者R2表示羥基、芐基或者C1-4烷氧基-；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者Het3；Het1表示選自吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、噻唑基、異噻唑基或者噻二唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自以下的取代基所取代羥基、鹵素、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被鹵素取代的C1-4烷氧基-；特別是Het1表示選自吲哚基或者吡啶基的雜環(huán)；Het2表示選自吲哚基、二氫吲哚基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、羰基、Ar5、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基取代；Het3表示選自苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，特別是Het3表示被C1-4烷氧基-取代的苯并噻唑基；Het4表示選自嘧啶基、吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基或者苯并噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、氨基、單或者二-(C1-4烷基)氨基、鹵素、C1-6烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；特別是Het4表示苯并噻唑基；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示任選被鹵素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被一、二或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；特別是Ar2或者Ar1表示被鹵素或者三氟甲基取代的苯基；Ar3和Ar4各自獨(dú)立地表示任選被鹵素、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被一、二或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基取代的苯基；特別是Ar3或者Ar4表示被鹵素或者三氟甲基取代的苯基；Ar5表示任選被鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-取代的苯基；Ar6表示任選被鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-取代的苯基；條件是-對于其中-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基和R1表示Ar1的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，n表示1或者2；和-對于其中-X2-表示苯基的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，R1表示Ar1、Ar2-羰基、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基、或者被一個并且可能是兩個或者三個獨(dú)立選自NR3R4、Het1或者Ar6的取代基取代的C1-4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為0、1或者2；Z表示-CH-或者-CH2-；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團(tuán) 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán) -X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán) R1表示Ar1、Ar2-羰基、Het2、Ar3-C1-4烷氧基-、Het4-氧基-或者被一個或者可能為兩個或三個獨(dú)立地選自NR3R4或者Het1的取代基取代的C1-4烷基；R2表示羥基；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫或者Het3；Het1表示選自二氫吲哚基、吲哚基、吡啶基、苯并噻唑基或者苯并異噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；Het2表示選自吲哚基、二氫吲哚基、苯并唑基、苯并異唑基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、羥基、Ar5或者C1-6烷基的取代基所取代；Het3表示選自苯并噻唑基或者苯并異噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；Het4表示選自苯并噻唑基或者苯并異噻唑基的雜環(huán)，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示任選被一個、兩個或者更多個選自鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar3和Ar4各自獨(dú)立地表示任選被一個、兩個或者更多個選自鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-所取代的苯基；條件是-對于其中-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基和R1表示Ar1的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，n表示1或者2；和-對于其中-X2-表示苯基的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，R1表示Ar1、Ar2-羰基、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基、或者被一個并且可能是兩個或者三個獨(dú)立選自NR3R4-、Het1或者Ar6的取代基取代的C1-4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的化合物，其中n為0、1或者2；Z表示CH或者CH2；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團(tuán) 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自以下的二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基、苯基或者下式的二價基團(tuán) -X3-表示苯基或者選自以下的二價基團(tuán) R1表示Ar1、Ar2-羰基、Het2、Ar3-C1-4烷氧基-、Het4-氧基-或者被一個或者可能為兩個或三個獨(dú)立地選自NR3R4或者Het1的取代基取代的C1-4烷基；R2表示羥基；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫或者Het3；Het1表示選自吲哚基或者苯并噻唑基的雜環(huán)；Het2表示選自吲哚基、吡啶基、苯并異唑基或者氧代二唑基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素、Ar5或者C1-6烷基的取代基所取代；Het3表示苯并噻唑基，其中所述Het3任選被一個或者可能為兩個或更多個選自鹵素或者C1-4烷氧基的取代基所取代；特別是Het3表示被一個或者更多個C1-4烷氧基取代基取代的苯并噻唑基；Het4表示苯并噻唑基；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示任選被一個、兩個或者更多個選自鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar3和Ar4各自獨(dú)立地表示任選被一個、兩個或者更多個C1-4烷基取代基所取代的苯基，其中所述C1-4烷基被一個、兩個或者三個鹵素取代基所取代；和Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環(huán)烷基-氧基-所取代的苯基；條件是-對于其中-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基和R1表示Ar1的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，n表示1或者2；和-對于其中-X2-表示苯基的那些式(I)化合物，對于所述化合物而言，R1表示Ar1、Ar2-羰基、Ar3-C1-4烷氧基-、Ar4-氧基-、Het4-氧基、或者被一個并且可能是兩個或者三個獨(dú)立選自NR3R4-、Het1或者Ar6的取代基取代的C1-4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項的化合物，其中n為1；-X-表示任選被羥基取代的C1-12烷基或者-X-表示下式的二價基團(tuán) 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者二價基團(tuán) -X2-表示C1-12烷基；-X3-表示 R1表示Ar1；R2表示羥基；Ar1表示被兩個或者更多個選自鹵素或者被一個、兩個或者三個鹵素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項的化合物，其中Het1表示選自吲哚基或者吡啶基的雜環(huán)；Het3表示被C1-4烷氧基-取代的苯并噻唑基；Het4表示苯并噻唑基；Ar2表示被鹵素或者三氟甲基取代的苯基。
6.如權(quán)利要求1中所述的化合物，選自以下式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)和(I)化合物
7.一種藥物組合物，其中含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1～6任一項所述的化合物。
8.一種制備如權(quán)利要求4中所定義的藥物組合物的方法，其特征在于，將藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如權(quán)利要求1～6任一項所述的化合物充分混合。
9.如權(quán)利要求1～6任一項所要求的化合物用作藥品。
10.如權(quán)利要求1～6任一項所要求的化合物在制造治療疼痛，特別是術(shù)后疼痛以及與神經(jīng)元死亡相關(guān)的病理學(xué)的藥物中的應(yīng)用，所述與神經(jīng)元死亡相關(guān)的病理學(xué)比如中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、皮克氏病、額顳葉癡呆、進(jìn)行性核麻痹、皮層基底節(jié)變性、腦血管癡呆病、多系統(tǒng)萎縮癥、嗜銀顆粒性癡呆、其它蛋白病和其它涉及神經(jīng)變性過程的癥狀，例如與老年相關(guān)的黃斑變性、嗜眠發(fā)作、運(yùn)動神經(jīng)元疾病、朊病毒疾病、外創(chuàng)神經(jīng)損傷和修復(fù)以及多發(fā)性腦硬化。
11.式(I)或者(I′)化合物在制造用于治療或者預(yù)防神經(jīng)變性介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述神經(jīng)變性介導(dǎo)的病癥選自中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、皮克氏病、額顳葉癡呆、進(jìn)行性核麻痹、皮層基底節(jié)變性、腦血管癡呆病、多系統(tǒng)萎縮癥、嗜銀顆粒性癡呆、其它蛋白病、與老年相關(guān)的黃斑變性、嗜眠發(fā)作、運(yùn)動神經(jīng)元疾病、朊病毒疾病、外傷神經(jīng)損傷和修復(fù)以及多發(fā)性腦硬化。
全文摘要
以下式(I)化合物，其N－氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，用于神經(jīng)變性介導(dǎo)病癥的治療。
文檔編號C07D211/16GK101018769SQ200580023992
公開日2007年8月15日 申請日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月16日
發(fā)明者M·西克, G·S·M·迪爾斯, G·R·E·范格門 申請人:詹森藥業(yè)有限公司