專利名稱：β晶型無水氨曲南的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種無水e晶型氨曲南晶體的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
分子式I所示的氨曲南(Aztreonam )是-'種人工合成的單環(huán)P —內(nèi)酰胺類抗生素，對 革蘭氏陰性菌具有抗菌活性。
一些參考文獻(xiàn)報道了氨曲南的制備技術(shù)，例如美國專利US4，775，670和5,1 94 ，604 。 氨曲南具有多晶形性，美國專利US4， 826,973報道了四種不同的氨曲南結(jié)晶，即a—， , Y—， S—型。a晶型是含水晶體，通常包含7 — 15 %的水分，穩(wěn)定性較差。因此，應(yīng)當(dāng)將 其轉(zhuǎn)化成e晶型，后者具有無水、不吸潮以及具有良好的流動性、較小的表面積、更好的穩(wěn) 定性等特征，更適于藥用。
美國專利US4， 946, 838報道了 P晶型氨曲南的制備方法，即把a(bǔ)晶型結(jié)晶加入55 60 'C 無水乙醇中結(jié)晶，在上述條件下a晶型可以暫時溶解于乙醇，然后析出結(jié)晶，形成P晶型氨 曲南。上述流程不適合進(jìn)行無菌生產(chǎn)，因為氨曲南只有在溶劑中保持足夠長時間，才能進(jìn)行 無菌過濾。
美國專利US4，946,838報道了另-一種制備e晶型氨曲南的方法。a晶型以三乙胺鹽形式
溶解于無水乙醇，之后向其中加入無水氯化氫溶液就可以得到e晶型氨曲南。雖然這種方法
分子式I
適于進(jìn)行無菌過濾，但產(chǎn)物卻被三乙胺鹽酸鹽污染，并且這種方法得到的e晶型氨曲南有關(guān) 物質(zhì)含量較高。
在美國專利US4,946,838報道了另一種生產(chǎn)方法，在極性非質(zhì)子溶劑，例如乙睛中，加 入硅垸化試劑對氨曲南粗品進(jìn)行處理，以獲得氨曲南硅垸衍生物的溶液。在上述溶液中加入 乙醇，P晶型即沉淀出來。但這種方法的產(chǎn)率很低。
中國專利CN1545514A公開了一種制備無菌無水P晶型氨曲南的方法，該方法將a晶型
氨曲南在較低的溫度下溶解于無水乙醇，然后除菌過濾，再加熱并攪拌得到溶液，e晶型氨
曲南從溶液中析出，這種方法的主要缺點是溶解a晶型氨曲南所使用的無水乙醇量非常大 (60倍)，因此工業(yè)生產(chǎn)效率較低。另一缺點是得到的e晶型氨曲南含乙醇較高(約2.4%)， 不適宜藥用。
下面將要介紹的本發(fā)明的目的就是要解決這些問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種新的生產(chǎn)方法，以制備高純度、無水e晶型氨曲南無菌晶體。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，a晶型氨曲南可以溶解于無水乙醇和丙酮的混合液中，在較低的溫度下 較長時間內(nèi)保持溶液狀態(tài)而不析出結(jié)晶。a晶型氨曲南在無水乙醇和丙酮的混合液中的溶解 度比在無水乙醇中的溶解度大。
利用本發(fā)明，在無水乙醇和丙酮的混合液中配制a晶型氨曲南溶液時就不再需要加入三 乙胺或硅烷化試劑，使用的溶劑量也比較少，這樣配制的溶液可以進(jìn)行無菌過濾后再結(jié)晶以 生成無菌P晶型氨曲南晶體。
具體的說，本發(fā)明可以使a晶型氨曲南在低溫下溶解于無水乙醇和丙酮的混合液。a晶 型氨曲南在_10 +25 'C之間可以溶解于無水乙醇和丙酮的混合液，當(dāng)溫度升高至30 55 °C時，或通過較長時間的攪拌，再結(jié)晶形成P晶型晶體。
a晶型氨曲南溶解于無水乙醇和丙酮的混合液并較長時間保持不析出為除菌過濾提供了 條件。
如果過濾后的溶液在較低的溫度下結(jié)晶時得到的P晶型氨曲南中的乙醇含量會相對較低。
本發(fā)明所使用的混合液無水乙醇和丙酮的比例可以是6: l至l: 1，優(yōu)選的比例是4: 1 至2: 1，更優(yōu)選的比例是3: l至2: 1。
本發(fā)明溶解a晶型氨曲南所使用無水乙醇和丙酮混合液的量可以是12倍至60倍，優(yōu)選 的溶劑量是18倍至30倍，更優(yōu)的溶劑量是20至25倍。當(dāng)溶劑量太少時a晶型氨曲南溶解 不完全，并且溶液容易在過濾前生成e晶型氨曲南結(jié)晶。如果溶劑量太多，生產(chǎn)效率會降低。
上述a晶型氨曲南溶液可以經(jīng)碳處理后脫去顏色，也可以通過除菌過濾器進(jìn)行除菌過濾。
a晶型氨曲南溶解于無水乙醇，溫度范圍是一10 +25 。C ,最佳溫度是5 15 °C ， 如果溶解溫度過高就可能使氨曲南在過濾前析出。將溶液保持上述溫度，分別用活性碳處理 后過濾和無菌濾器過濾無菌溶液。之后，將無菌濾出液的溫度升至30 55 'C或通過較長時間的攪拌，就會形成無水e晶型氨曲南結(jié)晶。上述產(chǎn)物還需經(jīng)過過濾和干燥。
通過本發(fā)明方法制備的e晶型氨曲南適于藥用，例如與L-精氨酸混合后，可以通過靜 脈注射和肌肉注射方式用藥。
同以前的技術(shù)相比較，本發(fā)明的主要優(yōu)點在于能夠簡化生產(chǎn)過程,提高生產(chǎn)效率，并且可以通過降低結(jié)晶溫度等方法實現(xiàn)降低產(chǎn)物e晶型氨曲南中的乙醇含量。
本發(fā)明所用的a晶型氨曲南可以用公知的方法，如屮國專利CN1，681，812，美國專利 US5,194,604等方法制備，或在市場上購買，P晶型氨曲南標(biāo)準(zhǔn)品按美國專利US4， 946, 838方 法制備。
具體實施例方式
以下非限制性實施例將進(jìn)-步說明本發(fā)明。其中測定乙醇?xì)埩魵庀嗌V條件為用聚二乙醇(SUPELCOWAX-10)為固定相30mX0.32mmX0.5nm，以氫火焰離子化檢測器為檢測 器，升溫程序50°C (恒溫6min),以15°C/min的升溫速率升至IOO'C，再以3(TC/min升 溫速率升至18CTC (恒溫10min)，壓力程序28kPa (9 min)，以10 kPa/min的速度至55 kPa (10min)，進(jìn)樣口溫度90°C;檢測器溫度230°C，載氣流速0.8 ml/min (氮氣)；分流
比l: 10。精密乙醇適量，用二甲亞砜作溶劑配制成乙醇2000pg/ml的溶液，作為對照品溶 液。取本品約0.1g,精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲亞砜lml,振搖使溶解，作為供 試品溶液；精密量取供試品溶液與對照品溶液各lnl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按 外標(biāo)法以峰面積計算。實施例中乙醇和丙酮的比例按體積計算。
參考例1
在8 10'C下，將a晶型氨曲南(40g)加入預(yù)冷的無水乙醇中(2400ml),攪拌30分 鐘得到透明溶液，保持8 10 'C，加入活性碳(lg)攪拌上述溶液15分鐘，所得懸浮液過 濾，濾餅以乙醇(50ml)洗滌，之后，攪拌下濾出液在2小時內(nèi)被緩慢加熱至50 55 T , 析出結(jié)晶為e晶型氨曲南，將懸浮液冷卻至15 20°C ,攪拌l小時并再次過濾，所得結(jié)晶
產(chǎn)物真空干燥，得到28g產(chǎn)物。紅外圖譜和粉末x-射線衍射顯示產(chǎn)物與標(biāo)準(zhǔn)品(e晶型氨曲
南)晶形一致。氣相色譜分析乙醇含量為2.3%。
實施例1
在10 15 °C下，將a晶型氨曲南(40g)加入預(yù)冷的無水乙醇和丙酮!Mi的混合液屮 (1000ml)，攪拌5分鐘得到透明溶液，保持10 15 °C，加入活性碳(lg )攪拌上述溶液 15分鐘，所得懸浮液過濾，濾餅以丙酮(50ral)洗滌，之后，攪拌下濾出液在2小時內(nèi)被緩 慢加熱至35 4(TC ,析出結(jié)晶為P晶型氨曲南。將懸浮液冷卻至15 20 T,攪拌1小時 并再次過濾，所得結(jié)晶產(chǎn)物真空干燥，得到33.5g產(chǎn)物。紅外圖譜和粉末X-射線衍射顯示產(chǎn) 物與標(biāo)準(zhǔn)品(e晶型氨曲南)晶形一致。氣相色譜分析乙醇含量為0.9%。
實施例2
在10 15 °C下，將a晶型氨曲南(40g)加入預(yù)冷的無水乙醇和丙酮(3:1)的混合液屮 (1000ml)，攪拌5分鐘得到透明溶液，保持10 15 'C，加入活性碳(lg )攪拌上述溶液 15分鐘，所得懸浮液過濾，濾餅以丙酮(50ml)洗滌，將濾出液劇烈攪拌40分鐘后開始有 白色結(jié)晶析出，繼續(xù)攪拌1小時有大量結(jié)晶析出，攪拌下在30分鐘內(nèi)將溶液緩慢加熱至35 4(TC使結(jié)晶完全析出，析出結(jié)晶為e晶型氨曲南。將懸浮液冷卻至15 20 'C，攪動l小時 并再次過濾，所得結(jié)晶產(chǎn)物真空千燥，得到32g產(chǎn)物。氣相色譜分析乙醇含量為0.4%。
權(quán)利要求
1.制備無水β晶型氨曲南的方法，包括在-10～+25℃的溫度下，將α晶型氨曲南溶于12倍到60倍6∶1至1∶1無水乙醇和丙酮的混合液，經(jīng)過除菌過濾后，再將溶液加熱至30～55℃，以形成無水β晶型氨曲南結(jié)晶。
2. 制備無水P晶型氨曲南的方法，包括在一10 + 25 'C的溫度下，將a晶型 氨曲南溶于12倍到60倍6: l至l: l無水乙醇和丙酮的混合液，經(jīng)過除菌過濾后，再將溶液劇烈攪拌，以形成無水e晶型氨曲南結(jié)晶。
3. 制備氨曲南溶液的方法，包括將a晶型氨曲南溶丁'12倍到60倍6: 1至1: 1無水乙醇和丙酮的混合液。
4. 權(quán)力要求書l的方法，其中溶解a晶型氨曲南的溫度范圍是5 15 'C。
5. 權(quán)力要求書l的方法，其中無水乙醇和丙酮的比例是4: l至2: 1，無水乙醇和丙酮混合液的量是18倍至30倍。
6. 權(quán)力要求書l的方法，其中無水乙醇和丙酮的比例是3: l至2: 1，無水乙醇和丙酮混合液的量是20倍至25倍。
7. 權(quán)力要求書2的方法，其中溶解a晶型氨曲南的溫度范圍是5 15 'C。
8. 權(quán)力要求書2的方法，其中無水乙醇和丙酮的比例是4: l至2: 1，無水乙醇和丙酮混合液的量是18倍至30倍
9. 權(quán)力要求書2的方法，其中無水乙醇和丙酮的比例是3: l至2: 1，無水乙醇和丙酮混合液的量是20倍至25倍。
10. 權(quán)力要求書3的方法，其中溶解a晶型氨曲南的溫度范圍是一10 +25 'C。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種無水β晶型氨曲南的生產(chǎn)方法，包括在-10～+25℃的溫度下，將α晶型氨曲南溶于無水乙醇和丙酮的混合液，經(jīng)過無菌過濾后，再將溶液加熱至30～55℃或劇烈攪拌，以形成無水β型氨曲南結(jié)晶。
文檔編號C07D417/00GK101195618SQ20061016107
公開日2008年6月11日 申請日期2006年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月5日
發(fā)明者通 劉, 郭慶春 申請人:北京廣博先鋒生物技術(shù)有限公司