專利名稱：六氟異丙醇取代的醚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式(I)的新型六氟異丙醇取代的醚衍生物 其中R1為氫，低級(jí)-烷基或鹵素；R2和R3中的一個(gè)為氫，低級(jí)-烷基或鹵素；并且R2和R3中的另一個(gè)為-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6；R4為氫，低級(jí)-烷基，芳基，芳基-低級(jí)-烷基，雜芳基或雜芳基-低級(jí)-烷基；R5為氫或芳基；R6為苯基或芳基-低級(jí)-烷基，所述的苯基或芳基-低級(jí)-烷基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為5至6元單環(huán)雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；
或者R6為9元雙環(huán)雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為雜芳基-低級(jí)-烷基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為-O-R7或低級(jí)-烷基-OR7；R7為芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R7為雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素，氨基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，芳基-低級(jí)-烷氧基和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基和鹵素；R8，R9，R10，R11，R12和R13相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)-烷基；m為0至3；n為0或1；及其藥用鹽和酯。
此外，本發(fā)明涉及制備上述化合物的方法，含有這種化合物的藥物制劑，以及這些化合物用于制備藥物制劑的用途。
肝臟-X-受體(LXRs)是核激素受體超家族的成員。LXRs由內(nèi)源氧甾醇類激活并且調(diào)節(jié)控制多條代謝途徑的基因的轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)描述了兩種亞型，LXRα和LXRβ(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc NatlAcad Sci USA.1994，9110809-13.)。LXRβ被遍在表達(dá)，而LXRα主要在膽甾醇代謝組織如肝臟、脂肪、腸和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。LXRs調(diào)節(jié)多種多樣的生理反應(yīng)，包括調(diào)節(jié)膽甾醇吸收、膽甾醇消除(膽汁酸合成)和膽甾醇從外周組織通過(guò)血漿脂蛋白向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)。LXRs還參與葡萄糖代謝，腦內(nèi)的膽甾醇代謝，細(xì)胞分化，和炎癥。
目前，所有患有冠心病的患者中接近半數(shù)具有低濃度的血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。HDL的防動(dòng)脈粥樣硬化功能(atheroprotective function)是大約在25年前被首次強(qiáng)調(diào)的，并且刺激了影響HDL-C水平的遺傳和環(huán)境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13914-9)。HDL的保護(hù)作用來(lái)自其在稱作反向膽甾醇轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中所起的作用。HDL介導(dǎo)了從外周組織細(xì)胞，包括動(dòng)脈壁的動(dòng)脈粥樣硬化病灶中的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞，清除膽甾醇。HDL然后將其膽甾醇傳遞給肝和甾醇代謝器官，用以轉(zhuǎn)化成膽汁并在糞便中排出。研究已經(jīng)顯示HDL-C水平是獨(dú)立于低密度脂蛋白膽甾醇(LDL-C)水平的冠狀動(dòng)脈病風(fēng)險(xiǎn)的前兆(Gordon等，Am J Med.1977，62707-14)。
目前，在HDL-C小于35mg/dl的20歲及20歲以上美國(guó)人中經(jīng)過(guò)年齡調(diào)整過(guò)的估計(jì)發(fā)病率為16％(男性)和5.7％(女性)。目前通過(guò)各種制劑形式的煙酸治療實(shí)現(xiàn)了HDL-C相當(dāng)大的提高。但是，其相當(dāng)大的不利副作用限制了該方法的治療潛力。
已經(jīng)觀察到，在美國(guó)的一千四百萬(wàn)確診的2型糖尿病患者中，多達(dá)90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白濃度異常。研究已經(jīng)表明，總膽固醇＞240mg/dl的發(fā)病率在男性糖尿病患者中為37％，女性為44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分別為31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分別為28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因?yàn)閷?duì)胰島素作用的響應(yīng)被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發(fā)達(dá)國(guó)家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰島持續(xù)產(chǎn)生胰島素。但是，胰島素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對(duì)胰島素刺激表現(xiàn)出深度抗性。機(jī)體通過(guò)產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素持續(xù)進(jìn)行補(bǔ)償，但是由于胰腺胰島素生產(chǎn)能力的耗盡和喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種并發(fā)癥(co-morbidities)相關(guān)的心血管-代謝綜合征，所述并發(fā)癥包括胰島素抗性、異常脂肪血癥(dyslipidermia)、高血壓、內(nèi)皮功能障礙和炎性動(dòng)脈粥樣硬化。
目前，一線的異常脂肪血癥和糖尿病治療通常包括低脂肪和低葡萄糖飲食、鍛煉和減輕體重。但是，順應(yīng)性可能是溫和的，并且隨著疾病的進(jìn)展，多種代謝缺陷的治療變得必需起來(lái)，所用藥物為例如用于異常脂肪血癥的脂類調(diào)節(jié)劑，如statins和fibrate，以及降血糖藥，例如磺酰脲類，二甲雙胍，或用于胰島素抗性的PPARγ-激動(dòng)劑噻唑烷二酮(TZD)類的胰島素敏化劑。最近研究提供證據(jù)表明，LXRs的調(diào)節(jié)劑將導(dǎo)致具有增強(qiáng)治療潛力的化合物，因此，LXRs的調(diào)節(jié)劑將改善血漿脂質(zhì)分布，和提高HDL-C水平(Lund等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003，231169-77)。還已知LXRs控制膽甾醇從動(dòng)脈粥樣硬化病灶中的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的流出，并且LXRs的激動(dòng)劑已經(jīng)顯示是防動(dòng)脈粥樣硬化的(Joseph和Tontonoz，Curr.Opin.Pharmacol.2003，3192-7)。因此，LXRs的調(diào)節(jié)劑是動(dòng)脈粥樣硬化病的有效治療，動(dòng)脈粥樣硬化病構(gòu)成心血管發(fā)病和中風(fēng)以及心臟病發(fā)病的基礎(chǔ)。最近的研究還提示，除了它在防動(dòng)脈粥樣硬化中的作用以外，還存在獨(dú)立的LXR介導(dǎo)的對(duì)胰島素-敏化的作用(Cao等，J Biol Chem.2003，2781131-6)。因此，與現(xiàn)有治療相比，除了對(duì)糖尿病的另外效果以外，LXR調(diào)節(jié)劑還能夠顯示對(duì)HDL-升高的優(yōu)越的治療功效和防動(dòng)脈粥樣硬化作用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新型化合物結(jié)合并且選擇性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，減少了膽固醇吸收，增加了HDL膽固醇，減少了炎性動(dòng)脈粥樣硬化。由于聯(lián)合的異常脂肪血癥和膽固醇體內(nèi)平衡的多方面受LXR調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)，與本領(lǐng)域已知的化合物相比，本發(fā)明的新型化合物具有增強(qiáng)的治療潛力。它們因此可以用于治療和預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。這些疾病包括升高的脂質(zhì)和膽固醇水平，特別是低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和炎性疾病，如結(jié)腸炎，胰炎，膽汁郁積/肝臟纖維變性，銀屑病，和其它皮膚炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認(rèn)知功能。此外，本發(fā)明的新型化合物可以用于治療和預(yù)防年齡相關(guān)的和遺傳(例如，施塔加特病)形式的黃斑變性。
先前已經(jīng)提出了結(jié)合并且激活LXRα和LXRβ的其它化合物(例如WO 03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本發(fā)明提供結(jié)合LXRα和/或LXRβ的新型的式(I)的化合物。本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域已知的化合物相比，出人意料地表現(xiàn)出改善的藥理學(xué)性能，涉及例如代謝穩(wěn)定性、生物利用度和活性。
除非另外指出，如下所述的定義是用于說(shuō)明和限定此處用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)″低級(jí)″用于表示由1至7、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子構(gòu)成的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指具有1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂肪烴基。如下所述的低級(jí)-烷基也是優(yōu)選的烷基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)-烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指1到7個(gè)碳原子、優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基團(tuán)。低級(jí)-烷基可以任選被例如羥基取代。這種取代的低級(jí)-烷基稱作“羥基-低級(jí)-烷基”。優(yōu)選未取代的低級(jí)-烷基。
術(shù)語(yǔ)“氟代-低級(jí)-烷基”是指被氟單-或多取代的低級(jí)-烷基。氟代-低級(jí)-烷基的實(shí)例為，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
術(shù)語(yǔ)″氨基″，單獨(dú)或組合地，表示通過(guò)氮原子結(jié)合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環(huán)烷基取代基，并且叔氨基帶有兩個(gè)同樣或不同的烷基或環(huán)烷基取代基，或者兩個(gè)氮取代基一起形成環(huán)，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3到10個(gè)碳原子、優(yōu)選3到6個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)R′-O-，其中R′是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)-烷氧基”是指基團(tuán)R′-O-，其中R′是低級(jí)-烷基。
術(shù)語(yǔ)″氟代-低級(jí)-烷氧基″是指基團(tuán)R″-O-，其中R″是氟代-低級(jí)-烷基。氟代-低級(jí)-烷氧基的實(shí)例為例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
術(shù)語(yǔ)″亞烷基″表示1至20個(gè)碳原子的，優(yōu)選1至16個(gè)碳原子的，更優(yōu)選最多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和脂族烴基。如下面所述的低級(jí)-亞烷基也是優(yōu)選的亞烷基。術(shù)語(yǔ)″低級(jí)-亞烷基″表示1至7個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)或3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和脂族烴基。優(yōu)選直鏈亞烷基或低級(jí)-亞烷基。
術(shù)語(yǔ)″芳基″，單獨(dú)或組合地，表示苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選地被1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基、鹵素、羥基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、NO2、二氧代-低級(jí)-亞烷基(形成例如苯并二氧基)、低級(jí)-烷基磺?；?、氨基磺酰基、低級(jí)-烷基羰基、低級(jí)-烷基羰氧基、低級(jí)-烷基羰基-NH、低級(jí)-烷氧基羰基、氟代-低級(jí)-烷基、氟代-低級(jí)-烷氧基、環(huán)烷基、苯基氧基和甲基-噁二唑基。優(yōu)選的取代基是鹵素、低級(jí)-烷基、氟代-低級(jí)-烷基和CN。此外，芳基可以如在下面的說(shuō)明中所述被取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示芳族5至6元單環(huán)或9至10元雙環(huán)，其可以包含選自氮、氧和/或硫中的1、2或3個(gè)原子，如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基和苯并異噁唑基。優(yōu)選的雜芳基為吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基和三唑基。雜芳基可以與術(shù)語(yǔ)“芳基”結(jié)合具有如上所述的取代形式。雜芳基可以如在下面的說(shuō)明中所述被進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)“5至6元單環(huán)雜芳基”是指如在術(shù)語(yǔ)“雜芳基”部分中所述的芳族5至6元單環(huán)，其可以如上所述被取代或如下面在說(shuō)明書中所述被取代。5至6元單環(huán)雜芳基的實(shí)例是呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基和1，2，3-噻二唑基。優(yōu)選噁唑基，異噁唑基和三唑基。5至6元單環(huán)雜芳基可以具有例如如上所述的與術(shù)語(yǔ)“芳基”有關(guān)的取代形式。優(yōu)選地，雜芳基可以如在下面的說(shuō)明中所述被進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)“9元雙環(huán)雜芳基”是指如在術(shù)語(yǔ)“雜芳基”部分中所述的，可以包含選自氮、氧和/或硫中的1、2或3個(gè)原子的芳族9元雙環(huán)，其可以如上所述被取代或如下面在說(shuō)明書中所述被取代。9元雙環(huán)雜芳基的實(shí)例是苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基和苯并異噁唑基。優(yōu)選的9元雙環(huán)雜芳基是苯并異噻唑基和苯并異噁唑基。9元雙環(huán)雜芳基可以具有例如如上所述的與術(shù)語(yǔ)“芳基”有關(guān)的取代形式。優(yōu)選地，雜芳基可以如在下面的說(shuō)明中所述被進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)″離去基團(tuán)″是指可以被親核試劑(例如，仲胺)取代的基團(tuán)。典型的離去基團(tuán)為例如Cl、Br、I、O-SO2-低級(jí)-烷基(其中O-SO2-CH3＝OMs)、O-SO2-低級(jí)-氟代烷基(其中O-SO2-CF3＝OTf)、O-SO2-芳基(其中O-SO2-對(duì)甲苯基＝OTs)、O-(對(duì)-硝基苯基)。
術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”是指用來(lái)臨時(shí)保護(hù)官能團(tuán)特別是羥基的基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是芐基、對(duì)-甲氧基芐基、叔丁基-二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基。
式(I)的化合物可以形成可藥用的酸加成鹽。這種藥用鹽的實(shí)例為式(I)的化合物與生理相容的無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸的鹽；或者與有機(jī)酸如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術(shù)語(yǔ)″藥用鹽″是指這種鹽。其中存在COOH基團(tuán)的式(I)的化合物還可以與堿形成鹽。這種鹽的實(shí)例為堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如Na-、K-、Ca-和三甲基銨鹽。術(shù)語(yǔ)″藥用鹽″也指這樣的鹽。優(yōu)選通過(guò)酸的加成獲得的鹽。
術(shù)語(yǔ)“藥用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中已經(jīng)將羧基轉(zhuǎn)化成酯。低級(jí)-烷基、羥基-低級(jí)-烷基、低級(jí)-烷氧基-低級(jí)-烷基、氨基-低級(jí)-烷基、單-或二-低級(jí)-烷基-氨基-低級(jí)-烷基、嗎啉代-低級(jí)-烷基、吡咯烷子基-低級(jí)-烷基、哌啶子基-低級(jí)-烷基、哌嗪子基-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷基-哌嗪子基-低級(jí)-烷基和芳烷基酯是合適的酯的實(shí)例。甲基、乙基、丙基、丁基和芐基酯是優(yōu)選的酯。甲酯和乙酯是特別優(yōu)選的。術(shù)語(yǔ)“藥用酯”還包括這樣的式(I)的化合物，其中已經(jīng)用對(duì)活體無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等，將羥基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯。
具體而言，本發(fā)明涉及下式(I)的化合物 其中R1為氫，低級(jí)-烷基或鹵素；R2和R3中的一個(gè)為氫，低級(jí)-烷基或鹵素；并且R2和R3中的另一個(gè)為-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6；R4為氫，低級(jí)-烷基，芳基，芳基-低級(jí)-烷基，雜芳基或雜芳基-低級(jí)-烷基；R5為氫或芳基；R6為苯基或芳基-低級(jí)-烷基，所述的苯基或芳基-低級(jí)-烷基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為5至6元單環(huán)雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為9元雙環(huán)雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自，氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；
或者R6為雜芳基-低級(jí)-烷基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為-O-R7或低級(jí)-烷基-OR7；R7為芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R7為雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素，氨基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，芳基-低級(jí)-烷氧基和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基和鹵素；R8，R9，R10，R11，R12和R13相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)-烷基；m為0至3；n為0或1；及其藥用鹽和酯。
式(I)化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，其生理上可接受的鹽是單獨(dú)優(yōu)選的，并且其藥用酯也是單獨(dú)優(yōu)選的，其中式(I)化合物是特別優(yōu)選的。
式(I)化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且其存在形式可以是對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物或光學(xué)純化合物。
優(yōu)選的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R1為氫，氯或甲基。氫，氯和甲基單獨(dú)地構(gòu)成優(yōu)選的實(shí)施方案。
其它優(yōu)選的如所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R2和R3中的一個(gè)為氫或低級(jí)-烷基，并且R2和R3中的另一個(gè)為-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，其中R4，R5，R6，m和n如上所定義。更優(yōu)選的是那些化合物，其中R2為-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，并且R3為氫，其中R4，R5，R6m和n如上所定義。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R4為氫，低級(jí)-烷基，芳基或芳基-低級(jí)-烷基，更優(yōu)選地其中R4為氫，低級(jí)-烷基或芳基-低級(jí)-烷基，最優(yōu)選地其中R4為氫，甲基或芐基。氫，甲基和芐基單獨(dú)地構(gòu)成優(yōu)選的實(shí)施方案。
其它優(yōu)選的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中n為1和R5為芳基，特別是其中n為1和R5為苯基。
還優(yōu)選這樣的化合物，其中R6為苯基，其任選地被R8-O-C(O)-所取代；或R6為5至6元單環(huán)雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-和R9R10NC(O)-，其中R8，R9和R10如上所定義。特別優(yōu)選的是那些化合物，其中R6為苯基，或R6為噁唑基，所述的噁唑基被低級(jí)-烷基和苯基取代，所述的苯基被鹵素，氟代-低級(jí)-烷基或羥基-低級(jí)-烷基取代。更特別優(yōu)選的是那些化合物，其中R6為苯基，2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基，5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基或2-(3-羥甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R6為-O-R7，其中R7為苯基，其被一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自羥基-低級(jí)-烷基，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基和R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基或R7為雜芳基，其選自苯并[d]異噻唑基和苯并[d]異噁唑基，所述的雜芳基任選地被1至2個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基和苯基，所述的苯基任選地被鹵素所取代，其中R11，R12和R13如上所定義。優(yōu)選地，R7為被低級(jí)-烷氧基-羰基或低級(jí)-烷氧基-羰基-低級(jí)-烷基所取代的苯基。更優(yōu)選地，R7為3-甲氧基羰基甲基-苯基，4-甲氧基羰基甲基-苯基或4-甲氧基羰基-苯基。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如上所定義的化合物，其中m為0至2，特別地其中m為0或1。其中m為0和其中m為1的化合物單獨(dú)地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中n為0。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，m為0至2，更優(yōu)選m為0或1。其中n為0的如上所述的式(I)的化合物也構(gòu)成本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案。
具體而言，優(yōu)選的化合物是在實(shí)施例中作為單獨(dú)化合物描述的式(I)的化合物，以及其藥用鹽和藥用酯。
優(yōu)選的式(I)的化合物是那些化合物，其選自2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-丙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，2-(4-芐氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-芐氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-芐氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，3-(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，4-{2-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，3-(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸，4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-羥甲基-苯氧基)-1-苯基-乙氧基]-苯基}-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，3-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，2-(3，5-二甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，2-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[3-氯-4-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[3-氯-4-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，2-{3-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，2-{3-氯-4-[2-(3-羥甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸，N，N-二甲基-4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酰胺，(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，(3-{2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，外消旋N，N-二甲基-2-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰胺，2-(4-{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-乙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，和3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，及其藥用鹽和酯。
特別優(yōu)選的式(I)的化合物是那些化合物，選自(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，2-(4-芐氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，和2-{3-氯-4-[2-(3-羥甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，及其藥用鹽和酯。
應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明通式(I)化合物在官能團(tuán)處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及一種制備如上所定義的式(I)的化合物的方法，該方法包括a)將式(II)的化合物 與化合物HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6反應(yīng)，其中R1，R4，R5，R6，m和n如上所定義，R2’和R3’中的一個(gè)為OH，并且R2’和R3’中的另一個(gè)為氫，低級(jí)-烷基或鹵素，并且A為氫或保護(hù)基團(tuán)或者b)將式(II)的化合物 與化合物L(fēng)G-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6反應(yīng)，其中R1，R4，R5，R6，m和n如上所定義，R2’和R3’中的一個(gè)為OH，并且R2’和R3’中的另一個(gè)為氫，低級(jí)-烷基或鹵素，LG為離去基團(tuán)(如I，Br，Cl，OTf，OMs，OTs)和A為氫或保護(hù)基團(tuán)。
式(II)的化合物與化合物HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6的反應(yīng)或者與LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6的反應(yīng)以及如果需要，保護(hù)基團(tuán)A的裂開是在本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的反應(yīng)條件下進(jìn)行的。酚(II)的這種反應(yīng)可以便利地在以下條件下進(jìn)行與醇HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6在Mitsunobu條件下，在DEAD或DIAD和Ph3P存在下，在溶劑如THF中，在適宜的溫度，或者與烷基化試劑LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，用堿如Cs2CO3，K2CO3，任選地在KI或NaI存在下，在惰性溶劑如丙酮，THF，DMF或DMA中。
本發(fā)明還涉及在由如上所述的方法制備時(shí)的如上所述的式(I)的化合物。
可以由本領(lǐng)域中已知的或如下所述的方法制備式(I)的化合物。除非另外指出，取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，m和n如上所述。

方案2a
方案2b
合成式(I)的化合物用的原料的制備說(shuō)明于方案1a/1b。溴代苯酚衍生物1a或1b通過(guò)在下面條件下的處理轉(zhuǎn)變成適宜保護(hù)的衍生物2a或2b用例如甲硅烷基化試劑如t-BuMe2SiCl或t-BuPh2SiCl在溶劑如DMF或THF中，在堿如咪唑或三乙胺存在下，在0℃和室溫之間的溫度(步驟a)。2a或2b通過(guò)用n-BuLi或t-BuLi在溶劑如THF或乙醚中的處理，接著與六氟丙酮在低溫如-78℃反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為衍生物3a或3b(步驟b)?；衔?a或3b通過(guò)與試劑如芐醇或4-甲氧基芐醇(PMB-OH)，在THF中，在三苯膦和DEAD或DIAD存在下的Mitsunobu反應(yīng)可以被O-保護(hù)，分別得到4a或4b(步驟c)。保護(hù)基團(tuán)PG1的裂開通過(guò)用在THF或48％HBr水溶液中的TBAF，在DMF中的KF處理化合物3a，3b，4a或4b來(lái)實(shí)現(xiàn)，分別得到所需要的結(jié)構(gòu)單元(building block)5a，5b，6a或6b(步驟d)。
方案2a/2b描述了最終產(chǎn)物的合成。苯酚5a或5b與R2’-X或R3’-X(其中R2’或R3’＝CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6)對(duì)于X＝OH在Mitsunobu條件下，用例如Ph3P，DEAD或DIAD，在溶劑如THF中的處理，得到7a或7b(步驟a)。備選地，5a或5b可以用烷基化試劑R2’-X或R3’-X處理，在烷基化試劑R2’X或R3’-X中，X為離去基團(tuán)如Cl，Br，I，MsO，TsO或TfO。這些反應(yīng)是在堿如Cs2CO3或K2CO3存在下，在惰性溶劑如丙酮，二噁烷，DMF或DMA中，任選在KI或NaI存在下進(jìn)行的，得到7a或7b(步驟b)。對(duì)于PG2＝Bn或PMB，保護(hù)基團(tuán)PG2的裂開可以通過(guò)在催化劑如Pd/C存在下，在溶劑如EtOAc或醇(EtOH，MeOH)中的氫化來(lái)進(jìn)行。一種裂開PMB基團(tuán)的備選方法是將7a或7b用在CH2Cl2或二氯甲烷中的DDQ，在H2O存在下，在-20℃和回流之間的溫度的處理，或者用硝酸高鈰銨在乙腈/水中的處理，得到8a(步驟c)。在一些情況下，6a或6b(A＝H)分別向8a或8b的直接轉(zhuǎn)化可以在Mitsunobu條件下用醇R2’-X或R3’-X來(lái)實(shí)現(xiàn)。
備選地，可以以數(shù)個(gè)步驟組合最終產(chǎn)物。在堿如Cs2CO3或K2CO3存在下，在惰性溶劑如丙酮，二噁烷，DMF或DMA中，任選在KI或NaI存在下，將酚5a或5b用Y-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-OH(Y＝離去基團(tuán)如Cl，Br，I，MsO，TsO或TfO)處理，得到醇9a或9b(步驟d)。9a或9b通過(guò)使用Mitsunobu條件(Ph3P，DEAD或DIAD)，在溶劑如THF中，與芳基或雜芳基衍生物R7-OH的反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為10a或10b(步驟e)。備選地，醇9a或9b可以與R7-Z進(jìn)行親核芳族取代反應(yīng)，其中Z為離去基團(tuán)如F，Br或I；或者與R7-Z進(jìn)行過(guò)渡金屬催化的偶合反應(yīng)，其中Z為Cl，Br，I或OTf(步驟f)。通過(guò)氫化(對(duì)于PG2＝Bn或PMB)，或者通過(guò)在CH2Cl2或二氯甲烷，二氯乙烷和水中，在-20℃和回流之間的溫度，用DDQ的氧化裂開(對(duì)于PG2＝PMB)，或者在乙腈和水中，用硫酸高鈰銨的氧化裂開(對(duì)于PG2＝PMB)，可以進(jìn)行脫保護(hù)成為最終產(chǎn)物11a或11b。
另一個(gè)過(guò)程由以下的處理組成對(duì)于X＝OH，在Mitsunobu條件下，用Ph3P，DEAD或DIAD，在溶劑如THF中，用式X-CHR4-(CH2)m-CO2-B的酯處理5a或5b，得到12a或12b(步驟g)。備選地，對(duì)于X＝離去基團(tuán)如Cl，Br，I，MsO，TsO或TfO，在烷基化條件下，用堿如Cs2CO3或K2CO3，在丙酮，二噁烷，DMF或DMA中，在KI或NaI存在下，可以用X-CHR4-(CH2)m-CO2-B處理5a或5b，得到12a或12b(步驟h)。在溶劑如THF，甲醇或乙醇或其混合物中，將酯12a或12b用氫硼化鈉還原，得到9a或9b(對(duì)于R5＝H，步驟i)。備選地，可以以兩個(gè)或三個(gè)步驟將該酯轉(zhuǎn)化為衍生物9a或9b(對(duì)于R5≠H，步驟j)。由例如DIBAH可以直接進(jìn)行酯至醛的還原，或者通過(guò)由例如LiAlH4還原為醇，接著再氧化為醛。醛與格利雅試劑R5-MgBr或R5-MgCl或有機(jī)鋰試劑R5-Li反應(yīng)，得到衍生物9a或9b(對(duì)于R5≠H，步驟j)。如上所述，可以將9a轉(zhuǎn)化為10a和11a(步驟e，c或f，c)。
如果在溶劑如二噁烷，DMF或DMA中，在堿如Cs2CO3或K2CO3存在下，在微波條件下，將5a或5b用R4取代的環(huán)氧乙烷處理(步驟k)，則可以分離出醇13a或13b。采用上面對(duì)于步驟e和c或f和c所述的反應(yīng)條件，可以將這些醇13a或13b分別轉(zhuǎn)化為10a或10b和11a或11b(其中m＝0和R5＝H)。
大量的化合物X-(CHR4)(CH2)m(CHR5)nR6，其中R4至R6，m，n和X如上所定義，是可商購(gòu)的。如果不是，它們可以由相關(guān)可商購(gòu)的原料如醇HO-(CHR4)-(CH2)m(CHR5)nR6，烷基OOC-(CH2)m-(CHR5)nR6酯或羧酸HOOC-(CH2)m-(CHR5)nR6根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所共知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)程序制備。R4取代的環(huán)氧乙烷可以通過(guò)用通常使用的環(huán)氧化試劑如m-CPBA處理R4CH＝CH2來(lái)制備。許多X-(CHR4)(CH2)m(CHR5)nR6，其中R4，R5＝H，并且R6＝雜芳基，可以根據(jù)文獻(xiàn)程序(例如Binggeli等，WO2004031162，WO200292084和WO97019311，Boehringer等，WO2003037327，Bouillot等，WO2004006922；Morita等，JP9095482；Cynkowski等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1995，2335-2336；Kodama等，US6472386；Faul等，Heterocycles，2001，55(4)，689-704，Ackermann等WO200236584，Adams等WO9728137)來(lái)制備。
在根據(jù)上面所述的合成制備衍生物7a，7b或10a，10b之后，在裂開保護(hù)基團(tuán)A之前可以將在R6或R7處存在的官能團(tuán)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。這種官能團(tuán)的典型轉(zhuǎn)變的實(shí)例總結(jié)如下酯部分可以通過(guò)在溶劑如THF，甲醇或乙醇中，用LiOH，NaOH或KOH處理而水解為相應(yīng)的酸。通過(guò)在偶合劑如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(TPTU)和1-羥基苯并-三唑(HOBT)和堿如Huenigs堿，Et3N或NMM(N-甲基嗎啉)存在下，在溶劑如THF，乙醚或二氯甲烷中，用胺NHRaRb的處理，可以將得到的酸轉(zhuǎn)化為酰胺。將酯用還原劑如NaBH4，LiAlH4在溶劑如MeOH或THF中還原，可以得到相應(yīng)的羥烷基剩余物。備選地，可以分別用未保護(hù)的衍生物8a，8b，11a或11b進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。
在對(duì)R6或R7上的官能團(tuán)衍生化之前，可以適宜地保護(hù)敏感的官能團(tuán)(例如，羥基的甲硅烷基化)，并且適宜或需要時(shí)再脫保護(hù)(如在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEd.，1991，Wiley N.Y.中所述)。
將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽可以通過(guò)將這樣的化合物用無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸，或其它無(wú)機(jī)酸如硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有機(jī)酸，如例如乙酸，檸檬酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)妆交撬崽幚韥?lái)進(jìn)行。相應(yīng)的羧酸鹽也可以通過(guò)用生理上相容的堿處理由式(I)的化合物制備。
式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酯可以通過(guò)用羧酸如乙酸，用縮合試劑如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)，N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(TPTU)處理在分子中存在的適宜氨基或羥基來(lái)進(jìn)行，以制備羧酸酯或羧酸酰胺。
只要它們的制備在實(shí)施例中沒(méi)有描述，式(I)的化合物以及所有中間產(chǎn)物都可以根據(jù)類似的方法或者根據(jù)上述方法制備。原料是可商購(gòu)的或者是本領(lǐng)域已知的。
如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新型化合物結(jié)合并且選擇性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，減少了膽固醇吸收，增加了HDL膽固醇，并且減少了炎性動(dòng)脈粥樣硬化。它們因此可以用于治療和預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。這些疾病包括升高的脂質(zhì)和膽固醇水平，特別是低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和炎性疾病，如結(jié)腸炎，胰炎，膽汁郁積/肝臟纖維變性，銀屑病，和其它皮膚炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認(rèn)知功能。此外，本發(fā)明的新型化合物可以用于治療和預(yù)防年齡相關(guān)的和遺傳(例如，施塔加特病)形式的黃斑變性。
因此，本發(fā)明還涉及包含如上定義的化合物和可藥用載體和/或輔料的藥物組合物。
同樣，本發(fā)明包括用作治療活性物質(zhì)，特別是用作用于治療和/或預(yù)防由LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)的如上所述化合物，尤其是用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆的治療活性物質(zhì)。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防由LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性，和/或早老性癡呆的方法，該方法包括將如上定義的化合物向人或動(dòng)物給藥。
本發(fā)明還包括如上定義的化合物用于治療和/或預(yù)防由LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的用途，特別是用于治療和/或預(yù)防治療升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性，和/或早老性癡呆的用途。
本發(fā)明還涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防治療升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性，和/或早老性癡呆。這樣的藥物包含如上所述的化合物。
預(yù)防和/或治療升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥或糖尿病是優(yōu)選的適應(yīng)癥，特別是預(yù)防和/或治療升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病或異常脂肪血癥，尤其是預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化病或異常脂肪血癥。
進(jìn)行如下測(cè)試是為了確定本發(fā)明化合物的活性。在以下文獻(xiàn)中可以找到所進(jìn)行的試驗(yàn)的背景信息Nichols JS等，″Development of a scintillationproximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligandbinding domain″，Anal.Biochem.1998，257112-119。
構(gòu)建哺乳動(dòng)物表達(dá)載體來(lái)表達(dá)全長(zhǎng)人類LXRα和LXRβ。構(gòu)建細(xì)菌表達(dá)載體來(lái)生產(chǎn)與人LXRα(aa 164到447)和人LXRβ(aa 155到460)的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)。為了實(shí)現(xiàn)此目的，通過(guò)PCR從全長(zhǎng)克隆中擴(kuò)增編碼LBDs的序列的部分，然后亞克隆到質(zhì)粒載體中。通過(guò)DNA序列分析證實(shí)最終的克隆(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，9110809-13)。
通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法在大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細(xì)胞中進(jìn)行GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達(dá)和純化(參考Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等編輯)。
放射性配體結(jié)合測(cè)定在緩沖液中測(cè)定LXRα和LXRβ受體結(jié)合，所述緩沖液由50mMHEPES，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2組成。對(duì)于每個(gè)96-孔反應(yīng)，通過(guò)振蕩將500ng GST-LXRα-LBD或700ng GST-LXRβ-LBD融合蛋白分別與80μg或40μg SPA珠粒(Pharmacia Amersham)結(jié)合，終體積為50μl。獲得的淤漿在RT下溫育1小時(shí)并且在1300Xg離心2分鐘。去除含有未結(jié)合的蛋白的上清液，將含有受體-包被的珠粒的半干顆粒重新懸浮在50μl緩沖液中。加入放射性配體(例如，100,000dpm(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反應(yīng)在RT下在測(cè)試化合物存在下溫育1小時(shí)，然后進(jìn)行閃爍近似計(jì)數(shù)。所有的結(jié)合測(cè)定在96-孔平板中進(jìn)行，結(jié)合的配體的量在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)測(cè)量。在10-10M至10-4M的濃度范圍內(nèi)測(cè)量劑量反應(yīng)曲線。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄報(bào)道基因測(cè)定在37℃下在95％O2∶5％CO2氣氛中在含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)幼倉(cāng)鼠腎細(xì)胞(BHK21ATCC CCL10)。以105細(xì)胞/孔的密度將細(xì)胞接種在6-孔平板中，然后用全長(zhǎng)LXRα或全長(zhǎng)LXRβ表達(dá)質(zhì)粒加上報(bào)道質(zhì)粒批-轉(zhuǎn)染，所述報(bào)道質(zhì)粒表達(dá)在LXR應(yīng)答元件的控制下的熒光素酶。使用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)按照推薦方案完成轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染后6小時(shí)，通過(guò)胰蛋白酶化收獲細(xì)胞并且以104細(xì)胞/孔的密度接種在96-孔平板中。在24小時(shí)使細(xì)胞附著后，去除培養(yǎng)基并用100μl不含酚紅的含有試驗(yàn)物質(zhì)或?qū)φ张潴w的培養(yǎng)基替換(DMSO終濃度0.1％)。在細(xì)胞與物質(zhì)溫育24小時(shí)之后，丟棄50μl上清液，然后加入50μl LuciferaseConstant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以裂解細(xì)胞和引發(fā)熒光素酶反應(yīng)。作為熒光素酶活性的量度，在Packard TopCount中檢測(cè)發(fā)光。在測(cè)試物質(zhì)存在下的轉(zhuǎn)錄激活被表示為與在缺少所述物質(zhì)下溫育的細(xì)胞的發(fā)光相比，發(fā)光的倍數(shù)變化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計(jì)算EC50值。
按照式(I)的化合物在上述測(cè)定(EC50或IC50)中的至少一個(gè)中具有1nM至100μM，優(yōu)選1nM至10μM，更優(yōu)選1nM至1μM的活性。
例如，下列化合物在結(jié)合測(cè)定中顯示下列IC50值
這些結(jié)果已經(jīng)通過(guò)使用上述試驗(yàn)獲得。
可以將式I的化合物和/或它們的藥用鹽用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或懸浮液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油形式。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將任選與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合的所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽和合適的、無(wú)毒的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔料一起制成蓋倫氏給藥形式。
合適的載體材料不僅有無(wú)機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下可以不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔料。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到1000mg，特別是約1mg到300mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，可以將化合物以一個(gè)或幾個(gè)日劑量單位例如以1至3個(gè)劑量單位給藥。
藥物制劑通常包含約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
如下實(shí)施例起到更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的作用，而不是以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例簡(jiǎn)寫n-BuLi＝n-丁基鋰，CH2Cl2＝二氯甲烷，DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DIAD＝偶氮二羧酸二異丙酯，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二乙醚，MeOH＝甲醇，HOBT＝1-羥基苯并-三唑，Huenigs堿＝iPr2NEt，N-乙基二異丙胺，NMM＝N-甲基嗎啉，TBAF＝氟化四正丁銨，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃總備注全部反應(yīng)是在氬氣下進(jìn)行的。
實(shí)施例14-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚1.1于0℃，向在100ml的DMF中的10g(57.81mmol)的4-溴-苯酚中，加入在30ml的DMF中的4.33g(63.6mmol)的咪唑和9.58g(63.6mmol)的TBDMSCl。將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入NaHCO3的飽和溶液，并且將產(chǎn)物用二乙醚(3x)萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，并且干燥(Na2SO4)。過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑后，分離出16.57g(99％)的(4-溴-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，為無(wú)色液體，MS286(M，1Br)+。
1.2于-78℃，將16.57g(57.7mmol)的(4-溴-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷在140ml的THF中的溶液用43.6ml(69.8mmol)的n-BuLi(約1.6M，己烷中)處理。30min后，在此溫度，將六氟丙酮鼓泡于該溶液(非常放熱反應(yīng))。于-78℃將攪拌繼續(xù)另外30min，并且將NH4Cl的溶液加入至混合物。進(jìn)行相分離，并且將產(chǎn)物用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。硅膠快速色譜(正庚烷/EtOAc 97∶3至9∶1)純化，得到8.5g(40％)的2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為黃色液體，MS374(M)+。
1.3向4.1g(29.6mmol)的4-甲氧基芐醇在100mL的THF中的溶液中，于室溫加入7.76g(29.6mmol)的三苯膦和8.53g(22.8mmol)的2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且加入5.7mL(29.6mmol)的偶氮二羧酸二異丙酯。將溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入NH4Cl的溶液，并且將無(wú)機(jī)層用乙酸乙酯萃取。將合并的層用鹽水洗滌，并且干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)用乙酸乙酯/正庚烷1∶99作為洗脫劑的柱色譜，得到8.39g(74％)的叔丁基-二甲基-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-硅烷，為淡黃色液體，MS494(M)+。
1.4將8.39g(17.0mmol)的叔丁基-二甲基-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-硅烷溶解于70mL的THF中，并且于0℃，加入25.4ml(25.4mmol)在THF中的1M TBAF溶液。將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入1M KHSO4溶液，并且將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2x)萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)用正庚烷/乙酸乙酯5∶1作為洗脫劑的硅膠柱色譜，得到4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，為黃色液體，MS379(M-H)-。
實(shí)施例22-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚類似于實(shí)施例1.1-1.4，由4-溴-2-甲基苯酚，制備2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，為白色固體，MS393(M-H)-。
實(shí)施例32-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚類似于實(shí)施例1.1-1.4，由4-溴-2-氯-苯酚，制備2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，為灰白色固體，MS414(M，1Cl)+。
實(shí)施例42，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚類似于實(shí)施例1.1-1.4，由4-溴-2，6-二甲基-苯酚，制備2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，為黃色固體，MS407(M-H)-。
實(shí)施例53-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚類似于實(shí)施例1.1-1.4，由3-溴-苯酚，制備3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，為白色半固體，MS380(M)+。
實(shí)施例64-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯酚類似于實(shí)施例1.4，由2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(實(shí)施例1.2)，制備4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯酚，為黃色結(jié)晶固體，MS259(M-H)-。
實(shí)施例72-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-丙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇將在2ml丙酮中的100mg(0.23mmol)的3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-醇(CAS 423159-55-1，如WO 2002036584中所述制備)用67mg(0.22mmol)的4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯酚(實(shí)施例6)，76mg(0.2mmol)的Cs2CO3和8mg(0.05mmol)的碘化鉀處理。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌2.5d，于45℃攪拌4h，然后用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物由硅膠柱色譜純化，得到40mg(28％)2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-丙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為無(wú)色固體，MS604(M-H，1Br)-。
實(shí)施例83-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯8.1在1.9g(5.9mmol)Cs2CO3和245mg(1.5mmol)碘化鉀存在下，用0.51mL(5.9mmol)的3-溴-1-丙醇處理在20ml丙酮中的1.12g(2.9mmol)的3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)，。將反應(yīng)混合物于50℃攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物重新溶解在EtOAc和1M KHSO4溶液中，進(jìn)行相分離，并且將無(wú)機(jī)相用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且蒸發(fā)溶劑。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜，得到1.1g(84％)的3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，為無(wú)色液體，MS438(M)+。
8.2將在4ml的THF中的150mg(0.3mmol)的3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和73mg(0.38mmol)的3-(3-羥基-苯基)-丙酸乙酯(CAS 34708-60-6)用117mg(0.44mmol)的三苯膦處理。將溶液冷卻至0℃，并且用88μL(0.44mmol)的DIAD處理。將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸發(fā)溶劑，并且將粗混合物由使用EtOAc/正庚烷1∶5至1∶3梯度的硅膠柱色譜純化，得到110mg(52％)的3-[3-(3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，為無(wú)色液體，MS614(M)+。
8.3將在10ml的EtOAc中的100mg(0.16mmol)的3-[3-(3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯在60mg的10％Pd/C存在下氫化。在除去催化劑和蒸發(fā)溶劑后，將剩余物由使用EtOAc/正庚烷1∶5至1∶3梯度的硅膠柱色譜純化，得到64mg(80％)的3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，為無(wú)色油，MS493(M-H)-。
實(shí)施例9外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯9.1向在8ml的二噁烷中的1g(2.6mmol)的3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)中，加入1.0mL(8.8mmol)的2-苯基-環(huán)氧乙烷。將反應(yīng)物分成2份。向這些的每一份中，加入4.28g(13.1mmol)的Cs2CO3，并且將每種反應(yīng)混合物在微波中于130℃處理30min。將混合物合并，并且加入水和乙醚。將水相用乙醚萃取，并且將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，并且干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，由柱色譜分離粗產(chǎn)物，得到810mg(62％)的外消旋1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，為淡黃色油，MS500(M)+，和250mg(19％)的外消旋2-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，為淡黃色油，MS500(M)+。
9.2類似于實(shí)施例8.2，由外消旋1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇和4-羥基苯基-乙酸甲酯，制備外消旋[4-(1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS648(M)+。
9.3類似于實(shí)施例8.3，由外消旋[4-(1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，制備外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例10外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸將在1ml的THF中的40mg(0.08mmol)的外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例9)用0.76ml的1M LiOH于室溫處理2h。加入1M KHSO4溶液，進(jìn)行相分離，并且將無(wú)機(jī)相用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由柱色譜純化，得到29mg(74％)的外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，為無(wú)色油，MS513(M-H)-。
實(shí)施例11外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯11.1類似于實(shí)施例10.1，由4-羥基-苯甲酸甲酯和外消旋2-苯基-環(huán)氧乙烷，制備外消旋4-(2-羥基-1-苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，MS273(M)+。
11.2類似于實(shí)施例8.2，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚和外消旋4-(2-羥基-1-苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，制備外消旋4-(1-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯，為黃色油，MS634(M)+。
11.3將在4ml的乙腈∶水(9∶1)的混合物中的76mg(0.12mmol)的外消旋4-(1-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯用250mg(0.46mmol)的硝酸高鈰銨于室溫處理過(guò)夜。加入另外的100mg(0.18mmol)的硝酸高鈰銨，并且繼續(xù)攪拌3h。加入EtOAc和1M KHSO4，并且進(jìn)行相分離。將無(wú)機(jī)相用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)ISOLUTE Flash NH2柱色譜，用EtOAc/正庚烷至EtOAc的梯度，得到30mg(48％)的外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，為無(wú)色油，MS513(M-H)-。
實(shí)施例124-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯12.1類似于實(shí)施例8.1，由4-羥基-苯甲酸甲酯和2-溴-乙醇，制備4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，為無(wú)色油，MS197(M+H)+。
12.2類似于實(shí)施例11.2(8.2)和11.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚和4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，制備4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，為白色半固體，MS437(M-H)-。
實(shí)施例132-(4-芐氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇13.1將在4ml丙酮中的100mg(0.2mmol)的2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)用47mg(0.3mmol)的芐基溴，157mg(0.5mmol)的Cs2CO3和4mg(0.025mmol)的碘化鉀處理。將反應(yīng)混合物于50℃攪拌過(guò)夜，冷卻至室溫，過(guò)濾，并且蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解于EtOAc和水中，進(jìn)行相分離，并且將無(wú)機(jī)相用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且蒸發(fā)得到82mg(67％)粗的1-芐氧基-2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯。
13.2將82mg(0.2mmol)粗的1-芐氧基-2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯用二氯甲烷/三氟乙酸(1∶3)的3ml混合物于室溫處理1h。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物重新溶解于二乙醚和Na2CO3溶液的混合物中。將無(wú)機(jī)相用二乙醚萃取，并且將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑后，將粗產(chǎn)物由柱色譜純化，得到7.3mg(12％)的2-(4-芐氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為黃色膠，MS383(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例14
2-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1-13.2，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和芐基溴，制備2-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為淡黃色膠，MS363(M-H)-。
實(shí)施例152-(3-芐氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1-13.2，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和芐基溴，制備2-(3-芐氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為灰白色固體，MS349(M-H)-。
實(shí)施例162-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1-13.2，由2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例4)和芐基溴，制備2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為淡黃色固體，MS377(M-H)-。
實(shí)施例172-(4-芐氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1-13.2，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和芐基溴，制備2-(4-芐氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為灰白色固體，MS349(M-H)-。
實(shí)施例18(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯18.1類似于實(shí)施例8.1，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和3-溴-1-丙醇，制備3-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，為白色固體，MS452(M)+。
18.2類似于實(shí)施例8.2-8.3，由3-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為黃色油，MS479(M-H)-。
實(shí)施例194-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例8.2-8.3，由3-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羥基-苯甲酸甲酯，制備4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，為白色固體，MS465(M-H)-。
實(shí)施例203-(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯20.1類似于實(shí)施例8.1，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和3-溴-1-丙醇，制備3-{2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，為黃色油，MS472(M，1Cl)+。
20.2類似于實(shí)施例8.2-8.3，由3-{2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，制備3-(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，為無(wú)色油，MS513(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例21
(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯類似于實(shí)施例8.2-8.3，由3-{2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS499(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例224-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例8.2-8.3，由3-{2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羥基-苯甲酸甲酯，制備4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，為白色固體，MS485(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例23(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯23.1類似于實(shí)施例8.1，由2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例4)和3-溴-1-丙醇，制備3-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，為黃色油，MS466(M)+。
23.2類似于實(shí)施例8.2-8.3，由3-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS493(M-H)-。
實(shí)施例24
4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例8.2-8.3，由3-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羥基-苯甲酸甲酯，制備4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，為無(wú)色油，MS479(M-H)-。
實(shí)施例254-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸將在2ml的THF中的94mg(0.2mmol)的4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(實(shí)施例19)用2ml的1M LiOH于室溫處理過(guò)夜。加入1M KHSO4溶液，進(jìn)行相分離，并且將無(wú)機(jī)相用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物由使用CH2Cl2/MeOH 95∶5的柱色譜純化，得到60mg(65％)4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，為淡黃色固體，MS451(M-H)-。
實(shí)施例26(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例25，由(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例18)，制備(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，為無(wú)色油，MS435(M-H)-。
實(shí)施例27(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例25，由(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例23)，制備(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，為淡褐色油，MS479(M-H)-。
實(shí)施例284-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸類似于實(shí)施例25，由4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(實(shí)施例24)，制備4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，為白色固體，MS465(M-H)-。
實(shí)施例294-{2-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯29.1類似于實(shí)施例8.1，由2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例4)和2-溴-乙醇，制備2-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，為白色固體，MS470(M+NH4)+。
29.2類似于實(shí)施例8.2，由2-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇和4-羥基-苯甲酸甲酯，制備4-(2-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯，為無(wú)色油，MS604(M+NH4)+。
29.3向在5ml的二氯甲烷中的105mg(0.2mmol)的4-(2-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯中，加入61mg(0.3mmol)的DDQ和一滴水。將反應(yīng)混合物于70℃攪拌過(guò)夜，冷卻至室溫，并且用二氯甲烷和EtOAc稀釋，干燥(Na2SO4)，并且蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)使用EtOAc/正庚烷1∶1的ISOLUTE Flash NH2柱色譜，得到21mg(25％)的4-{2-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，為淡黃色固體，MS465(M-H)-。
實(shí)施例303-(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯30.1向在10ml的THF中的1.27g(4.9mmol)的(R)-2-羥基-3-苯基-丙酸芐酯中，加入1.5g(3.8mmol)的2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和1.3g(4.9mmol)的三苯膦。將混合物冷卻至0℃，用0.77mL(4.9mmol)的DEAD處理，并且于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，并且將粗混合物由使用EtOAc/正庚烷1∶4的硅膠柱色譜純化，得到1.7g(71％)的(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸芐酯，為淡黃色油，MS632(M)+。
30.2將1.7g(2.7mmol)的(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸芐酯溶解于11ml的甲醇和11ml的THF的混合物中，并且冷卻至0℃。向此溶液中，部份地加入1.0g(26.9mmol)的NaBH4，并且將混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。加入水，進(jìn)行相分離，并且將無(wú)機(jī)相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。由使用CH2Cl2/MeOH 95∶5的柱色譜純化，得到960mg(68％)(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙-1-醇，為淡黃色油，MS528(M)+。
30.3向在5ml的THF中的320mg(0.6mmol)的(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙-1-醇中，加入0.14g(0.8mmol)的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯和0.2g(0.8mmol)的三苯膦。將混合物冷卻至0°，用0.12mL(0.8mmol)的DEAD處理，并且于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入NH4Cl溶液，進(jìn)行相分離，并且將無(wú)機(jī)相用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物由使用EtOAc/正庚烷1∶3的硅膠柱色譜純化，得到330mg(79％)的3-[4-((S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙氧基)-苯基]-丙酸甲酯，為黃色油。
30.4將在10ml的EtOAc中的330mg(0.5mmol)的3-[4-((S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙氧基)-苯基]-丙酸甲酯在200mg的10％Pd/C存在下氫化。在除去催化劑和蒸發(fā)溶劑后，剩余物由使用EtOAc/正庚烷1∶4的硅膠柱色譜純化，得到116mg(42％)的3-(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，為淡黃色油，MS569(M-H)-。
實(shí)施例31(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯類似于實(shí)施例30.3-30.4，由(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙-1-醇和(4-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS555(M-H)-。
實(shí)施例324-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例30.3-30.4，由(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙-1-醇和4-羥基-苯甲酸甲酯，制備4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，為淡黃色油，MS541(M-H)-。
實(shí)施例33(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯33.1類似于實(shí)施例30.1-30.2，由(R)-2-羥基-3-苯基-丙酸芐酯和4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)，制備(S)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，為淡黃色油，MS514(M)+。
33.2類似于實(shí)施例30.3-30.4，由(S)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS541(M-H)-。
實(shí)施例344-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例30.3-30.4，由(S)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羥基-苯甲酸甲酯，制備4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，為無(wú)色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例35(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例25，由(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例31)，制備(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸，為無(wú)色油，MS541(M-H)-。
實(shí)施例364-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸類似于實(shí)施例25，由4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯(實(shí)施例32)，制備4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，為無(wú)色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例37(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例25，由(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例33)，制備(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，為無(wú)色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例384-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸類似于實(shí)施例25，由4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(實(shí)施例34)，制備4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，為無(wú)色油，MS513(M-H)-。
實(shí)施例39外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-羥甲基-苯氧基)-1-苯基-乙氧基]-苯基}-丙-2-醇39.1類似于實(shí)施例9.1，由外消旋2-苯基-環(huán)氧乙烷和對(duì)甲酚，制備外消旋1-苯基-2-對(duì)-甲苯氧基-乙醇，MS228(M)+，和外消旋2-苯基-2-對(duì)-甲苯氧基-乙醇，MS228(M)+。
39.2
類似于實(shí)施例9.2，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和外消旋1-苯基-2-對(duì)-甲苯氧基-乙醇，制備外消旋1-(1-苯基-2-對(duì)-甲苯氧基-乙氧基)-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯，為黃色油，MS590(M)+。
39.3將在乙腈∶水(9∶1)的3ml混合物中的90mg(0.15mmol)的外消旋1-(1-苯基-2-對(duì)-甲苯氧基-乙氧基)-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯用100mg(0.18mmol)的硝酸高鈰銨于室溫處理過(guò)夜。加入另外的100mg(0.18mmol)的硝酸高鈰銨，并且繼續(xù)攪拌。加入EtOAc和1MKHSO4，并且進(jìn)行相分離。將無(wú)機(jī)相用EtOAC萃取，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜，得到44mg(48％)的外消旋4-(2-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲醛，MS663(M+OAc)-。
39.4向在2ml的二氯甲烷中的44mg(0.07mmol)的外消旋4-(2-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲醛中，加入33mg(0.15mmol)的DDQ和一滴水。將反應(yīng)混合物于70℃攪拌過(guò)夜，冷卻至室溫，并且用二氯甲烷和EtOAc稀釋，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)使用EtOAc/正庚烷1∶5的硅膠柱色譜，得到22mg(62％)的外消旋4-{2-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲醛，MS483(M-H)-。
39.5將在THF/EtOH(1∶1)的2ml混合物中的40mg(0.08mmol)的外消旋4-{2-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲醛用31mg(0.8mmol)的NaBH4于0℃處理。將混合物于室溫?cái)嚢?，加入水和EtOAc，并且進(jìn)行相分離。將無(wú)機(jī)相用EtOAc萃取，并且將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)使用EtOAc的ISOLUTE Flash NH2色譜，得到24mg(59％)的外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-羥甲基-苯氧基)-1-苯基-乙氧基]-苯基}-丙-2-醇，為無(wú)色油，MS485(M-H)-。
實(shí)施例401，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和苯乙基溴，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，為淡黃色油，MS377(M-H)-。
實(shí)施例41外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和外消旋(1-溴-乙基)-苯，制備外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，為無(wú)色油，MS377(M-H)-。
實(shí)施例422-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-97-1，根據(jù)WO2002092084制備)，制備2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS464(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例432-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和4-氯甲基-3，5-二甲基-異噁唑(CAS19788-37-5)，制備2-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS368(M-H)-。
實(shí)施例441，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和3-氯甲基-5-甲基-異噁唑(CAS35166-37-1)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，為白色固體，MS354(M-H)-。
實(shí)施例451，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑(CAS 13322-02-6)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，為無(wú)色油，MS430(M-H)-。
實(shí)施例461，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和4-溴甲基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(CAS180597-83-5)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，為淡黃色油，MS430(M-H)-。
實(shí)施例473-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和3-溴甲基-苯甲酸甲酯(CAS1129-28-8)，制備3-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，為白色固體，MS407(M-H)-。
實(shí)施例484-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸鋰將在3mL的THF中的20.2mg(0.04mmol)的4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸(實(shí)施例36)用1mg(0.04mmol)的氫氧化鋰處理。蒸發(fā)溶劑，得到21mg(定量)的4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸鋰，為淡黃色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例49(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸鋰類似于實(shí)施例48，由(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸(實(shí)施例37)，制備(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸鋰，為淡黃色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例503-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯50.1類似于實(shí)施例30.1，由(S)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯和4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)，制備(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙酸甲酯，為黃色油，MS676(M)+。
50.2類似于實(shí)施例30.2，由(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙酸甲酯，制備(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，為淡黃色油，MS514(M)+。
50.3類似于實(shí)施例30.3和30.4，由(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，制備3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，為無(wú)色油，MS555(M-H)-。
實(shí)施例51(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯類似于實(shí)施例30.3和30.4，由(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS541(M-H)-。
實(shí)施例524-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例30.3和30.4，由(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羥基-苯甲酸甲酯，制備4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，為無(wú)色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例533-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例25，由3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯(實(shí)施例50)，制備3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，為無(wú)色油，MS541(M-H)-。
實(shí)施例54(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例25，由(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例51)，制備(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，為無(wú)色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例554-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸類似于實(shí)施例25，由4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(實(shí)施例52)，制備4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，為無(wú)色油，MS514(M-H)-。
實(shí)施例562-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-97-1，根據(jù)WO2002092084制備)，制備2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為淡黃色固體，MS478(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例572-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-97-1，根據(jù)WO2002092084制備)，制備2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS498(M-H，2Cl)-。
實(shí)施例581，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和苯乙基溴，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，為淡黃色油，MS362(M-H)-。
實(shí)施例592-(3，5-二甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例4)和苯乙基溴，制備2-(3，5-二甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為淡黃色油，MS391(M-H)-。
實(shí)施例602-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和苯乙基溴，制備2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為淡黃色油，MS397(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例61外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和外消旋(1-溴-乙基)-苯，制備外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，為淡黃色油，MS363(M-H)-。
實(shí)施例621，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和4-氯甲基-5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑(CAS 521266-92-2，根據(jù)WO2003037327制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，為白色固體，MS458(M-H)-。
實(shí)施例632-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-96-0，根據(jù)WO2002092084制備)，制備2-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS478(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例641，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和4-氯甲基-5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑(CAS 671215-81-9，根據(jù)WO2004031162制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，為白色固體，MS458(M-H)-。
實(shí)施例651，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 678164-78-8，根據(jù)WO2004031162制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，為白色固體，MS512(M-H)-。
實(shí)施例661，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例2)和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-98-2，根據(jù)WO2002092084制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇，為白色固體，MS476(M-H)-。
實(shí)施例672-{3-氯-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 174258-39-0，根據(jù)WO2002092084制備)，制備2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS532(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例682-[3-氯-4-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和4-氯甲基-5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑(CAS 521266-92-2，根據(jù)WO2003037327制備)，制備2-[3-氯-4-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS478(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例692-{3-氯-4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-96-0，根據(jù)WO2002092084制備)，制備2-{3-氯-4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS498(M-H，2Cl)-。
實(shí)施例702-[3-氯-4-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和4-氯甲基-5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑(CAS 671215-81-9，根據(jù)WO2004031162制備)，制備2-[3-氯-4-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS478(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例712-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 678164-78-8，根據(jù)WO2004031162制備)，制備2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS532(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例722-{3-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-98-2，根據(jù)WO2002092084制備)，制備2-{3-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS496(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例732-{3-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 678164-78-8，根據(jù)WO2004031162制備)，制備2-{3-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為淡黃色固體，MS464(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例741，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和4-氯甲基-5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑(CAS 671215-81-9，根據(jù)WO2004031162制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，為黃色油，MS444(M-H)-。
實(shí)施例751，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 678164-78-8，根據(jù)WO2004031162制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，為白色固體，MS498(M-H)-。
實(shí)施例762-{3-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-96-0，根據(jù)WO2002092084制備)，制備2-{3-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為橙色油，MS464(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例771，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇類似于實(shí)施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和4-氯甲基-5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑(CAS 521266-92-2，根據(jù)WO2003037327制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，為黃色固體，MS444(M-H)-。
實(shí)施例783-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例3)和3-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(CAS 675148-35-3)，制備3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，為淡黃色固體，MS522(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例792-{3-氯-4-[2-(3-羥甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇類似于實(shí)施例30.2，由3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯(實(shí)施例78)，制備2-{3-氯-4-[2-(3-羥甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS494(M-H，1Cl)-。
實(shí)施例804-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和4-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(CAS 675148-38-6，WO2004024705)，制備4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，為淡黃色固體，MS488(M-H)-。
實(shí)施例814-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸類似于實(shí)施例25，由4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯(實(shí)施例80)，制備4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸，為白色固體，MS474(M-H)-。
實(shí)施例82N，N-二甲基-4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酰胺向在1.5ml的CH2Cl2中的25mg(0.05mmol)的4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸(實(shí)施例81)中，加入8.6mg(0.11mol)的二甲胺·HCl和23μl(0.11mmol)的NMM。將溶液冷卻至0℃，并且加入13.1mg(0.07mmol，1.3eq)的EDCI和1.4mg(0.01mmol)的HOBT。將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水，并且將無(wú)機(jī)相用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并且蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)使用CH2Cl2/MeOH 98∶2的柱色譜，得到22mg(83％)N，N-二甲基-4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酰胺，為無(wú)色油，MS501(M-H)-。
實(shí)施例83(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯83.1類似于實(shí)施例18.1，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和2-溴-乙醇，制備2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，為白色半固體，MS424(M)+。
83.2類似于實(shí)施例8.2-8.3，由2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇和(3-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為白色粉末，MS451(M-H)-。
實(shí)施例84(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯類似于實(shí)施例8.2-8.3，由2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇(實(shí)施例83.1)和(4-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為白色粉末，MS451(M-H)-。
實(shí)施例85(3-{2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯85.1類似于實(shí)施例18.1，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和2-溴-乙醇，制備2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，為無(wú)色油，MS424(M)+。
85.2類似于實(shí)施例8.2-8.3，由2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇和(3-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(3-{2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為白色粉末，MS451(M-H)-。
實(shí)施例86(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例25，由(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例83)，制備(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，為白色半固體，MS437(M-H)-。
實(shí)施例87(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例25，由(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例84)，制備(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，為無(wú)色固體，MS437(M-H)-。
實(shí)施例88外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯類似于實(shí)施例9.2，由外消旋1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇(實(shí)施例9.1)和(3-羥基-苯基)-乙酸甲酯，經(jīng)由外消旋[3-(1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，將其根據(jù)實(shí)施例13.2脫保護(hù)而制備，得到外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS527(M-H)-。
實(shí)施例89外消旋-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例25，由外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(實(shí)施例88)，制備外消旋-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，為無(wú)色油，MS513(M-H)-。
實(shí)施例90外消旋N，N-二甲基-2-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例25，82和13.2，由外消旋[3-(1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸(實(shí)施例91)和二甲胺HCl，制備外消旋N，N-二甲基-2-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰胺，為灰白色粉末，MS542(M+H)+。
實(shí)施例912-(4-{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-乙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇95.1類似于實(shí)施例8.1，由3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-醇(CAS192443-17-7，根據(jù)EP778271制備)和2-溴-乙醇，制備2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-乙醇，為淡黃色固體，MS350(M+H，1Br)+。
95.2類似于實(shí)施例8.2和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-乙醇，制備2-(4-{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-乙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，為白色固體，MS590(M-H，1Br)-。
實(shí)施例921，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇類似于實(shí)施例8.1和8.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例1)和6-(3-溴-丙氧基)-7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑(CAS 194608-95-2，根據(jù)WO9728137制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，為無(wú)色油，MS544(M-H)-。
實(shí)施例931，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇類似于實(shí)施例8.1和8.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和6-(3-溴-丙氧基)-7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑(CAS 194608-95-2，根據(jù)WO9728137制備)，制備1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，為無(wú)色油，MS544(M-H)-。
實(shí)施例94
(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯類似于實(shí)施例8.1和30.4，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(CAS203071-48-1)，制備(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS465(M-H)-。
實(shí)施例95(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯95.1類似于實(shí)施例8.1，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(實(shí)施例5)和3-溴-1-丙醇，制備3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，為無(wú)色液體，MS438(M)+。
95.2類似于實(shí)施例8.2和30.4，由3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(3-羥基-苯基)-乙酸甲酯，制備(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，為無(wú)色油，MS465(M-H)-。
實(shí)施例963-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯類似于實(shí)施例8.2和30.4，由3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-芐氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，制備3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，為無(wú)色油，MS479(M-H)-。
實(shí)施例973-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例25，由3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯(實(shí)施例96)，制備3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，為無(wú)色油，MS465(M-H)-。
實(shí)施例A可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑成分 每片核式(I)的化合物10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃) 0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg將活性成分過(guò)篩并與微晶纖維素混合，并且該混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。將所述顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓縮，得到分別重120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。
實(shí)施例B可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑成分 每個(gè)膠囊式(I)的化合物25.0mg乳糖 150.0mg
玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg將所述組分過(guò)篩并混合，然后裝入2號(hào)膠囊中。
實(shí)施例C注射液可以具有如下組成式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸適量使pH為5.0注射液用水 補(bǔ)足1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(一部分)的混和液中。用乙酸將pH調(diào)節(jié)到5.0。通過(guò)加入剩下的水將體積調(diào)節(jié)到1.0ml。過(guò)濾溶液，將其適當(dāng)過(guò)量地裝入小瓶中并且滅菌。
實(shí)施例D可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內(nèi)容物式(I)的化合物 5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85％32.0mg
Karion 838.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦 0.4mg氧化鐵黃 1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，并將該混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進(jìn)行處理。
實(shí)施例E可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊式(I)的化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg香味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液將其造粒。將所述顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。
權(quán)利要求
1.下式(I)的化合物 其中R1為氫，低級(jí)-烷基或鹵素；R2和R3中的一個(gè)為氫，低級(jí)-烷基或鹵素；并且R2和R3中的另一個(gè)為-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6；R4為氫，低級(jí)-烷基，芳基，芳基-低級(jí)-烷基，雜芳基或雜芳基-低級(jí)-烷基；R5為氫或芳基；R6為苯基或芳基-低級(jí)-烷基，所述的苯基或芳基-低級(jí)-烷基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為5至6元單環(huán)雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為9元雙環(huán)雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為雜芳基-低級(jí)-烷基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R6為-O-R7或低級(jí)-烷基-OR7；R7為芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氨基，鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和芳基-低級(jí)-烷氧基；或者R7為雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，鹵素，氨基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基，R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，芳基-低級(jí)-烷氧基和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基和鹵素；R8，R9，R10，R11，R12和R13相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)-烷基；m為0至3；n為0或1；及其藥用鹽和酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，氯或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3中的一個(gè)為氫或低級(jí)-烷基，并且R2和R3中的另一個(gè)為-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，其中R4，R5，R6，m和n如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，并且R3為氫，其中R4，R5，R6，m和n如權(quán)利要求1中所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫，低級(jí)-烷基，芳基或芳基-低級(jí)-烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫，低級(jí)-烷基或芳基-低級(jí)-烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫，甲基或芐基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中n為1和R5為芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中n為1和R5為苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為苯基，其任選地被R8-O-C(O)-取代；或R6為5至6元單環(huán)雜芳基，其任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基和芳基，所述的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，R8-O-C(O)-和R9R10NC(O)-，其中R8，R9和R10如權(quán)利要求1中所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為苯基或R6為噁唑基，所述的噁唑基被低級(jí)-烷基和苯基取代，所述的苯基被鹵素，氟代-低級(jí)-烷基或羥基-低級(jí)-烷基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為苯基，2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基，5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基或2-(3-羥甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為-O-R7，其中R7為苯基，其被一個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自羥基-低級(jí)-烷基，R11-O-C(O)-低級(jí)-烷基和R12R13NC(O)-低級(jí)-烷基；或R7為雜芳基，其選自苯并[d]異噻唑基和苯并[d]異噁唑基，所述的雜芳基任選地被1至2個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基和苯基，所述的苯基任選地被鹵素所取代，其中R11，R12和R13如權(quán)利要求1中所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R7為被低級(jí)-烷氧基-羰基或低級(jí)-烷氧基-羰基-低級(jí)-烷基所取代的苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R7為3-甲氧基羰基甲基-苯基，4-甲氧基羰基甲基-苯基或4-甲氧基羰基-苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中m為0至2。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中m為0或1。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中n為0。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，選自2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-丙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，2-(4-芐氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-芐氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-芐氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，3-(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，4-{2-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，3-(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸，4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-羥甲基-苯氧基)-1-苯基-乙氧基]-苯基}-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2#H！-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，3-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，2-(3，5-二甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，2-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[3-氯-4-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[3-氯-4-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，2-{3-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-間-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，2-{3-氯-4-[2-(3-羥甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸，N，N-二甲基-4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酰胺，(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，(3-{2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，外消旋N，N-二甲基-2-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰胺，2-(4-{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]異噻唑-6-基氧基]-乙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，和3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，及其藥用鹽和酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，選自(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，2-(4-芐氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，和2-{3-氯-4-[2-(3-羥甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，及其藥用鹽和酯。
21.一種用于制備如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物的方法，該方法包括a)將式(II)的化合物 與化合物HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6反應(yīng)，其中R1，R4，R5，R6，m和n如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義，R2’和R3’中的一個(gè)為OH，并且R2’和R3’中的另一個(gè)為氫，低級(jí)-烷基或鹵素，并且A為氫或保護(hù)基團(tuán)，或者b)將式(II)的化合物 與化合物L(fēng)G-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6反應(yīng)其中R1，R4，R5，R6，m和n如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義，R2’和R3’中的一個(gè)為OH，并且R2’和R3’中的另一個(gè)為氫，低級(jí)-烷基或鹵素，LG為離去基團(tuán)，并且A為氫或保護(hù)基團(tuán)。
22.由權(quán)利要求21的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
23.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔料。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其用作用于治療和/或預(yù)防由LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。
26.一種用于治療和/或預(yù)防性治療由LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性，和/或早老性癡呆的方法，該方法包括將據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物向人或動(dòng)物給藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防性治療由LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病中的用途。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防性治療以下疾病中的用途升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療由LXRα和/或LXRβ激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的用途。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療以下疾病的藥物中的用途升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，黃斑變性和/或早老性癡呆。
31.以上定義的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的六氟異丙醇取代的醚衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07C59/68GK101031540SQ200580033056
公開日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月1日
發(fā)明者亨麗埃塔·德姆洛, 伯德·庫(kù)因, 納倫達(dá)·潘戴, 哈薩內(nèi)·拉特尼, 馬修·布拉克·賴特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司