專利名稱：通過(guò)將鹽溶解于有機(jī)溶劑并除去該溶劑來(lái)制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣的方法，所述有機(jī) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備無(wú)定形阿托伐他汀的新方法、采用這種方法制備的無(wú)定形阿托伐他汀材料及采用這種材料的藥物組合物和治療方法。
背景技術(shù)：
式(I)內(nèi)酯形式和式(II)其鈣鹽三水合物(沒有顯示水分子)形式的阿托伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)為本領(lǐng)域人們所熟悉，并且具體描述于均通過(guò)引用并入本文的美國(guó)專利4,681,893號(hào)、5,273,995號(hào)和2000年11月17日提出的USSN60/166,153中。
阿托伐他汀是稱為他汀類藥物中的一種。他汀類藥物是近來(lái)用于降低患有心血管疾病的患者的血流中低密度脂蛋白(LDL)顆粒濃度的最具療效的藥物。已經(jīng)將血流中高水平的LDL和冠狀動(dòng)脈損害的產(chǎn)生聯(lián)系在一起，冠狀動(dòng)脈的損害將阻礙血液流動(dòng)，并能導(dǎo)致血栓破裂、促進(jìn)形成血栓。參見Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics 879(第9版，1996)。降低血漿的LDL水平已經(jīng)顯示出能減少患有心血管疾病和那些沒有心血管疾病但患有血膽甾醇過(guò)多的患者發(fā)生臨床事件的危險(xiǎn)。參見Scandinavian SimvastatinSurvival Study Group，1994；Lipid Research Clinics Program，1984a，1984b。
他汀類藥物的作用機(jī)理已有相當(dāng)詳細(xì)的說(shuō)明。它們通過(guò)有競(jìng)爭(zhēng)地抑制3-羥基-3-甲基-戊二?；?輔酶A還原酶(“HMG-CoA還原酶”)來(lái)干擾肝臟中膽甾醇和其它甾醇的合成。HMG-CoA還原酶將HMG催化轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，該過(guò)程在膽甾醇的生物合成過(guò)程中是一個(gè)決定速度的步驟，因此他汀類藥物的抑制作用導(dǎo)致肝臟中膽甾醇濃度的降低。極低密度脂蛋白(VLDL)是將膽甾醇和甘油三酯從肝臟輸送到周圍細(xì)胞的生物媒介物。VLDL在周圍細(xì)胞中發(fā)生分解代謝釋放出各種脂肪酸，所述脂肪酸可以儲(chǔ)藏在脂肪細(xì)胞中或由肌肉氧化。VLDL轉(zhuǎn)化成中密度脂蛋白(IDL)，中密度脂蛋白通過(guò)LDL受體去除或轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。降低的膽甾醇產(chǎn)量導(dǎo)致LDL受體數(shù)量的增加和由IDL新陳代謝所產(chǎn)生的LDL粒子產(chǎn)量的相應(yīng)減少。
美國(guó)專利4,681,893號(hào)首先公開了阿托伐他汀并申請(qǐng)對(duì)其的保護(hù)。半鈣鹽由美國(guó)專利5,273,995號(hào)公開。所述‘995專利描述了半鈣鹽可通過(guò)從源于用CaCl2轉(zhuǎn)變鈉鹽的鹽水溶液結(jié)晶，并通過(guò)從5∶3的乙酸乙酯和己烷混合物中重結(jié)晶進(jìn)一步純化來(lái)得到。阿托伐他汀鈣由Pfizer，Inc以LIPITOR的商品名推向市場(chǎng)。
不同晶型已在幾個(gè)專利和專利申請(qǐng)中公開。阿托伐他汀鈣的晶型I、II、III和IV是轉(zhuǎn)讓與Warner-Lamber的美國(guó)專利5,959,156和6,121,461號(hào)的主題。編號(hào)為晶型V、VI、VIII、IX、X、XI和XII的阿托伐他汀的多晶型物和制備它們的新方法已在共同擁有的已公開申請(qǐng)WO 01/36384和US 2002/0183378中描述，這兩個(gè)申請(qǐng)通過(guò)引用并入本文中。
WO 03/099785公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括將I型阿托伐他汀鈣或結(jié)晶和無(wú)定形阿托伐他汀鈣的混合物溶解于由脂族無(wú)環(huán)酮組成的溶劑中，過(guò)濾所得溶液并在真空下在40-50℃下除去所述溶劑。
WO 03/093233公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括將阿托伐他汀鈣鹽溶解于與水混溶的有機(jī)溶劑中，漸漸將所得溶液攪拌加入水中并過(guò)濾和真空干燥所得固體。
WO 03/068739公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括在溶液中制備阿托伐他汀的半鈣鹽和用C5-C12烴(如己烷)或二烷基醚使得無(wú)定形阿托伐他汀從所得溶液中沉淀出來(lái)。
WO 03/078379公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括將無(wú)定形和結(jié)晶阿托伐他汀的混合物溶解于羥基溶劑中，隨后冷凍干燥或噴霧干燥。
美國(guó)專利6,613,916號(hào)公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括將阿托伐他汀溶解于如低分子量醇、酮或酯等阿托伐他汀自由溶解的溶劑中，并用如醚等阿托伐他汀不溶于或僅微溶于其中的溶劑使得無(wú)定形阿托伐他汀沉淀出來(lái)。
美國(guó)專利6,646,133號(hào)公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括將未處理無(wú)定形阿托伐他汀鈣加熱溶解于含有2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷醇或這類烷醇混合物中并在冷卻后分離出沉淀出來(lái)的無(wú)定形阿托伐他汀鈣。
US 6,274,740公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括將阿托伐他汀鈣溶解于四氫呋喃或四氫呋喃與甲苯的混合物中。
美國(guó)專利6,528,660號(hào)公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣及其水合物的方法，所述方法包括(a)將結(jié)晶阿托伐他汀鈣溶解于非羥基溶劑中；(b)加入非極性反溶劑或?qū)⒃撊芙獾陌⑼蟹ニ♀}加入所述非極性反溶劑中來(lái)沉淀出阿托伐他汀鈣；和(c)過(guò)濾除去所述溶劑以提供無(wú)定形阿托伐他汀鈣。
WO 02/43732公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括在室溫至回流溫度下用丙酮處理任何其它形式的阿托伐他汀半鈣幾小時(shí)至25小時(shí)，隨后在干燥箱中干燥，或通過(guò)在室溫至乙腈回流溫度間任意溫度下在乙腈中超聲處理任何形式的阿托伐他汀鈣。還公開了通過(guò)球磨研磨任何晶型的阿托伐他汀半鈣來(lái)制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣的方法。
WO 02/057228公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括將無(wú)定形和結(jié)晶阿托伐他汀的混合物溶解于非羥基溶劑，隨后加入合適非羥基溶劑來(lái)沉淀所得產(chǎn)物，所述產(chǎn)物隨后被分離出來(lái)?；蛘?，將阿托伐他汀在非羥基溶劑中的溶液加入非羥基溶劑以引起沉淀。所得產(chǎn)物可通過(guò)過(guò)濾、離心過(guò)濾或潷析等方法分離。
WO 02/059087公開了制備阿托伐他汀半鈣鹽的方法，其中將在非羥基溶劑中的內(nèi)酯或羥基和羧酸保護(hù)形式的阿托伐他汀轉(zhuǎn)變成無(wú)羥基、無(wú)酸并隨后用水處理，再用與水不互溶或稍微互溶的溶劑處理。
WO 02/083637公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括i)在酸的水溶液存在下用甲醇溶液處理二醇保護(hù)的叔丁基酯；(ii)將氫氧化物的水溶液加入反應(yīng)混合物；和通過(guò)溶劑萃取除去未反應(yīng)的二醇保護(hù)的叔丁基酯(iii)用氯化鈣溶液處理步驟(ii)中得到的產(chǎn)物以得到未處理無(wú)定形阿托伐他汀鈣鹽；(iv)分離所述未處理鹽；(v)用過(guò)體積甲醇處理所述未處理鹽；(vi)用活性炭處理步驟(v)的產(chǎn)物和(vii)通過(guò)將阿托伐他汀鈣的甲醇溶液加入水中來(lái)沉淀產(chǎn)物(viii)通過(guò)過(guò)濾和干燥回收純產(chǎn)物。
WO 02/083638公開了無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括i)在酸的水溶液存在下用甲醇溶液處理二醇保護(hù)的叔丁基酯；(ii)將氫氧化物的水溶液加入反應(yīng)混合物；和通過(guò)溶劑萃取除去未反應(yīng)的二醇保護(hù)的叔丁基酯(iii)用氯化鈣溶液處理步驟(ii)中得到的產(chǎn)物以得到未處理無(wú)定形阿托伐他汀鈣鹽；(iv)分離所述未處理鹽；(v)在乙酸乙酯水溶液中用活性炭處理如此分離的未處理產(chǎn)物(vi)通過(guò)加入非極性烴溶劑回收該產(chǎn)物，隨后過(guò)濾和干燥得到無(wú)定形阿托伐他汀鈣。
WO 03/018547公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括用堿溶液或堿土金屬堿將內(nèi)酯形式的阿托伐他汀水解，用有機(jī)溶劑萃取所得反應(yīng)混合物，將所得反應(yīng)混合物加入反溶劑以沉淀該產(chǎn)物，并最后過(guò)濾所得產(chǎn)物。
WO 2004/043918公開了制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣的方法，所述方法包括在室溫至回流溫度下將阿托伐他汀半鈣溶解于丙酮，在乙腈中超聲處理阿托伐他汀半鈣，球磨研磨任何晶型的阿托伐他汀半鈣，和將阿托伐他汀溶解于1-丁醇和水的混合物中。
在將阿托伐他汀溶解于酮等有機(jī)溶劑中后制備無(wú)定形阿托伐他汀的現(xiàn)有技術(shù)方法一般包括在較高溫度下在烘箱中干燥產(chǎn)物較長(zhǎng)時(shí)間的步驟。如WO 01/28999公開了一種方法，所述方法包括將阿托伐他汀溶解于脂族無(wú)環(huán)酮，接著45℃-50℃下在真空中干燥產(chǎn)物10-15小時(shí)。這類方法有導(dǎo)致產(chǎn)物由于長(zhǎng)時(shí)間暴露于較高溫度而大量降解的風(fēng)險(xiǎn)。相反，本發(fā)明包括通過(guò)噴霧干燥、快速真空蒸發(fā)或薄膜蒸發(fā)進(jìn)行干燥的步驟。出乎意外地是，這些更溫和的方法優(yōu)選提供了降解產(chǎn)物很少或沒有的產(chǎn)物，且殘余溶劑在允許范圍內(nèi)。因此本發(fā)明方法顯得比現(xiàn)有技術(shù)先進(jìn)許多。
盡管一些現(xiàn)有技術(shù)公開了從阿托伐他汀的乙酸乙酯溶液制備無(wú)定形阿托伐他汀，這種現(xiàn)有技術(shù)一般要求使用己烷等非極性溶劑來(lái)溶解無(wú)定形阿托伐他汀(參見如WO 03/068739)。這導(dǎo)致產(chǎn)物中存在污染量的所述非極性溶劑，這是不希望的結(jié)果。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案避免了使用這類不宜溶劑。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括如下步驟將阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑是羥基溶劑與選自酮、酯或它們混合物的溶劑的混合物，除去溶液中的有機(jī)溶劑并回收無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括如下步驟將阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自酮、酯和它們的混合物，優(yōu)選濃度為低于約25％或超過(guò)約40％，除去溶液中的有機(jī)溶劑并回收無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括如下步驟將選自V、VI、VII、XI、XII、XV、XVIII和XIX晶型的阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自酮、酯、它們的混合物或它們與羥基溶劑的混合物，除去溶液中的所述有機(jī)溶劑并回收無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
通過(guò)采用如噴霧干燥、薄膜蒸發(fā)或快速真空蒸發(fā)等干燥技術(shù)將溶劑除去來(lái)得到無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。噴霧干燥、薄膜蒸發(fā)和快速真空干燥步驟可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行。
詳述本文中所用的“無(wú)定形”是指無(wú)實(shí)質(zhì)性長(zhǎng)范圍結(jié)晶有序的固體。本申請(qǐng)的無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽優(yōu)選包含低于約10％結(jié)晶阿托伐他汀半鈣鹽，且更有選基本上不含結(jié)晶阿托伐他汀半鈣鹽。
本文中所用的“基本上不含結(jié)晶阿托伐他汀半鈣鹽”是指在如粉末X-射線衍射范圍內(nèi)檢測(cè)不到結(jié)晶阿托伐他汀半鈣鹽。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“酯”，除非另作說(shuō)明，是指式RaCO2Rb的化合物，其中Ra和Rb是可相同或不同的C1-6烷基。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“酮”，除非另作說(shuō)明，是指式RaCORb的化合物，其中Ra和Rb是可相同或不同的C1-6烷基。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“羥基溶劑”，除非另作說(shuō)明，是指式ROH的化合物，其中R為C1-6烷基(脂族或支鏈的)。
本發(fā)明提供了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，這些方法可重現(xiàn)、大規(guī)模應(yīng)用且有利的是不使用烴。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括如下步驟將阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑是羥基溶劑與選自酮、酯或它們混合物的溶劑的混合物，除去溶液中的所述有機(jī)溶劑并回收無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
優(yōu)選所述羥基溶劑為C1-4醇。更優(yōu)選所述羥基溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。在某些實(shí)施方案中，所述羥基溶劑不是甲醇。
使用羥基溶劑與酮和/或酯的混合物，如上所述，產(chǎn)生與單獨(dú)羥基溶劑相比沸點(diǎn)較低的共沸混合物。如甲醇的沸點(diǎn)是65℃，而在與丙酮的混合物中，沸點(diǎn)為55℃。乙酸乙酯的沸點(diǎn)為77℃，而在與甲醇的混合物中，沸點(diǎn)為62℃。高溫可導(dǎo)致阿托伐他汀半鈣鹽中形成降解產(chǎn)物。因此，降低反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)可防止這類降解產(chǎn)物的形成。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括如下步驟將阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自酮、酯和它們的混合物，優(yōu)選濃度為低于約25％或超過(guò)約40％，除去溶液中的所述有機(jī)溶劑并回收無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
酮和酯濃度超過(guò)約40％形成具有較大顆粒的阿托伐他汀半鈣鹽，這減小了所得產(chǎn)物的力學(xué)損失并最終得到較高產(chǎn)量。酮和酯濃度低于約25％，要求較低溫度來(lái)溶解所述材料，并從而受熱量較低和產(chǎn)物分解較少。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括如下步驟將選自V、VI、VII、XI、XII、XV、XVIII和XIX晶型的阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自酮、酯、它們的混合物或它們與羥基溶劑的混合物，除出溶液中的所述有機(jī)溶劑并回收無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。優(yōu)選的多晶型物的結(jié)晶度比式I低，式I已在現(xiàn)有技術(shù)中描述，并從而，它們更溶解于酮和酯等非羥基溶劑中。
優(yōu)選，所述溶解步驟包括加熱阿托伐他汀半鈣鹽在所述有機(jī)溶劑中的混合物。更優(yōu)選，在約40℃-約100℃下加熱，直到完全溶解。更優(yōu)選在約80℃下加熱。
所述阿托伐他汀鈣可為阿托伐他汀的任何鈣鹽，包括但不局限于阿托伐他汀半鈣(2∶1)。
優(yōu)選，所述酮選自丙酮、甲乙酮、甲丁酮及其組合物。
優(yōu)選，所述酯選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯及其組合物。
優(yōu)選阿托伐他汀半鈣鹽與有機(jī)溶劑之比為約1g/lmL-約1g/10mL。更優(yōu)選該比值為1g/5mL-約1g/10mL。該阿托伐他汀半鈣鹽/有機(jī)溶劑比范圍對(duì)于約40℃-約100℃的具體工作溫度來(lái)說(shuō)是優(yōu)選的。溶劑量減少一般要求使用較高溫度，且這是不希望的，因?yàn)楫a(chǎn)物穩(wěn)定性會(huì)受到影響。所述溶解步驟優(yōu)選在約40℃-約100℃的溫度下進(jìn)行，但可在其它溫度下進(jìn)行，條件是阿托伐他汀半鈣鹽充分溶解于所選溶劑中。進(jìn)行常規(guī)試驗(yàn)便可得到合適溫度范圍和阿托伐他汀半鈣鹽/有機(jī)溶劑比。
優(yōu)選，當(dāng)所述有機(jī)溶劑為羥基溶劑時(shí)，如果溶解濕材料，阿托伐他汀半鈣鹽與羥基溶劑的重量/體積比為約1g/60ml，如果溶解干材料，阿托伐他汀半鈣鹽與羥基溶劑之比為約1g/10ml。
優(yōu)選，當(dāng)所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯時(shí)，而阿托伐他汀半鈣鹽與有機(jī)溶劑之比為約1g/5mL或約1g/1g。
優(yōu)選，當(dāng)所述有機(jī)溶劑為丙酮時(shí)，而阿托伐他汀半鈣鹽與有機(jī)溶劑之比為約1g/10mL或約1g/1g。
優(yōu)選，當(dāng)所述有機(jī)溶劑為酯與羥基溶劑的混合物時(shí)，混合物中酯與羥基溶劑的重量/體積比優(yōu)選為約1∶1。
優(yōu)選，當(dāng)所述有機(jī)溶劑為酮與羥基溶劑的混合物時(shí)，混合物中酮與羥基溶劑的重量/體積比優(yōu)選為約1∶1。
可通過(guò)噴霧干燥、薄膜蒸發(fā)或快速真空蒸發(fā)來(lái)除去所述溶劑來(lái)獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。噴霧干燥、薄膜蒸發(fā)和快速真空干燥可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行。
術(shù)語(yǔ)“噴霧干燥”泛指包括將液體混合物分散成小液滴(霧化)并快速除去混合物中的溶劑的方法。在一般噴霧干燥設(shè)備中，存在強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力來(lái)將溶劑從液滴中蒸發(fā)，這可通過(guò)提供干燥氣體來(lái)實(shí)現(xiàn)。噴霧干燥方法和設(shè)備已在Perry′s Chemical Engineer′s Handbook，pp.20-54到20-57(第6版，1984)中描述。
僅作為非限定實(shí)例，典型噴霧干燥設(shè)備包括干燥室、用于霧化進(jìn)入干燥室的含溶劑進(jìn)料的霧化工具、干燥氣源(所述干燥氣流入干燥室來(lái)除去已霧化含溶劑進(jìn)料的溶劑)、烘干產(chǎn)物出口和位于干燥室下游的產(chǎn)物收集工具。這種設(shè)備的實(shí)例包括Niro Models PSD-I、PSD-2和PSD-4(Niro A/S，Soeborg，Denmark)?？墒褂脟婌F干燥商業(yè)設(shè)備，如Hosokawa Micron Corporation生產(chǎn)的AGM-2M-SD型。
一般，產(chǎn)物收集工具包括連接到干燥設(shè)備的旋風(fēng)分離器。在旋風(fēng)分離器中，噴霧干燥過(guò)程中產(chǎn)生的顆粒從干燥氣體和蒸發(fā)的溶劑中分離出來(lái)，從而顆粒被收集。也可使用過(guò)濾器來(lái)分離和收集噴霧干燥產(chǎn)生的顆粒。本發(fā)明方法不限于使用上述這類干燥設(shè)備。
在本發(fā)明方法中噴霧干燥可以常規(guī)方式進(jìn)行。參見，如通過(guò)引用并入本文的RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，vol.II，p.1627(第19版，1995)。用于本發(fā)明的干燥氣可為任何合適氣體，優(yōu)選氮、富氮空氣或氬等惰性氣體。氮?dú)鉃樘貏e優(yōu)選用于本發(fā)明方法的干燥氣體。
薄膜蒸發(fā)可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選的薄膜蒸發(fā)器是Artisan Industries Inc生產(chǎn)的Artisan Rototherm E薄膜蒸發(fā)器。ArtisanRototherm是水平、機(jī)械輔助薄膜蒸發(fā)器。如果必要的話，ArtisanRototherm允許單一通道內(nèi)99％+蒸發(fā)，將稀溶液濃縮成粉末。
與分批加工相比，反應(yīng)時(shí)間短產(chǎn)生優(yōu)異質(zhì)量和較高產(chǎn)量。具體地講，水平、直邊設(shè)計(jì)提供了某些超過(guò)其它薄膜或刮膜式蒸發(fā)器的優(yōu)點(diǎn)，如沒有干燥污點(diǎn)或污垢、在所有蒸發(fā)速率和進(jìn)料速率下加工壁完全被打濕、薄膜不受重力影響等。
快速真空蒸發(fā)可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行?？墒褂萌魏巍翱焖僬婵照舭l(fā)”標(biāo)準(zhǔn)方法。如，典型實(shí)驗(yàn)室快速蒸發(fā)技術(shù)中，溶液在真空下逐滴進(jìn)入預(yù)熱反應(yīng)器中。隨后產(chǎn)物作為干粉排放。
術(shù)語(yǔ)“快速真空蒸發(fā)”包括溶劑在減壓下被蒸發(fā)以實(shí)現(xiàn)溶劑快速蒸發(fā)的技術(shù)。如普通實(shí)驗(yàn)室真空蒸發(fā)技術(shù)包括但不局限于離心蒸發(fā)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和漩渦蒸發(fā)。
根據(jù)處理的阿托伐他汀量，快速蒸發(fā)干燥步驟可在合適時(shí)間、溫度和壓力下進(jìn)行。如對(duì)于約10g阿托伐他汀，發(fā)現(xiàn)如下條件是合適的15-20分鐘，約60±5℃下，壓力為30mmHg。在室溫下將所述溶液喂入干燥器。
優(yōu)選，從蒸發(fā)室/容器壁或另一外部熱源(如紅外加熱器)提供熱量給樣品。壓力控制溶劑沸騰的溫度。不揮發(fā)性溶劑的快速蒸發(fā)在較高壓力下是可能的，但這僅在所述樣品較熱的情況下發(fā)生。樣品的壓力必須低于溶劑的蒸發(fā)壓力，從而發(fā)生沸騰并產(chǎn)生快速蒸發(fā)。在大多數(shù)藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中，樣品溫度必須保持低于可能會(huì)熱損害樣品的溫度。為了在所述室內(nèi)達(dá)到這種水平，要求仔細(xì)設(shè)計(jì)樣品附近的真空系統(tǒng)，包括冷凝器或冷阱和真空連接。
可以各種方式施加熱。蒸發(fā)一般在接近完全真空的壓力下發(fā)生以保持樣品低溫度。在這些條件下通過(guò)室內(nèi)空氣傳導(dǎo)和對(duì)流僅能傳遞非常低量熱。從室壁輻射也能提供非常低的熱，因?yàn)樗鼈兺ǔ２粫?huì)暖過(guò)40℃。如果它們被加熱超過(guò)這個(gè)水平，當(dāng)樣品是干的時(shí)會(huì)過(guò)熱。來(lái)自白熾燈等高溫紅外源的輻射會(huì)提供高許多的熱輸入，由于受熱物質(zhì)非常小，當(dāng)樣品干時(shí)，可快速切斷熱源，從而可避免過(guò)熱。
真空蒸發(fā)優(yōu)選在約3Torr-約250Torr壓力和約20℃-約60℃溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及通過(guò)本文中描述的方法制備的無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽及藥物組合物和治療高血壓的方法。通過(guò)本文中描述的方法制備的無(wú)定形物優(yōu)選具有較好溶解性、流動(dòng)性并是多晶型穩(wěn)定的。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的無(wú)定形阿托伐他汀鈣可用X射線粉末衍射圖譜進(jìn)行表征。無(wú)定形阿托伐他汀的X射線粉末衍射優(yōu)選不顯示阿托伐他汀晶型的峰特征，從而顯示了產(chǎn)物的無(wú)定形特征。無(wú)定形阿托伐他汀的正確X射線粉末衍射已在現(xiàn)有技術(shù)中描述。
固體無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽及其溶劑化物可配制成各種給予人類和哺乳動(dòng)物的組合物。
本發(fā)明的藥物組合物含有固體無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽、前藥和/或其溶劑化物，任選與其它晶型和/或活性成分混合。除了活性成分外，本發(fā)明的藥物組合物可包含一種或多種賦形劑。
固體無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽及其溶劑化物可用于治療高血壓，這可通過(guò)能夠?qū)⒒钚运幬锍煞轴尫诺?-羥基-3-甲基-戊二?；?輔酶A還原酶(“HMG-CoA還原酶”)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制對(duì)患者發(fā)揮療效的身體部位的任何方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。如，給藥途徑可為口服給藥、口腔給藥、腸胃外給藥(包括皮下、肌肉和靜脈給藥)、直腸給藥、吸入給藥和眼用給藥。雖然在任意給定的情況下最合適的方法將依據(jù)正在治療的病情的性質(zhì)和嚴(yán)重性而定，本發(fā)明最優(yōu)選的方法為口服給藥。固體無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽和/或其溶劑化物可以口服單位劑型方便地用于患者并用任何藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法制備。劑型包括固體劑型，如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、小藥囊劑、錠劑和含片，以及液體糖漿、懸浮體和酏劑。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和致密組合物?；钚猿煞趾唾x形劑可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法配制到組合物和劑型中。
由于各種目的將賦形劑加入所述組合物。實(shí)例包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、染料等。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并考慮標(biāo)準(zhǔn)步驟和該領(lǐng)域中的參考文獻(xiàn)，配方專家可容易地確定賦形劑的選擇和使用量。
用于壓片或膠囊填充的組合物可通過(guò)如濕法制粒、干法制粒、直接壓片等本領(lǐng)域中已知的方法制備。本發(fā)明的膠囊填充物可包含任何上述混合物和針對(duì)壓片描述的顆粒，只是它們不經(jīng)過(guò)最后的壓片步驟。
本發(fā)明的液體藥物組合物中，固體無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽及其溶劑化物和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮于水、植物油、醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇或甘油等液體載體中。
液體藥物組合物可包含如乳化劑、增粘劑、甜味劑、防腐劑、緩沖劑和/或鰲合劑。
本發(fā)明的新組合物可結(jié)合到其中用于口服或注射的液體劑型包括水溶液、合適風(fēng)味糖漿、水或油懸浮液和與玉米油、棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油的風(fēng)味乳液，及酏劑和類似藥學(xué)載體。
用于吸入或吹入的組合物包括在藥學(xué)上可接受的含水或有機(jī)溶劑或它們的混合物中的溶液和懸浮液和粉末。如上所述，所述液體或固體組合物可包含藥學(xué)上可接受的合適賦形劑。優(yōu)選所述組合物通過(guò)口服或鼻呼吸道給藥來(lái)提供局部或全身效果。在藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物可通過(guò)使用惰性氣體霧化。霧化溶液可從霧化裝置直接吸入或霧化裝置可連接到面罩，或間隙正壓呼吸機(jī)。溶液、懸浮液或粉末組合物可從以合適方法輸送制劑的設(shè)備給藥，優(yōu)選口服或鼻吸。
用于本發(fā)明的其它合適制劑可在如Remington′s PharmaceuticalSciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版，(1985)中找到。
用于患者的化合物量將根據(jù)給什么藥、給藥目的(如預(yù)防或治療)、患者情況、給藥方式等變化。在治療應(yīng)用中，給予已患有血脂過(guò)多和/或血膽脂醇過(guò)多的患者的組合物的量應(yīng)足以至少部分阻止該疾病癥狀及其并發(fā)癥的進(jìn)一步發(fā)作。足夠完成此目的的量定義為“治療有效劑量”。這種用途的有效量將取決于主治醫(yī)師根據(jù)患者血脂過(guò)多和/或血膽脂醇過(guò)多程度或嚴(yán)重性、患者年齡、體重和綜合條件等作出的判斷。膠囊、片劑和含片和其它單位劑型優(yōu)選含有約10mg-約100mg，更優(yōu)選約25mg-約50mg劑量水平的阿托伐他汀半鈣鹽。
在預(yù)防應(yīng)用中，給予有形成心血管病風(fēng)險(xiǎn)(通過(guò)如拍片、家庭治療等確定)的患者的組合物的量應(yīng)足以抑制該疾病癥狀的發(fā)作。足夠完成此目的的量定義為“預(yù)防有效劑量”。這種用途的有效量將取決于主治醫(yī)師根據(jù)患者年齡、體重和綜合條件等作出的判斷。
活性化合物在較寬劑量范圍是有效的并一般以藥學(xué)有效量給藥。然而，將理解的是化合物的實(shí)際給藥量將由醫(yī)師決定，根據(jù)相關(guān)情況，包括所治療的病癥、選擇的給藥途徑、給予的實(shí)際化合物、個(gè)別患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等。
如上所示，給予患者的化合物為上述藥物組合物形式。這些組合物可通過(guò)常規(guī)滅菌技術(shù)或滅菌過(guò)濾進(jìn)行滅菌。當(dāng)采用水溶液時(shí)，這些可包裝后直接使用或經(jīng)凍干，在使用之前，將凍干預(yù)制物和消過(guò)毒的含水載體組合使用。
提供下面的實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明但并無(wú)意對(duì)本發(fā)明作出任何限定。
實(shí)施例實(shí)施例1將60g V型阿托伐他汀半鈣鹽在40℃下溶解于丙酮(600ml)中。將所得溶液在60℃下噴霧干燥18分鐘以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
實(shí)施例2將59g V型阿托伐他汀半鈣鹽在60℃下溶解于乙酸乙酯(295g)中。將所得溶液在60℃下噴霧干燥5分鐘以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
實(shí)施例3將15g濕的V型阿托伐他汀半鈣鹽在50℃下溶解于MeOH(340ml)中。將所得溶液在真空(～80mbar)下喂入預(yù)熱(60℃)的1升反應(yīng)器以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。干燥約4小時(shí)。
實(shí)施例4將20g V型阿托伐他汀半鈣鹽在約50℃下溶解于丙酮(20g)中。將所得溶液噴霧以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。氮?dú)馊肟跍囟葹?50℃。蒸發(fā)的溶劑和氮?dú)庖?5-97℃離開噴霧干燥器。
實(shí)施例5將20g V型阿托伐他汀半鈣鹽在約50℃下溶解于丙酮(80g)中。將所得溶液噴霧以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。氮?dú)馊肟跍囟葹?50℃。蒸發(fā)的溶劑和氮?dú)庖?9℃離開噴霧干燥器。
實(shí)施例6將152g V型阿托伐他汀半鈣鹽在約50℃下溶解于丙酮(798g)中。將所得溶液噴霧以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。氮?dú)馊肟跍囟葹?50℃。蒸發(fā)的溶劑和氮?dú)庖?4-107℃離開噴霧干燥器。
實(shí)施例7將20g V型阿托伐他汀半鈣鹽在約75℃下溶解于乙酸乙酯(80g)中。將所得溶液噴霧以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。氮?dú)馊肟跍囟葹?00℃。蒸發(fā)的溶劑和氮?dú)庖?1-73℃離開噴霧干燥器。
實(shí)施例8將50g V型阿托伐他汀半鈣鹽在約75℃下溶解于乙酸乙酯(50g)中。將所得溶液噴霧以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。氮?dú)馊肟跍囟葹?50℃。蒸發(fā)的溶劑和氮?dú)庖?8-101℃離開噴霧干燥器。
盡管已通過(guò)使用V型阿托伐他汀半鈣鹽作為原料的以上實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，可使用溶解于所選溶劑的阿托伐他汀的任何晶型代替V型阿托伐他汀。
通過(guò)上述說(shuō)明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)想到對(duì)組合物和方法的各種修改和變化。所有這些在附錄權(quán)利要求書范圍內(nèi)的改進(jìn)將包含于本文中。
權(quán)利要求
1.一種制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括a)將阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑是第一羥基溶劑與選自酮、酯或它們的混合物的第二溶劑的混合物；和b)除去有機(jī)溶劑以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述羥基溶劑為C1-C4醇。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述羥基溶劑為甲醇。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述第二溶劑選自丙酮、甲乙酮、甲丁酮及其組合。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述第二溶劑為丙酮。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述第二溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯及其組合。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述第二溶劑為乙酸乙酯。
8.一種制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括a)將阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自酮、酯及其混合物，濃度為低于約25％或超過(guò)約40％；和b)除去所述溶劑以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自丙酮、甲乙酮、甲丁酮及其組合。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述有機(jī)溶劑為丙酮。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯及其組合。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
13.一種制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的方法，所述方法包括a)將選自V、VI、VII、XI、XII、XV、XVIII和XIX晶型的阿托伐他汀半鈣鹽溶解于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自酮、酯、其混合物或它們與羥基溶劑的混合物；和b)除去所述有機(jī)溶劑以獲得無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自丙酮、甲乙酮、甲丁酮及其組合。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述有機(jī)溶劑為丙酮。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯及其組合。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
18.權(quán)利要求1、8和13中任一項(xiàng)的方法，其中所述溶解步驟包括加熱阿托伐他汀半鈣鹽在所述有機(jī)溶劑中的混合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述溶解步驟在約40℃-約100℃下進(jìn)行。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述溶解步驟在約80℃下進(jìn)行。
21.權(quán)利要求1、8和13中任一項(xiàng)的方法，其中阿托伐他汀半鈣鹽與所述有機(jī)溶劑之比為約1g/1mL-約1g/10mL。
22.權(quán)利要求21的方法，其中阿托伐他汀半鈣鹽與所述有機(jī)溶劑之比為約1g/5mL-約1g/10mL。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，且阿托伐他汀半鈣鹽與所述有機(jī)溶劑之比為約1g/5mL。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述有機(jī)溶劑為丙酮，且阿托伐他汀半鈣鹽與所述有機(jī)溶劑之比為約1g/10mL。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括酯和羥基溶劑的混合物，且所述混合物中酯與羥基溶劑的體積比為約1∶1。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括酮與羥基溶劑的混合物，且所述混合物中酮與羥基溶劑的體積比為約1∶1。
27.權(quán)利要求1、8和13中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)噴霧干燥除去所述溶劑。
28.權(quán)利要求1、8和13中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)薄膜蒸發(fā)除去所述溶劑。
29.權(quán)利要求1、8和13中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)快速真空蒸發(fā)除去所述溶劑。
30.權(quán)利要求29的方法，其中真空蒸發(fā)在約3Torr-約250Torr壓力下進(jìn)行。
31.權(quán)利要求29的方法，其中真空蒸發(fā)在約20℃-約60℃溫度下進(jìn)行。
32.通過(guò)權(quán)利要求1、8和13中任一項(xiàng)的方法制備的無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽。
33.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求32的無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽或其溶劑化物。
34.一種治療高血壓的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求33的藥物組合物的步驟。
全文摘要
提供了制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的新方法，所述新方法包括將阿托伐他汀半鈣鹽溶解于某有機(jī)溶劑中，和通過(guò)噴霧干燥、快速真空蒸發(fā)和/或薄膜蒸發(fā)等除去所述有機(jī)溶劑。制備無(wú)定形阿托伐他汀半鈣鹽的這些方法的優(yōu)選實(shí)施方案是可重現(xiàn)的，可大規(guī)模應(yīng)用的且不涉及使用烴。
文檔編號(hào)C07D207/34GK101039906SQ200580035362
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月18日
發(fā)明者M·平查索夫, D·麥丹-哈諾奇 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司