專利名稱：芳基吡咯烷酮的合成的制作方法
相關申請的交叉參考
本申請要求2005年1月28日提交的美國臨時專利申請No.60/648,039的優(yōu)先權，其全文通過引用并入本文用于所有目的。
發(fā)明領域 本發(fā)明廣泛涉及不對稱合成芳基吡咯烷酮的方法，例如不對稱合成用作制備HIV抑制劑的中間體的芳基吡咯烷酮的方法。

背景技術：
目前正在研究下面所示類型的芳基吡咯烷酮作為臨床上的抗病毒劑如HIV抑制劑。臨床試驗和新藥申請(NDA)申報要求實用的大規(guī)模的合成該活性藥物的方法。

因此，希望找到制備芳基吡咯烷酮的新合成方法。由于這些吡咯烷酮含有至少一個手性中心，因此優(yōu)選以高產(chǎn)率和高對映體過量(“ee”)產(chǎn)生上述化合物的不對稱合成方案。
先前已經(jīng)報導了芳基哌啶酮的不對稱合成，Senda等，J.Org.Chem.，666852-6856(2001)(“Senda”)。但是，迄今為止尚未報導過芳基吡咯烷酮的不對稱合成。獲得理想對映體的高ee值的不對稱合成代表了本領域的重大進步。
發(fā)明概述 一方面，本發(fā)明提供了一種不對稱合成方法。該合成的產(chǎn)物可以是含酰胺的雜環(huán)或其藥學上可接受的鹽。所述方法包括將有機金屬銠(I)絡合物、手性配體、α，β-不飽和含酰胺雜環(huán)和硼酸酯在足以形成包含含酰胺雜環(huán)和其對映體的混合物的條件下接觸，從而不對稱地合成含酰胺雜環(huán)或其藥學上可接受的鹽。所述混合物具有大約60％或者更高ee值。另一方面，本發(fā)明提供了一種包含含酰胺雜環(huán)和其對映體的混合物。
在一個示范性實施方案中，所述α，β不飽和含酰胺雜環(huán)具有式I所示的結構
其中R1是取代或者未取代的烴基、取代或者未取代的雜烴基、取代或者未取代的環(huán)烴基、取代或者未取代的雜環(huán)烴基、取代或者未取代的芳基和取代或者未取代的雜芳基。R2、R3和R4各自獨立地選自H、取代或者未取代的烴基、取代或者未取代的雜烴基、取代或者未取代的環(huán)烴基、取代或者未取代的雜環(huán)烴基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的雜芳基、OR5a、NO2、CN、鹵素、C(O)R5b、NR5aR5b、C(O)NR5aR5b和C(O)OR5b。R5a是H或者取代或未取代的烴基。R5b選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基。示范性的硼酸酯具有式II所示的結構
其中R6為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。R7和R8各自獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR10、NO2、CN和鹵素。R7和R8，連同與連接它們的氧原子一起，還可以任選地形成一個取代或者未取代的5-到8-元環(huán)。R10是H或者取代或未取代的烴基。
本發(fā)明表現(xiàn)出若干技術進步。一個進步是首次不對稱合成了芳基5-元內酰胺。以往該領域已知的不對稱合成僅為芳基6-元內酰胺，如Senda中所報導的。必須注意的是用于芳基6-元內酰胺的反應條件并不總是類似于芳基5-元內酰胺。例如，在Senda中記載，當N-芐基6-元內酰胺底物與芳基部分反應時，產(chǎn)率最高可達75％。令人驚奇的是，對于芳基5-元內酰胺，N-芐基5-元內酰胺底物僅得到35％的產(chǎn)率。當芐基被苯基代替時，反應產(chǎn)率由35％增加到約80％。
發(fā)明詳述及實施方式 I.定義 符號

，不論被用作化學鍵還是被顯示垂直于化學鍵，表示被顯示部分與所述分子的其余部分、固體載體等的連接處。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式存在，所述溶劑化形式包括水合形式。通常，所述溶劑化形式與非溶劑化形式等同并且包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明的某些化合物可以以多種結晶或者無定形形式存在。通常，對于本發(fā)明的用途而言所有物理形式都是等同的并且被認為包括為在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或者雙鍵；外消旋體、非對映體、幾何異構體和獨立異構體包括在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明的化合物可以制備作為單一異構體(例如，對映體、順式-反式、位置異構體、非對映體)或者作為異構體的混合物。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述化合物實質上作為單一異構體制備。制備實質上異構體純凈的化合物的方法是本領域已知的。例如，可以通過使用對映體純凈的合成中間體聯(lián)合保持手性中心的立體化學不改變或者導致其完全反轉的反應而制備富含對映體的混合物和純對映體化合物。作為選擇，合成路線中的最終產(chǎn)物或者中間體可以拆分成單一立體異構體。用于反轉特定立體中心或保持特定立體中心不改變的方法以及用于拆分立體異構體的混合物的技術是本領域公知的，并且本領域技術人員有能力選擇用于特定情況的適當方法。通常參見，F(xiàn)urniss等(編者)，VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICALORGANIC CHEMISTRY第5版，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，pp.809-816；和Heller，Acc.Chem.Res.23128(1990)。
本發(fā)明的化合物還可以含有構成所述化合物的一個或多個原子的非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素進行放射性同位素示蹤，例如氚(H3)、碘-125(125I)或者碳14(14C)。本發(fā)明化合物的所有同位素變化形式，不論是否是放射性的，被認為包括在本發(fā)明的范圍內。
當取代基由其從左向右書的常規(guī)化學式表示時，它們同樣包括從右向左書寫該結構所產(chǎn)生的化學上等同的取代基，例如，-CH2O-被認為還列舉了-OCH2-。
術語“烴基(alkyl)”，其本身或者作為另一取代基的一部分，除非另有說明，表示具有指定碳原子數(shù)(即C1-C10表示1-10個碳原子)的直鏈或支鏈的、或者環(huán)狀的烴基(hydrocarbon radical)、或者它們的組合，其可以是完全飽和的、單-或多不飽和的，并且可以包括二價和多價基團。飽和烴基的實例包括，但不限制于，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和異構體等。不飽和烴基(unsaturated alkyl group)是指具有一個或多個雙鍵或者三鍵的那些。不飽和烴基的實例包括，但不限制于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高級同系物和異構體。術語“烴基”，除非另作說明，還旨在包括下面更詳細定義的烴基的那些衍生物，例如“雜烴基”。限于碳氫基團(hydrocarbon group)的烴基稱為“同烴基(homoalkyl)”。
術語“亞烴基(alkylene)”其本身或者作為另一取代基的一部分，除非另有說明，表示源自烷烴的二價基團，舉例但不限于通過-CH2CH2CH2CH2-表示，以及另外包括下文被描述為“雜亞烴基”的那些基團。通常，烴基(或亞烴基)具有1-24個碳原子，在本發(fā)明中優(yōu)選具有10個或更少碳原子的那些基團?！暗图墴N基(lower alkyl)”或“低級亞烴基(lower alkylene)”是較短鏈的烴基或亞烴基，其通常具有8個或更少碳原子。
術語“烴氧基”、“烴基氨基”和“烴硫基”(或者硫代烴氧基)以其常規(guī)含義使用，并且指代分別通過氧原子、氨基或者硫原子連接至所述分子的其余部分的那些烴基。
術語“雜烴基”，其本身或者與另一個術語聯(lián)合使用，除非另有說明，表示包括由指定碳原子數(shù)和至少一個選自O、N、Si和S的雜原子組成的直鏈或支鏈的、或者環(huán)狀的烴基、或者它們的組合，以及其中N原子和S原子可以任選被氧化和N雜原子可以任選被季銨化。雜原子O、N和S以及Si可以位于所述雜烴基的任何內部位置或者位于所述烴基與所述分子的其余部分的連接處。實例包括，但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續(xù)的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。同樣地，術語“雜亞烴基”，其本身或者作為另一取代基的一部分，表示源自雜烴基的二價基團，例如但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烴基，雜原子還可以位于所述鏈的任何一端或者兩端(例如亞烴基氧基、亞烴基二氧基、亞烴基氨基、亞烴基二氨基(alkylenediamino)等等)。更進一步，對于亞烴基和雜亞烴基連接基團，其連接基團結構式的書寫方向并不意味著連接基團的定向。例如，結構式-C(O)2R’-既表示-C(O)2R’-又表示-R’C(O)2-。
術語“環(huán)烴基”和“雜環(huán)烴基”，其本身或者與其它術語聯(lián)合使用，除非另有說明，分別表示環(huán)狀的“烴基”和“雜烴基”。此外，對于雜環(huán)烴基，雜原子可以位于所述雜環(huán)與所述分子的其余部分的連接處。環(huán)烴基包括，但不限于，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等等。雜環(huán)烴基包括，但是不限于，例如1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。
術語“鹵代”或者“鹵素”，其本身或者作為另一個取代基的一部分，除非另有說明，表示氟、氯、溴、或碘原子。此外，術語如“鹵代烷基”意指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意指包括，但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。
除非另有說明，術語“芳基”表示多不飽和的芳族取代基，其可以是單環(huán)或者多環(huán)(優(yōu)選1-3環(huán))，所述環(huán)相互稠合或者通過共價鍵連接。術語“雜芳基”指的是含有1-4個選自N、O和S的雜原子的芳基(或芳環(huán))，其中N原子和S原子任選被氧化，和N原子任選被季銨化。雜芳基可以通過雜原子連接至所述分子的其余部分。芳基和雜芳基的非限定性實例包括苯基、芐基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上述各個芳基和雜芳基環(huán)系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為了簡便起見，當與其它術語聯(lián)合使用時(例如芳氧基、芳硫氧基(arylthioxy)、芳烴基(arylalkyl))，術語“芳基”包括如上文所定義的芳基和雜芳基環(huán)。因此，術語“芳烴基”意指包括其中芳基連接到烴基的那些基團(例如芐基、苯乙基、吡啶甲基等等)，所述烴基包括其中碳原子(例如亞甲基)被例如氧原子替代的那些烴基(例如苯氧甲基、2-吡啶基氧甲基、3-(1-萘氧基)丙基等等)。
上述各個術語(例如“烴基”、“雜烴基”、“芳基”和“雜芳基”)意指包括所述基團的取代和未取代的形式。下面提供了各類基團的優(yōu)選取代基。
用于所述烴基和雜烴基(包括常被稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團)的取代基通常被稱為“烴基取代基”，它們可以是一或多個選自不限于以下的基團類型-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2，其數(shù)目為0至(2m’+1)，其中m’為該基團的碳原子總數(shù)。R’、R”、R和R””各自優(yōu)選獨立地指氫、取代或為取代的雜烴基、取代或未取代的芳基例如被1-3個鹵素取代的芳基、取代或未取代的烴基、烴氧基或硫代烴氧基基團、或者芳烴基。當本發(fā)明化合物包括多于一個R基團時，例如，獨立選擇各個R基團，當存在多于一個R’、R”、R和R””基團時，也獨立選擇各個R’、R”、R和R””。當R’和R”連接到同一個N原子上時，它們可以與N原子組合形成5-、6-或者7-元環(huán)。例如，-NR’R”意指包括，但不限于，1-吡咯烷基和4-嗎啉基。由上文對取代基的討論，本領域技術人員能夠理解術語“烴基”意指包括含有鍵合到非氫基團的碳原子的基團，例如鹵代烴基(例如-CF3和-CH2CF3)和?；?例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)。
與針對烴基描述的取代基類似，用于芳基和雜芳基的取代基通常稱作“芳基取代基”。所述取代基選自，例如，鹵素、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烴氧基和氟代(C1-C4)烴基，其數(shù)目為0至芳環(huán)體系上空閑化合價(open valence)的總數(shù)；和其中R’、R”、R和R””優(yōu)選獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。當本發(fā)明化合物包括多于一個R基團時，例如，獨立選擇各個R基團，當存在多于一個R’、R”、R和R””基團時，也獨立選擇各個R’、R”、R和R””。
芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個可以任選被式-T-C(O)-(CRR’)q-U-取代基替代，其中T和U獨立地為-NR-、-O-、CRR’或者單鍵，和q為0-3的整數(shù)。作為選擇，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個可以任選被式-A-(CH2)r-B-取代基替代，其中A和B獨立地為-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或者單鍵，和r為1-4的整數(shù)。如此形成的新環(huán)中的單鍵之一可以任選被雙鍵替代。作為選擇，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個可以任選被式-(CRR’)s-X-(CR”R)d-取代基替代，其中s和d獨立地為0-3的整數(shù)，和X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-S(O)2NR’-。取代基R’、R”和R優(yōu)選獨立地選自H或者取代或未取代的(C1-C6)烴基。
這里使用的術語“雜原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
這里使用的術語“保護基”指的是底物的一部分，其在特定反應條件下實質上是穩(wěn)定的，但是在不同的反應條件下可從底物上斷裂。還可以選擇保護基以使其參與本發(fā)明化合物的芳族環(huán)組分的直接氧化?？捎玫谋Ｗo基實例參見例如Greene等，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley&Sons，New York，1991。
這里使用的“對映體過量”或者“ee”用于表示對映體混合物中的一種對映體相對另一種對映體的過量。“ee”通常表示為百分率。代數(shù)學上 “ee”的更多相關信息參見例如Wade，L.G.，Organic Chemistry，第5版，Prentice Hall，New Jersey，2003，pp.167-207。
本文“與HIV感染有關的紊亂”或者“與HIV感染有關的疾病”是指以HIV感染為標志的疾病狀態(tài)。這些與HIV感染有關的紊亂包括，但不限于，AIDs；卡波西肉瘤；機會感染如卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)和結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的感染；口腔損傷，包括真菌性口炎、毛狀白斑和阿弗他潰瘍；全身性淋巴腺病；帶狀皰疹；血小板減少；無菌性腦膜炎；神經(jīng)疾病例如弓形體病、隱球菌病、CMV感染、原發(fā)性CNS淋巴瘤和與HIV有關的癡呆(HIV-associated dementia)；末梢神經(jīng)病(peripheral neuropathies)、癲癇發(fā)作；和肌病。
這里使用的“HIV逆轉錄酶抑制劑”意指HIV逆轉錄酶(RT)核苷抑制劑和非核苷抑制劑。核苷RT抑制劑的實例包括，但不限于，例如AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非核苷RT抑制劑的實例包括，但不限于，例如地拉韋定(Pharmacia and Upjohn U90152S)、依法韋倫(DuPont)、奈韋拉平(Boehringer Ingelheim)、Ro18,893(Roche)、曲韋定(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY 097(Hoechst)、ACT(Korean ResearchInstitute)、UC-781(Rega Institute)、UC-782(Rega Institute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd.)和MEN 10979(Menarini Farmaceutici)。
這里使用的“HIV蛋白酶抑制劑”意指抑制HIV蛋白酶的化合物。實例包括，但不限于，例如沙奎那韋(Roche，Ro31-8959)、利托那韋(Abbott，ABT-538)、茚地那韋(Merck，MK-639)、安普那韋(Vertex/GlaxoWellcome)、那非那韋(Agouron，AG-1343)、palinavir(BoehringerIngelheim)、BMS-232623(Bristol-Myers Squibb)、GS3333(GileadSciences)、KNI-413(Japan Energy)、KNI-272(Japan Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD173606(Parke Davis)、PD177298(Parke Davis)、PD178390(Parke Davis)、PD178392(ParkeDavis)、U-140690(Pharmacia and Upjohn)和ABT-378。另外的實例包括WO 93/07128、WO 94/19329、WO 94/22840、和PCT申請?zhí)朥S 96/03426中公開的環(huán)狀蛋白酶抑制劑。
這里使用的“治療有效量”表示給藥產(chǎn)生效果的劑量。準確劑量取決于治療的目的，并且是本領域技術人員根據(jù)已知技術可以確定的(參見例如，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(1-3卷，1992)；Lloyd，The Art，Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；和Pickar，Dosage Calculations(1999))。
這里使用的“反應官能團”是指包括但不限于以下的類型烯烴、乙炔、醇、酚、醚、氧化物、鹵化物、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、氰酸酯(鹽)、異氰酸酯(鹽)、硫氰酸酯(鹽)、異硫氰酸酯(鹽)、胺、肼、腙、酰肼、重氮基、重氮化物、硝基、腈、硫醇、硫化物、二硫化物、亞砜、砜、磺酸、亞磺酸、縮醛、縮酮、酐、硫酸酯(鹽)、次磺酸、異腈、脒、酰亞胺(imide)、酰亞胺化物(imidate)、硝酮、羥胺、肟、異羥肟酸、硫代異羥肟酸、丙二烯、原酸酯、亞硫酸酯(鹽)、烯胺、炔胺、脲、假脲、氨基脲、碳二亞胺、氨基甲酸酯(鹽)、亞胺、疊氮化物、偶氮化合物、氧化偶氮化合物和亞硝基化合物。反應官能團還包括用于制備生物共軛物(bioconjugate)的那些，例如，N-羥基琥珀酰亞胺酯、順丁烯二酰亞胺等等。制備上述各個官能團的方法是本領域熟知的以及其針對特定目的的應用或者改性是本領域技術人員可以實現(xiàn)的(參見例如，Sandler andKaro，編者Organic Functional Group Preparations，Academic Press，San Diego，1989)。
“非共價蛋白結合基團”是與完整或變性多肽以聯(lián)合方式相互作用的結構部分。該相互作用在生物環(huán)境中可以是可逆或不可逆的。將“非共價蛋白結合基團”引入本發(fā)明的螯合劑或絡合物中提供了能夠與多肽以非共價方式相互作用的試劑或絡合物。非共價相互作用的實例包括疏水性-疏水性(hydrophobic-hydrophobic)相互作用和靜電相互作用?！胺枪矁r蛋白結合基團”的實例包括陰離子基團，例如磷酸根、硫代磷酸根、膦酸根、羧酸根、硼酸根、硫酸根、砜、硫代硫酸根、和硫代磺酸根。
這里使用的“連接成分”是指包括至少一個雜原子的共價化學鍵。連接成分的實例包括-C(O)NH-、-C(O)O-、-NH-、-S-、-O-等等。
術語“目標基團”用于表示具有以下特點的結構部分(1)能夠有效地使其附著的實體(例如，造影劑)導向目標區(qū)域，例如腫瘤；或者(2)優(yōu)先被動地被靶組織吸收或者拖入靶組織內，所述靶組織例如腫瘤。目標基團可以是小分子，其包括非肽類和肽類。目標基團還可以是大分子，其包括，但不限于，糖類、凝集素、受體、受體配體、蛋白質如BSA、抗體、聚(醚)、樹狀大分子、聚(氨基酸)等等。
術語“可斷裂基團”用來表示通過斷裂連接所述螯合物(或者螯合物連接臂結構(chelate linker arm construct))與所述共軛物的其余部分之間的鍵允許從所述共軛物的其余部分釋放該螯合物的結構部分。這種斷裂本質上是化學的，或者是酶促介導的。酶促可斷裂基團的實例包括天然氨基酸或者以天然氨基酸結尾的肽序列。
除了酶促可斷裂位點外，通過除了酶之外的試劑作用而斷裂的一個或多個位點也包括在本發(fā)明的范圍中。非酶斷裂試劑的實例包括但不限于酸、堿、光(例如硝基芐基衍生物、苯甲酰甲基、安息香酯)和熱?，F(xiàn)有技術已知許多可斷裂基團。參見，例如，Jung等，Biochem.Biophys.Acta，761152-162(1983)；Joshi等，J.Biol.Chem.，26514518-14525(1990)；Zarling等，J.Immunol.，124913-920(1980)；Bouizar等，Eur.J.Biochem.，155141-147(1986)；Park等，J.Biol.Chem.，261205-210(1986)；Browning等，J.Immunol.，1431859-1867(1989)。此外大量可斷裂的、雙官能的(同雙官能的和異雙官能的)間隔臂(spacer arm)可從供應商例如Pierce市售獲得。
II.方法 一方面，本發(fā)明提供了一種合成方法。該合成的產(chǎn)物可以為含酰胺雜環(huán)或其藥學上可接受的鹽。所述方法包括a)將有機金屬銠(I)絡合物、手性配體、α，β-不飽和含酰胺雜環(huán)和硼酸酯在足以形成包含含酰胺雜環(huán)的產(chǎn)物的條件下接觸，從而合成所述含酰胺雜環(huán)或其藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述α，β-不飽和含酰胺雜環(huán)具有式I所示的結構式
其中R1是取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。R2、R3、和R4各自獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR5a、NO2、CN、鹵素、C(O)R5b、NR5aR5b、C(O)NR5aR5b和C(O)OR5b。R5a為H或者取代或未取代的烴基。R5b選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或來取代的雜芳基。示范性的硼酸酯具有式II所示的結構
其中R6是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。R7和R8各自獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR10、NO2、CN和鹵素。R7和R8，連同連接它們的O原子一起，還可以任選地形成取代或未取代的5-至8-元環(huán)。R10是H或者取代或未取代的烴基。所述含酰胺雜環(huán)可以具有式III所示的結構
在一個示范性實施方案中，所述合成是不對稱合成。在一個示范性實施方案中，所述產(chǎn)物是對映體純凈的和具有式III所示的結構。在另一個示范性實施方案中，所述合成得到式III所示的含酰胺雜環(huán)的對映體。在另一個示范性實施方案中，所述產(chǎn)物進一步包含式IIIa所示的含酰胺雜環(huán)
在一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約10％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約30％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約50％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約60％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約70％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約80％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約90％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約95％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約97％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約98％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約99.0％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約99.2％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約99.4％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約99.6％或更大的ee值。在另一個示范性實施方案中，產(chǎn)物具有大約99.8％或更大的ee值。
在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約20％或更大的產(chǎn)率。在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約30％或更大的產(chǎn)率。在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約40％或更大的產(chǎn)率。在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約50％或更大的產(chǎn)率。在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約60％或更大的產(chǎn)率。在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約70％或更大的產(chǎn)率。在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約80％或更大的產(chǎn)率。在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約90％或更大的產(chǎn)率。在一個示范性實施方案中，所述方法具有大約95％或更大的產(chǎn)率。
在一個示范性具體實施方案中，所述方法在40-150℃之間的溫度下進行。在另一個示范性實施方案中，所述方法在50-130℃之間的溫度下進行。在一個示范性實施方案中，所述方法在60-110℃之間的溫度下進行。在一個示范性實施方案中，進行所述方法達2h-8h的時間。在另一個示范性實施方案中，進行所述方法達3h-7h的時間。在另一個示范性實施方案中，有機金屬銠(I)絡合物包括選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基的手性配體。在另一個示范性實施方案中，所述手性配體包含芳基取代的膦。在另一個示范性實施方案中，所述手性配體是(R)-BINAP或者(S)-BINAP。
在另一個示范性實施方案中，R6選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的異喹啉基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的喹唑啉基和取代或未取代的喹喔啉基。
在一個示范性實施方案中，R1選自取代或未取代的苯基和取代或未取代的芐基。在一個示范性實施方案中，R1是取代或未取代的苯基。在一個示范性的實施方案中，所述產(chǎn)物可具有大約80％或更大的ee值。
在一個示范性實施方案中，所述方法可進一步包括b)提純步驟a)的混合物，從而產(chǎn)生具有比步驟a)之后得到的更高ee值的產(chǎn)物。在一個示范性實施方案中，提純可以包括對所述混合物進行包括柱色譜法和重結晶在內的回收方法。
另一方面，本發(fā)明提供了一種含酰胺雜環(huán)和其對映體的混合物。所述混合物可以包含式IV所示的化合物
和式IVa所示的化合物
其中R11是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。R12、R13和R14各自獨立地選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR15、NO2、CN、鹵素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15。R15選自H和取代或未取代的烴基。R16選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。R17選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。在一個示范性實施方案中，混合物具有大約60％或更高的ee值。
在一個示范性實施方案中，所述混合物可以根據(jù)一種方法制備。所述方法包括將有機金屬銠(I)絡合物、手性配體、式V所示的α，β-不飽和N-取代雜環(huán)在足以形成混合物的條件下接觸。所述α，β-不飽和N取代雜環(huán)具有式V所示的結構
其中R11選自取代或未取代的烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。R12、R13和R14獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR15、NO2、CN、鹵素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15Rl6和C(O)OR15。R15選自H和取代或未取代的烴基。R16選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或來取代的雜芳基。所述硼酸酯具有式II所示的結構
其中R6是取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。R7和R8各自獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR10、NO2、CN和鹵素。R7和R8，連同連接它們的氧原子一起，還可以任選地形成取代或未取代的5-至8-元環(huán)。R10是H和取代或未取代的烴基。在另一個示范性實施方案中，R11選自取代或未取代的苯基和取代或未取代的芐基。在另一個示范性實施方案中，R11是取代或未取代的苯基。
第三方面，本發(fā)明提供了一種制備化合物和其對映體的方法。所述化合物具有式VI所示的結構
其中R12、R13和R14獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR15、NO2、CN、鹵素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15。R15選自H和取代或未取代的烴基。R16選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。R30、R32、R33和R34獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR19、NO2、CN、鹵素、C(O)R19、NR19R20、C(O)NR19R20和C(O)OR19。R33和R34或者R33和R32或者R32和Z1連同它們連接的原子一起形成至少一個選自取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基的5-元環(huán)。R19選自H、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烴基。R20選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基。Z1是式VII所示的結構部分
其中R40、R41和R42獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR44、NO2、CN和鹵素。R44選自H和取代或未取代的烴基。R43是鹵素。Z2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基。
所述方法包括a)將有機金屬銠(I)絡合物、手性配體、α，β-不飽和含酰胺雜環(huán)和硼酸酯在足以形成包含式IX所示的含酰胺雜環(huán)和其對映體的混合物的條件下接觸，其中該混合物具有大約60％或更高ee值。所述α，β-不飽和N-取代雜環(huán)如式VIII所示
其中X＊是保護基。R12、R13和R14獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR25、NO2、CN和鹵素。所述硼酸酯可以具有式IX所示的結構
其中R30、R32、R33和R34獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR19、NO2、CN和鹵素。Y＊選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR19、NO2、CN和鹵素。R17和R18獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，以及R17和R18，連同連接它們的氧原子一起，任選地形成取代或未取代的4-至8-元環(huán)。R19選自H、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烴基。所述含酰胺雜環(huán)具有式X所示的結構
所述方法進一步包括b)對步驟a)的產(chǎn)物進行脫保護反應以除去X＊，生成式XI所示的化合物
和其對映體。所述方法進一步包括c)對步驟b)的產(chǎn)物進行脫保護反應以除去Y＊，生成式XII所示的化合物
和其對映體。所述方法進一步包括d)對步驟c)的產(chǎn)物進行芳基化反應，生成式XIII所示的化合物
和其對映體。Z1為式XIV所示的結構部分
其中R40、R41、R42、R43和R44獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR46、NO2、CN、鹵素、C(O)R46、NR46R47、C(O)NR46R47和C(O)OR46。R46選自H和取代或未取代的烴基。R47選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。所述方法進一步包括e)將步驟d)的產(chǎn)物的內酰胺氮芳基化，生成式VI所示的化合物
和其對映體。Z2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，從而生成式VI所示的化合物。
在一個示范性實施方案中，Z2為式XV所示的結構部分
R50、R51、R52、R53和R54獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR55、SO2NR55R56、CONR55R56、NR55R56、NO2、CN和鹵素；和R50、R51、R52、R53和R54中的任何兩個，連同連接它們的原子一起，任選地形成取代或未取代的5-至8-元環(huán)。R55選自H和取代或未取代的烴基。R56選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。在另一個示范性實施方案中，R32為鹵素。在另一個示范性實施方案中，R30、R33和R34為H。在另一個示范性實施方案中，R40、R41和R42為H。在另一個示范性實施方案中，R51和R52，連同連接它們的原子一起，可以任選地形成取代或未取代的6-元環(huán)。在另一個示范性實施方案中，Z2選自式XVI所示的結構部分和式XVII所示的結構部分
其中R60和R61獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR62、NO2、CN、NR62R63、S(O)2NR62R63、NR62S(O)2R63、C(O)NR62R63、S(O)2R62和鹵素。R62選自H和取代或未取代的烴基。R63選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。在一個示范性實施方案中，Z2為式XVIII所示的結構部分
在另一個示范性實施方案中，Z2為式XIX所示的結構部分
III.用于所述方法的反應條件 下面的論述用以舉例說明一些可用于制備本發(fā)明化合物和混合物的不同方法，并不用于限定用于制備本發(fā)明化合物的反應或反應序列的范圍。
根據(jù)方案1合成用于本發(fā)明的化合物。
方案1
試劑和條件a)CH3CN，0.4N HCl，rt，1h；b)Rh(cat，(R)-BINAP，K2CO3，二烷/H2O，80C，6h；c)CAN，CH3CN/H2OOC4h. 在方案1的第一步中，化合物1和2可以在步驟a的條件下反應以形成化合物3?？梢酝ㄟ^將芳基結構部分和硼酸酯與鈀催化劑混合而合成化合物4。化合物3和4可以在步驟b的條件下反應以形成化合物5。最后，吡咯烷酮可以在步驟c的條件下脫保護以形成化合物6。
本發(fā)明方法涉及的另一反應是脫保護反應。在一個示范性實施方案中，按照方案2所示的步驟除去保護基。
方案2
在方案2中，將化合物6與鈀催化劑反應以除去芐基保護基和生成化合物7。
本發(fā)明方法涉及的另一反應是芳基化反應。在一個示范性實施方案中，按照方案3所示的引入芳基結構部分。
方案3
在方案3中，將化合物7與芳基結構部分和堿反應以生成化合物8。
本發(fā)明方法涉及的另一反應是向內酰胺氮原子上連接芳基結構部分。在一個示范性實施方案中，通過方案4所示的引入芳基結構部分。
方案4
在方案4中，將化合物8與芳基結構部分9在上面提到的反應條件下反應以生成化合物10。
通過將通常已知的合成方法進行適當?shù)亟M合來合成本發(fā)明化合物?？捎糜诤铣杀景l(fā)明化合物的技術是明顯的并且是相關技術領域的技術人員能夠獲得的。
雖然已經(jīng)參照具體實施方案公開了本發(fā)明，但是顯然本發(fā)明的其它實施方案和變化方式可以由本領域技術人員在不偏離本發(fā)明的真正精神和范圍的情況下設計出來。
實施例 概要 在下面的實施例中，除非另有說明，溫度以攝氏度(℃)計；在室溫或者環(huán)境溫度“rt”或“RT”(典型的溫度范圍為大約18-25℃)下進行操作；使用旋轉蒸發(fā)器在降低的壓力(典型地，4.5-30mmHg)下蒸發(fā)溶劑，浴溫為至多60℃；使用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應進程，提供反應時間僅用于舉例說明；熔點未校正；產(chǎn)物顯示出符合要求的1H-NMR和/或微量分析數(shù)據(jù)；提供產(chǎn)率僅用于舉例說明；并且還使用了下述慣用縮寫mp(熔點)、L(升)、mL(毫升)、mmol(毫摩爾)、g(克)、mg(毫克)、min(分鐘)和h(小時)。
除非另有說明，所有溶劑(HPLC等級)和試劑可購自供應商，并且在不進一步提純的情況下使用。除非另有說明，在氬氣保護下進行反應。使用Whatman Inc.60硅膠板(0.25mm厚度)進行分析TLC。在紫外燈下(254nM)或者使用KMnO4/KOH、水合茚三酮或者Hanessian’s溶液顯影而直觀地觀察化合物。使用來自Selectro Scientific的硅膠(粒度32-63)進行Flash色譜法。使用Varian300機器分別記錄300MHz、282MHz和75.7MHz下的1H NMR、19FNMR和13C NMR譜圖。使用電熱IA9100儀器(Electrothermal IA9100)記錄熔點并且熔點未校正。
實施例1 6的制備 11.13的合成 向p-茴香胺2(18.48g，0.15mol，1eq)和2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃1(39.04g，0.3mol，2eq)的乙腈(750mL)溶液加入0.4N的HCl水溶液(600mL)。在室溫下攪拌所述反應混合物1h，用NaHCO3(40.32g，0.48mol，2eq相對于HCl)淬滅反應，于27℃在降低的壓力下濃縮，然后在EtOAc和H2O之間分配。用EtOAc萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機萃取物，用Na2SO4干燥，和濃縮。以己烷∶EtOAc(1∶1)通過柱色譜提純粗制殘留物，得到1-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮，3(10.85g，38％)。
1.2結果 以下為結構3的分析數(shù)據(jù)。
1.2.a1-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮 1H NMR(CDCl3)δ7.57(2H，d，J＝9.2Hz)，7.14(1H，dt，J＝0.8，6.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，6.26(1H，dt，J＝0.8，6.0)，4.40(2H，t，J＝1.6)，3.80(3H，s)ppm. 1.34的合成 將2-芐氧基-4-溴-1-氯-苯(120g，0.4mol)、硼砂(107.5g，0.42mol)、KOAc(117.8g，3eq)、Pd(dppf)2Cl2(1％mole)和500mL DMF的混合物進行脫氣，伴隨著攪拌，和再次充入氮氣。將所述混合物加熱到80℃達3h。真空除去DMF，形成殘留物。將殘留物與乙酸乙酯混合和然后過濾。過濾后，用乙酸乙酯(3x20mL)洗滌所述固體，并在乙酸乙酯中進行重結晶，得到97g純產(chǎn)物。另外濃縮母液。用柱色譜(10％乙酸乙酯/己烷)提純所述殘留物，得到粗產(chǎn)物，其在乙酸乙酯中重結晶。產(chǎn)物為2-(4-氯-3-芐氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼烷(dioxaborolane)4。
1.4結果 以下為結構4的分析數(shù)據(jù)。
1.4.a(4-氯-3-芐氧基-苯基)-4，4，5，5，-四甲基[1，3，2]二氧硼烷 1H NMR(CDCl3)δ7.35(2H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，brs)，7.17-7.26(5H，m)，7.11(1H，s)，5.02(2H，s)，1.20(12H，s)ppm. 1.5 5的合成 用氮氣吹掃3(9g，47.57mmol，1eq)、4(32.8g，95.14mmol，2eq)、氯(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚物(352mg，0.7136mmol，0.015eq)、(R)-BINAP(1.04g，1.665mmol，0.035eq)和K2CO3(3.3g，23.8mmol，0.5eq)在二噁烷∶水(10∶1)中的溶液，并在油浴中于80℃加熱26h。反應混合物在EtOAc和鹽水之間分配。用EtOAc萃取水相，用鹽水洗滌合并的EtOAc萃取物，用Na2SO4干燥，和蒸發(fā)。通過柱色譜(5∶4己烷∶EtOAc)提純殘留物以得到固體產(chǎn)物。在EtOAc和己烷中的重結晶提供產(chǎn)物(R)-4-(3-芐氧基-4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮5。
1.6結果 以下為化學結構5的分析數(shù)據(jù)。
1.6.a (R)-4-(3-芐氧基-4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮 1H NMR(CDCl3)δ7.48(2H，d，J＝9.2Hz)，7.44(2H，m)，7.32-7.39(4H，m)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，6.86(1H，d，J＝1.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，5.16(2H，s)，4.12(1H，dd，J＝8.0，9.6Hz)，3.81(3H，s)，3.75(1H，dd，J＝6.8，9.6Hz)，3.63(1H，dddd，J＝8Hz)，2.98(1H，dd，J＝8.8，16.8Hz)，2.68(1H，dd，J＝16.8，8.4Hz)ppm. 1.76的合成 于0℃向5(16.5g，40mmol，1eq)的CH3CN(1400mL)溶液中滴加硝酸鈰銨(CAN)(65.8g，0.12mol，3eq)的50％CH3CN水溶液。在0℃下攪拌反應混合物1h，并加入Na2S2O3(45.4g，0.36mol，9eq)。在0℃繼續(xù)攪拌反應混合物又1h，通過硅藻土過濾除去沉淀物。在降低的壓力下濃縮所述濾液，在50％MeOH的EtOAc溶液和H2O之間分配所述殘留物。用5％MeOH的EtOAc溶液萃取水相，用鹽水洗滌合并的萃取物，用Na2SO4干燥，和蒸發(fā)。通過柱色譜(40∶1CH2Cl2∶MeOH)的提純得到產(chǎn)物(R)-4-(3-苯氧基-4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮6。
1.8結果 以下為結構6的分析數(shù)據(jù)。
1.8.a(R)-4-(3-苯氧基-4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮 1H NMR(CDCl3)δ7.41(d，2H，J＝7.6Hz)，7.35(t，2H，J＝6.8Hz)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，6.78(d，1H，J＝2.0Hz)，6.75(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，5.58(brs，1H)，5.11(s，2H)，3.70(t，1H，J＝8.4Hz)，3.62-3.56(m，1H)，2.27(dd，1H，J＝6.8，9.2Hz)，2.66(dd，1H，J＝8.8，16.8Hz)，2.36(dd，1H，J＝9.2，17.2Hz)；LCMSm/z302.20[M+H]+. 實施例2 測定R1取代基的效力 對橋環(huán)氮上帶有不同取代基的吡咯烷酮進行了研究。一般反應方案如方案5所示。另外下面列出了不同的R1取代基。測試結果如下所示 方案5
令人驚訝地，當Z位置的芐基被苯基替代時，這些反應的回收率由35％升高到大約80％。這與Senda中公開的不對稱合成形成對比，其報導了在Z位置的等同位置上具有芐基的哌啶酮的產(chǎn)率為至多75％。
實施例3 測定硼酸酯Y取代基的效力 對具有不同Y取代基的硼酸酯進行了研究。一般反應方案如方案6所示。另外下面列出了不同的硼酸酯取代基。實驗結果如下所示 方案6
實施例4 測定反應條件中堿的效力 對使用不同類型的堿進行了研究。一般反應方案如方案7所示。另外下面列出了不同堿。這些實驗的結果如下所示 方案7

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權利要求
1.一種合成含酰胺雜環(huán)或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括
a)將有機金屬銠(I)絡合物、手性配體、式I所示的α，β不飽和含酰胺雜環(huán)
其中
R1選自取代或未取代的烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
R2、R3和R4獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR5a、NO2、CN、鹵素、C(O)R5b、NR5aR5b、C(O)NR5aR5b和C(O)OR5b
其中
R5a選自H和取代或未取代的烴基；
R5b選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
和式II所示的硼酸酯
其中
R6選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
R7和R8獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；
其中R7和R8，連同連接它們的氧原子一起，任選地形成取代或未取代的5-至8-元環(huán)；
其中
R10選自H和取代或未取代的烴基
在足以形成包含式III所示的含酰胺雜環(huán)的產(chǎn)物的條件下接觸
，從而合成所述含酰胺雜環(huán)或其藥學上可接受的鹽。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述產(chǎn)物進一步包含式IIIa所示的含酰胺雜環(huán)
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中所述產(chǎn)物具有大約60％或更高的ee值。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述有機金屬銠(I)絡合物含有選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基的手性配體。
5.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述手性配體包含芳基取代的膦。
6.根據(jù)權利要求1的方法，其中R6選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的異喹啉基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的喹唑啉基和取代或未取代的喹喔啉基。
7.根據(jù)權利要求1的方法，其中R1選自取代或未取代的苯基和取代或未取代的芐基。
8.據(jù)權利要求1的方法，其中R1為取代或未取代的苯基。
9.根據(jù)權利要求2的方法，其中所述產(chǎn)物具有大約80％或更高的ee值。
10.根據(jù)權利要求3的方法，其進一步包括
b)提純步驟a)的混合物，從而產(chǎn)生具有比步驟a)之后得到的更高ee值的產(chǎn)物。
11.根據(jù)權利要求10的方法，其中所述提純包括對所述混合物進行包括柱色譜和重結晶在內的回收方法。
12.一種混合物，其包含式IV的化合物
和式IVa的化合物
其中
R11選自取代或未取代的烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
R12、R13和R14獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR15、NO2、CN、鹵素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15
其中
R15選自H和取代或未取代的烴基；
R16選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基
其中
R17選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
13.權利要求12的混合物，其中所述混合物具有大約60％或者更高的ee值。
14.權利要求12的混合物，其通過包括下述的方法制備
a)將有機金屬銠(I)絡合物、手性配體、式V所示的α，β不飽和N-取代雜環(huán)
其中
R11選自取代或未取代的烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
R12、R13和R14獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR15、NO2、CN、鹵素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15
其中
R15選自H和取代或未取代的烴基；
R16選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
和式II所示的硼酸酯
其中
R6選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
R7和R8獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基
其中R7和R8，連同連接它們的氧原子一起，任選地形成5-至8-元環(huán)。
在足以形成所述混合物的條件下接觸。
15.權利要求12的混合物，其中R11選自取代或未取代的苯基和取代或未取代的芐基。
16.權利要求12的混合物，其中R11是取代或示取代的苯基。
17.一種制備式VI所示的化合物和其對映體的方法
其中
R12、R13和R14獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR15、NO2、CN、鹵素、C(O)R15、NR15R16、C(O)NR15R16和C(O)OR15
其中
R15選自H和取代或未取代的烴基；
R16選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
R30、R32、R33和R34獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR19、NO2、CN、鹵素、C(O)R19、NR19R20、C(O)NR19R20和C(O)OR19
其中
R33和R34或者R33和R32或者R32和Z1連同它們連接的原子一起形成至少一個選自取代或未取代環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基的5-元環(huán)；
R19選自H、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烴基；，
R20選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
Z1為式VII所示的結構部分
其中
R40、R41和R42獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR44、NO2、CN和鹵素
其中
R44選自H和取代或未取代的烴基；和
R43為鹵素；
Z2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；
所述方法包括
a)將有機金屬銠(I)絡合物、手性配體、式VIII所示的α，β-不飽和N-取代雜環(huán)
其中
X*為保護基；
R12、R13和R14獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR25、NO2、CN；
和式IX所示的硼酸酯
其中
R30、R32、R33和R34獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR19、NO2、CN和鹵素；
Y*選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR19、NO2、CN和鹵素；
R17和R18獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、和R17和R18，連同連接它們的氧原子一起，任選地形成取代或未取代的4-至8-元環(huán)
其中
R19選自H、取代或未取代的芳基和取代或未取代的烴基；
在足以形成包含式X所示的含酰胺雜環(huán)和其對映體的混合物的條件下接觸
其中所述混合物具有大約60％或更大的ee值；
b)時步驟a)的產(chǎn)物進行脫保護反應以除去X*，生成式XI化合物
和其對映體；
c)對步驟b)的產(chǎn)物進行脫保護反應以除去Y*，生成式XII化合物
和其對映體；
d)對步驟c)的產(chǎn)物進行芳基化反應，生成式XIII化合物
和其對映體
其中
Z1為式XIV所示的結構部分
其中
R40、R41、R42、R43和R44獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR46、NO2、CN、鹵素、C(O)R46、NR46R47、C(O)NR46R47和C(O)OR46
其中
R46選自H和取代或未取代的烴基；
R47選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；
e)將步驟d)的產(chǎn)物的內酰胺氮芳基化，生成式VI化合物
和其對映體
其中
Z2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；
從而得到式VI所示的所述化合物。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中Z2為式XV所示的結構部分
R50、R51、R52、R53和R54獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR55、SO2NR55R56、CONR55R56、NR55R56、NO2、CN和鹵素；和R50、R51、R52、R53和R54中的任何兩個，連同連接它們的原子一起，任選地形成取代或未取代的5-至8-元環(huán)，
其中
R55選自H和取代或未取代的烴基；
R56選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
19.根據(jù)權利要求17的方法，其中R32為鹵素。
20.根據(jù)權利要求18的方法，其中R30、R33和R34為H。
21.根據(jù)權利要求17的方法，其中R40、R41和R42為H。
22.根據(jù)權利要求18的方法，其中R51和R52，連同連接它們的原子一起，形成取代或未取代的6-元環(huán)。
23.根據(jù)權利要求17的方法，其中Z2為選自式XVI所示的結構部分和式XVII所示的結構部分
其中
R60和R61獨立地選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、OR62、NO2、CN、NR62R63、S(O)2NR62R63、NR62S(O)2R63、C(O)NR62R63、S(O)2R62和鹵素，
其中
R62選自H和取代或未取代的烴基；
R63選自H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
24.根據(jù)權利要求23的方法，其中Z2為式XVIII所示的結構部分
25.根據(jù)權利要求17的方法，其中Z2為式XIX所示的結構部分
全文摘要
本發(fā)明提供了以高產(chǎn)率和高對映體過量而不對稱合成芳基吡咯烷酮的方法。
文檔編號C07D207/26GK101111246SQ200680003553
公開日2008年1月23日 申請日期2006年1月30日 優(yōu)先權日2005年1月28日
發(fā)明者耘 賀, D·伍德曼西, 崔夏洵, 王志成, 吳報根, T·源 申請人:Irm責任有限公司