專利名稱：一種一鍋煮合成5－甲基吡唑－3－甲酸乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化合物的制備領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯是一種重要的有機合成中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等方面有著廣泛的用途。在國內(nèi)這個產(chǎn)品目前沒有生產(chǎn)，它的合成方法也報道極少。國外有文獻簡單提到5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法該化合物的合成分二步進行，第一步先合成一種烯醇鈉鹽，反應(yīng)完成后，經(jīng)過純化處理得到烯醇納鹽；再進行第二步反應(yīng)，將鈉鹽與水合肼環(huán)合成目標(biāo)產(chǎn)物。有許多文獻報道了5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯類似物的合成方法，合成步驟與上述方法類似，例如(1)1984年，CA，101211032d中Seki等采用草酸二乙酯與酮的混合物滴入金屬鈉的乙醇溶液中，回流反應(yīng)8h，獲得了上述的鈉鹽類似物，收率68％。
(2)2000年，CN 1264703A中張士英、吳達俊和孫榮奇等報道了5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法。在2-戊酮與草酸二乙酯的縮合反應(yīng)中，以金屬鈉取代堿性催化劑，不僅使收率提高，而且有利于產(chǎn)品的結(jié)晶。在鈉鹽與水合肼環(huán)合成目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)中，通過對反應(yīng)的跟蹤試驗，使反應(yīng)在1h內(nèi)完成，并采用二氯甲烷作萃取劑。
(3)2001年，CN 1305996A中楊建瑜和田永仁報道了3-烴基-5-吡唑羧酸酯的合成方法。以烷烴或芳烴酰基丙酮酸酯為原料，在硫酸鉀或硫酸鈉存在下，與硫酸二肼水溶液在0～40℃條件下進行環(huán)合反應(yīng)，收率達87～89％。
上述諸方法各有不足之處，如分步反應(yīng)時間過長，收率低，產(chǎn)物難以結(jié)晶，溶劑苯毒性大等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服制備5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯現(xiàn)有技術(shù)存在的化學(xué)反應(yīng)分步進行時間長、收率低、產(chǎn)品難以結(jié)晶、溶劑苯毒性大等缺陷，發(fā)明了一鍋煮制備5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的方法。
本發(fā)明制備方法是以丙酮、草酸二乙酯為主要原料，乙醇鈉為堿性催化劑以及硫酸聯(lián)胺、水合肼在同一反應(yīng)器內(nèi)，連續(xù)不斷地完成中間體產(chǎn)品1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽的合成和5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的合成反應(yīng)。再經(jīng)過純化處理得到本發(fā)明方法合成的產(chǎn)品5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯。制備方法如下(1)在乙醇鈉溶液中滴加草酸二乙酯和丙酮等摩爾比的混合溶液，在1～2h內(nèi)滴完，在室溫～60℃保溫1～3h，得到1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽；(2)調(diào)節(jié)PH值為4～7；(3)在上述物料中，滴加水合肼/或硫酸聯(lián)胺/或水合肼與硫酸聯(lián)胺等摩爾比混合液，在0.5～1h內(nèi)滴完，于80℃加熱回流2h，得到5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯粗品；(4)將上述粗品分離，得到白色晶體；濾液經(jīng)蒸發(fā)、冷卻得到結(jié)晶體；(5)用蒸餾水/或蒸餾水與無水乙醇等體積比的混合液對晶體進行重結(jié)晶，得到本發(fā)明方法的產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯。
本發(fā)明提供的一鍋煮合成5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的方法具有以下優(yōu)點1.多步化學(xué)反應(yīng)在一個反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)完成，節(jié)省了時間，反應(yīng)速度快，產(chǎn)率高。
2.產(chǎn)品的純化操作簡單，溶劑乙醇基本無毒并可回收再利用，不污染環(huán)境。
因此有工業(yè)推廣價值。


圖1是丙酮與草酸二乙酯的縮合產(chǎn)物乙酰酮酸乙酯的紅外光譜圖。
圖2是5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的紅外光譜標(biāo)準(zhǔn)圖。
圖3是本發(fā)明方法合成出來的產(chǎn)品5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的紅外光譜圖。
具體實施例方式
本發(fā)明是以丙酮、草酸乙酯為主要原料，乙醇鈉為堿性催化劑以及硫酸聯(lián)胺、水合肼在同一反應(yīng)器內(nèi)，連續(xù)不斷地完成中間體1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽的合成和產(chǎn)品5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的合成反應(yīng)。再經(jīng)過純化處理得到本發(fā)明方法合成的5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯。
本發(fā)明所用化工原料均為分析純級。
本發(fā)明方法所用設(shè)備儀器的名稱、型號、生產(chǎn)單位。

1.發(fā)明合成方法如下反應(yīng)方程式

在同一反應(yīng)器中，連續(xù)不斷地順次完成(1)、(2)、(3)操作步驟。
(1)制備乙醇鈉。用無水乙醇與金屬鈉反應(yīng)，得到乙醇鈉。
(2)合成1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽。往乙醇鈉溶液中滴加草酸二乙酯與丙酮等摩爾比的混合液，在1～2h內(nèi)滴完，在室溫～60℃保溫1～3h，得到1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽；調(diào)節(jié)PH值為4～7；(3)合成5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯。在上述物料中滴加水合肼/或硫酸聯(lián)胺/或水合肼與硫酸聯(lián)胺等摩爾比混合液，在0.5～1h內(nèi)滴完，于80℃加熱回流2h，進行合成反應(yīng)，得到5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯粗品；(4)將上述粗品取出，進行分離，得到白色晶體；濾液經(jīng)蒸發(fā)(回收乙醇)、冷卻，有白色結(jié)晶生成；(5)用蒸餾水/或蒸餾水與無水乙醇等體積比的混合液，對晶體進行重結(jié)晶，得到本發(fā)明方法的產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯。
2.反應(yīng)條件對產(chǎn)率的影響。
(1)硫酸聯(lián)胺與水合肼用量對合成5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯反應(yīng)的影響。
1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽與硫酸聯(lián)胺/或水合肼/或硫酸聯(lián)胺與水合肼等摩爾比混合液進行合成反應(yīng)，得到5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯粗品。硫酸聯(lián)胺、水合肼和硫酸聯(lián)胺與水合肼等摩爾比混合液對粗品收率，產(chǎn)品狀態(tài)的影響見表1表1硫酸聯(lián)胺與水合肼用量對反應(yīng)的影響

由表1可知，單獨用硫酸聯(lián)胺不如用硫酸聯(lián)胺與水合肼等摩爾比混合液產(chǎn)品收率高；而單獨用水合肼產(chǎn)品的顏色和收率最差。
(2)PH值對合成反應(yīng)的影響。
在1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽與硫酸聯(lián)胺/或水合肼/或硫酸聯(lián)胺和水合肼等摩爾比混合液合成5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的反應(yīng)中，反應(yīng)液的PH值對反應(yīng)的影響如表2所示表2反應(yīng)液的pH值對反應(yīng)的影響

由表2可見合成反應(yīng)最佳PH值為中性，此時產(chǎn)品收率達到90.3％。
(3)溫度對產(chǎn)率的影響在1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽與硫酸聯(lián)胺和水合肼等摩爾比的混合液(以下簡稱混肼)合成5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度對鈉鹽轉(zhuǎn)化率的影響如表3所示表3反應(yīng)溫度對1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽轉(zhuǎn)化率的影響

混肼加入的反應(yīng)溫度為10～30℃較好。溫度高，副反應(yīng)多，溫度低反應(yīng)時間長。在該合成反應(yīng)中在低溫下滴加混肼，后升溫70～90℃攪拌1.5～3h，產(chǎn)率最高。實驗表明，反應(yīng)溫度對鈉鹽的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品質(zhì)量起著關(guān)鍵的作用。
由表3得出最佳反應(yīng)溫度為20℃，低溫下滴加丙酮和草酸乙酯混合液時析出的固體色淺、疏松、易抽濾，質(zhì)量好，而且可提前0.5～1h析出固體。反應(yīng)溫度在10℃以下轉(zhuǎn)化率低于20％(4)純化處理溶劑的選擇在后處理中，一般都采用甲醇、乙醇或苯重結(jié)晶。實驗表明，產(chǎn)物很難在醇溶液中結(jié)晶，實驗改進了后處理方法，考慮到原料乙酰丙酮酸乙酯乙醇鈉鹽、硫酸聯(lián)胺、水合肼均易溶于水，產(chǎn)物3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯也溶于水，反應(yīng)結(jié)束后用蒸餾水與無水乙醇混合物(體積比為1∶1)將產(chǎn)物從反應(yīng)濾液中結(jié)晶出來。
3.本發(fā)明方法制備出的產(chǎn)物的確認(1)5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)品為白色固體，熔點78～80℃。本發(fā)明方法合成出來的產(chǎn)物也是白色固體，熔點也是78～80℃。
(2)紅外光譜分析圖1是丙酮與草酸二乙酯的縮合產(chǎn)物乙酰丙酮酸乙酯的紅外光譜圖，譜圖分析它的紅外光譜IR(cm-1)1100、1200、1280、1380、1630、1750、3000cm-1。在1630cm-1處和3000cm-1處出現(xiàn)α，β不飽和酮的C＝O和烯氫的伸縮振動，是由于受周圍兩羰基的影響，使原丙酮的碳氫鍵部分具有烯氫的性質(zhì)，從而使得C-H伸縮振動變化較大。在該化合物中存在酮與烯醇的互變異構(gòu)，在烯醇中的共軛效應(yīng)更大。也既存在下列共振平衡 所以在譜圖中可以看到在1630cm-1處有α，β不飽和酮的C＝O伸縮振動峰，而譜圖中1750cm-1處的強峰可指認是羰基的伸縮振動。
圖2是5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的紅外標(biāo)準(zhǔn)譜圖，譜圖分析3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的紅外光譜在3400、3141、3002、1723、1580、1478、1380、1250cm-1有吸收峰。3200~3450cm-1處出現(xiàn)強的吸收峰，是由于N-H締合的氨基的伸縮振動而產(chǎn)生的。3141、3002cm-1是吡唑環(huán)上C-H伸縮振動吸收峰。2872cm-1是甲基C-H伸縮振動吸收峰。在1723cm-1處出現(xiàn)酯的C＝O伸縮振動吸收峰。在1580、1478cm-1處出現(xiàn)吡唑環(huán)C-C骨架特征吸收峰。1380cm-1是甲基的C-H的δS振動峰。1250cm-1是酯中的C-O伸縮振動產(chǎn)生的吸收峰。紅外光譜驗證了3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的結(jié)構(gòu)。
圖3是本發(fā)明方法合成的5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的紅外光譜圖，譜圖分析與圖2標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。
具體實驗方式實施實例11)向配有回流冷凝器和錨式攪拌器的1L三口燒瓶內(nèi)，加150mL無水乙醇，開動攪拌器，加入4.3g(0.18mol)鈉，有氣體生成，放熱30min左右鈉反應(yīng)完畢，冷卻至室溫。
2)滴加25g(0.17mol)草酸二乙酯與10g(0.17mol)丙酮的混合物到上述乙醇鈉的溶液中。調(diào)節(jié)恒壓漏斗在1~2h內(nèi)滴完，在室溫下繼續(xù)攪拌2~3h使反應(yīng)完全。
3)補加10～20ml無水乙醇稀釋，攪拌30min左右，冰浴至10℃以下，慢慢滴加稀硫酸，調(diào)節(jié)pH值3~4。
4)慢慢滴加水合肼(85％)10g(0.18mol)，馬上生成黃色沉淀，在30min內(nèi)滴完后，再攪拌2~3h。
5)抽濾，用冷乙醇洗滌，濾餅為白色晶體即產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯1.5~2.4g，通過熔點儀測得其熔點是78~80℃。產(chǎn)率為5.6~9.0％。
實施實例21)向配有回流冷凝器和錨式攪拌器的1L三口燒瓶內(nèi)，加150mL無水乙醇，開動攪拌器，加入4.3g(0.18mol)鈉，有氣體生成，放熱。30min左右鈉反應(yīng)完全，冷卻至室溫。
2)滴加25g(0.17mol)草酸二乙酯與10g(0.17mol)丙酮的混合物到上述乙醇鈉的溶液中。調(diào)節(jié)恒壓漏斗在1～2h內(nèi)滴完，在室溫下續(xù)繼攪拌2~3h。
3)補加10～20ml無水乙醇稀釋，攪拌30min左右，冰浴至10℃以下，慢慢滴加稀硫酸，調(diào)節(jié)pH 3～4。
4)在室溫下慢慢滴加水合肼(85％)10g(0.18mol)，在1h內(nèi)滴完。
5)在80℃時再攪拌加熱回流2h。
6)用減壓過濾，得到白色晶體(即產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯)。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)乙醇，冷浴有晶體生成。
7)再對晶體進行熱濾加入60℃蒸餾水，有少量微溶，在70℃下熱浴，攪拌至完全溶解。再加入少量活性炭，加熱煮沸5～10min趁熱過濾。濾液為黃色渾濁。再加入活性炭重復(fù)上步脫色，趁熱過濾。
8)結(jié)晶在冰浴下，有白色晶體(即5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯)生成，減壓抽濾，干燥。
9)合并(6)和(7)的晶體得產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯7.4～12.9g，通過熔點儀測得其熔點是78～80℃。產(chǎn)率為27.8～48.7％。
實施實例31)向配有回流冷凝器和錨式攪拌器的1L三口燒瓶內(nèi)，加150mL無水乙醇，開動攪拌器，加入4.3g(0.18mol)鈉，有氣體生成，放熱。30min左右鈉反應(yīng)完全，冷卻至室溫。
2)滴加25g(0.17mol)草酸二乙酯與10g(0.17mol)丙酮的混合物到上述乙醇鈉的溶液中。調(diào)節(jié)恒壓漏斗在2h內(nèi)滴完。
3)在60℃下保溫1h同時攪拌。
4)在冰溶冷卻后，滴加醋酸，調(diào)節(jié)pH值5～6。
5)在冰浴下滴加硫酸聯(lián)胺23.4g(0.18mol)用1h滴完。
6)加熱回流2h(溫度為80℃)。
7)減壓過濾得到白色晶體，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)乙醇，冷浴有晶體生成，再對晶體進行熱濾重結(jié)晶。
8)結(jié)晶得產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯14～17g，通過熔點儀測得其熔點是78～80℃。產(chǎn)率為52.8～64.2％。
實施實例41)向配有回流冷凝器和錨式攪拌器的1L三口燒瓶內(nèi)，加150mL無水乙醇，開動攪拌器，加入4.3g(0.18mol)鈉，有氣體生成，放熱。30min左右鈉反應(yīng)完全，冷卻至室溫。
2)滴加25g(0.17mol)草酸二乙酯與10g(0.17mol)丙酮的混合物到上述乙醇鈉的溶液中。調(diào)節(jié)恒壓漏斗在2h內(nèi)滴完。
3)在60℃下保溫1h同時攪拌。
4)用冷浴冷卻到20℃，在冰浴下滴加水合肼5g(0.09mol)和硫酸聯(lián)氨(NH2NH2·H2SO4)11.7g(0.09mol)與少量蒸餾水的混合物，1h滴完，此時pH值為中性。
5)加熱回流2h(溫度為80℃)。
6)減壓過濾，得到白色晶體，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)乙醇，冷浴有晶體生成，7)再對晶體進行熱濾重結(jié)晶加入60～70℃蒸餾水與無水乙醇混合物(體積比為1∶1)，攪拌至完全溶解。再加入少量活性炭，加熱煮沸5～10min趁熱過濾。濾液為黃色渾濁。再加入活性炭重復(fù)上步脫色，趁熱過濾，濾液為淺黃色，有白色渾濁。重復(fù)三次。在冰浴下，有白色晶體生成，減壓抽濾，干燥。
8)結(jié)晶得產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯19～25.4g，通過熔點儀測得其熔點是78～80℃。產(chǎn)率為71.7～95.8％。
權(quán)利要求
1.一種一鍋煮合成5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的方法，其特征在于，以丙酮、草酸二乙酯為主要原料，乙醇鈉為堿性催化劑，以及硫酸聯(lián)胺/或水合肼/或硫酸聯(lián)胺與水合肼等摩爾比的混合溶液，在同一反應(yīng)器內(nèi)，連續(xù)不斷地完成中間體1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽的合成反應(yīng)和產(chǎn)品與5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯的合成反應(yīng)，再經(jīng)過純化處理得到本發(fā)明方法的產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯；制備步驟如下(1)在乙醇鈉溶液中滴加草酸二乙酯和丙酮等摩爾比的混合溶液，在1～2h內(nèi)滴完，在室溫～60℃保溫1～3h，得到1-乙氧羰基-3-氧代丁烯醇鈉鹽；(2)調(diào)節(jié)PH值為4～7；(3)在上述物料中，滴加水合肼/或硫酸聯(lián)胺/或水合肼與硫酸聯(lián)胺等摩爾比混合溶液，在0.5～1h內(nèi)滴完，于80℃加熱回流2h，得到5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯粗品；(4)將上述粗品分離，得到白色晶體；濾液經(jīng)蒸發(fā)、冷卻得到結(jié)晶體；(5)用蒸餾水/或蒸餾水與無水乙醇等體積比的混合溶液對晶體進行重結(jié)晶，得到本發(fā)明方法的產(chǎn)物5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種一鍋煮合成5－甲基吡唑－3－甲酸乙酯的方法。在無水乙醇溶液體系中，以丙酮、草酸二乙酯為主要原料，乙醇鈉為堿性催化劑，通過克萊森(Claisen)縮合反應(yīng)合成乙酰丙酮酸乙酯，再經(jīng)過與水合肼進行加成、脫水、進行環(huán)合反應(yīng)得到5－甲基吡唑－3－甲酸乙酯。
文檔編號C07D231/14GK1944412SQ200610124798
公開日2007年4月11日 申請日期2006年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月14日
發(fā)明者尹顯洪, 馮宇 申請人:廣西民族大學(xué)