專(zhuān)利名稱(chēng)：制備四氫吡喃衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備四氫吡喃衍生物的方法，涉及這些四氫吡喃衍生物，并涉及這些四氫吡喃衍生物用于制備其它四氫吡喃衍生物的用途。本發(fā)明尤其涉及制備鹵化的四氫吡喃衍生物。

背景技術(shù)：
具有四氫吡喃環(huán)作為分子的中心部分的化合物在有機(jī)化學(xué)中起重要作用，例如作為天然或合成香味物質(zhì)、藥物或者介晶(mesogenic)或液晶化合物的成分，或者作為用于合成這些有用物質(zhì)的前體。
這里特別感興趣的是介晶或液晶四氫吡喃衍生物，其具有合適的(介晶)取代基，在2-和/或5-位上的環(huán)和/或環(huán)系，因?yàn)樗鼈兙哂幸恍┯欣挠糜谝壕Ы橘|(zhì)的電光學(xué)性能和其它物理性能。因此，基本上需要極其簡(jiǎn)單和有效的合成方法，所述合成方法另外使得可獲得結(jié)構(gòu)上非常多樣的多種2，5-二取代的四氫吡喃衍生物。
這種類(lèi)型的兩種合成方法是基于使用所謂的烯烴易位反應(yīng)，其采用金屬-亞烷基配位催化作用。借助這些方法，可通過(guò)閉環(huán)交叉易位(DE102004021338 A1)或者通過(guò)烯炔易位和任選進(jìn)一步交叉易位(DE 102004022891 A1)獲得2，5-二取代二氫吡喃衍生物，在每種情況下都在合適的金屬卡賓配合物(金屬-亞烷基配合物)(例如Grubbs I或Grubbs II催化劑或相關(guān)的催化劑；參見(jiàn)，尤其是WO 96/04289；WO97/06185；T.M.Trnka等人，Acc.Chem.Res.2001，34，18；S.K.Armstrong，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I(1998)，371；J.Renaud等人，Angew.Chem.(2000)，112，3231)的存在下進(jìn)行。這兩種方法分別在方案1a和方案1b中概述，其中“基團(tuán)1”和“基團(tuán)2”各自表示合適的(介晶)取代基、環(huán)或環(huán)系。然后也可以借助于(催化)加氫從可獲得的二氫吡喃制備所需要的2，5-二取代的四氫吡喃衍生物。

方案1a.Cy＝環(huán)己基。

方案1b. 然而，這兩種合成方法由于所采用的金屬-亞烷基配合物的價(jià)格高而成本高，并因此需要成本較低的方法。
J.O.Metzger和U.Biermann，Bull.Soc.Belg.(1994)，103，393-397描述了氯化鋁誘導(dǎo)的甲醛向取代的烯烴上的加成反應(yīng)，形成了4-氯取代的四氫吡喃衍生物，其可隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的無(wú)鹵素四氫吡喃衍生物。他們公開(kāi)了合成在2-和5-位上具有兩個(gè)取代基的4-氯四氫吡喃衍生物的單一例子，其需要作為起始化合物的帶有這兩個(gè)取代基的高烯丙醇。然而，此合成具有低的收斂性和發(fā)散度，并且使用二取代的高烯丙醇僅可以制備只具有非常受限的結(jié)構(gòu)范圍的2，5-二取代四氫吡喃衍生物的前體。
E.Hanschke，Chem.Ber.(1955)88，1053-61描了未取代的高烯丙醇與甲醛在鹵化氫存在下反應(yīng)，以及其與未取代的C1-4烷烴基(alkanyl)醛以及與巴豆醛在氯化氫存在下在高于大氣壓的壓力下進(jìn)行反應(yīng)，其中需要用于進(jìn)一步反應(yīng)的4-鹵素-取代的四氫吡喃衍生物僅以低收率非選擇性地伴隨著其它產(chǎn)物獲得。
J.S.Yadav等人，Synth.Comm.(2002)，32，1803-1808描述了苯甲醛衍生物采用(1-芳基)烯丙醇進(jìn)行環(huán)化。所得的4-氯四氫吡喃沒(méi)有以希望的方式被取代。產(chǎn)物在3-和5-位上沒(méi)有被取代。所提出的試劑是在沒(méi)有溶劑的情況下與微波相關(guān)聯(lián)的鉍(III)的氯化物，而不是溴化物或碘化物。


發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是指出一種制備四氫吡喃衍生物的簡(jiǎn)單和有效的方法，所述四氫吡喃衍生物自身可用作用于合成(其它)介晶或液晶型2，5-二取代四氫吡喃衍生物的起始化合物。另外，在所述制備過(guò)程中，所述四氫吡喃衍生物應(yīng)當(dāng)已經(jīng)完全或部分地具有所需的反式立體化學(xué)。
根據(jù)本發(fā)明通過(guò)制備式I的鹵化的四氫吡喃衍生物的方法達(dá)到了這個(gè)目的
其特征在于， 將式II的高烯丙醇
在至少一種包含至少一個(gè)氯、溴或碘原子的Lewis酸和/或包含至少一個(gè)氯、溴或碘陰離子的Brnsted酸的存在下，與式III的醛或其縮醛或水合物反應(yīng)
其中，在式I、II和III中， a、b、c、d、e和f彼此獨(dú)立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于0、1、2、3或4； X1是氯、溴或碘； R1表示H、鹵素、-CN、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的氧原子彼此不直接相連的方式替代； R2表示H、鹵素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素或-O-芳烷基單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的氧原子彼此不直接相連的方式替代； A1、A2、A3、A4、A5和A6彼此獨(dú)立地，也經(jīng)旋轉(zhuǎn)或成鏡像地，表示

Z1表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-，并且，如果A2不是亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)，則Z1也可以表示-CF2O-； Z2表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代； Z3、Z4、Z5和Z6彼此獨(dú)立地表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-，其中-CF2O-橋不通過(guò)其O原子直接連接至亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)； n1、n2和n3彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4； Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6彼此獨(dú)立地表示H、鹵素、-CN、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烴基、-OC2-6烯基或-OC2-6炔基，其中脂肪族基團(tuán)是未取代的或者被鹵素單或多取代；優(yōu)選H或F；和 W1表示-CH2-、-CF2-或-O-； 其中 在a和b同時(shí)是0的情況下，則R1不是氫，和 在a、b、c、d、e和f同時(shí)都是0的情況下，則R1和R2不是H或未取代的烷烴基。
如果(a+b)＝0，則R1優(yōu)選不是氫、鹵素或CN。如果(c+d+e+f)＝0，則R2優(yōu)選不是氫、鹵素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基或烷氧基。
為了簡(jiǎn)化，在式I中的四氫吡喃環(huán)位置的編號(hào)—除非另外明確指明—在本說(shuō)明書(shū)中如下所示
本發(fā)明的方法使得可以借助易于獲得的和廉價(jià)的試劑，以簡(jiǎn)單的方式、良好的收率和高的化學(xué)和立體選擇性獲得式I的鹵化的四氫吡喃衍生物。式I的這些四氫吡喃衍生物自身可用于制備其它介晶或液晶型四氫吡喃衍生物。
本發(fā)明的方法可在至少一種包含至少一個(gè)氯、溴或碘原子的Lewis酸的存在下，或在至少一種包含至少一個(gè)氯、溴或碘陰離子的Brnsted酸(質(zhì)子酸)的存在下，或在至少一種如上定義的Lewis酸與至少一種如上定義的Brnsted酸的混合物的存在下進(jìn)行。本發(fā)明的方法可利用一種或多種不同的Lewis和/或Brnsted酸進(jìn)行，優(yōu)選采用不多于三種不同的酸。特別優(yōu)選，在本發(fā)明的方法中，僅使用一種Lewis酸或Brnsted酸或者Lewis酸與Brnsted酸的混合物。上下文中提及的“酸”因此—除非另外指明—既指使用單一的酸，也指使用多種不同的酸。在使用多于一種酸的情況下，多種酸的選擇不受特別限制，只要它們彼此化學(xué)相容并且不會(huì)導(dǎo)致任何不希望的副反應(yīng)。
在本發(fā)明第一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式II的高烯丙醇與式III的醛的反應(yīng)在至少一種包含至少一個(gè)氯、溴或碘原子的Lewis酸存在下進(jìn)行。優(yōu)選所述Lewis酸在每種情況下，除了存在的任何非鹵素基團(tuán)或配體外，只包含這些鹵素原子中的一種類(lèi)型，即，或者只有氯原子，或者只有溴原子，或者只有碘原子。式I的四氫吡喃衍生物的鹵素取代基X1對(duì)應(yīng)于所述至少一種Lewis酸的這個(gè)鹵素原子。所述Lewis酸非常特別優(yōu)選包含溴原子。
所述至少一種Lewis酸優(yōu)選選自式M(X1)n和R3M(X1)n-1的化合物，其中 M表示B、Al、Ga、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Nb、Zr、Au或Bi； X1表示Cl、Br或I； R3表示具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；和 n是整數(shù)2、3、4或5并以其等于M的形式氧化數(shù)的方式選擇。
這些Lewis酸的例子是二異丁基氯化鋁和BIII(X1)3、AlIII(X1)3、GaIII(X1)3、InIII(X1)3、SnIV(X1)4、TiIV(X1)4、FeIII(X1)3、ZnII(X1)2、ZrIV(X1)4、NbV(X1)5、AuIII(X1)3和BiIII(X1)3，其中X1是氯、溴或碘，優(yōu)選氯或溴，并且特別是溴。
所用Lewis酸的精確用量可以在寬范圍內(nèi)變化并尤其取決于—特別是關(guān)于最小用量—每個(gè)Lewis酸分子中存在的鹵素原子X(jué)1的數(shù)目。因此，在原子M的形式氧化數(shù)為4(IV)的Lewis酸的情況下，基于待反應(yīng)的式II的高烯丙醇計(jì)少至25mol％，可能足以確保反應(yīng)物轉(zhuǎn)化完全。通常，所述Lewis酸的用量為約20mol％至約300mol％，優(yōu)選約34mol％至約250mol％，和特別優(yōu)選約50mol％至約200mol％，其中在每種情況下所述用量數(shù)據(jù)基于式II的高烯丙醇計(jì)。
反應(yīng)溫度通常為約-80℃至約+40℃，其中反應(yīng)溫度的精確選擇也取決于所選擇的各Lewis酸的性質(zhì)。因此，優(yōu)選的溫度范圍對(duì)于鹵化硼為-70℃至-40℃，對(duì)于Al、In、Sn和Ti的鹵化物為-50℃至0℃，和對(duì)于Zn和Bi的鹵化物為0℃至+40℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1至72小時(shí)，優(yōu)選2至36小時(shí)，并特別優(yōu)選4至24小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)可通過(guò)向溶解或懸浮于合適溶劑中的式II的高烯丙醇和式III的醛的混合物中加入作為固體或在溶液中的Lewis酸而進(jìn)行；或者，也可以將所述Lewis酸初始引入并然后例如，相繼，加入所述醛和所述高烯丙醇，或反之亦然。
所述至少一種Lewis酸特別優(yōu)選是式M(X1)n的化合物，其中M是B、Al、Fe、Zn或Bi，特別是Bi。特別地，X1表示Br。特別地，所述Lewis酸是AlBr3、ZnBr2或BiBr3。
在本發(fā)明另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在包含至少一個(gè)氯、溴或碘陰離子的Brnsted酸的存在下進(jìn)行。該Brnsted酸的例子是氯化氫、溴化氫和碘化氫。所述Brnsted酸可例如作為氣體形式使用，其被通入到例如在合適溶劑中的包含本發(fā)明的方法的其它反應(yīng)物的混合物中；或者，也可以使用包含所述Brnsted酸的溶液，例如在冰醋酸中的HBr。用于本發(fā)明方法中的Brnsted酸特別優(yōu)選溴化氫。所述Brnsted酸—特別是如果它是氫鹵酸—以化學(xué)計(jì)量或超化學(xué)計(jì)量的量使用(基于式II的高烯丙醇)，優(yōu)選用量為約100mol％至約350mol％的量，特別優(yōu)選約100mol％至約225mol％，和特別是不多于約150mol％。
在該實(shí)施方案中的反應(yīng)溫度通常為約0℃至約+70℃，優(yōu)選約10℃至約40℃和特別優(yōu)選約室溫(18-25℃)。反應(yīng)時(shí)間通常為1h至72h，優(yōu)選2h至36h，和特別優(yōu)選4h至24h，并且還受所選擇的溶劑影響例如，所述反應(yīng)在冰醋酸中比在水中通常進(jìn)行得更快。本發(fā)明的反應(yīng)可以通過(guò)向溶解或懸浮于合適溶劑中的式II的高烯丙醇和式III的醛的混合物中加入作為溶液形式的Brnsted酸而進(jìn)行；或者，所述Brnsted酸也可以作為氣體形式通入。
在本發(fā)明的另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，式II的高烯丙醇與式III的醛的反應(yīng)在至少一種Lewis酸和至少一種Brnsted酸的混合物存在下進(jìn)行。這些酸以它們彼此化學(xué)相容并且不導(dǎo)致不希望的副反應(yīng)的方式選擇。有利的是，所述Lewis酸包含與所述Brnsted酸相同的鹵素原子，即，例如，除了氫溴酸外，還采用式M(Br)n的Lewis酸溴化物。優(yōu)選的組合是HBr與BiBr3或AuBr3。如果所述反應(yīng)以相應(yīng)的方式進(jìn)行(即，反應(yīng)溫度為約0℃至約50℃，和Brnsted酸與Lewis酸的摩爾比為約100∶約0.5∶約2)，所述Lewis酸可以容易地包含不同于所述Brnsted酸的鹵素原子，如例如在FeCl3與HBr的組合的情況下那樣。根據(jù)本發(fā)明通過(guò)這種方法變體制備的式I化合物這樣就包含所述Brnsted酸的鹵素作為X1，因此X1在采用FeCl3與HBr的所述例子中是Br。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案，與其中只使用一種或多種Lewis酸而沒(méi)有Brnsted酸的實(shí)施方案相比，允許使用顯著更小量的Lewis酸。因?yàn)樗玫腂rnsted酸通常比所述Lewis酸較不昂貴，所以該方法變體導(dǎo)致較低的成本。同時(shí)，所述Lewis酸的應(yīng)用允許本發(fā)明的方法在與唯一地使用Brnsted酸的情況下必須保持的條件相比更溫和的條件下進(jìn)行(特別是在較低的反應(yīng)溫度下)。
原則上，所述Lewis酸和Brnsted酸可以以彼此之間任何所需的混合比例使用。然而，優(yōu)選所述Lewis酸相對(duì)于所述Brnsted酸的用量為約0.1mol％至約20mol％，特別優(yōu)選約0.3mol％至約10mol％，和特別是約0.5mol％至約2mol％。所述Brnsted酸在此優(yōu)選以相對(duì)于式II的高烯丙醇計(jì)至少化學(xué)計(jì)量(約100mol％)至超化學(xué)計(jì)量(約350mol％)的量使用。
在本發(fā)明的這種實(shí)施方案中的反應(yīng)溫度通常在約-10℃至約+70℃。首先優(yōu)選初始引入在合適溶劑中的式III的醛和式II的高烯丙醇，并在約-10℃至約+35℃下加入所述Lewis酸；隨后將所述Brnsted酸在約0℃至約+50℃下—優(yōu)選采用外部冷卻—作為氣體形式通入，直至反應(yīng)介質(zhì)飽和。還可以使用合適的Brnsted酸的溶液。反應(yīng)時(shí)間通常為幾分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10min至6h，和特別優(yōu)選15min至3h。
原則上，在每個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的反應(yīng)可以沒(méi)有溶劑的方式進(jìn)行，并優(yōu)選在溶劑中或溶劑混合物中進(jìn)行。在此合適的溶劑是那些自身不起到酸的作用，或者僅在輕微程度上起到酸的作用的溶劑，并且對(duì)所用的酸是惰性的。介質(zhì)的精確選擇特別取決于所述反應(yīng)物的溶解特性并取決于所述酸。合適的溶劑，其可單獨(dú)或以2種或3種溶劑的混合物形式用作反應(yīng)介質(zhì)，例如，水；烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、氯仿和特別是二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、正丙醇、正丁醇；醚，例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或1，4-二氧六環(huán)；二醇醚，例如乙二醇單甲醚或單乙醚(甲基乙二醇，乙基乙二醇或聚乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；二硫化碳；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯，其中，在使用Lewis酸(單獨(dú)或者與Brnsted酸一起)作為根據(jù)本發(fā)明使用的酸的時(shí)候，不使用水和醇作為溶劑或溶劑成分。優(yōu)選脂肪族、芳香族和氯代烴，特別優(yōu)選氯代烴，特別是二氯甲烷。
令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，主要形成或唯一形成式I的四氫吡喃衍生物的那些立體異構(gòu)體，其中在2-和5-位上的取代基彼此成反式排列。這種情況顯著有利于這些化合物在液晶介質(zhì)中的應(yīng)用，或者有利于制備其它介晶或液晶型四氫吡喃衍生物，因?yàn)樵?-和5-位的取代基的反式排列使得可以實(shí)現(xiàn)雙平伏構(gòu)象，形成了對(duì)于介晶性能而言重要的伸長(zhǎng)的分子形狀。通過(guò)本發(fā)明的方法制備的式I的四氫吡喃衍生物一般具有的反式-2，5-與順式-2，5-異構(gòu)體的比例為約75∶25或80∶20至100∶0。制備介晶或液晶型四氫吡喃衍生物的其它方法通常獲得的異構(gòu)體混合物具有顯著更大的順式-2，5-異構(gòu)體含量。
如果所述產(chǎn)物以結(jié)晶形式生成，則在后處理后獲得對(duì)所分離出的產(chǎn)物測(cè)量的特別高的選擇性。得自所述方法的產(chǎn)物的高純度有利于形成晶體。
另外，已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在通過(guò)本發(fā)明的方法制備的式I化合物的4-位上的鹵素取代基X1也主要或唯一定向?yàn)榕c在5-位的取代基成反式。借助于本發(fā)明的方法，在2-、4-和5-位上的三個(gè)取代基以全平伏位置定向的四氫吡喃衍生物因此以高選擇性形成。
如果將至少一種Lewis酸—單獨(dú)或與至少一種Brnsted酸組合—參與到所述反應(yīng)中，則本發(fā)明反應(yīng)的高選擇性是特別顯著的。
除了所述的高立體化學(xué)選擇性外，本發(fā)明的方法的突出之處還在于另外的優(yōu)點(diǎn)式I的四氫吡喃衍生物可以良好至非常好的收率獲得。另外，式II的高烯丙醇與式III的醛的反應(yīng)以高化學(xué)選擇性進(jìn)行，即，不需要的副產(chǎn)物不形成或者以不干擾進(jìn)一步使用式I的四氫吡喃衍生物的最小量形成。在本發(fā)明的方法中使用的酸試劑易于獲得并通?？缮藤?gòu)且可廉價(jià)地獲得，并且其操作不需要任何特別的或不常見(jiàn)的預(yù)防措施。
已經(jīng)證明特別有利的是，本發(fā)明的方法開(kāi)辟了用于制備其它具有高結(jié)構(gòu)多樣性的四氫吡喃衍生物的收斂性合成方案從特定的式II的高烯丙醇開(kāi)始，式III的醛的基團(tuán)的變化使得可以制備寬范圍的各種取代的式I的四氫吡喃衍生物。其適用于補(bǔ)充操作過(guò)程，即，從特定的式III的醛開(kāi)始，式II的高烯丙醇的基團(tuán)的變化也使得可以制備具有大的結(jié)構(gòu)多樣性的式I的四氫吡喃衍生物。
除了中心的鹵化的四氫吡喃環(huán)以外，可通過(guò)本發(fā)明的方法制備的式I化合物可以沒(méi)有其它的環(huán)或者具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)其它的環(huán)(或環(huán)系)，即，指數(shù)a、b、c、d、e和f的總和等于0、1、2、3或4。(a+b+c+d+e+f)優(yōu)選≥1，特別是1、2或3，和非常特別是1或2。在此對(duì)于式II的高烯丙醇，和因此式I的四氫吡喃衍生物而言?xún)?yōu)選沒(méi)有環(huán)或在5-位上具有一個(gè)環(huán)，即，a+b優(yōu)選為0或1。另外，對(duì)于式III的醛和因此式I的四氫吡喃衍生物而言?xún)?yōu)選沒(méi)有另外的環(huán)或在2-位上具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的環(huán)，即，c+d+e+f等于0、1、2或3，特別是1或2。
X1通過(guò)選擇Lewis酸和/或Brnsted酸確定并優(yōu)選是溴或氯，特別是溴。溴可比氯更易于還原性消除。
R1優(yōu)選是烷烴基、烯基、烷氧基或烯氧基，其中每一個(gè)具有1至10個(gè)碳原子并且是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)氟和/或氯原子取代，并且—如果a和/或b為1-還可以是氯、氟或溴。R1特別優(yōu)選表示烷烴基或烷氧基，其中每一個(gè)具有1至8個(gè)碳原子并且是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)氟和/或氯原子取代，特別地，是具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈烷基，其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
R2優(yōu)選是Cl、F、Br、-OH、-CO2-C1-6-烷烴基、-O-芳烷基、-CH(CH2O-“保護(hù)基團(tuán)”)2或烷烴基、烯基、烷氧基或烯氧基，其中每一個(gè)具有1至8個(gè)碳原子并且是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)氟和/或氯原子取代，特別優(yōu)選F、Cl、-OH、-CO2-C1-6-烷烴基、-OCH2-苯基、-CH(CH2OCH2-芳基)2或烷烴基或烷氧基，其中每一個(gè)具有1至8個(gè)碳原子并且是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)氟和/或氯原子取代，和特別是F，Cl，-CO2-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-叔丁基或-正己基，-OCH2-苯基，-CH(CH2OCH2-苯基)2，或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈烷烴基或烷氧基，其中每一個(gè)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
R1和R2還包括通過(guò)由所述元素對(duì)CH2基團(tuán)的多重取代形成的基團(tuán)，如果它們是常規(guī)的，例如，對(duì)于R2還包括芳基磺酸酯-O(SO2)-Ar或-O(SO2)-CH3，其在隨后的合成中用作保護(hù)基團(tuán)或作為離去基團(tuán)。烷基的所有CH2基團(tuán)也可以被所指出的基團(tuán)取代。對(duì)于此目的，直接的S-S鍵和-S-O-鏈通常是較不常規(guī)的，并且優(yōu)選不是R1或R2基團(tuán)的一部分。
在其中(a+b)＝0的情況下，R1優(yōu)選不表示氫、鹵素或CN。在其中(c+d+e+f)＝0的情況下，R2優(yōu)選不表示氫、鹵素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基或烷氧基。
環(huán)A1和A2優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示1，4-亞環(huán)己基或表示1，4-亞苯基，其任選被1至4個(gè)氟原子取代，和特別優(yōu)選表示

或
環(huán)A3、A4、A5和A6優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示1，4-亞環(huán)己基或表示1，4-亞苯基，其任選被0至4個(gè)氟原子取代，和特別優(yōu)選表示

或
Z1和Z2優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示單鍵或具有2、4或6個(gè)碳原子的亞烷基橋，其也可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。Z1和Z2特別優(yōu)選都是單鍵。
Z3、Z4、Z5和Z6優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示單鍵、-CH2O-或-CF2O-，其中-CF2O-橋不通過(guò)其O原子直接連接至亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)。它們特別優(yōu)選彼此獨(dú)立地是單鍵、-CF2O-或-CH2O-，非常特別優(yōu)選在每種情況下，Z3、Z4、Z5和Z6中僅有一個(gè)不是單鍵。在其中Z3、Z4、Z5或Z6包含氧原子的情況下，其優(yōu)選不直接鍵接至式III中的醛基團(tuán)。所述橋連部分Z3、Z4、Z5和Z6特別優(yōu)選以如下方式選擇如果它們直接鍵接至在式I中的四氫吡喃環(huán)或者鍵接至所述醛基團(tuán)，則它們不包含氧原子。
優(yōu)選的式II的高烯丙醇選自式II-1至II-9的化合物
其中，R1如上所定義并優(yōu)選表示1-7個(gè)C的烷基。
在本發(fā)明方法的另外的實(shí)施方案中，將可通過(guò)式II的高烯丙醇與式III的醛在Lewis酸和/或Brnsted酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)而獲得的式I化合物進(jìn)行取代基X1的還原消除以得到式IV的四氫吡喃衍生物
其中a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6獨(dú)立地如上對(duì)式I所定義，即，所述取代基可通常具有與在式I、II、III和IV中不同的定義。
本發(fā)明因此還包括制備式IV化合物的方法，其包括至少一個(gè)如下方法步驟，其中將式II的高烯丙醇與式III的醛或其縮醛或水合物如所述的那樣進(jìn)行反應(yīng)
本發(fā)明的方法優(yōu)選具有另外的方法步驟，其特征在于，式I化合物的取代基X1的還原消除，其中所述四氫吡喃環(huán)的其它取代基由于衍生化而可具有不同含義。該另外的方法步驟優(yōu)選在II與III的反應(yīng)之后進(jìn)行，其中所述還原消除特別優(yōu)選在環(huán)形成之后進(jìn)行而沒(méi)有另外的中間步驟。
I的還原消除得到IV的優(yōu)選的實(shí)施方案包括自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，在該過(guò)程中—形式上考慮—在式I的四氫吡喃衍生物中的鹵素原子X(jué)1被抽出并被氫原子替代。在此，待反應(yīng)的式I化合物中的X1特別優(yōu)選是溴或氯，特別是溴。
本發(fā)明的還原消除的這種優(yōu)選的實(shí)施方案優(yōu)選在有機(jī)錫氫化物或有機(jī)硅氫化物的存在下進(jìn)行。在此優(yōu)選的有機(jī)錫氫化物是三烷基錫氫化物和單芳烷基二烷基錫氫化物，特別優(yōu)選三烷基錫氫化物，特別是三正丁基錫氫化物(Bu3SnH)。典型地，使用基于待還原的式I化合物計(jì)的1至10當(dāng)量和優(yōu)選2至4當(dāng)量的所述錫氫化物。進(jìn)一步優(yōu)選使用結(jié)合于固體載體，優(yōu)選固體有機(jī)載體上的有機(jī)錫氫化物；非常特別優(yōu)選的結(jié)合于固體載體上的有機(jī)錫氫化物是通過(guò)Bu2SnHLi(Bu＝正丁基)(原位形成的)與α-鹵代烷基聚苯乙烯的反應(yīng)獲得的那些(參見(jiàn)例如，U.Gerigk等人，Synthesis 1990，448-452，和G.Dumartin等人，Synlett 1994，952-954)。結(jié)合于固體載體上的有機(jī)錫氫化物通常的用量為基于式I化合物計(jì)的2至4當(dāng)量。
優(yōu)選的有機(jī)硅氫化物是取代的硅烷，特別優(yōu)選是三(三烷基甲硅烷基)硅烷，特別是三(三甲基甲硅烷基)硅烷(TTMSS)(參見(jiàn)例如，M.Ballestri等人，J.Org.Chem.1991，56，678-683)。所述有機(jī)硅氫化物通常的用量為基于待還原的式I化合物計(jì)的1至3當(dāng)量，優(yōu)選1.1至1.5當(dāng)量。非常特別優(yōu)選與其它還原劑組合使用TTMSS，所述其它還原劑例如是復(fù)合金屬氫化物，例如硼氫化鈉，NaBH4(參見(jiàn)例如，M.Lesage等人，Tetrahedron Lett.第30卷，2733-2734，1989)。該方法變體允許使用低于化學(xué)計(jì)量用量的實(shí)際還原劑TTMSS，其通過(guò)硼氫化鈉在反應(yīng)循環(huán)過(guò)程中再形成；因此可以通過(guò)使用較不昂貴的NaBH4節(jié)省大量的相對(duì)昂貴的TTMSS。典型的混合比例是2至10倍量，優(yōu)選約5倍量的NaBH4，和5-20mol％，優(yōu)選10mol％的TTMSS，在每種情況下都基于式I的化合物。
使用有機(jī)錫氫化物或有機(jī)硅氫化物的本發(fā)明這種優(yōu)選的實(shí)施方案通常在至少一種自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)引發(fā)劑(“自由基引發(fā)劑”)，例如合適的偶氮或過(guò)氧化合物，例如AIBN(2，2’-偶氮雙異丁腈)或?qū)籽趸郊柞＿^(guò)氧化物的存在下，在UV光的存在下進(jìn)行。所述自由基引發(fā)劑以用于該類(lèi)反應(yīng)的常用量，優(yōu)選以基于式I化合物計(jì)的1至20mol％的量使用。另選地或者除了自由基引發(fā)劑之外，所述反應(yīng)還可以通過(guò)UV輻射的作用而引發(fā)。
用于本發(fā)明的這種優(yōu)選實(shí)施方案的合適的溶劑是烴，例如庚烷、苯、二甲苯和醚，例如二甲氧基乙烷或甲氧基乙醇。所述反應(yīng)通常在20至140℃下進(jìn)行。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間通常為2至24小時(shí)。
在本發(fā)明的還原消除的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，在式I中的X1是溴，并且所述還原消除通過(guò)在氫化催化劑和堿的存在下與氫氣反應(yīng)而進(jìn)行。所述氫化催化劑是均相催化劑(例如Pd(0)或Pd(II)或Ni(0)或Ni(II)與烷基取代的和/或芳基取代的膦或亞磷酸酯配體形成的配合物)或優(yōu)選是非均相過(guò)渡金屬催化劑。所述氫化催化劑特別優(yōu)選是非均相鈀、鉑或鎳催化劑，特別是鈀。特別優(yōu)選在碳上的鈀或在氧化鋁上的鈀，特別是在碳上的鈀。所述堿優(yōu)選是氮堿或者是胺，特別是叔胺。
所述胺優(yōu)選是三烷基胺，特別優(yōu)選是二異丙基乙胺或三乙胺，特別是三乙胺。所述反應(yīng)優(yōu)選在3至20倍量的THF，在氫氣壓力為1至50巴下，在1至24小時(shí)內(nèi)，在約20至約120℃的溫度下進(jìn)行。
在這種優(yōu)選的實(shí)施方案的情況下，還原消除的進(jìn)行，在給定的基團(tuán)和取代基的適當(dāng)選擇下，不僅導(dǎo)致鹵化四氫吡喃環(huán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脫鹵化四氫吡喃環(huán)，而且導(dǎo)致還原除去某些保護(hù)基團(tuán)。這尤其適用于其中R2表示O-芳烷基的式I化合物，所述O-芳烷基特別是任選取代的O-芐基基團(tuán)。
上述提及的還原消除作用的兩個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的突出之處尤其在于為得到式IV的四氫吡喃衍生物而進(jìn)行的式I的四氫吡喃衍生物的還原消除在保留所述四氫吡喃環(huán)的2-和5-位上的取代基的構(gòu)型的情況下進(jìn)行。因此，其中在2-、4-和5-位上的所有三個(gè)取代基都是平伏對(duì)齊排列使得在2-位上的取代基與5-位上的取代基成反式排列的式I的鹵化的四氫吡喃，在保留立體化學(xué)的情況下，得到相應(yīng)的具有反式-2，5-二取代的式IV的四氫吡喃衍生物。
在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，為得到式IV的四氫吡喃衍生物而進(jìn)行的式I化合物的還原消除分兩步進(jìn)行，其中，在第一步(A)中，將式I的四氫吡喃衍生物轉(zhuǎn)化成二氫吡喃衍生物，特別是式Va和/或Vb的二氫吡喃衍生物
其中a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6如上述對(duì)于式I所定義； 和，在第二步(B)中，將式Va和/或Vb的二氫吡喃衍生物轉(zhuǎn)化成式IV的四氫吡喃衍生物。
利用強(qiáng)堿進(jìn)行HX1從式I的四氫吡喃衍生物上的消除。合適的堿已經(jīng)證明尤其是醇鹽，例如堿金屬醇鹽，例如乙醇鈉或叔丁醇鉀，和強(qiáng)的非離子型氮堿，其具有pKa值＞20。這些強(qiáng)的非離子型氮堿的例子是由J.G.Ve rkade，Topicsin Current Chemistry 220，3-44提及的那些，尤其是1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；以及1，1，3，3-四甲基胍(TMG)，7-甲基-1，5，7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)和2，8，9-三異丙基-2，5，8，9-四氮雜-1-磷雜雙環(huán)[3.3.3]十一烷(TTPU)(同樣參見(jiàn)S.Arumugam，J.G.Verkade，J.Org.Chem.1997，62，4827)。
所述消除優(yōu)選在合適的惰性溶劑中或在溶劑混合物中進(jìn)行，例如在芳香烴，例如甲苯，或者醚，例如1，4-二氧六環(huán)，二甲氧基乙烷和四氫呋喃中。特別優(yōu)選使用非極性溶劑。所述反應(yīng)通常在室溫至沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約60℃至沸點(diǎn)的升高的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選約80℃至沸點(diǎn)。所述第一步(A)的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間通常為約1h至約48h，優(yōu)選為約4h至約16h。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的這種優(yōu)選實(shí)施方案的步驟(A)時(shí)，通常形成式Va和Vb的兩種二氫吡喃衍生物的混合物，在多數(shù)情況下以異構(gòu)體比例為約2∶1形成。(在一些情況下，也獲得其中橋環(huán)雙鍵不在4，5-或3，4-位置的其它異構(gòu)體二氫吡喃化合物。這些雙鍵異構(gòu)體還可以容易地根據(jù)本發(fā)明轉(zhuǎn)化成需要的式IV的四氫吡喃衍生物。)盡管這兩種異構(gòu)體基本上可利用常規(guī)分離方法，例如色譜法進(jìn)行分離，然而在步驟(B)中的進(jìn)一步反應(yīng)之前，其通常不進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的這種實(shí)施方案可獲得的式Vb的化合物，關(guān)于所述四氫吡喃環(huán)的2-和5-位上的取代基的構(gòu)型方面，具有與式I的起始化合物相同的構(gòu)型。因此，具有全平伏排列的式I的四氫吡喃衍生物容易得到相應(yīng)的式Vb的反式2，5-二取代四氫吡喃衍生物。
用于形成式IV的四氫吡喃衍生物的步驟(B)采用催化氫化進(jìn)行。在此氫化可以采用均相催化或采用非均相催化進(jìn)行。關(guān)于式Vb的二氫吡喃衍生物，所述氫化自身和對(duì)進(jìn)行所述氫化所采用的條件的選擇對(duì)于在所述雜環(huán)的2-和5-位上的取代基的立體化學(xué)定向沒(méi)有影響。因此，通常和優(yōu)選存在的式Vb的反式-2，5-二取代化合物，在保留立體化學(xué)的情況下，得到相應(yīng)的式IV的反式-2，5-二取代四氫吡喃。然而，關(guān)于式Va的二氫吡喃衍生物，用于形成式IV的四氫吡喃衍生物的另外的反應(yīng)操作過(guò)程通常對(duì)在彼此相關(guān)的氧雜環(huán)的2-和5-位上的取代基的排列具有影響。因此，例如，在非均相鈀、鉑或鎳催化劑上進(jìn)行的非均相催化的氫化反應(yīng)，通常主要或唯一地產(chǎn)生式IV的順式-2，5-構(gòu)型的四氫吡喃。其異構(gòu)化，例如使用強(qiáng)堿，例如叔丁醇鉀，使用酸或使用含氟根的化合物，例如CsF或四丁基氟化銨，使得可以獲得希望的式IV的2，5-反式構(gòu)型的異構(gòu)體。如果，相反地，采用均相催化進(jìn)行所述氫化反應(yīng)，例如在Wilkinson催化劑，氯代三(三苯基膦)銠(I)(Cl-Rh[P(C6H5)3]3)的存在下，在氫氣壓力為10至100巴下，在溫度為約80℃至約120℃下，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為約6至約48小時(shí)，在合適的溶劑中(例如甲苯)中進(jìn)行(參見(jiàn)德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE 102004036068A1)，所需要的式IV化合物的2，5-反式異構(gòu)體以過(guò)量獲得—通常以反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體的比例為約3∶1獲得。因此可以良好的收率獲得所需要的式IV的反式-2，5-二取代的四氫吡喃衍生物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物
其中， a、b、c、d、e和f彼此獨(dú)立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于0、1、2、3或4； X1是氯、溴或碘； R1表示H、鹵素、-CN、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接相連的方式替代； R2表示H、鹵素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素或-O-芳烷基單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的氧原子彼此不直接相連的方式替代； A1、A2、A3、A4、A5和A6，彼此獨(dú)立地，也經(jīng)旋轉(zhuǎn)或成鏡像地，表示
Z1表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-，并且，如果A2不是亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)，則Z1還可以表示-CF2O-； Z2表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代； Z3、Z4、Z5和Z6彼此獨(dú)立地表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-，其中-CF2O-橋不通過(guò)其O原子直接連接至亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)； n1、n2和n3彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4； Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6彼此獨(dú)立地表示H、鹵素、-CN、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烴基、-OC2-6烯基或-OC2-6炔基，其中脂肪族基團(tuán)是未取代的或者被鹵素單或多取代；和 W1表示-CH2-、-CF2-或-O-； 其中 在a和b是0的情況下，則R1不是氫；和 在a、b、c、d、e和f同時(shí)都是0的情況下，則R1和R2不是H或未取代的烷烴基。
在其中c、d、e和f同時(shí)都是0的情況下，則R2優(yōu)選表示具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素或-O-芳烷基單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的氧原子彼此不直接相連的方式替代。
這些化合物適合作為用于制備其它2，5-二取代四氫吡喃衍生物的起始化合物或中間體化合物。所述取代基X1可如指出的那樣被氫替代。X1也可以通過(guò)已知的親核取代反應(yīng)被其它基團(tuán)取代，產(chǎn)生目標(biāo)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的式I化合物的基團(tuán)、取代基和指數(shù)a、b、c、d、e、f、X1、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6優(yōu)選具有相同的優(yōu)選和特別優(yōu)選的如上述與本發(fā)明的制備方法相關(guān)地對(duì)于式I指出的含義。
在2，5-位的取代基優(yōu)選彼此成反式排列。在椅式構(gòu)象中，它們?cè)谶@種情況下都在平伏位置。
特別優(yōu)選本發(fā)明的式I的四氫吡喃衍生物，其中在中心四氫吡喃環(huán)的2-、4-和5-位上的三個(gè)取代基都以平伏方式排列。
在本發(fā)明的方法中采用的式II和III的起始化合物可通過(guò)自身已知的方法制備，如在文獻(xiàn)中描述的那樣(例如，在合成有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)的方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，精確地在已知的并適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。然而，還可以使用自身已知的在此沒(méi)有更詳細(xì)提及的變化形式。
式III的醛是可商購(gòu)的或可例如通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的反應(yīng)由其它醛獲得。因此，其中所述甲?；I接于環(huán)己基環(huán)的式III的醛(如果，例如，在式III中的c等于1，則Z3表示單鍵和A3表示亞環(huán)己基)可以通過(guò)公開(kāi)于DE 19612814 A1中的方法制備。其它的式III的醛，其中所述甲?；缤ㄟ^(guò)單鍵連接于任選取代的亞苯基(如果，例如，在式III中的c等于1，則Z3表示單鍵和A3表示亞苯基)，或者通過(guò)亞烷基橋、-CH2O-、-OCH2-或-CF2O-鍵接于環(huán)狀基團(tuán)(如果，例如，在式III中的c等于1，則Z3是亞烷基橋、-CH2O-、-OCH2-或-CF2O-和A3具有在權(quán)利要求1中和以上在說(shuō)明書(shū)中指出的含義之一)，可以使用合適的還原劑，例如二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)，由可通過(guò)從文獻(xiàn)中已知的方法獲得和/或可商購(gòu)的相應(yīng)的羧酸酯或羧酸衍生物制備(尤其參見(jiàn)，德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE 102004021334 A1)。
其中所述甲?；ㄟ^(guò)單鍵鍵接于四氫吡喃基的5-位上的式III的醛也可以簡(jiǎn)單的方式獲得，該四氫吡喃基還在2-位上被取代。這里的起始材料例如是相應(yīng)的羧酸酯或腈前體，其可例如通過(guò)在方案1a中所示的易位法(其中，例如，基團(tuán)1＝-CO2-烷基或-CN)，和在隨后的，例如使用均相催化劑，例如Wilkinson催化劑進(jìn)行的催化氫化后獲得，并且將其與二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)反應(yīng)，得到所述甲酰基衍生物。
式II的高烯丙醇同樣是從現(xiàn)有技術(shù)中已知的，可商購(gòu)的，或者可通過(guò)自身從文獻(xiàn)中已知的合成方法容易地制備。方案2概述了從式A的烯丙基鹵衍生物開(kāi)始的合成途徑
方案2 A例如可以從醛R1-[A1-Z1]a-[-A2-Z2]b-CHO開(kāi)始，例如通過(guò)Reformatsky合成得到不飽和酯R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CO2-烷烴基，隨后使用DIBAL-H進(jìn)行還原得到相應(yīng)的烯丙醇R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CH2OH，和最后使用PBr3(Hal＝Br)、PCl5或SO2Cl2(Hal＝Cl)，或HI(Hal＝I)進(jìn)行鹵化而制備，從A開(kāi)始與合適的金屬或有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)得到化合物B；其中“Met”取決于所用的金屬或有機(jī)金屬試劑而定，表示Cu、Bi(基團(tuán))2、In(基團(tuán))2、Sn(基團(tuán))3、Sn(基團(tuán))、Zn(基團(tuán))、Ge(基團(tuán))，其中“基團(tuán)”表示在所述金屬上的一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)或配體。B與甲醛(或者合成等同物)進(jìn)行的進(jìn)一步反應(yīng)在相應(yīng)的后處理后得到所需要的式II的高烯丙醇，該反應(yīng)也可以在不用預(yù)先分離出作為中間體形成的B的情況下進(jìn)行。
根據(jù)方案3實(shí)現(xiàn)式II的高烯丙醇的其它獲得方法；“Hal”在這里具有與上文在方案2中相同的含義；“Met”優(yōu)選是Cu(I)(參見(jiàn)A.Carpita，R.Rossi，Synthesis 1982，469)
方案3 將鹵化物C——根據(jù)在方案2中的操作步驟——使用合適的試劑轉(zhuǎn)化成有機(jī)金屬衍生物D，其隨后與E反應(yīng)，得到乙酸高烯丙酯F。所需要的式II的高烯丙醇然后可借助于皂化由F獲得。
另外，式II的高烯丙醇，其中R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-表示烷基，也可以通過(guò)相應(yīng)的利用巴豆酸的二陰離子的烷基鹵化物R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-Hal的烷基化和隨后的利用LiAlH4的還原而獲得。該二陰離子由巴豆酸，例如通過(guò)與2當(dāng)量的二異丙基氨基鋰(LDA)反應(yīng)獲得(參見(jiàn)，P.E.Pfeffer，L.S.Silbert，J.Org.Chem.36(1971)3290；R.H.van der Veen，H.Cerfountain，J.Org.Chem.50(1985)342)。
與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“烷基”——除非在本說(shuō)明書(shū)中其它處或在權(quán)利要求書(shū)中另外定義——以其最一般的含義表示具有1至15個(gè)(即，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個(gè))碳原子的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的脂肪族烴基；該基團(tuán)是未取代的或者被氟、氯、溴、碘、羧基、硝基、-NH2、-N(烷烴基)2和/或氰基單或多取代，其中所述的多取代可以用相同或不同的取代基進(jìn)行。在所述脂肪族烴鏈中的烷基自身也可以是官能化的。
如果該烷基是飽和基團(tuán)，其也被稱(chēng)為“烷烴基”。另外，術(shù)語(yǔ)“烷基”還包括如下烴基，其是未取代的或者相應(yīng)地特別是被F、Cl、Br、I和/或CN單取代或相同或不同地多取代，和其中一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-(“烷氧基”、“氧雜烷基”)、-S-(“硫代烷基”)、-SO2-、-CH＝CH-(“烯基”)、-C≡C-(“炔基”)、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的雜原子(O、S)彼此不直接連接的方式替代，其中-O-SO2-鍵接又是可能的。烷基優(yōu)選是具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、未取代或取代的烷烴基、烯基或烷氧基。如果烷基表示烷烴基，其優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基；CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3。所述烷烴基特別優(yōu)選是直鏈和未取代的或被F取代的。
因?yàn)樵谕榛械囊粋€(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-替代，所以術(shù)語(yǔ)“烷基”還包括“烷氧基”或“氧雜烷基”。烷氧基是指O-烷基，其中氧原子被直接鍵接于由所述烷氧基取代的基團(tuán)上或者鍵接于被取代的環(huán)上，并且烷基如上所定義；這樣烷基優(yōu)選是烷烴基或烯基。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中這些基團(tuán)中的每一個(gè)也可以是優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的。烷氧基特別優(yōu)選是-OCH3、-OC2H5、-O-n-C3H7、-O-n-C4H9、-O-t-C4H9、-OCF3、-OCHF2、-OCHF或-OCHFCHF2。與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“氧雜烷基”表示如下烷基，其中至少一個(gè)非末端CH2基團(tuán)已經(jīng)被-O-以不存在相鄰雜原子(O、S)的方式替代。氧雜烷基優(yōu)選包括式CaH2a+1-O-(CH2)b-的直鏈基團(tuán)，其中a和b各自彼此獨(dú)立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特別優(yōu)選是1至6的整數(shù)和b是1或2。
如果在如上定義的烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)已經(jīng)被硫替代，則存在“硫代烷基”。“硫代烷基”優(yōu)選包括式CaH2a+1-S-(CH2)b-的直鏈基團(tuán)，其中a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10和b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特別優(yōu)選是1至6的整數(shù)和b是0、1或2。所述硫代烷基同樣可以被F、Cl、Br、I和/或-CN取代并且優(yōu)選是未取代的。
與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“烯基”表示其中存在一個(gè)或多個(gè)-CH＝CH-基團(tuán)的如上定義的烷基。如果在所述基團(tuán)中存在兩個(gè)-CH＝CH-基團(tuán)，其還可以被稱(chēng)為“烷二烯基”。烯基可以包含2至15(即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)個(gè)碳原子，并且是支鏈的或者優(yōu)選是直鏈的。所述基團(tuán)是未取代的或者相同或不同地被特別是F、Cl、Br、I和/或CN單或多取代，即所述-CH＝CH-單元的一個(gè)或兩個(gè)氫和/或所述烯基團(tuán)的其它CH2或CH3基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫可以被相應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)取代基替代。另外，一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-O-(“烯基氧基”)、-S-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-OC-O-以雜原子(O、S)不彼此直接鍵接的方式替代。如果所述CH＝CH基團(tuán)在兩個(gè)碳原子上都帶有非氫的基團(tuán)，例如如果它是非末端基團(tuán)，則所述CH＝CH基團(tuán)可以?xún)煞N構(gòu)型存在，即作為E異構(gòu)體和作為Z異構(gòu)體形式。相應(yīng)的情況適用于被鹵素和/或-CN取代的C＝C雙鍵基團(tuán)。通常地，優(yōu)選E異構(gòu)體(反式)。所述烯基優(yōu)選包含2、3、4、5、6或7個(gè)碳原子并表示乙烯基、烯丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基、1E-丁烯基、1E-戊烯基、1E-己烯基、1E-庚烯基、2-丙烯基、2E-丁烯基、2E-戊烯基、2E-己烯基、2E-庚烯基、3-丁烯基、3E-戊烯基、3E-己烯基、3E-庚烯基、4-戊烯基、4Z-己烯基、4E-己烯基、4Z-庚烯基、5-己烯基或6-庚烯基。特別優(yōu)選的烯基是乙烯基、烯丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基和3E-丁烯基。
如果在烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)已經(jīng)被-C≡C-替代，則存在的是炔基。一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)被-CO-O-或-O-CO-替代也是可能的。在此優(yōu)選如下這些基團(tuán)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-乙酰氧基丙基、3-丙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(丙氧基羰基)乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰基)-丙基和4-(甲氧基羰基)丁基。
如果在烷基中的CH2基團(tuán)已經(jīng)被未取代的或取代的-CH＝CH-替代并且相鄰的CH2基團(tuán)已經(jīng)被CO、-CO-O-或-O-CO-替代，則該基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選是直鏈的并具有4至12個(gè)C原子。因此，其特別優(yōu)選表示丙烯酰氧基甲基、2-丙烯酰氧基乙基、3-丙烯酰氧基丙基、4-丙烯酰氧基丁基、5-丙烯酰氧基戊基、6-丙烯酰氧基己基、7-丙烯酰氧基庚基、8-丙烯酰氧基辛基、9-丙烯酰氧基壬基、甲基丙烯酰氧基甲基、2-甲基丙烯酰氧基乙基、3-甲基丙烯酰氧基丙基、4-甲基丙烯酰氧基丁基、5-甲基丙烯酰氧基戊基、6-甲基丙烯酰氧基己基、7-甲基丙烯酰氧基庚基或8-甲基丙烯酰氧基辛基。
如果所述烷基、烷烴基、烯基或烷氧基被至少一個(gè)鹵素取代，該基團(tuán)優(yōu)選是直鏈的。鹵素優(yōu)選是F或Cl。在多取代的情況下，鹵素優(yōu)選是F。所形成的基團(tuán)也包括全氟代基團(tuán)。在單取代的情況下，所述氟或氯取代基可以在任何希望的位置上，但優(yōu)選在ω-位。
與本發(fā)明相關(guān)地，“亞烷基”或“亞烷基橋”——除非該術(shù)語(yǔ)在本說(shuō)明書(shū)中其它處或在權(quán)利要求書(shū)中另外定義——表示在所述鏈中具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的二價(jià)脂肪族烴基，其任選也可以被鹵素、CN、羧基、硝基、烷烴基、烷氧基、-NH2或被-N(烷烴基)2單或多取代，其中所述多取代可以被相同或不同的取代基進(jìn)行?！皝喭榛被颉皝喭榛鶚颉眱?yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈的飽和脂肪族基團(tuán)，其是未取代的或者被氟單或二取代的，特別是表示-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CH2)4-、-CF2CF2-或-(CF2)4-。
與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示芳基烷基，即表示其中芳基取代基通過(guò)烷基橋連接至原子、鏈、另一個(gè)基團(tuán)或官能團(tuán)上的基團(tuán)。所述烷基橋優(yōu)選是飽和的二價(jià)烴基(“亞烷基”)，特別是亞甲基(-CH2-)或亞乙基(-CH2-CH2-)。芳烷基的優(yōu)選的例子是芐基和苯乙基。為了本發(fā)明的目的，“芳烷基-O-基團(tuán)”是通過(guò)鍵接于所述烷基橋的氧原子連接于其它原子、鏈、另一個(gè)基團(tuán)或官能團(tuán)上的芳烷基。芳烷基-O-基團(tuán)的優(yōu)選的例子是O-芐基和O-CH2CH2-苯基。在該芳烷基中的亞甲基又可以被雜原子橋，例如-O-、-SO2-、-(CO)-等替代，得到常規(guī)的離去和保護(hù)基團(tuán)。
與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示芳香族或部分芳香性環(huán)系，在較狹義上表示苯環(huán)，其可以被簡(jiǎn)單的基團(tuán)，例如1-5個(gè)C的烷基、鹵素、硝基、氰基等單、二或三取代，以改變其電子性質(zhì)或提供立體空間屏蔽(例如叔丁基)。所述芳基優(yōu)選是苯基或?qū)妆交?br> 與本發(fā)明相關(guān)地，“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
與本發(fā)明相關(guān)地，“縮醛”是指一當(dāng)量的醇(例如乙醇)到醛的羰基官能團(tuán)上的(形式)加成反應(yīng)的產(chǎn)物(也稱(chēng)為“半縮醛”)或者兩當(dāng)量的醇(或者兩種醇)到醛的羰基官能團(tuán)上的(形式)加成反應(yīng)的產(chǎn)物。與本發(fā)明相關(guān)地，醛的“水合物”是指一當(dāng)量水到醛的羰基官能團(tuán)上的(形式)加成反應(yīng)的產(chǎn)物(也稱(chēng)為“半水合物”)或兩當(dāng)量水到醛的羰基官能團(tuán)上的(形式)加成反應(yīng)的產(chǎn)物。在此應(yīng)當(dāng)注意，醛還可以與相應(yīng)的縮醛(和半縮醛)或與其水合物(和半水合物)成平衡存在。
如果本發(fā)明的化合物的基團(tuán)或取代基和根據(jù)本發(fā)明使用的化合物或本發(fā)明的化合物和根據(jù)本發(fā)明使用的化合物自身可以作為光學(xué)活性或立體異構(gòu)體基團(tuán)、取代基或化合物形式存在，那么由于它們例如具有不對(duì)稱(chēng)性的中心，這些也由本發(fā)明所包括。這里不言而喻的是，本發(fā)明的化合物可以異構(gòu)體純的形式存在，例如作為純的對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體、E或Z異構(gòu)體、反式或順式異構(gòu)體形式，或作為以任何希望比例的多種異構(gòu)體的混合物形式存在，例如作為外消旋體，E/Z異構(gòu)體混合物或作為順式/反式異構(gòu)體混合物形式。
為了保護(hù)在本發(fā)明方法中使用的化合物中存在的任何可能有反應(yīng)性的官能團(tuán)或取代基在本發(fā)明的反應(yīng)中和/或在先前或隨后的反應(yīng)中和/或后處理步驟中不發(fā)生不希望的反應(yīng)，可以使用保護(hù)基團(tuán)，其可以在所述反應(yīng)完成時(shí)再次被斷裂除去。使用合適的保護(hù)基團(tuán)的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的并描述于例如T.W.Green，P.G.M.WutsProtective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons(1999)中。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)如下實(shí)施例舉例說(shuō)明，而不意于將其限制于這些實(shí)施例。
GWP1(通用操作步驟1) 初始將0.1mol的式III的醛和0.1mol的式II的高烯丙醇引入到100ml二氯甲烷中。將0.05mol至0.06mol的固體形式的Lewis酸加入到該混合物中。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)(TLC檢查)，將該反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾或進(jìn)行含水后處理。在這種情況下，將100ml水滴加到該混合物中，并且然后加入30ml濃鹽酸。將該混合物攪拌直至相分離完全。將水、鹽酸和庚烷加入到有機(jī)相中，并將水相在沉降后分離出。將水相用二氯甲烷萃取，并將有機(jī)相合并并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)一步通過(guò)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，結(jié)晶或蒸餾而純化。
關(guān)于通過(guò)GWP1獲得的式I的四氫吡喃衍生物的反應(yīng)條件和收率的詳細(xì)數(shù)據(jù)示于表1中。
GWP2 初始將0.05mol至0.055mol的Lewis酸引入到100ml二氯甲烷中并通過(guò)攪拌而懸浮。然后將式III的醛(0.1mol)分份引入。隨后加入式II的高烯丙醇(0.1-0.11mol)。當(dāng)該反應(yīng)完全時(shí)(TLC檢查)，將該反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾或者進(jìn)行含水后處理—如在上述GWP1部分中所述的那樣。
關(guān)于通過(guò)GWP2獲得的式I的四氫吡喃衍生物的反應(yīng)條件和收率的詳細(xì)數(shù)據(jù)示于表2中。
GWP3 初始將0.1mol的式III的醛和0.1mol的式II的高烯丙醇和0.5至5mol％的Lewis酸在0℃至室溫之間的溫度下引入到100ml二氯甲烷中。然后在采用外部冷卻的條件下通入氣態(tài)氫鹵酸至飽和。然后將該反應(yīng)混合物在攪拌下加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中。將有機(jī)相分離出，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，結(jié)晶或蒸餾而純化。
關(guān)于通過(guò)GWP3獲得的式I的四氫吡喃衍生物的反應(yīng)條件和收率的詳細(xì)數(shù)據(jù)示于表3中。
GWP4 將1.5摩爾當(dāng)量的在水中或冰醋酸中的飽和氫鹵酸溶液在攪拌下加入到0.1M的式III的醛和式II的高烯丙醇的二氯甲烷溶液中，其中任選加入0.5至5mol％的Lewis酸。當(dāng)該反應(yīng)完全時(shí)(TLC檢查)，將該反應(yīng)混合物如在GWP1中所述那樣進(jìn)行后處理。
關(guān)于通過(guò)GWP4獲得的式I的四氫吡喃衍生物的反應(yīng)條件和收率的詳細(xì)數(shù)據(jù)示于表4中。
從式I的鹵化四氫吡喃衍生物制備式IV的化合物 GWP5-在非均相催化劑和三烷基胺存在下的還原消除 將式I的溴化的底物溶解在足量的四氫呋喃中(約4至12倍式II化合物的體積或重量)，加入10至30重量％(基于I)的5％鈀/碳，其包含54.7％的水，2.5摩爾當(dāng)量的三乙胺和兩倍量的水(基于所述底物)，將該混合物在加壓高壓釜中使用在4至6巴壓力下的氫氣進(jìn)行氫化至氫的理論吸收量。冷卻后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物，并將濾液傾倒在冰上，并用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)到1。將該混合物用庚烷或庚烷/甲苯混合物萃取兩次。將合并的有機(jī)相用水洗滌4次，干燥并蒸發(fā)。根據(jù)產(chǎn)物的性質(zhì)而定，借助于結(jié)晶、色譜分離和/或蒸餾進(jìn)行進(jìn)一步純化。
關(guān)于通過(guò)GWP5獲得的式IV的四氫吡喃衍生物的反應(yīng)條件和收率的詳細(xì)數(shù)據(jù)示于表5中。
利用三丁基錫氫化物進(jìn)行的還原消除
編號(hào)9-表2 IV-a 將18.5g(0.05mol)在表2中編號(hào)9的4-氯四氫吡喃與32g(0.11mol)三丁基錫氫化物和0.81g(5mmol)的偶氮二異丁腈一起在500ml苯中在回流下加熱24小時(shí)。隨后將溶劑蒸發(fā)除去，并將殘余物吸收在200ml甲基叔丁基醚(MTBE)中。加入232ml的10％KF水溶液(0.4mol KF)和1.08g(2.5mmol)的18-冠-6，并將該混合物劇烈混合。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，采用庚烷/甲苯(9∶1)通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾，并將再次蒸發(fā)后獲得的殘余物從庚烷中重結(jié)晶。IV-a的收率(沒(méi)有最優(yōu)化)8.7g(5 2％)。
利用三(三甲基甲硅烷基)硅烷(TTMSS)進(jìn)行的還原消除
編號(hào)16-表1 IV-b 將在600ml的1，2-二甲氧基乙烷中的20.75g(0.05mol)在表1中編號(hào)16的4-溴四氫吡喃在攪拌下在石英裝置中與1.24g(5mmol)的TTMSS和9.5g(0.25mol)的NaBH4一起在加入60mg(2mmol)過(guò)氧化對(duì)甲氧基苯甲酰后用波長(zhǎng)為254nm的光照射12小時(shí)。然后將溶劑在真空下基本蒸發(fā)除去，并將殘余物采用庚烷/硅膠通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。蒸發(fā)并從庚烷中重結(jié)晶得到IV-b；收率(沒(méi)有最優(yōu)化)8.1g(48％)。
式I化合物的脫鹵化氫得到式Va和/或Vb的化合物 實(shí)施例A
編號(hào)3a，b-表1 A1 A2 將156g(0.487mol)在表1中的編號(hào)3a，b的4-溴-2-(4-溴苯基)四氫吡喃(異構(gòu)體混合物2，4-順式∶2，4-反式＝84∶16)與87.2ml(0.73mol)的1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)在330ml甲苯中在攪拌下回流溫?zé)?小時(shí)，在此期間形成懸浮液。在冷卻后，將該混合物用400ml水和稀硫酸調(diào)節(jié)至pH3并劇烈混合。將有機(jī)相分離出并用水和NaHCO3溶液洗滌，通過(guò)硅膠過(guò)濾并蒸發(fā)，得到105g包含比例為65∶35的A1和A2的產(chǎn)物混合物。
實(shí)施例B
編號(hào)2-表3 B1 將49.7g(0.15mol)的在表3中編號(hào)2的異構(gòu)體純的4-溴-2-(4-溴苯基)-5-甲基四氫吡喃與27.8g(0.225mol)的DBN在200ml甲苯中在回流下攪拌4h。然后將該混合物冷卻至0℃，并將鹽沉淀物過(guò)濾除去，并將濾液濃縮并采用甲苯/庚烷(1∶1)通過(guò)硅膠過(guò)濾。將該濾液蒸發(fā)并將殘余物從乙醇中結(jié)晶。得到的唯一的異構(gòu)體是4，5-二氫-5-甲基四氫吡喃B1；收率(沒(méi)有最優(yōu)化)15.6g(73％) 實(shí)施例C
編號(hào)3-表3 C1 類(lèi)似于實(shí)施例B，在表3中編號(hào)3的四氫吡喃衍生物(異構(gòu)體混合物2，4-順式∶2，4-反式＝85∶15；32.9g，0.107mol)得到C1，收率(沒(méi)有最優(yōu)化)89％。
實(shí)施例D
編號(hào)4-表3 D1 類(lèi)似于實(shí)施例B，在表3中編號(hào)4的四氫吡喃衍生物(異構(gòu)體純2，4-順式)得到D1，收率(沒(méi)有最優(yōu)化)93％。
實(shí)施例E
將23.0g(0.0556mol)的在表3中編號(hào)6的4-溴四氫吡喃(異構(gòu)體混合物)與10.36g(0.0834mol)的DBN在60ml甲苯中在回流下攪拌3h。然后將該混合物冷卻至室溫，加入400ml水，并將該混合物用稀硫酸在攪拌下酸化。在蒸發(fā)和采用甲苯/庚烷混合物(1∶1)通過(guò)硅膠過(guò)濾后，所分離出的有機(jī)相得到17.8g(96％)的包含E1和E2的異構(gòu)體混合物，其中E1是主要異構(gòu)體。
實(shí)施例F
編號(hào)18-表1 F1 將100g(219mmol)的在表1中編號(hào)18的溴代四氫吡喃在氮?dú)庀氯芙庥?65ml甲苯中，加入38.5ml的DBN，并將該混合物在沸騰下加熱5小時(shí)。隨后向冷卻的批料中加入200ml水，將該批料用稀硫酸酸化。有機(jī)相用300ml庚烷稀釋?zhuān)蛛x出，用碳酸氫鈉溶液洗滌并蒸發(fā)。將獲得的殘余物通過(guò)硅膠(甲苯)，得到57.1g的化合物F1(含量60％；收率41％)。
式V化合物氫化得到式IV的四氫吡喃
將1mol％的三(三苯基膦)銠(I)氯化物加入到在600ml乙醇和200ml甲苯的混合物中的0.2mol(66.4g)的得自實(shí)施例E的E1和E2的異構(gòu)體混合物中。將在密封的高壓釜中的該混合物通過(guò)注入氮?dú)庵?0巴3次而脫氣，在每種情況下都隨后進(jìn)行卸壓。在注入10巴氫氣后，將該混合物在100℃下溫?zé)?4小時(shí)。在冷卻和卸壓后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并采用庚烷/甲苯(8∶2)通過(guò)硅膠過(guò)濾。然后從乙醇和庚烷中重結(jié)晶得到24.8g(理論量的37％)的99.5％氫化產(chǎn)物IV-c，其為全反式構(gòu)型(熔點(diǎn)62℃；C 62 SmB 218I，從在向列型混合物ZLI-4792中10％的濃度外推清亮點(diǎn)231℃)。
表1


*異構(gòu)體比例具有全平伏排列的異構(gòu)體(I)與所有其它立體異構(gòu)體的比例 表2

*異構(gòu)體比例具有全平伏排列的異構(gòu)體(I)與所有其它立體異構(gòu)體的比例 表3

*異構(gòu)體比例具有全平伏排列的異構(gòu)體(I)與所有其它立體異構(gòu)體的比例 表4
*異構(gòu)體比例具有全平伏排列的異構(gòu)體與所有其它立體異構(gòu)體的比例 表5
*基于在2-和5-位上的取代基 物質(zhì)表征 在表1-5中指出的物質(zhì)通過(guò)核磁共振光譜(NMR)或質(zhì)譜或相位數(shù)據(jù)的表征如下進(jìn)行。對(duì)于所提及的全平伏主要異構(gòu)體，處于椅式構(gòu)象的2H-3，4，5，6-四氫吡喃衍物的例子的NMR光譜中質(zhì)子的指定參考下式進(jìn)行。

H＝H4e或鹵素 R＝H5e或取代基 R’＝取代基 表1的四氫吡喃衍生物I 1a)在CDCl3中的250MHz 1H-NMR 所述信號(hào)位置以相對(duì)于四甲基硅烷的ppm計(jì)引述，耦合常數(shù)J的大小以赫茲(Hz)表示?？s寫(xiě)m表示多重峰，s表示單峰，d表示雙峰，t表示三重峰，q表示四重峰。這些細(xì)節(jié)也適用于所有其它所列舉的NMR光譜。
H4am 4.13；H6eddd 3.96·J＝12，4，2；H6adt 3.37·J＝12.2； H2am 3.25；H3e和H5em 2.08-2.3；H5adq 2.05·J＝12.4； H3aq 1.73·J＝12； 在側(cè)鏈中的兩個(gè)亞甲基的4Hm 1.25-1.6；CH3基團(tuán)t 0.9·J＝7。
1b)NMR光譜與1a相同。
2)在CDCl3中的250MHz 1H光譜 H4am 4.1；H6eddd 3.95·J＝12，4，2；H6adt 3.35·J＝12，2；H2am 3.0； 16 H m 0.9-2.3由其余的四氫吡喃、亞環(huán)己基和側(cè)鏈亞甲基質(zhì)子組成；CH3t 0.85·J＝7。
3a)在CDCl3中的500MHz 1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心7.33，對(duì)于溴取代的兩個(gè)鄰位Hd 7.46·J＝8；對(duì)于四氫吡喃基取代的2個(gè)鄰位Hd 7·19·J＝8； H2a，H4a，H6em 4.08-4.33；H6adt 3.57·J＝12，2； H3eddd 2.44·J＝12，4，2；H5e，H5am 2.05-2.28； H3aq 1.98(J＝12) 3b)NMR與3a相同 4)在CDCl3中的250MHz 1H光譜 2個(gè)芳香Hm 6.95；H4a，H6e，H2am 4.08-4.32；H6adt 3.56·J＝12，2；H3eddd 2.44·J＝12，4，2；H5a，H5em 2.06-2.32；H3aq 1.93·J＝12 5)在CDCl3中的500MHz 1H光譜 苯基的芐基的5個(gè)芳香Hm 7.27-7.45；第二苯環(huán)的4個(gè)芳香HAB-q，中心7.09，其中對(duì)于四氫吡喃基取代的2個(gè)鄰位Hd 7.27·J＝8；對(duì)于芐氧基取代的2個(gè)鄰位Hd 6.94·J＝8；芐基的CH2基團(tuán)的2個(gè)Hs 5.06；H2a，H4am 4.27；H6ed，d，d 4.13·J＝12，4，2； H6adt 3.56·J＝12，2；H3eddd 2.44·J＝12，4，2；H5e， H5am 2.0-2.5；H3aq 2.10·J＝12 6)在CDCl3中的500MHz 1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心7.09；對(duì)于酯基的2個(gè)鄰位Hd 8.02·J＝8；對(duì)于四氫吡喃取代的2個(gè)鄰位Hd 7.40·J＝8； H2add 440·J＝12，2；H6edd 4.21·J＝12，4；H4am 3.92； OCH3s 3.92；H6at 3.25·J＝12；H3eddd 2.53·J＝12，4，2； H3aqq 2.13·J＝12；H5am 2.1；CH3d 1.05·J＝7 7)在CDCl3中的500MHz 1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心7.09；對(duì)于四氫吡喃取代的2個(gè)鄰位Hd 7.15·J＝8；對(duì)于酚OH基的2個(gè)鄰位H d 6.75·J＝8；H2add 4.25·J＝12，2；H6edd 4.18·J＝12，4； H4adt 4.02·J＝12.4；H6at 3.27·J＝12；H3eddd 2.47·J＝12，4，2； H3aq 2.22·J＝12；CH2側(cè)鏈的H5a和1Hm 1.93；所述側(cè)鏈的另外的H m 1.23；CH3t 0.93·J＝7 8)在CDCl3中的250 MHz 1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心6.95，對(duì)于四氫吡喃取代的2個(gè)鄰位Hd 7.15·J＝8；對(duì)于酚OH基的2個(gè)鄰位Hd 6.75·J＝8； H2add 4.27·J＝12，2；H4adt 4.15·J＝12.4；H6edd 4.08·J＝12.2；H6at 3.26·J＝12；H3eddd 2.45·J＝12，4，2；H3aq 2.10·J＝12； CH2側(cè)鏈的H5a和1Hm 1.68-1.98；所述側(cè)鏈的兩個(gè)CH2的另外的3個(gè)Hm 1.10-1.53；CH3；t 0.90·J＝7 熔點(diǎn)104℃ 9)在CDCl3中的250MHz 1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心6.99；對(duì)于四氫吡喃取代的2個(gè)鄰位Hd 7.20·J＝8；對(duì)于酚OH基的2個(gè)鄰位Hd 6.78·J＝8； H2add 4.30·J＝12，2；H6e H4a；m 4.10-4.25； H6at 3.28·J＝12；H3eddd 2.48·J＝12，4，2；H3aq 2.17·J＝12； CH2側(cè)鏈的H5a和1Hm 1.72-2.00；所述側(cè)鏈的三個(gè)CH2的另外5個(gè)Hm 1.15-1.5；CH3t 0.95·J＝7。
11)在CDCl3中的250MHz 1H光譜 苯基的芐基的5個(gè)芳香Hm 7.28-7.45；第二個(gè)苯環(huán)的4個(gè)芳香HAB-q，中心7.10，其中對(duì)于四氫吡喃基取代的2個(gè)鄰位Hd 7.26·J＝8；對(duì)于O-芐基基團(tuán)的2個(gè)鄰位Hd 6.94·J＝8；芐基的CH2基團(tuán)的2個(gè)H s 5.06；H2add 4.28·J＝12，2；H6edd 4.07·J＝12，4；H4adt 3.98·J＝12，4；H6at 3.22·J＝12；H3eddd 2.48·J＝12，4，2；H3aq 2.18·J＝12；H5am 2.07；CH3d 1.03·J＝7 12)在CDCl3中的250MHz 1H光譜 苯基的芐基的5個(gè)芳香Hm 7.30-7.47；第二個(gè)苯環(huán)的4個(gè)芳香HAB-q，中心7.09，其中對(duì)于四氫吡喃取代的2個(gè)鄰位Hd 7.25·J＝8；對(duì)于o-芐基基團(tuán)的2個(gè)鄰位Hd 6.93·J＝8；芐基的CH2基團(tuán)的2個(gè)H s 5.05；H2a dd 4.27·J＝12，2；H6edd 4.19·J＝12，4；H4adt 4.03·J＝12，4；H6at 3.26·J＝12；H3eddd 2.50·J＝12，4，2；H3aq 2.18·J＝12； 所述CH2側(cè)鏈的H5a和1個(gè)Hm 1.83-2.0；所述CH2側(cè)鏈的第二個(gè)Hm 1.12-1.38；CH3t 0.93·J＝7 13)在CDCl3中的250MHz 1H光譜 苯基的芐基的5個(gè)芳香Hm 7.29-7.44；第二個(gè)苯環(huán)的4個(gè)芳香HAB-q，中心7.09，其中對(duì)于四氫吡喃取代的2個(gè)鄰位Hd 7.25·J＝8；對(duì)于o-芐基基團(tuán)的2個(gè)鄰位Hd 6.93·J＝8；芐基的CH2基團(tuán)的2個(gè)Hs 5.05； H2add 4.26·J＝12，2；H6edd 4.17·J＝12；H4adt 4.02·J＝12，4； H6at 3.25·J＝12；H3eddd 2.48·J＝12，4，2；H3aq 2.20·J＝12； 所述CH2側(cè)鏈的H5a和1個(gè)Hm 1.78-2.05；在所述側(cè)鏈中的3個(gè)CH2基團(tuán)的5個(gè)Hm 1.10-1.45 CH3t 0.90·J＝7 14)在CDCl3中的250MHz 1H光譜 芳香H2
t 7.35·J＝8(鄰位H耦合和間位F耦合)；其余4個(gè)芳香Hm 7.09-7.26；H2add 4.40·J＝12，2；H6edd 4.10·J＝12，4；H4adt 3.78·J＝12，4；H6at 3.25·J＝12；H3eddd 2.43·J＝12，4，2；H3a H5am 1.83-2.20；CH3d 1.07·J＝7 15)在CDCl3中的400MHz 1H光譜 芳香H2
t 7.38·J＝8(鄰位H耦合和間位F耦合)；其余4個(gè)芳香Hm 7.10-7.23；H2a dd 4.37·J＝12，2；H6edd 4.12·J＝12，4；H4adt 3.93·J＝12，4； H6at 3.25·J＝12；H3eddd 2.55·J＝12，4，2；H3aq 2.14·J＝12； H5am 2.08；CH3d 1.07·J＝7 16)在CDCl3中的500MHz-1H光譜 4個(gè)芳香Hm 6.95；H2add 4.35·J＝12，2 H6edd 4.12·J＝12，4； H4am 3.91；H6at 3.23·J＝12；H3a和H5am＝2.05；CH3 d 1.06·J＝7 17)在D6-二甲亞砜中的500MHz-1H光譜 2個(gè)芳香Hm 7.26；H4adt 4.10·J＝12，4；H6edd 3.87·J＝12，4； H2am 3.10；H6at 3.03·J＝12；H3eddd 2.25·J＝12，4，2；H5am 2.10； H3a和10個(gè)亞環(huán)己基Hm 1.00-2.04；CH3 d 0.93·J＝7。
20)質(zhì)譜 分子峰M 460，462不可識(shí)別；369，371(M-91)-芐基；290369，371-Br；289369，371-HBr；91PhCH2(基峰) 21)在CDCl3中的250MHz-1H光譜 2個(gè)芳香Hm 2.95；5個(gè)OCH2的H，H4a，H2a，H6em 4.2-4.5；H6at3.59·J＝12；H5adt 3.04·J＝12，4；H3eddd 2.54·J 12，4.2； H3aq 1.99·J＝12；CH3t 1.30·J＝7 質(zhì)譜 分子峰M366，368；287366，368-Br；286366，368-H Br；241

得自286的逆二烯分解
126-乙烯-McLafferty，基峰。
得自表2的四氫吡喃衍生物I 1)與表1中的3a相同的NMR 2)與表1中的編號(hào)7的NMR相同 3)與表1中的編號(hào)8相同的NMR 熔點(diǎn)104℃ 4)與表1中的編號(hào)9相同的NMR 9)與表1中的編號(hào)14相同的NMR 得自表3的四氫吡喃衍生物I 1a)、1b)與表1中的編號(hào)3a相同的NMR 2)在CDCl3中的250MHz-1H-NMR光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心7.34；對(duì)于溴取代的2個(gè)鄰位Hd 7.48·J＝8；對(duì)于四氫吡喃基取代的2個(gè)鄰位Hd 7.19·J＝8； H6eddd 4.04·J＝12，2，1；H4adt 3.96·J＝12，4；H2ad 3.89·J＝12；H6edt 3.55·J＝12，2；H3a H5em 2.77-2.38；H5am 1.98； CH3d 0.86·J＝7 3)在CDCl3中的250MHz-1H-NMR光譜 對(duì)于Cl鄰位的芳香Ht 7.36·J＝8(鄰位H耦合和間位F耦合)；其余兩個(gè)芳香Hm 7.10-7.25； H2add 4.30·J＝12，2；H6edd 4.08·J＝12，4；H4adt 3.88·J＝12，4； H6at 3.20·J＝12；H3eddd 2.48·J＝12，4，2；H3a和 H5am 1.95-2,17；CH3d 1.04·J＝7 5)質(zhì)譜 338，336分子峰；319，317M-19(F)257M-Br；97C7H13？， 55C4H7？-基峰。
7)質(zhì)譜 414，412分子峰；333M-Br；332M-HBr 289，287
207

55基峰 9)質(zhì)譜 598，596分子峰；579，577M-19(F)；
517598，596-Br；516598，596-HBr； 451，449分子峰
(C21H26BrF4O)，基峰 表4的四氫吡喃衍生物I 編號(hào)1a，1b和1e化合物的NMR光譜與表1的編號(hào)3a化合物相同。
表5的四氫吡喃衍生物IV 1a/b)在CDCl3中的250MHz-1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心6.89；對(duì)于四氫吡喃基取代的2個(gè)鄰位Hd 7.10·J＝8；對(duì)于酚OH基的2個(gè)鄰位H d 6.52·J＝8；H2add 4.28·J＝12，2；H6edm 3.97·J＝12，4；H6at 3.15·J＝12；H3e，H4e，H5a和H3am 1.57-1.94；H4adq 1.22·J＝12，4；CH3d 0.75·J＝7 熔點(diǎn)91℃ 2a/b)在CDCl3中的300MHz-1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心6.88；對(duì)于四氫吡喃基取代的2個(gè)鄰位Hd 7.15·J＝8；對(duì)于酚OH基的2個(gè)鄰位H d 6.60·J＝8；H2add 4.20·J＝12，2；H6edm 4.07·J＝12，4；H6at 3.20·J＝12；H3edm 1.99·J＝12，？；H4edm 1.80·J＝12；H3a，H5am 1.50-1.75；側(cè)鏈-CH2和H4am 1.1-1.3；CH3t 0.92·J＝7 熔點(diǎn)92℃ 3)在CDCl3中的250MHz-1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心6.95；對(duì)于四氫吡喃基取代的2個(gè)鄰位Hd 7.20·J＝8；對(duì)于酚OH基的2個(gè)鄰位H d 6.70·J＝8；H2add 4.20·J＝12，2；H6edm 4.07·J＝12，4；H6at 3.20·J＝12；H3edm 1.99·J＝12，？；H4edm 1.80·J＝12，？；H3a，H5am 1.50-1.75；2個(gè)側(cè)-CH2的4個(gè)H和H4am 1.10-1.30；CH3t 0.92·J＝7 熔點(diǎn)94℃ 4a/b)在CDCl3中的250MHz-1H光譜 4個(gè)芳香HAB-q，中心6.95；對(duì)于四氫吡喃基取代的2個(gè)鄰位Hd 7.20·J＝8；對(duì)于酚OH基的2個(gè)鄰位H d 6.70·J＝8；H2add 4.20·J＝12，2；H6edm 4.06·J＝12，4；H6at 3.18·J＝12；H3edm 1.97·J＝12；H4edm 1.82·J＝12；H5a和H5am 1.53-1.74；3個(gè)CH2基團(tuán)的6個(gè)側(cè)鏈H和H4am 1.05-1.45；CH3t 0.90·J＝7 熔點(diǎn)87℃ 6)在CDCl3中的250MHz1H-NMR光譜 芳香H2
t 7.32·J＝8(鄰位H耦合和間位F耦合)；其余4個(gè)芳香Hm 7.18；H2add 4.28·J＝12，2；H6edm 4.09·J＝12，4；H6at 3.20·J＝12；H3e和H4em 1.83-2.12；H3a和H5am 1.47-1.80； 所述三個(gè)側(cè)鏈-CH2基團(tuán)的6個(gè)H和H4am 1.05-1.40；CH3t 0.87·J＝7熔點(diǎn)58℃(C 58 I) 7)在CDCl3中的400MHz-1H-NMR光譜 芳香H2
t 7.32·J＝8(鄰位H耦合和間位F耦合)；其余4個(gè)芳香Hm 7.18；H2add 4.28·J＝12，2；H6e；dm 4.04·J＝12，？；H6at 3.18·J＝12；H3e和H4em 1.86-2.0；H5am 1.78；H3adq 1.60·J＝12，4；H4adq 1.32·J＝12，4；CH3d 0.86·J＝7 熔點(diǎn)55℃(C 55 I)
權(quán)利要求
1.制備式I的鹵化四氫吡喃衍生物的方法，
其特征在于，在一個(gè)反應(yīng)步驟中，
將式II的高烯丙醇
在至少一種包含至少一個(gè)氯、溴或碘原子的Lewis酸和/或包含至少一個(gè)氯、溴或碘陰離子的Brnsted酸的存在下，與式III的醛或其縮醛或水合物反應(yīng)
其中，在式I、II和III中，在每種情況下獨(dú)立地，
a、b、c、d、e和f彼此獨(dú)立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于0、1、2、3或4；
X1是氯、溴或碘；
R1表示H、鹵素、-CN、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的氧原子彼此不直接相連的方式替代；
R2表示H、鹵素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素或-O-芳烷基單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的氧原子彼此不直接相連的方式替代；
A1、A2、A3、A4、A5和A6彼此獨(dú)立地，也經(jīng)旋轉(zhuǎn)或成鏡像地，表示
Z1表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-，并且，如果A2不是亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)，則Z1還可以表示-CF2O-；
Z2表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代；
Z3、Z4、Z5和Z6彼此獨(dú)立地表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-，其中-CF2O-橋不通過(guò)其O原子直接連接至亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)；
n1、n2和n3彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6彼此獨(dú)立地表示H、鹵素、-CN、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烴基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基，其中脂肪族基團(tuán)是未取代的或者被鹵素單或多取代；和
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
其中
在a和b同時(shí)是0的情況下，則R1不是氫，和
在a、b、c、d、e和f同時(shí)都是0的情況下，則R1和R2不是H或未取代的烷烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用至少一種Lewis酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，所述Lewis酸選自式M(X1)n和R3M(X1)n-1的化合物，其中
M表示B、Al、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Nb、Zr、Au或Bi；
X1表示Cl、Br或I；
R3表示具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；和
n是2、3、4或5的整數(shù)并以其等于M的形式氧化數(shù)的方式選擇。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，所述Lewis酸的用量為約25mol％至約300mol％，和優(yōu)選用量為約50mol％至約200mol％，在每種情況下基于所用的式II的高烯丙醇計(jì)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，所述Brnsted酸是氫溴酸。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，使用至少一種Lewis酸與至少一種Brnsted酸的混合物。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，在所述混合物中所述Lewis酸的用量為0.1至20mol％，優(yōu)選0.25至10mol％，在每種情況下基于所用的式II的高烯丙醇計(jì)。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，X1是溴。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，所述式I化合物在2-和5-位上各帶有一個(gè)非氫的取代基，并且這些取代基具有彼此為反式的構(gòu)型。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，(a+b+c+d+e+f)≥1，特別是1、2或3。
11.式I的化合物
其中，
a、b、c、d、e和f彼此獨(dú)立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于0、1、2、3或4；
X1是氯、溴或碘；
R1表示H、鹵素、-CN、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接相連的方式替代；
R2表示H、鹵素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被-CN單取代或者被鹵素或-O-芳烷基單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接相連的方式替代；
A1、A2、A3、A4、A5和A6彼此獨(dú)立地，也經(jīng)旋轉(zhuǎn)或成鏡像地，表示
Z1表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-，并且，如果A2不是亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)，則Z1還可以表示-CF2O-；
Z2表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代；
Z3、Z4、Z5和Z6彼此獨(dú)立地表示單鍵、具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-，其中-CF2O-橋不通過(guò)其O原子直接連接至亞環(huán)己基或亞環(huán)己烯基環(huán)；
n1、n2和n3彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6彼此獨(dú)立地表示H、鹵素、-CN、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烴基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基，其中脂肪族基團(tuán)是未取代的或者被鹵素單或多取代；和
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
其中
在a和b同時(shí)是0的情況下，則R1不是氫，和
在a、b、c、d、e和f同時(shí)都是0的情況下，則R1和R2不是H或未取代的烷烴基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其特征在于，式I的四氫吡喃衍生物的三個(gè)取代基都以平伏方式排列。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其特征在于，(a+b+c+d+e+f)≥1，特別是1、2或3。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，使式I的四氫吡喃衍生物進(jìn)行還原消除以得到式IV的四氫吡喃衍生物
其中a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6獨(dú)立地如權(quán)利要求1中所定義。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，利用有機(jī)錫氫化物或有機(jī)硅試劑進(jìn)行所述的還原消除。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，X1是溴，并且所述還原消除是在催化劑和堿的存在下的脫溴加氫過(guò)程。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，使所述式I的四氫吡喃衍生物進(jìn)行脫鹵化氫，得到二氫吡喃衍生物，特別是式Va和/或Vb的二氫吡喃衍生物
其中a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6獨(dú)立地如權(quán)利要求1中所定義。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，將根據(jù)權(quán)利要求17形成的二氫吡喃衍生物氫化以得到式IV化合物，其如權(quán)利要求14中所定義。
19.制備根據(jù)權(quán)利要求14的式IV化合物的方法，其特征在于，其包括至少一個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的方法步驟，其中在式I、II、III和IV中的a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6各自獨(dú)立地定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及從高烯丙醇和醛制備鹵化四氫吡喃衍生物的方法，涉及這些四氫吡喃衍生物，并涉及這些四氫吡喃衍生物用于制備其它四氫吡喃衍生物的用途。本發(fā)明尤其涉及鹵化的四氫吡喃衍生物的制備。
文檔編號(hào)C07D309/08GK101180286SQ200680017926
公開(kāi)日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2006年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日
發(fā)明者E·珀奇, W·賓德?tīng)? M·基施鮑姆, R·舍費(fèi)爾, D·本辛格, G·諾特納格爾 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份有限公司