專利名稱：去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
去甲苯福林鹽酸鹽，或名鹽酸去甲苯福林，學(xué)名間羥基苯乙醇胺鹽酸鹽，英文名Norfenefrine Hydrochloride，為擬腎上腺素藥，是一類和腎上腺素類似的能使神經(jīng)興奮的藥物。腎上腺素受體分α-受體和β-受體兩種類型。α-受體主要存在于腺體、皮膚、粘膜和內(nèi)臟等血管的效應(yīng)細(xì)胞上。當(dāng)α-受體興奮時，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓升高。具有興奮α-受體的藥物，臨床上用于升高血壓和抗休克。鹽酸去甲苯福林臨床用于興奮α-受體，收縮血管，增加外周阻力，升高血壓。
目前對這一化合物合成已有許多的報道。鹽酸去甲苯福林最早的合成見1943年美國專利US2312916，專利采用間羥基苯乙酮為原料，經(jīng)過溴化、六亞甲基四胺胺化、鈀碳?xì)浠€原得到，這種合成方法收率低，而且得到的產(chǎn)品不容易純化。
早期也有用間羥基苯乙酮為原料經(jīng)過五、六步反應(yīng)得到鹽酸去甲苯福林的專利，比如法國專利FR856296，德國專利DE913779，這些路線都太長，從而總的收率很低，約為20-30％。
德國專利DE50627采用間羥基苯甲酸和間羥基苯甲酰氯為原料經(jīng)過五步反應(yīng)得到鹽酸去甲苯福林，總收率約為20-30％。
美國專利US3966813報道了一種新的合成方法采用間羥基苯乙酮為原料，通過與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)得到肟，進(jìn)而通過氫化還原得到鹽酸去甲苯福林，兩步反應(yīng)的總收率在70-80％，但是亞硝酸叔丁酯由于價格昂貴和運輸、使用存在安全性問題從而限制了這個方法在合成鹽酸去甲苯福林上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，提供一種藥物去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法。該方法以間羥基苯甲醛為原料，以甲醇鈉或氫氧化鉀為堿，將其與硝基甲烷加成，然后進(jìn)行催化氫化以還原硝基，最后進(jìn)行鹽酸化，制得該目標(biāo)化合物。本發(fā)明原料易得，合成路線簡潔方便，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明所述的去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法，按下列步驟進(jìn)行a、以甲醇鈉或氫氧化鉀為堿，在0℃下慢慢滴加入硝基甲烷，溫度0℃攪拌15-60分鐘，形成淺黃色負(fù)離子懸浮液，再將間羥基苯甲醛先溶于硝基甲烷后，緩慢滴加懸浮液中，升至室溫，攪拌，加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淺黃色油狀物，經(jīng)柱層析純化得到淺黃色固體中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚，反應(yīng)式為 b、將中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚，溶于無水甲醇中，加入鈀碳催化劑，室溫常壓加氫催化氫化，攪拌10-20小時，通過硅藻土過濾，濾液濃縮得到粗品，將粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氫氣體，成鹽，得到目標(biāo)化合物去甲苯福林鹽酸鹽。反應(yīng)式為
中間體2 目標(biāo)化合物具體實施方式
實施例1在50ml單口瓶中加入5ml甲醇，冷卻至0℃后加入0.75g金屬鈉，攪拌至溶解得到甲醇鈉，在0℃下緩慢滴加入10ml硝基甲烷，滴畢，溫度0℃攪拌15分鐘，形成淺黃色負(fù)離子懸浮液，再將間羥基苯甲醛1.0g，8.2mmol先溶于10ml硝基甲烷中，緩慢滴加入負(fù)離子懸浮液中，緩慢升至室溫，攪拌過夜，加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淺黃色油狀物，經(jīng)柱層析純化得到淺黃色固體中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚1.104g，收率73.6％，或者基于實際利用原料收率為79.3％，并回收未反應(yīng)的原料72mg。
在25ml單口瓶中加入中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚200mg，1.09mmol，溶于15ml無水甲醇中，加入20mg鈀碳催化劑，室溫常壓加氫催化氫化，攪拌10小時，通過硅藻土過濾，濾液濃縮得到粗品158mg，收率95％，粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氫氣體，成鹽，得到目標(biāo)化合物去甲苯福林鹽酸鹽。
實施例2在50ml單口瓶中加入10ml硝基甲烷，冷卻至0℃后分批加入0.82g固體氫氧化鉀0.82g，20.5mmol，再加入2ml無水甲醇，溫度0℃攪拌60分鐘，形成淺黃色負(fù)離子懸浮液，再將間羥基苯甲醛1.0g，8.2mmol先溶于10ml硝基甲烷中，緩慢滴加入負(fù)離子懸浮液中，緩慢升至室溫，攪拌過夜，加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到棕黃色油狀物，經(jīng)柱層析純化得到淺黃色固體中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚1.06g，70.1％，或者基于實際利用原料收率為76.7％，并回收未反應(yīng)的原料80mg。
在25ml單口瓶中加入中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚200mg，1.09mmol，溶于15ml無水甲醇中，加入20mg鈀碳催化劑，室溫常壓加氫催化氫化，攪拌20小時，通過硅藻土過濾，濾液濃縮得到粗品158mg，收率95％，粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氫氣體，成鹽，得到目標(biāo)化合物去甲苯福林鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法，其特征在于按下列步驟進(jìn)行a、以甲醇鈉或氫氧化鉀為堿，在0℃下慢慢滴加入硝基甲烷，溫度0℃攪拌15-60分鐘，形成淺黃色負(fù)離子懸浮液，再將間羥基苯甲醛先溶于硝基甲烷后，緩慢滴加入懸浮液中，升至室溫，攪拌，加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淺黃色油狀物，經(jīng)柱層析純化得到淺黃色固體中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚，反應(yīng)式為 b、將中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚，溶于無水甲醇中，加入鈀碳催化劑，室溫常壓加氫催化氫化，攪拌10-20小時，通過硅藻土過濾，濾液濃縮得到粗品，將粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氫氣體，成鹽，得到目標(biāo)化合物去甲苯福林鹽酸鹽。反應(yīng)式為
全文摘要
本發(fā)明涉及一種去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法，該方法以間羥基苯甲醛為原料，以甲醇鈉或氫氧化鉀為堿，將其與硝基甲烷進(jìn)行加成反應(yīng)，然后進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，以還原硝基，最后進(jìn)行鹽酸化，制得該目標(biāo)化合物。本發(fā)明原料易得，合成路線簡潔方便，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C215/60GK1824645SQ20061007090
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者彭新湘, 楊建宏, 劉勝洋, 廖立新 申請人:中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所