一種改進(jìn)的氨曲南的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種改進(jìn)的氨曲南的合成方法，以α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯和(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮環(huán)丁烷磺酸作為反應(yīng)中間體，在有機(jī)胺催化作用下反應(yīng)，同時(shí)采用甲酸和無(wú)機(jī)酸的混合酸水溶液脫去叔丁基保護(hù)基得到氨曲南。用該法可不經(jīng)中間體分離，操作簡(jiǎn)便，脫保護(hù)方法溫和，收率高，產(chǎn)品純度好。
【專利說(shuō)明】一種改進(jìn)的氨曲南的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的氨曲南的合成方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]氨曲南(Aztreonam)由美國(guó)施貴寶公司研制生產(chǎn),是第一個(gè)用于臨床的單環(huán)酰胺類(Monobactams)新型β -內(nèi)酰胺抗生素,化學(xué)名稱為:[2S_[2a, 3b (Z) ] ]_2_[ [ [1-(2_氨基-4-噻唑基)-2- [ (2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧化亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，{[2S-[2, 3β (Z) ] ]-2-[ [ [1-(2-amino-4-thiazolyl) -2-[ (2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl) amino]-2-oxoethylidene] amino] oxy]-2-methylpropanoic acid},化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
【權(quán)利要求】
1.一種改進(jìn)的氨曲南(化合物I)的合成方法，其特征在于，向(2S，3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮環(huán)丁烷磺酸，即氨曲南主環(huán)(化合物II)中加入有機(jī)溶劑和有機(jī)胺，攪拌溶清后，冷卻至_5°C~20°C，加入α -(2-氨基噻唑-4-基)-α -[(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯，即側(cè)鏈化合物活性酯(化合物III)溶液，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)；反應(yīng)完后加入甲酸水溶液和二氯甲烷調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH值，過(guò)濾，分層，用水洗滌有機(jī)層，合并水層和洗液，用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)至酸性，再緩慢加熱進(jìn)行升溫脫保護(hù)反應(yīng)，保溫反應(yīng)1至4小時(shí)；加入活性碳脫色、過(guò)濾，濾液經(jīng)冷卻、攪拌、析出固體、過(guò)濾，固體真空干燥，得到氨曲南粗品，再進(jìn)一步精制即得；其中化合物1、II和III的結(jié)構(gòu)式如下所示。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于使用的有機(jī)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，可選用乙腈，四氫呋喃，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的有機(jī)胺為C2~C4叔胺，可選自三乙胺，三丙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，四甲基乙二胺，四甲基丙二胺；或芳香胺，可選自吡啶，N，N-二甲氨基吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶。
4.如權(quán)利要求1或3所述的合成方法，其特征是化合物II與有機(jī)胺的摩爾比范圍為1:0.5~5。
5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于加入甲酸水溶液的濃度范圍為0.1-5%,調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH范圍為5.5^7.5。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的無(wú)機(jī)酸為鹽酸，硫酸，氫溴酸或硝酸。
7.如權(quán)利要求1或6所述的合成方法，其特征在于用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至酸性，其pH范圍為0.5^3.5。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于升溫脫保護(hù)反應(yīng)的溫度范圍為25 0C ~60。。。
9.如權(quán)利要求1或8所述的合成方法，其特征在于升溫脫保護(hù)反應(yīng)的溫度范圍優(yōu)選為30 0C ~40。。。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于氨曲南粗品的精制包括如下步驟: 將氨曲南粗品加入到蒸餾水中，攪拌降溫，(TC滴加飽和碳酸鈉水溶液直至溶液澄清，并且在該溫度下，滴加鹽酸(1M)，析出白色沉淀；抽濾，35°C真空干燥得白色固體；將該固體加入無(wú)水乙醇中，加熱至60°C溶解，停止加熱，冷卻攪拌，抽濾，濾餅于35°C真空干燥，得β型氨曲南化合物。
【文檔編號(hào)】C07D417/12GK103570707SQ201210252954
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年7月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月21日
【發(fā)明者】賈春榮, 王慶 申請(qǐng)人:重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶匯智藥物研究院有限公司