專利名稱：：具有抗菌活性的喹嗪類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的具有抗菌活性的喹嗪類衍生物及其制備方法和含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
感染性疾病(infectiousdiseases)是由細(xì)菌、病毒、真菌等所引起的疾病，是臨床幾大疾病之一，嚴(yán)重危害著人類的生命與健康?？股厥怯梢恍┪⑸锖铣傻?、能抑制或殺滅某些病原體的化學(xué)物質(zhì)?？股厥俏⑸锏囊环N次生代謝產(chǎn)物,少量低濃度使用時(shí)能對(duì)另一種微生物的生長和代謝起抑制或殺滅作用，廣泛應(yīng)用于細(xì)菌、病毒、真菌等所引起的感染性疾病?？股貜V泛用于臨床后，由于抗生素的不規(guī)范使用，給細(xì)菌創(chuàng)造了與抗生素頻繁接觸的機(jī)會(huì)，在與抗生素的反復(fù)較量中，細(xì)菌逐漸熟悉了抗生素的特性，從而發(fā)生基因突變，導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，在抗生素的選擇性壓力下，突變率可成百倍增加，并極易發(fā)展為多重耐藥，給臨床治療造成嚴(yán)重困難。細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于我們新藥開發(fā)的速度，長此以往，我們可能會(huì)退回到七、八十年代以前的狀態(tài)，沒有抗生素使用，人類將再一次面臨很多感染性疾病的威脅，因此新的抗耐藥菌藥物的研發(fā)巳成為國內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)。3、
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種新的具有良好抗菌活性和耐藥性小的化合物。本發(fā)明的技術(shù)方案如下-本發(fā)明提供了具有通式(1)所示的化合物其中R!和ie相同或不同，并獨(dú)立的代表d-C5烷氧基或RLl^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-);R3為氫、Q-Cu)烷基、CrCV烷氧基；R4為氫、CVdo烷基；R5為氫、氟、氯、溴、碘；W和W相同或不同，并代表CVCs烷氧基；RS為氫、C廣do垸基、Q-C5烷氧基；W和R"不同時(shí)為氫；R3、R5,RS不同時(shí)為氫；R4、R5、118不同時(shí)為氫；A—代表有機(jī)酸離子、無機(jī)酸離子或鹵素離子。上文所述的d-C5烷氧基是指d-C5的直鏈或支鏈的垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基等。上文所述的d-do烷基是指d-Cn)的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。優(yōu)選的化合物為W和W相同或不同，并獨(dú)立的代表d-C3烷氧基或RLie為亞甲二氧基(-0-CH2-0-);W為氫、C廣CV烷氧基；R4為氫、Q-C8垸基；R5為氫、氯、溴；RS和W相同或不同，并代表d-C3烷氧基；RS為氫、C廣C8烷基、d-C3烷氧基；RS和R"不同時(shí)為氫；R3、R5、118不同時(shí)為氫；R4、R5、RS不同時(shí)為氫；A—代表有機(jī)酸離子、無機(jī)酸離子或鹵素離子。上文所述的化合物，其中A-選自乙酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、馬來酸根、琥珀酸根、酒石酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、門冬氨酸根、水楊酸根、甘油酸根、抗壞血酸根、富馬酸根、硝酸根、硫酸根、磷酸根、氯離子、溴離子或碘離子。其中，列舉部分化合物如表i所示表l本發(fā)明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明還提供了部分上述優(yōu)選化合物的制備方法，但僅不限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得1、化合物l(R、R2為亞甲二氧基(-OCH2-0-)，R3為甲氧基，R4為氫，RS為溴，R:為甲基，R6、W為甲氧基，A為氯離子，即l-甲氧基-8-甲基-12-溴-小檗堿氣化物)的制備反應(yīng)步驟(l)將鹽酸小檗堿，無水四氫呋喃加入干燥的反應(yīng)瓶中，升溫?cái)嚢柚粱亓鳎渭拥饧综臒o水四氫呋喃溶液，加畢后回流反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，硅膠色譜純化得8-甲基小檗堿碘化物。(2)將8-甲基小檗堿碘化物溶于冰水中，攪拌溶解后，于2(TC滴加溴素，滴畢，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，剩余物中加入硝酸和濃硫酸，于4(TC攪拌。反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合液倒入適量冰水中用冷的30。/。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，水洗，無水硫酸鎂干燥，濾液減壓回收溶劑后得l-硝基-8-甲基-12-溴-小檗堿碘化物(直接用于下步反應(yīng))。(3)在千燥的反應(yīng)瓶中，加入l-硝基-8-甲基-12-溴-小檗堿碘化物，無水甲醇，甲醇鈉，于5(TC攪拌。反應(yīng)畢，回收溶劑，向剩余物中加入水適量，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得l-甲氧基-8-甲基-12-溴-小檗堿碘化物。(4)將上述碘化物加入水，]0%的氯化鈉溶液，攪拌兩小時(shí)后冷卻析晶，過濾，得l-甲氧基-8-甲基-12-溴-小檗堿氯化物(即化合物l)。2、化合物7(R^W為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，ie為甲氧基，W為甲基，RS為溴，RS為正己基，R6、R"為甲氧基，A-為氯離子，即l-甲氧基-8-正己基-12-溴-小檗堿氯化物)的制備反應(yīng)步驟(1)在干燥反應(yīng)瓶中，加入鎂粉，無水四氫呋喃，于攪拌下，加入少許碘，滴加l-溴代正己垸的無水四氫呋喃數(shù)滴至碘完全褪色，以保持反應(yīng)液緩慢回流的速率滴加1-溴代正己烷的無水四氫呋喃溶液，加畢后回流反應(yīng)，加入小檗堿鹽酸鹽，然后再回流反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，硅膠色譜純化得8-正己基小檗堿溴化物。(2)將上步所得8-正己基小檗堿溴化物溶于冰水中，攪拌溶解后，于20'C滴加溴素，滴畢，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，剩余物中加入硝酸和濃硫酸，于4(TC攪拌。反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合液倒入適量冰水中用冷的30Q/。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，水洗，無水硫酸鎂干燥，濾液減壓回收溶劑后得l-硝基-8-正己基-12-溴-小檗堿溴化物(直接用于下步反應(yīng))。(3)在干燥的反應(yīng)瓶中，加入l-硝基-8-正己基-12-溴-小檗堿溴化物，無水甲醇，甲醇鈉，于5(TC攪拌12h。反應(yīng)畢，回收溶劑，向剩余物中加入水適量，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得l-甲氧基-8-正己基-12-溴-小檗堿溴化物。(4)將上述溴化物加入水，10%的氯化鈉溶液，攪拌兩小時(shí)后冷卻析晶，過濾，得l-甲氧基-8-正己基-12-溴-小檗堿氯化物(即化合物7)。3、化合物21(R^R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，R3為氫，議4為甲基，RS為氫，R8為甲基，R6、W為甲氧基，A—為氯離子，即8，13-二甲基小檗堿氯化物)的制備反應(yīng)步驟(1)將鹽酸小檗堿，20%丙酮水溶液加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后，然后緩慢滴加50%的氫氧化鈉水溶液，加畢，劇烈攪拌lh，析出大量橙黃色固體。過濾，用20%的丙酮洗滌。濾餅干燥后用干燥乙腈溶解，加入l-碘代甲垸，混合液回流反應(yīng)，濃縮，得13-甲基小檗堿碘化物，不必純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。(2)在干燥反應(yīng)瓶中，無水四氫呋喃，加入上步所得13-甲基小檗堿攪拌至回流，滴加碘甲烷的無水四氫呋喃溶液，加畢后回流反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，硅膠色譜純化得8，13-二甲基小檗堿碘化物。(3)將上述碘化物加入水，10%的氯化鈉溶液，攪拌兩小時(shí)后冷卻析晶，過濾，得8,13-二甲基小檗堿氯化物(即化合物21)。4、化合物30(!^-R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，R3為氫，R4為正辛基，Rs為氫，R8為正辛基，R6、W為甲氧基，1為氯離子，即8,13-二正辛基小檗堿氯化物)的制備反應(yīng)步驟(1)將鹽酸小檗堿，20%丙酮的水溶液加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后，然后緩慢滴加30%的氫氧化鈉水溶液，加畢，劇烈攪拌，析出大量橙黃色固體。過濾，用20%的丙酮洗滌。濾餅干燥后用干燥乙腈溶解，加入1-溴代正辛烷(d=l.ll)，碘化鈉，混合液回流反應(yīng)，濃縮，得13-正辛基小檗堿溴化物，不必純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。(2)在干燥反應(yīng)瓶中，加入鎂粉，無水四氫呋喃，于攪拌下，加入少許碘，滴加l-溴代正辛烷的無水四氫呋喃數(shù)滴至碘完全褪色，然后以保持反應(yīng)液緩慢回流的速率滴加1-溴代正辛烷的無水四氫呋喃溶液，加畢后回流反應(yīng)，再加入上步所得13-正辛基小檗堿溴化物，然后再回流反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，硅膠色譜純化得8，13-二正辛基小檗堿溴化物。(3)將上述溴化物加入水，10%的氯化鈉溶液，攪拌兩小時(shí)后冷卻析晶，過濾，得8，13-二正辛基小檗堿氯化物(即化合物30)。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物與一種或多種其它藥用活性成分和/或藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(l)所述化合物10mg500mg的活性組分。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥或外用等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑或外用制劑。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等;常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等;常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。用于外用給藥時(shí)，可以制成軟膏劑、乳膏劑、洗劑、搽劑、涂劑、涂膜劑、凝膠劑、散劑、貼劑、等。軟膏劑系指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成均勻的半固體外用制劑。乳膏劑系指藥物溶解或分散于乳液型基質(zhì)中形成均勻的半固體外用制劑。洗劑系指含藥物的溶液、乳液、混懸液，供清洗或涂抹無破損皮膚用的制劑。搽劑系指藥物用乙醇、油或適宜的溶劑制成的溶液、乳液或混懸液，供無破損皮膚揉擦用的液體制劑。涂劑系指含藥物的水性或油性溶液、乳液、混懸液，供臨用前用紗布或棉花蘸取或涂于皮膚或口腔與喉部黏膜的液體制劑。涂膜劑系指藥物溶解于含成膜材料有機(jī)溶劑中，涂搽患處后形成薄膜的外用液體制劑。凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳液型的稠厚液體或半固體制劑。散劑系指藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑，分為口服散劑和局部用散劑。貼劑系指可粘貼在皮膚上，藥物可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑；該制劑有背襯層、有(或無)控釋膜的藥物貯庫、黏合劑層及臨用前需除去的保護(hù)層；可用于完整皮膚表面，也可用于有疾患或不完整的皮膚表面。制成外用制劑時(shí)，可根據(jù)需要加入適宜的基質(zhì)、附加劑或適宜的溶劑。軟膏劑是由藥物和基質(zhì)組成，基質(zhì)作為軟膏劑的賦形劑和藥物的載體，對(duì)軟膏劑的質(zhì)量及藥物的釋放、吸收有重要的影響，常用基質(zhì)可分為油脂型基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，油脂型基質(zhì)包括油脂類(主要包括動(dòng)物油、植物油、氫化植物油等)、類脂類(主要包括羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟、蟲白蠟等)、烴類(主要包括凡士林、固體石蠟、液狀石蠟等)、硅酮類；乳劑型基質(zhì)常用的有鈉皂、三乙醇胺皂類、脂肪醇硫酸(酯)鈉類、聚山梨酯、羊毛脂、單甘油酯、脂肪醇等；水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇、甘油明膠等；必要時(shí)可加入保濕劑、防腐劑、抗氧劑或透皮促進(jìn)劑；外用液體制劑如洗劑、搽劑、涂膜劑，常用的溶劑有水、乙醇、甘油、植物油、液狀石蠟等、常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂類等，增塑劑有甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯等，必要時(shí)可加適宜的對(duì)皮膚或粘膜無刺激的附加劑；凝膠劑的水溶性基質(zhì)一般有水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃膠、明膠、淀粉等構(gòu)成；油性凝膠基質(zhì)有液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成，必要時(shí)可加入保濕劑、防腐劑、抗氧劑或透皮促進(jìn)劑。本發(fā)明還進(jìn)一步要求保護(hù)本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明化合物對(duì)金色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、傷寒沙門菌、大腸埃希菌、絮狀表皮癬菌等革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和部分真菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，可治療由敏感菌所致的腸道系統(tǒng)、耳鼻喉科及皮膚軟組織等感染。本發(fā)明的新的抗菌化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)首次提供了一種用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的新的具有抗菌活性的喹嗪類衍生物，豐富了臨床用藥品種。(2)本發(fā)明進(jìn)一步對(duì)優(yōu)選化合物進(jìn)行了藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，根據(jù)體外抗菌實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)抗菌實(shí)驗(yàn)和抗小鼠皮膚癬菌實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明化合物對(duì)金色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、傷寒沙門菌、大腸埃希菌、絮狀表皮癬菌等革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和部分真菌均具有較高的抗菌活性，表明其具有廣譜、高效的抗菌作用。(3)本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的化合物的有益效果，這些實(shí)驗(yàn)例包括本發(fā)明的化合物的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明的化合物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的化合物僅具有下列有益效果。以下實(shí)驗(yàn)例中所用供試品均來自下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>麯伊"柳她雄眺鍾&腿謎供試品本發(fā)明化合物l、2、6、7、9、11、17。供試菌種金色葡萄球菌ATCC25923、表皮葡萄球菌ATCC12228、肺炎球菌ATCC49790、傷寒沙門菌ATCC19430、大腸埃希菌ATCC25922、絮狀表皮癬菌ATCC10277。供試液的制備將化合物？、2、6、7、9、11、17分別配成800ng/ml的濃度，系列稀釋為400ng/ml、200[xg/ml、100ng/ml、50ng/ml、25ng/ml、12.5ng/ml、6.25ng/ml、3.125pg/ml、1.56pg/ml。菌懸液的制備從新鮮菌種斜面沾取少量菌苔，接種在適合試驗(yàn)均生長的培養(yǎng)基上，于規(guī)定溫度培養(yǎng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，培養(yǎng)后作為原菌液，用滅菌生理鹽水進(jìn)行10倍系列的稀釋，取適宜濃度的O.lml菌液測定活菌數(shù)。最低抑菌濃度(MIC)的測定配制細(xì)菌培養(yǎng)基，按每支試管準(zhǔn)確量取8ml，分裝，于120'C溫?zé)釡缇?0分鐘。準(zhǔn)確量取各濃度的供試液lml,注入已滅菌的培養(yǎng)基中，每一菌種每一個(gè)濃度重復(fù)3次，每支準(zhǔn)確注入O.lml菌懸液。另取一系列不接種任何菌種的培養(yǎng)基作為空白對(duì)照。分別置相應(yīng)培養(yǎng)箱中37'C培養(yǎng)1天，觀察生長現(xiàn)象。用721型分光光度計(jì)測定細(xì)菌培養(yǎng)液的OD值，培養(yǎng)液OD值與培養(yǎng)液內(nèi)細(xì)菌繁殖速度成正相關(guān)。培養(yǎng)后的培養(yǎng)物與空白對(duì)照在721分光光度計(jì)上進(jìn)行比色測定，以二者吸收完全相同、培養(yǎng)基中沒有細(xì)菌生長的最低濃度作為最低抑菌濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。本發(fā)明化合物1、2、6、7、9、11、17對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革蘭陽性菌和肺炎球菌、傷寒沙門菌等革蘭陰性菌的MIC值均不低于12.5ng/ml;對(duì)大腸埃希氏菌的MIC值不低于50ng/ml;對(duì)絮狀表皮癬菌等真菌也有較高的抗菌活性，MlC值不低于20(^g/ml。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌及真菌具有較高的抗菌活性，具有廣譜高效的特點(diǎn)。表l本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性(2)供試品本發(fā)明化合物21、22、24、26、29、30、31。供試菌種金色葡萄球菌ATCC25923、表皮葡萄球菌ATCC12228、肺炎球菌ATCC497卯、傷寒沙門菌ATCC19430、大腸埃希菌ATCC25922、絮狀表皮癬菌ATCC10277。供試液的制備將化合物21、22、24、26、29、30、31分別配成800ng/ml的濃度，系列稀釋為400ng/ml、200ng/ml、10()ng/ml、50pg/ml、25ng/ml、12.5pg/ml、6.25ng/ml、3.125ng/ml、1.56ng/ml。菌懸液的制備從新鮮菌種斜面沾取少量菌苔，接種在適合試驗(yàn)均生長的培養(yǎng)基上，于規(guī)定溫度培養(yǎng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，培養(yǎng)后作為原菌液，用滅菌生理鹽水進(jìn)行10倍系列的稀釋，取適宜濃度的O.lml菌液測定活菌數(shù)。最低抑菌濃度(MIC)的測定配制細(xì)菌培養(yǎng)基，按每支試管準(zhǔn)確量取8ml，分裝，于120'C溫?zé)釡缇?0分鐘。準(zhǔn)確量取各濃度的供試液lml，注入已滅菌的培養(yǎng)基中，每一菌種每一個(gè)濃度重復(fù)3次，每支準(zhǔn)確注入O.lml菌懸液。另取一系列不接種任何菌種的培養(yǎng)基作為空白對(duì)照。分別置相應(yīng)培養(yǎng)箱中37'C培養(yǎng)1天，觀察生長現(xiàn)象。用721型分光光度計(jì)測定細(xì)菌培養(yǎng)液的OD值，培養(yǎng)液01)值與培養(yǎng)液內(nèi)細(xì)菌繁殖速度成正相關(guān)。培養(yǎng)后的培養(yǎng)物與空白對(duì)照在721分光光度計(jì)上進(jìn)行比色測定，以二者吸收完全相同、培養(yǎng)基中沒有細(xì)菌生長的最低濃度作為最低抑菌濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。本發(fā)明化合物21、22、24、26、29、30、31對(duì)金黃色葡萄球菌MIC值不低于3.125pg/ml;對(duì)表皮葡萄球菌、肺炎球菌的MIC值均不低于6.25ng/ml;對(duì)傷寒沙門菌的MIC值不低于12.5tig/ml;對(duì)大腸埃希氏菌的MIC值不低于50嗎/ml;對(duì)絮狀表皮癬菌等真菌也有較高的抗菌活性，MIC值不低于200ng/ml。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明新的化合物對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌及真菌具有較高的抗菌活性，具有廣譜高效的特點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。_表2本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性_<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>^薩3終靴^髓,J、隨豨誦娜細(xì)受試動(dòng)物健康小鼠，320只，體重2025g,雌雄兼用，隨機(jī)分為16組，每組20只。供試品本發(fā)明化合物l、2、7、21、22、30，生理鹽水。供試液的配置將供試品分別用生理鹽水配置成0.1mg/ml。供試菌液用5%胃膜素稀釋金黃色葡萄球菌、傷寒沙門菌混懸液，含菌量均為K)W個(gè)/ml。實(shí)驗(yàn)方法每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，感染后lh按表3灌胃給藥，空白對(duì)照組給予生理鹽水，感染后24h觀察動(dòng)物生存數(shù)，判斷供試品的保護(hù)作用。_表3本發(fā)明化合物對(duì)小鼠體內(nèi)感染的保護(hù)作用(n=10)_Milj給藥劑量24h生存數(shù)24h死亡數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。與空白對(duì)照組相比，本發(fā)明化合物l、2、6、21、22、24對(duì)小鼠體內(nèi)感染金黃色葡萄球菌或傷寒沙門菌具有極顯著的保護(hù)作用，死亡數(shù)大大降低。表明，本發(fā)明化合物具有顯著的體內(nèi)抗菌活性，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。實(shí)驗(yàn)例4本發(fā)明化合物對(duì)小鼠皮膚癬菌感染的保護(hù)作用受試動(dòng)物Wistar大鼠240只，為國家標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物，鼠齡3個(gè)月左右，體重400g左右，均為雄性。受試藥物治療組本發(fā)明化合物l、2、6、7、21、22、24、30，自制，以DMSO溶解后，配成質(zhì)量濃度為200jig/ml的溶液；咪康唑組市購；對(duì)照組5%DMSO;空白對(duì)照組0.9%滅菌生理鹽水，以觀察真菌感染的自然消長。實(shí)驗(yàn)方法將大鼠適應(yīng)性飼喂l周后，以受試大鼠背面的左側(cè)、中側(cè)和右側(cè)為感染區(qū)，常17金黃色葡萄球菌空白對(duì)照組化合物1組化合物2組化合物7組化合物21組化合物22組化合物30組30ml/kg3m3m3m3m3m3m18傷寒沙門菌空白對(duì)照組化合物1組化合物2組化合物7組化合物21組化合物22組化合物30組30ml/kg3m3m3m3m3m3m17132132978978gggggg232132878978gggggg規(guī)感染須癬毛癬菌，并經(jīng)真菌鏡檢、真菌培養(yǎng)和組織病理證實(shí)后，在上述三處分別外用治療組各化合物溶液、5XDMSO溶液和0.9X滅菌生理鹽水。每感染處涂藥2次/d，連續(xù)8周，每3d進(jìn)行一次真菌鏡檢和皮損觀察。療效判斷痊愈為皮損完全消退，真菌學(xué)檢查陰性；顯效為皮損消退>60%，真菌學(xué)檢査陰性；好轉(zhuǎn)為皮損消退20%60%,真菌學(xué)檢査陰性或陽性；無效為皮損消退<20%，真菌學(xué)檢査陽性；復(fù)發(fā)為臨床痊愈后，在原處出現(xiàn)皮損，真菌學(xué)檢査陽性。表4本發(fā)明化合物抗真菌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測定結(jié)果_<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論背部接種須癬毛癬菌的大鼠至第6天感染形成，經(jīng)真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)證實(shí)，并做病理經(jīng)PAS染色，在角質(zhì)層中可見到菌絲和孢子。確定真菌感染形成后，開始外用藥治療。從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出本發(fā)明化合物各組對(duì)須癬毛癬菌的抗菌活性均高于咪康唑組。表明本發(fā)明化合物在抗真菌方面有意想不到的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。用化合物l表示Ri-W為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，RS為甲氧基，R"為氧，RS為溴，Rg為甲基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子，即l-甲氧基-8-甲基-12-溴-小檗堿氯化物。用化合物7表示R^ie為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為甲氧基，R"為甲基，RS為溴，RS為正己基，R6、W為甲氧基，A-為氯離子，即l-甲氧基-8-正己基-12-溴-小檗堿氯化物。用化合物21表示R1-R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，R3為氫，R4為甲基，R5為氫,18<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>R8為甲基，R6、R7為甲氧基，A-為氯離子，即8，13-二甲基小檗堿氯化物。用化合物30表示Rl-R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，R3為氫，R4為正辛基，R5為氫,R8為正辛基，R6、R7為甲氧基，A-為氯離子，即8，13-二正辛基小檗堿氯化物。實(shí)施例l化合物l(R^RS為亞甲二氧基(-O-CH:rO-)，RS為甲氧基，R:為氫，Rs為溴，RS為甲基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子，即l-甲氧基-8-甲基-12-溴-小檗堿氯化物)的制備反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>反應(yīng)步驟(1)將鹽酸小檗堿37.28(lOOmmol)，無水四氫呋喃200ml(四氫呋喃水分小于0.03%)加入干燥反應(yīng)瓶中，升溫?cái)嚢柚粱亓?，滴?5g碘甲垸的無水四氫呋喃溶液，加畢后回流反應(yīng)5h，反應(yīng)液濃縮，硅膠色譜純化(氯仿/乙酸乙酯(15:1)洗脫)得8-甲基小檗堿碘化物。(2)將8-甲基小檗堿碘化物溶于100ml冰水中，攪拌溶解后，于2(TC滴加溴素16g(200mmo1)，滴畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，剩余物中加入20ml硝酸和濃硫酸20ml，于40。C攪拌18h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合液倒入適量冰水中用冷的30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，水洗，無水硫酸鎂干燥，濾液減壓回收溶劑后得l-硝基-8-甲基-12-溴-小檗堿碘化物(直接用于下步反應(yīng))。G)在干燥的反應(yīng)瓶中，加入l-硝基-8-甲基-12-溴-小檗堿碘化物，無水甲醇100ml，甲醇鈉5.4g,于5(TC攪拌12h。反應(yīng)畢，回收溶劑，向剩余物中加入水適量，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得l-甲氧基-8-甲基-12-溴-小檗堿碘化物。(4)將上述碘化物加入100ml水，100mllO。/。的氯化鈉溶液，攪拌兩小時(shí)后冷卻析晶，過濾，得19.8gl-甲氧基-8-甲基-12-溴-小檗堿氯化物(即化合物l)。收率40%分子式C22H21BrClN05分子量493.03元素分析結(jié)果實(shí)測C:53.38%;H:4.34%;Br:16.17%;CI:7.10%;N:2.78%理論C:53.41%;H:4.28%;Br:16.15%;CI:7.17%;N:2.83%實(shí)施例2化合物7(R^-ie為亞甲二氧基(-O-CH-O-),113為甲氧基，W為甲基，Rs為溴，R8為1H己基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子，即l-甲氧基-8-正己基-12-溴-小檗堿氯化物)的制備反應(yīng)步驟(1)在干燥反應(yīng)瓶中，加入鎂粉0.5克，無水四氫呋喃50ml(四氫呋喃水分小于0.03%)，于攪拌下，加入少許碘，滴加1-溴代正己烷的無水四氫呋喃數(shù)滴至碘完全褪色，以保持反應(yīng)液緩慢回流的速率滴加3.3gl-溴代正己垸C0.02mo1)的無水四氫呋喃溶液，加畢后回流反應(yīng)lh，加入小檗堿鹽酸鹽7.58(0.02mol)，然后再回流反應(yīng)2h，反應(yīng)液濃縮,硅膠色譜純化(氯仿/乙酸乙酯(20:1)洗脫)得8-正己基小檗堿溴化物。(2)將上步所得8-正己基小檗堿溴化物溶于40ml冰水中，攪拌溶解后，于20'C滴加溴素3,2克(40mmo1)，滴畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，剩余物中加入4mlC0.48mo1)硝酸和濃硫酸4ml，于4(TC攪拌18h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合液倒入適量冰水中用冷的30/0氧氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，水洗，無水硫酸鎂干燥，濾液減壓回收溶劑后得l-硝基-8-正己基-12-溴-小檗堿溴化物(直接用于下步反應(yīng))。(3)在干燥的反應(yīng)瓶中，加入l-硝基-8-正己基-12-溴-小檗堿溴化物，無水甲醇20ml，甲醇鈉l.lg，于5(TC攪拌12h。反應(yīng)畢，回收溶劑，向剩余物中加入水適量，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得1-甲氧基-8-正己基-12-溴-小檗堿溴化物。(4)將上述溴化物加入25ml水，30mllOy。的氯化鈉溶液，攪拌兩小時(shí)后冷卻析晶，過濾,得4々1-甲氧基-8-正己基-12-溴-小檗堿氯化物(即化合物7)?？偸章?5.4%分子式C27H31BrClN05分子量563.11元素分析結(jié)果實(shí)測C:57.39%;H:5.58%;Br:14.19%;CI:6.22%;N:2.45%理論C:57.41%;H:5.53%;Br:14.14%;CI:6.28%;N:2.48%實(shí)施例3化合物21(Rl-R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，R3為氫，R4為甲基，R5為氫，R8為甲基，R6、R7為甲氧基，A-為氯離子，即8，13-二甲某小嬖堿氯化物)的制備反應(yīng)方程式:反應(yīng)步驟(1)將鹽酸小檗堿15g(40mmo1),20%丙酮水溶液80ml加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后，然后緩慢滴加40ml50。/。的氫氧化鈉水溶液，加畢，劇烈攪拌lh，析出大量橙黃色固體。過濾,用20%的丙酮洗滌。濾餅干燥后用100ml干燥乙腈溶解，加入15mll-碘代甲烷(d=2.29)，混合液回流反應(yīng)3小時(shí)，濃縮，得13-甲基小檗堿碘化物，不必純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。(2)在千燥反應(yīng)瓶中，無水四氫呋喃50ml，加入上步所得13-甲基小檗堿攪拌至回流，滴加5ml碘甲垸的無水四氫呋喃溶液，加畢后回流反應(yīng)5h，反應(yīng)液濃縮，硅膠色譜純化(氯仿/乙酸乙酯(10:1)洗脫)得8.5g8，13-二甲基小檗堿碘化物。(3)將上述碘化物加入25ml水，30mll0。/。的氯化鈉溶液，攪拌兩小時(shí)后冷卻析晶，過濾，得5.4g8，13二甲基小檗堿氯化物(即化合物21)?？偸章?3.8%分子式C22H22C1N04分子量399.12元素分析結(jié)果-實(shí)測值C:66.02%;H:5.61%;Cl:8.83%;N:3.48%理論值C:66.08%;H:5.55%;Cl:8.87%;N:3.50%實(shí)施例4化合物30(Rl-R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，R3為氫，R4為正辛基，R5為氫，R8為正辛基，R6、R7為甲氧基，A-為氯離子，即8，13-二正辛基小檗堿氤化物)Ml:反應(yīng)方程式反應(yīng)步驟(1)將鹽酸小檗堿7.5g(20mmol)，20yn丙酮的水溶液40ml加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后，然后緩慢滴加20111130%的氫氧化鈉水溶液，加畢，劇烈攪拌lh，析出大量橙黃色固體。過濾,用20。/Q的丙酮洗滌。濾餅干燥后用50ml干燥乙腈溶解，加入20mll-溴代正辛烷(d-1.11)，lg碘化鈉，混合液回流反應(yīng)1.5h,濃縮，得13-正辛基小檗堿溴化物，不必純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。(2)在干燥反應(yīng)瓶中，加入鎂粉0.5g，無水四氫呋喃50ml(四氫呋喃水分小于0.03%),于攪拌下，加入少許碘，滴加1-溴代正辛院的無水四氫呋喃數(shù)滴至碘完全褪色，然后以保持反應(yīng)液緩慢回流的速率滴加l-溴代正辛垸3.9g(0.02mol)的無水四氫呋喃溶液，加畢后回流反應(yīng)lh，再加入上步所得13-正辛基小檗堿溴化物，然后再回流反應(yīng)2h，反應(yīng)液濃縮，硅膠色譜純化(氯仿/乙酸乙酯(20:1)洗脫)得4.3克8,13-二正辛基小檗堿溴化物。(3)將上述溴化物加入25ml水，30mll(m的氯化鈉溶液，攪拌兩小時(shí)后冷卻析晶，過濾，得3.1g8,13-二正辛基小檗堿氯化物(即化合物30)。總收率26.1%分子式C36H5QC1N04分子量595.34元素分析結(jié)果實(shí)測值C:72.49%;H:8.51%;Cl:5.91%;N:2.32%理論值C:72.52%;H:8.45%;Cl:5.95%;N:2.35%實(shí)施例5本發(fā)明化合物注射液的制備1、處方2、制備工藝1)將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原。2)按處方稱取原料和輔料。3)取聚山梨酯加配液量80%的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05%的針用活性炭,攪拌15min，過濾，脫炭。4)向溶液中加入化合物l(或化合物7或化合物21或化合物30)，攪拌溶解；5)測溶液的pH值，必要時(shí)調(diào)pH值。6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容。7)藥液經(jīng)過0.22|im的微孔濾膜精濾，檢査澄明度。8)半成品檢驗(yàn)。9)將藥液裝于安瓿中。10)IO(TC流通蒸汽滅菌30min。11)檢漏，燈檢?；衔?或7或21或30聚山梨酯注射用水10~500mg適量2000ml共制備畫支12)成品全檢，包裝入庫。^讓6柳月tt^賊布翻《1、處方化合物1或7或21或3010~500mg預(yù)膠化淀粉適量低取代羥丙基纖維素適量微晶纖維素適量2XHPMC水溶液適量微粉硅膠適量硬脂酸鎂適量羧甲淀粉鈉__適量共制備1000片2、制備工藝:1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用。2)按照處方量稱取原料和輔料。3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。4)將化合物1(或化合物7或化合物21或化合物30)、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2WHPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。5)過20目篩制顆粒。6)顆粒在60'C的條件下烘干。7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。8)取樣，半成品化驗(yàn)。9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。10)成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例7本發(fā)8月"^#>^,^^)翁』&1、處方化合物1或7或21或3010~500mg預(yù)膠化淀粉適量低取代羥丙基纖維素適量微晶纖維素適量2%HPMC水溶液適量微粉硅膠適量硬脂酸鎂__適量共制備1000粒2、制備工藝1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用。2)按照處方量稱取原料和輔料。3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。4)將化合物1(或化合物7或化合物21或化合物30)、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2XHPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。5)過20目篩制顆粒。6)顆粒在6(TC的條件下烘干。7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過18目篩整粒，混合均勻。8)取樣，半成品化驗(yàn)。9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。10)成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例8本發(fā)明化合物栓劑的制備1、處方化合物1或7或21或3010~500mgPEG1000適量PEG4000適量丙二醇適量注射用水__適量共制備畫枚2、具體步驟-1)將原料和輔料粉碎過100目篩，備用。2)按照處方量稱取原料和輔料。3)將化合物l(或化合物7或化合物21或化合物30)加入到熔化的PEG基質(zhì)中，加入丙二醇，加水適量，攪拌均勻。4)于凝固前傾入模具中，稍冷，刮模，冷卻，脫模。5)成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例9本發(fā)明化合物軟膏劑的制備1、處方化合物1或7或21或3010~500mg硬脂酸適量三乙醇胺適量甘油適量羊毛脂適量液狀石蠟__適量共制備畫g2、制備工藝1)取硬脂酸、羊毛脂、液狀石蠟置容器中，水浴加熱使熔化，得油相，8(TC保溫備用。2)另外取三乙醇胺溶于蒸餾水中，加熱至8(TC，得水相。3)將水相緩緩加入油相中，按照同一方向不斷攪拌至白色細(xì)膩膏狀。4)將化合物1(或化合物7或化合物21或化合物30)用少量液狀石蠟研勻后與基質(zhì)混5)在80'C保溫狀態(tài)下，裝管。6)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、一種具有通式(1)所示的化合物其中R1和R2相同或不同，并獨(dú)立的代表C1-C5烷氧基或R1-R2為亞甲二氧基(-O-CH2-O-)；R3為氫、C1-C10烷基、C1-C5烷氧基；R4為氫、C1-C10烷基；R5為氫、氟、氯、溴、碘；R6和R7相同或不同，并代表C1-C5烷氧基；R8為氫、C1-C10烷基、C1-C5烷氧基；R3和R4不同時(shí)為氫；R3、R5、R8不同時(shí)為氫；R4、R5、R8不同時(shí)為氫；A-代表有機(jī)酸離子、無機(jī)酸離子或鹵素離子。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中:W和I^相同或不同，并獨(dú)立的代表d-C3垸氧基或RLl^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-);R3為氫、CrCs烷氧基；R4為氫、d-C8垸基；R5為氫、氯、溴；W和W相同或不同，并代表Q-C3烷氧基；RS為氫、C廣Cs烷基、d-CV烷氧基；W和W不同時(shí)為氫；R3、R5、R8不同時(shí)為氫；R4、R5、RS不同時(shí)為氫；A—代表有機(jī)酸離子、無機(jī)酸離子或鹵素離子。3、如權(quán)利要求12所述的化合物，其中A'選自乙酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、馬來酸根、琥珀酸根、酒石酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、門冬氨酸根、水楊酸根、甘油酸根、抗壞血酸根、富馬酸根、硝酸根、硫酸根、磷酸根、氯離子、溴離子或碘離子。4、如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R'-I^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-),W為甲氧基，W為氫，RS為溴，R8為甲基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子；或R'-R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，113為甲氧基，W為氫，115為氯，118為甲基，R6、^為甲氧基，A'為氯禽子；或RLW為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為乙氧基，W為氫，RS為溴，R^為甲基，R6、W為甲氧基，A—為氯離子；或R'-R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，R3為乙氧基，114為氫，R5為氯，118為甲基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子；或RLW為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為甲氧基，R"為氫，RS為溴，RS為乙基，R6、W為甲氧基，A—為氯離子；或R'-1^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，113為甲氧基，R"為氫，RS為氯，118為乙基，R6、W為甲氧基，A—為氯離子；或R'-]^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，RS為甲氧基，W為氫，RS為溴，R^為正己基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子；或RL]^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-),W為甲氧基，R"為氫，W為氯，118為正己基，R6、W為甲氧基，A—為氯離子；或R^I^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為甲氧基，W為氫，RS為溴，118為甲基，R6、W為甲氧基，A'為碘離子；或R^W為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為甲氧基，114為氫，115為溴，118為正己基，R6、R〒為甲氧基，A'為碘離子；或W為甲氧基，W為甲氧基，W為甲氧基氧基，A—為氯離子；或W為甲氧基，RS為甲氧基，W為甲氧基甲氧基，A—為氯離子；或w為丙氧基，w為丙氧基，w為甲氧基氧基，R7、R8為甲氧基，A'為氯離子；或w為丙氧基，w為丙氧基，w為甲氧基甲氧基，A—為氯離子。5、如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R'-I^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為氫，W為甲基，RS為氫，R8為甲基，R6、W為甲氧基，A—為氯離子；或R^R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，113為氫，114為乙基，R5為氫，118為乙基，R6、R7為甲氧基，A—為氯離子；或R^W為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為氨，W為正己基，RS為氫，RS為正己基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子；，R4為氫，R5為溴，R8為甲基，R6、W為甲，114為氫，R5為溴，R8為正己基，R6、W為,R"為氫，Rs為溴，R8為甲基，R6、f為甲，114為氫，R5為溴，R8為正己基，R6、W為或RLW為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為氫，W為正辛基，RS為氫，RS為正辛基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子；或I^-R2為亞甲二氧基(-OCH2-0-)，113為氫，R4為甲基，115為氫，R8為甲基，R6、R7為甲氧基，A-為碘離子；或R^R2為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，R3為氫，R4為乙基，R5為氫，R8為乙基，R6、R7為甲氧基，A—為碘離子；或R^I^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為氫，R"為正己基，RS為氫，118為正己基，R6、W為甲氧基，A—為碘離子；或RLl^為亞甲二氧基(-0-CH2-0-)，W為氫，R"為正辛基，115為氫，118為正辛基，R6、R"為甲氧基，A—為碘離子；或RJ為丙氧基，f為丙氧基"RS為氫，R"為甲基，RS為氫，RS為甲基，R6、W為甲氧基，R7、RS為甲氧基，A—為氯離子；或W為丙氧基，！^為丙氧基，W為氫，W為正辛基，RS為氫，RS為正辛基，R6、W為甲氧基，A'為氯離子。6、包括權(quán)利要求12所述的任一化合物與一種或多種其它藥用活性成分和/或藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1中式(l)所述的化合物10mg500mg的活性組分。8、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物藥學(xué)上可接受的劑型為口服制劑或注射劑或外用制劑。10、權(quán)利要求12所述的任一化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及新的具有抗菌活性的喹嗪類衍生物及其制備方法和含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
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。研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新的具有抗菌活性的喹嗪類衍生物，具有廣譜、高效的抗菌作用及耐藥性小等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的臨床使用價(jià)值，可廣泛用于臨床。文檔編號(hào)C07D455/00GK101161652SQ20061013589公開日2008年4月16日申請(qǐng)日期2006年10月14日優(yōu)先權(quán)日2006年10月14日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:黃振華