專利名稱：作為代謝型谷氨酸受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的苯基-3-{(3-(1h-吡咯-2-基)-[1,2,4]二唑-5 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，所述治療或預(yù)防受到mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進(jìn)。
附圖

圖1顯示了在沒有或有300nM谷氨酸的存在下，10μM本發(fā)明實施例#1對原代皮質(zhì)mGluR5-表達(dá)性細(xì)胞培養(yǎng)物的效應(yīng)。
本發(fā)明的詳細(xì)說明 按照本發(fā)明，提供了新的通式I化合物
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 W代表(C4-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烯基環(huán)； R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；任意它們?nèi)芜x地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； A中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
為了避免疑問，需要理解的是在本說明書中，“(C1-C6)”表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團(tuán)。“(C0-C6)”表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團(tuán)。在本說明書中，“C”表示碳原子。
在上述定義中，術(shù)語“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等基團(tuán)。
“(C2-C6)烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基團(tuán)。
“(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基團(tuán)。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
“環(huán)烷基”表示不含雜原子的任選被取代的碳環(huán)，包括單-、二-與三-環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)例如苯環(huán)形成稠合的環(huán)系，例如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括這類稠合的環(huán)系，例如螺環(huán)稠合的環(huán)系。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘、金剛烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。
“雜環(huán)烷基”表示含有至少一個獨立選自O(shè)、N、S的雜原子的任選被取代的碳環(huán)。它包括單-、二-與三-環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)，例如苯環(huán)，形成稠合的環(huán)系，例如苯并稠合的碳環(huán)。雜環(huán)烷基的實例包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫噻吩、二氫吲哚、異喹啉等。
“芳基”包括(C6-C10)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳基烷基”包括(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“雜芳基”包括含有1至4個選自氧、氮或硫的雜原子成環(huán)的5-10元雜環(huán)的基團(tuán)，例如呋喃基(呋喃環(huán))、苯并呋喃基(苯并呋喃環(huán))、噻吩基(噻吩環(huán))、苯并噻吩基(苯并噻吩環(huán))、吡咯基(吡咯環(huán))、咪唑基(咪唑環(huán))、吡唑基(吡唑環(huán))、噻唑基(噻唑環(huán))、異噻唑基(異噻唑環(huán))、三唑基(三唑環(huán))、四唑基(四唑環(huán))、吡啶基(吡啶環(huán))、吡嗪基(吡嗪環(huán))、嘧啶基(嘧啶環(huán))、噠嗪基(噠嗪環(huán))、吲哚基(吲哚環(huán))、異吲哚基(異吲哚環(huán))、苯并咪唑基(苯并咪唑環(huán))、嘌呤基(嘌呤環(huán))、喹啉基(喹啉環(huán))、酞嗪基(酞嗪環(huán))、萘啶基(萘啶環(huán))、喹喔啉基(喹喔啉環(huán))、噌啉基(噌啉環(huán))、蝶啶基(蝶啶環(huán))、唑基(唑環(huán))、異唑基(異唑環(huán))、苯并唑基(苯并唑環(huán))、苯并噻唑基(苯并噻唑環(huán))、呋咱基(呋咱環(huán))等。
“雜芳基烷基”包括雜芳基-(C1-C3-烷基)，其中雜芳基的實例與在上述定義中所闡述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
“溶劑化物”表示由溶質(zhì)(例如式I化合物)和溶劑生成的可變化學(xué)計量的復(fù)合物。溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑，優(yōu)選水；這類溶劑化物不干擾溶質(zhì)的生物活性。
“任選地”意味著隨后描述的事件可以發(fā)生也可以不發(fā)生，包括事件發(fā)生和事件不發(fā)生。
術(shù)語“取代”表示被所提到的取代基取代，允許多重程度的取代，另有規(guī)定除外。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下式I-A化合物
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； A中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I-B化合物
其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； V1、V2、V3、V4和V5獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I-C化合物
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
另一方面，本發(fā)明化合物是由式I-D所代表的或其藥學(xué)上可接受的鹽
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發(fā)明的另一方面是式II-A化合物
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發(fā)明的實施方式包括式II-B化合物
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q 表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；任意它們?nèi)芜x地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
具體優(yōu)選的化合物是 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
{(S)-3-[3-(1 H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {3，3-二氟-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-]-基}-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈 5-{3-[(S)-1-(2-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈 5-{3-[(S)-1-(3-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
本發(fā)明涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或者藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，這種治療或預(yù)防受到mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、特別是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進(jìn)。
本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，例如耐受或依賴、焦慮、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神經(jīng)病性疼痛、記憶減退、阿爾茨海默氏病、局部缺血、藥物濫用和成癮。
本發(fā)明涉及藥物組合物，其每單位劑量提供約0.01至1000mg活性成分。組合物可以借助任意適合的途徑給藥。例如口服方式，劑型為膠囊；腸胃外方式，劑型為注射溶液；局部方式，劑型為軟膏(onguents)或洗劑；眼用方式，劑型為眼用洗劑；直腸方式，劑型為栓劑。
本發(fā)明的藥物制劑可以借助本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備；所采用的藥物組合物的屬性將依賴于所需給藥途徑?？偟拿咳談┝客ǔ募s0.05-2000mg。
合成方法 通式I化合物可以借助有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成流程所述。在全部下述流程中，不言而喻的是按照一般化學(xué)原理，在必要時應(yīng)用敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。按照標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成方法處置保護(hù)基團(tuán)(Green T.W.and Wuts P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，在適宜的化合物合成階段除去這些基團(tuán)。過程以及反應(yīng)條件的選擇和它們的實行順序應(yīng)當(dāng)與式I化合物的制備是一致的。
式I化合物可以表現(xiàn)為對映體混合物，它們可以拆分為單個的純R-或S-對映體。例如，如果需要式I化合物的特定異構(gòu)體，可以借助不對稱合成制備，或者用手性助劑衍生制備，其中分離所得非對映體混合物，并裂解輔助基團(tuán)，得到純的所需對映體。作為替代選擇，若分子含有堿性官能團(tuán)，例如氨基，或者酸性官能團(tuán)，例如羧基，這種拆分可以適宜地如下進(jìn)行，通過使式I化合物與旋光活性酸的鹽從各種溶劑中分步結(jié)晶，或者通過在文獻(xiàn)中已知的其他方法，例如手性柱色譜。
終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可以借助本領(lǐng)域已知的任意適合的方法進(jìn)行，如Eliel E.L.Wilen S.H.and Mander L.N.(1984)Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley-Interscience所述。
很多式I雜環(huán)化合物可以利用本領(lǐng)域熟知的合成途徑制備(Katrizky A.R.and.Rees C.W.(1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry，Pergamon Press)。
可以采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、色譜、結(jié)晶、蒸餾等。
其中W是3-取代的哌啶環(huán)的式I-A化合物可以按照方案1-4所述合成順序加以制備， 其中 P是如上所定義的帶有N-H官能的雜環(huán) Q是如上所述的芳基或雜芳基 B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
原料偕胺肟可以借助有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成方案1所述。
方案1
依次，在適合的溶劑中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物(例如4-氟-芐腈)與羥胺在中性或堿性條件下反應(yīng)，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，使反應(yīng)溫度緩慢從環(huán)境溫度升至70℃至80℃的溫度范圍，含端值，時間為約1小時至48小時，含端值(例如參見Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28；23；1998；4419-4430，另見Sendzik，Martin；Hui，Hon C.Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中關(guān)于在中性條件下反應(yīng)的內(nèi)容)。
方案2
利用方案2所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案1所述)可以轉(zhuǎn)化為?；?偕胺肟衍生物。在方案2中，PG1是氨基保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙氧羰基、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶聯(lián)條件可以受到有機(jī)合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進(jìn)，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，溫度在環(huán)境溫度至60℃的范圍內(nèi)，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)，生成中間體酰基-偕胺肟。環(huán)化反應(yīng)可以加熱進(jìn)行，溫度范圍為約80℃至約150℃，時間在約2小時至18小時的范圍內(nèi)(例如參見Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)?？梢圆捎脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、色譜、結(jié)晶、蒸餾等。
最后一步可以借助方案3所述過程或方案4所述過程進(jìn)行。
方案3
如方案3所示，利用標(biāo)準(zhǔn)方法除去保護(hù)基團(tuán)PG1。在方案3中，B是如上所定義的，X是鹵素，例如利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應(yīng)。在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷)中，反應(yīng)可以受到堿的促進(jìn)，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，使反應(yīng)溫度緩慢從0℃升至環(huán)境溫度，時間在約4至12小時的范圍內(nèi)。
方案4
如方案4所示，利用標(biāo)準(zhǔn)方法除去保護(hù)基團(tuán)PG1。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶聯(lián)反應(yīng)可以受到有機(jī)合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進(jìn)，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺)或者聚合物-承載的偶聯(lián)劑，例如聚合物-承載的碳二亞胺(PS-DCC，ex ArgonautTechnologies)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下進(jìn)行，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)。
其中J是CH2且R1、R2是H的式II-B化合物可以按照方案5所述合成順序加以制備， 其中 P是如上所定義的帶有N-H官能的雜環(huán) Q是如上所述的芳基或雜芳基 B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
遵循本領(lǐng)域熟知的合成途徑制備下述二唑環(huán)(Katrizky A.R.和Rees C.W.(1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
方案5
在適合的溶劑(例如甲醇、乙醇)中，使起始腈衍生物與羥胺在中性或堿性條件下反應(yīng)，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，使反應(yīng)溫度緩慢從環(huán)境溫度升至70℃至80℃的溫度范圍，含端值，時間在約1小時至48小時的范圍內(nèi)，含端值(例如參見Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28；23；1998；4419-4430，另見Sendzik，Martin；Hui，HonC.Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中關(guān)于在中性條件下反應(yīng)的內(nèi)容)。
利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案5所述)可以轉(zhuǎn)化為?；?偕胺肟衍生物。在方案1中，PG1是氨基保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙氧羰基、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶聯(lián)條件可以受到有機(jī)合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進(jìn)，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，溫度在環(huán)境溫度至60℃的范圍內(nèi)，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)，生成中間體酰基-偕胺肟。所述環(huán)化反應(yīng)可以加熱進(jìn)行，溫度范圍為約80℃至約150℃，時間在約2小時至18小時的范圍內(nèi)(例如參見Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)。或者，可以采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化?；?偕胺肟，然后環(huán)化。所述環(huán)化反應(yīng)通常在堿性條件下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等，并在適合的溶劑(例如乙腈、二烷)中進(jìn)行。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，在約80℃至約150℃的溫度范圍內(nèi)，時間在約2小時至18小時的范圍內(nèi)。
可以采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、色譜、結(jié)晶、蒸餾等。
然后，利用標(biāo)準(zhǔn)方法除去保護(hù)基團(tuán)PG1。在方案5中，B是如上所定義的，X是鹵素或羥基；例如，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應(yīng)。在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷)中，反應(yīng)可以受到堿的促進(jìn)，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應(yīng)通常如下進(jìn)行，使反應(yīng)溫度緩慢從0℃升至環(huán)境溫度，時間在約4至12小時的范圍內(nèi)。
當(dāng)X是OH時，在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶聯(lián)反應(yīng)可以受到有機(jī)合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進(jìn)，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺)或者聚合物-承載的偶聯(lián)劑，例如聚合物-承載的碳二亞胺(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下進(jìn)行，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)。
堿性式I化合物可以與各種無機(jī)和有機(jī)酸生成多種不同的藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽是容易制備的，在適合的有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇中，將堿化合物用基本上為當(dāng)量的所選擇的無機(jī)或有機(jī)酸處理(參見Stahl P.H.Wermuth C.G.Handbook ofPharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use，Wiley，2002)。
下列非限制性實施例意在闡述發(fā)明。關(guān)于所例證的化合物所給出的物理數(shù)據(jù)與這些化合物的指定結(jié)構(gòu)是一致的。
實施例 除非另有注解，全部原料都是從供應(yīng)商處獲得的，無需進(jìn)一步純化即可使用。
具體而言，在實施例和說明書全文中可以使用下列縮寫。
全部對于鹽水的稱謂表示飽和NaCl水溶液。除非另有指示，全部溫度以℃(攝氏度)表示。全部反應(yīng)都是在惰性氣氛、室溫下進(jìn)行的，另有注解除外。
在Brucker 500MHz或Brucker 300MHz上記錄1H NMR光譜?；瘜W(xué)漂移以百萬分之份數(shù)表示(ppm，δ單位)。偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位。分裂模式表現(xiàn)為多重性，指定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。
在下列條件下記錄LCMS 方法A)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1mL/min流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.0-1min(A95％，B5％)，1-4min(A0％，B100％)，4-6min(A0％，B100％)，6-6.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
方法B)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1.2mL/min流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.8min(A95％，B5％)，0.8-3.3min(A0％，B100％)，3.3-5min(A0％，B100％)，5-5.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法C)泵515，2777 Sample Manager，Micromass ZQ Singlequadrupole(Waters).柱子2.1×50mm不銹鋼，填裝有3.5μm SunFireRP C-18(Waters)；流速0.25mL/min分裂比MS∶廢料/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法D)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.5min(A95％，B5％)，0.5-7min(A0％，B100％)，7-8min(A0％，B100％)，8-8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法E)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.1min(A95％，B5％)，6min(A0％，B100％)，6-8min(A0％，B100％)，8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
方法F)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.0ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-1min(A95％，B5％)，11min(A0％，B100％)，11-12min(A0％，B100％)，12.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法G)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersAtlantis C18(75×4.6mm，3.0μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.5min(A95％，B5％)，5.5min(A0％，B100％)，5.5-8min(A0％，B100％)，8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法H)UPLC系統(tǒng)Waters Acquity，Micromass ZQ2000 Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不銹鋼，填裝有1.7μmAcquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.1min(A95％，B5％)，1.6min(A0％，B100％)，1.6-1.9min(A0％，B100％)，2.4min(A95％，B5％)；UV檢測波長254nm。
方法I)UPLC系統(tǒng)Waters Acquity，Micromass ZQ2000 Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不銹鋼，填裝有1.7μmAcquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.3min(A95％，B5％)，3.3min(A0％，B100％)，3.3-3.9min(A0％，B100％)，4.4min(A95％，B5％)；UV檢測波長254nm。
方法L)UPLC系統(tǒng)Waters Acquity，Micromass ZQ2000 Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不銹鋼，填裝有1.7μmAcquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.1min(A95％，B5％)，3.1min(A0％，B100％)，3.1-3.9min(A0％，B100％)，4.4min(A95％，B5％)；UV檢測波長254nm。
方法M)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.0ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.1min(A95％，B5％)，9min(A0％，B100％)，9-12min(A0％，B100％)，12.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法N)HPLC系統(tǒng)Waters Acquity，MS檢測器WatersZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.4ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A98％，B2％)，0.25-4.0min(A0％，B100％)，4.0-5.0min(A0％，B100％)，5.1-6min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
方法0)HPLC系統(tǒng)Waters Acquity，MS檢測器WatersZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.6ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A98％，B2％)，3.30min(A0％，B100％)，3.3-4.0min(A0％，B100％)，4.1min (A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
方法P)HPLC系統(tǒng)Waters Acquity，MS檢測器WatersZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.3ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A98％，B2％)，2.0min(A20％，B80％)，6.0min(A0％，B100％)，6.0-9.5min(A0％，B100％)，9.6min(A98％，B2％)，9.6-11.0min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm. 方法Q)泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子2.1*30mm不銹鋼，填裝有3.0μmLuna C18；流速0.25ml/min分裂比MS∶廢料/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法R)泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子Fusion RP-C18，20×2mm×2μm；流速0.25ml/min分裂比MS∶廢料/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法S)泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.25ml/min分裂比MS∶廢料/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法T)泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子Ascentis 100×2.1mm×3μm；流速0.3ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A98％，B2％)，2.0min(A20％，B80％)，6.0min(A0％，B100％)，6.0-9.5min(A0％，B100％)，9.6min(A98％，B2％)，9.6-11.0min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
在電子噴射電離(ESI)方法下采集全部質(zhì)譜。
借助薄層色譜監(jiān)測大多數(shù)反應(yīng)，在0.25mm Macherey-Nagel硅膠平板(60F-2254)上用UV光可視化。在硅膠(220-440mesh，F(xiàn)luka)上進(jìn)行快速柱色譜。
在Buchi B-540儀器上進(jìn)行熔點測定。
所用微波爐來自Biotage(OptimizerTM)，裝配有監(jiān)視反應(yīng)溫度和壓力的內(nèi)部探針，借助計算機(jī)控制維持所需溫度。
實施例1 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
1(A)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在室溫下，向1H-吡咯-2-甲腈(0.110mL，1.3mmol)的EtOH(2mL)溶液加入羥胺(50％wt.水溶液，0.318mL，5.2mmol)，將溶液在回流下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，得到N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒，立即用于下一步。
將N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(1.3mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.3g，1.3mmol)、EDCI.HCl(0.374g，1.95mmol)與HOBT(0.2g，1.3mmol)在二烷(6mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌2h，然后將反應(yīng)混合物在回流下加熱7h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(20mL×2次)和NaOH 1N(20mL×2次)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/99/1/)，得到0.11g(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率26％；(褐色的油)；LCMS(RT)5.45min(方法A)；MS(ES+)m/z318.2(MH+)。
1(B)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.11g，0.35mmol)溶于二烷(2mL)，在0℃下滴加2mLHCl 4N(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到76mg(收率定量)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，為白色固體。
收率定量；(褐色固體)；LCMS(RT)0.65min(方法A)；MS(ES+)m/z218.2(MH+)。
1(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，向(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(76mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(15mL)懸浮液滴加三乙胺(0.12mL，0.87mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.045mL，0.38mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌過夜。然后將溶液用NaOH1N(10mL)處理，分離各相。將有機(jī)層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 98∶2∶0.2)，得到80mg標(biāo)題化合物。
收率58％(白色粉末)；mp＝130-135℃；[α]D20＝+118.13(c＝1.02，MeOH)；LCMS(RT)6.63min(方法O)；MS(ES+)m/z341.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.52(sbr，1H)；7.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.22(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.35(ddd，1H)；3.27(ddd，1H)；2.24(m，1H)；1.96(m，1H)；1.82(m，1H)；1.63(m，1H)。
實施例2 (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率20％(褐色的油)；LCMS(RT)6.59min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.53(s br，1H)；7.46(ddd，1H)；7.25(ddd，1H)；7.14(ddd，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.35(s br，1H)；3.91(s br，1H)；3.52(dd，1H)；3.40-3.18(m，2H)；2.24(m，1H)；1.97(m，1H)；1.82(m，1H)；1.62(m，1H)。
實施例3 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率25％(褐色的油)；LCMS(RT)6.65min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.54(s br，1H)；7.46(m，2H)；7.27(m，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.20(m，1H)；3.74(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.23(m，2H)；2.24(m，1H)；1.95(m，1H)；1.82(m，1H)；1.64(m，1H)。
實施例4 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(0.1g，0.39mmol，如實施例1(B)所述制備)、6-氟煙酸(66mg，0.47mmol)、HOAT(80mg，0.59mmol)、PS-DCC(ex Argonaut Technologies，0.66g，0.79mmol，負(fù)載率1.2mmol/g)與TEA(0.14mL，1mmol)在干燥二氯甲烷(10mL)中的混合物在軌道搖動下(IKA Vibrax VXR)保持過夜。濾出樹脂，反復(fù)用二氯甲烷洗滌；將濾液用HC1 1N(10mL×2次)、NaOH 1N(aq.)(10mL×2次)和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑AcOEt/己烷7/3)，得到28mg(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率23％(白色固體)；mp＝131-132℃；[α]D20＝+45.54(c＝0.67，MeOH)；LCMS(RT)7.04min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.54(s br，1H)；8.32(m，1H)；8.03(ddd，1H)；7.22(ddd，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.22(m，1H)；3.76(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.44-3.28(m，2H)；2.24(m，1H)；1.98(m，1H)；1.81(m，1H)；1.67(m，1H)。
實施例5 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
5(A)3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三乙胺(0.96mL，6.89mmol)然后氯甲酸乙酯(0.69mL，7.23mmol)滴加到1-Boc-哌啶-3-甲酸(1.58g，6.89mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在0℃下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達(dá)1h。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5％NaHCO3(aq)，分離各相。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z229.0(MH+)。
5(B)3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三氯氧磷(0.64mL，6.89mmol)滴加到3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.58g，6.89mmol)的吡啶(15mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，將溶液用10％HCl洗滌(2次)。分離各相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z211.1(MH+)。
5(C)3-(N-羥基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，6.89mmol)與羥胺(50％水溶液，1.7mL，27.5mmol)的乙醇(15mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z244.0(MH+)。
5(D)3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-(N-羥基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.4g，1.6mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(182mg，1.6mmol)、HOBT(248mg，1.6mmol)、EDCI.HCl(0.47g，2.5mmol)與干燥三乙胺(0.461mL，3.29mmol)在干燥二烷(4mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?0h。然后使反應(yīng)混合物回流5h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(10mL，兩次)、Na2CO3 1N(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶1)，得到純的標(biāo)題化合物(110mg)。
收率38％；LCMS(RT)5.54min(方法A)；MS(ES+)m/z319.1(MH+)。
5(E)3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL HCl 4N(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌20h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.25min(方法A)；MS(ES+)m/z219.1(MH+)。
5(F)(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，向3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(88mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(145μL，1mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(52μL，0.4mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌30分鐘。然后將溶液用水(5mL)處理，分離各相。將有機(jī)層先后用HCl 0.5N(10mL，2次)、5％NaHCO3(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚AcOEt 1∶1)，得到49mg標(biāo)題化合物。
收率70％(白色固體)；mp＝177℃；LCMS(RT)6.88min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.1(MH+). H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.02(s br，1H)；7.44(m，2H)；7.26(m，1H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)； 6.30(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.80(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.22(ddd，1H)；3.10(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例6 (2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(F)所述工藝制備該化合物，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例5(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷∶AcOEt 1∶1)。
收率61％(白色固體)；mp＝151℃；LCMS(RT)7.11min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.1. 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.02(s br，1H)；7.45(m，1H)；7.22(m，1H)；7.12(m，2H)；6.96(d，1H)；6.30(dd，1H)；4.57(m br，1H)；3.95(m br，1H)；3.44-3.13(m，2H)；3.05(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.74(m，2H)；1.59(m，1H)。
實施例7 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(F)所述工藝制備該化合物，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例5(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷∶AcOEt 1∶1) 收率52％(白色固體)；mp＝158℃；LCMS(RT)6.88min(方法Q)；MS(ES+)m/z341.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.03(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.26(m，1H)；3.83(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例8 (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(50mg，0.2mmol；如實施例5(E)所述制備)、6-氟-煙酸(32mg，0.23mmol)、EDCI.HCl(56mg，0.3mmol)、HOBT(44mg，0.3mmol)與TEA(0.083mL，0.59mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層用Na2CO3 2N洗滌(5mL×2次)，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗固體，經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率56％(白色固體)；mp＝143℃；LCMS(RT)6.44min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.03(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.21(ddd，1H)；7.13(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.24(m，1H)；3.81(m，1H)；3.46-3.21(m，2H)；3.13(m，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例9 (4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例8所述工藝制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例5(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率43％(白色固體)；mp＝203℃；LCMS(RT)6.68min(方法Q)；MS(ES+)m/z355.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.02(s br，1H)；7.22(m，1H)；7.15-6.92(m，4H)；6.30(dd，1H)；4.56(m br，1H)；3.79(m br，1H)；3.32(dd，1H)；3.21-2.99(m，2H)；2.24(s，3H)；2.19(m，1H)；1.96-1.72(m，2H)；1.58(m，1H)。
實施例10 (3，4-二氟苯基)-{3-[5-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
10(A)(S)-3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達(dá)1h。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5％NaHCO3(aq)，分離各相。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z229.0(MH+)。
10(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將磷酰氯(812μL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，將溶液用10％HCl洗滌(2次)。分離各相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z211.1(MH+). 10(C)(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)與羥基胺(50％水溶液，2.1mL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z244.0(MH+). 10(D)(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.4g，1.6mmol，如實施例10(C)所述制備)、1H-吡咯-2-甲酸(182mg，1.6mmol)、HOBT(248mg，1.6mmol)、EDCI.HCl(0.47g，2.5mmol)與干燥三乙胺(0.461mL，3.29mmol)在干燥二烷(4mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?0h。然后使反應(yīng)混合物回流5h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(10mL，兩次)、1N Na2CO3(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶1)，得到純的標(biāo)題化合物(110mg)。
收率35％；LCMS(RT)5.55min(方法A)；MS(ES+)m/z319.1(MH+)。
10(E)(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL 4N HCl(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌20h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.25min(方法A)；MS(ES+)m/z219.1(MH+)。
10(F)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，向(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(88mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(145μL，1mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(52μL，0.4mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌30分鐘。然后將溶液用水(5mL)處理，分離各相。將有機(jī)層先后用0.5 N HCl(10mL，2次)、5％NaHCO3(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚AcOEt 1∶1)，得到49mg標(biāo)題化合物。
收率48％(白色固體)；mp＝168℃；LCMS(RT)6.42min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.2(MH+). H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.02(s br，1H)；7.50-7.38(m，2H)；7.27(m，1H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.80(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.22(ddd，1H)；3.10(ddd，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例11 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
11(A)3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.3g，1.2mmol，如實施例5(C)所述制備)、1H-吲哚-2-甲酸(0.2g，1.2mmol)、HOBT(0.17g，1.2mmol)、EDCI.HCl(0.71g，3.7mmol)與干燥DIEA(0.631mL，3.7mmol)在干燥乙腈(10mL)中的混合物在130℃微波爐中加熱30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(10mL，兩次)、1N Na2CO3(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯4∶1)，得到純的標(biāo)題化合物(120mg)。
收率27％；LCMS(RT)6.47min(方法A)；MS(ES+)m/z369.1(MH+)。
11(B)2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1H-吲哚鹽酸鹽 遵循實施例10(E)所述工藝制備該化合物，始于3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例11(A)所述制備)。
收率定量(白色粉末)；LCMS(RT)3.06min(方法A)；MS(ES+)m/z269.1(MH+)。
11(C)(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例10(F)所述工藝制備該化合物，使用2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例11(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷∶AcOEt6∶4) 收率64％(白色固體)；mp＝199-201℃；LCMS(RT)7.28min(方法Q)；MS(ES+)m/z391.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.04(s br，1H)；7.70(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.48(dd，2H)；7.34(dd，1H)；7.30(ddd，1H)；7.23(dd，2H)；7.13(ddd，1H)；4.31(m，1H)；3.85(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27-3.11(m，2H)；2.25(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例12 (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
12(A)(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 遵循實施例1(A)所述工藝制備該化合物，始于1H-吲哚-2-甲腈。(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯無需進(jìn)一步純化即可使用。
收率定量(褐色的油)；LCMS(RT)6.41min(方法A)；MS(ES+)m/z369.1(MH+)。
12(B)2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽 遵循實施例1(B)所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率定量(褐色固體)；LCMS(RT)2.63min(方法B)；MS(ES+)m/z269.1(MH+). 12(C)(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽。快速柱色譜后得到純的(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑AcOEt石油醚3∶7)。
收率3％(白色固體)；LCMS(RT)7.13min(方法Q)；MS(ES+)m/z409.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.67(s br，1H)；7.65(d，1H)；7.52-7.43(m，2H)；7.30-7.03(m，5H)；4.41(m，1H)；3.98(m，1H)；3.58(dd，1H)；3.45-3.19(m，2H)；2.29(m，1H)；2.02(m，1H)；1.84(m，1H)；1.65(m，1H)。
實施例13 (4-氟-苯基)-{3-[5-(2 H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
13(A)3-[5-(2 H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，2.05mmol，如實施例5(C)所述制備)、2H-吡唑-3-甲酸(0.23mg，2.05mmol)、HOBT(0.31mg，2.05mmol)、EDCI.HCl(0.59g，3.08mmol)與干燥三乙胺(1.1mL，4mmol)在干燥二烷(8mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?h。然后將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用5％NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠純化(洗脫劑DCM∶MeOH 20∶1.5)，得到520mg 3-{[(肟基]-[(2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(收率75％；LCMS(RT)3.18min(方法A)；MS(ES+)m/z338.06)。
使3-{[(肟基]-[(2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.52g，1.54mmol)與三乙胺(0.43mL，3.086mmol)的二烷(4mL)溶液回流14h，然后在真空下部分除去溶劑。過濾所沉淀的固體，得到360mg標(biāo)題化合物。
收率73％(白色固體)；LCMS(RT)3.5min(方法A)；MS(ES+)m/z320.1(MH+)。
13(B)3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 遵循實施例5(E)所述工藝制備該化合物，始于3-[5-(2 H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例13(A)所述制備)。
收率定量(白色粉末)；LCMS(RT)1.1min(方法C)；MS(ES+)m/z220.1(MH+)。
13(C)(4-氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例5(F)所述工藝制備該化合物，使用3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt∶己烷3∶1) 收率62％(無定形白色固體)；LCMS(T.R.)6.90min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)13.60(s br，1H)；7.93(d，1H)；7.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.92(d，1H)；4.23(m，1H)；3.83(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.27-3.09(m，2H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例14 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(F)所述工藝制備該化合物，使用3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt∶石油醚3∶1) 收率54％(無定形白色固體)；LCMS(RT)7.07min(方法Q)；MS(ES+)m/z360.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)13.61(s br，1H)；7.93(d，1H)；7.51-7.39(m，2H)；7.27(m，1H)；6.92(d，1H)；4.19(m，1H)；3.79(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.30-3.11(m，2H)；2.19(m，1H)；2.00-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例15 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例12(B)所述制備)?？焖僦V后得到純的(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑AcOEt∶石油醚3∶7)。
收率13％(白色固體)；mp＝93-94℃；LCMS(RT)7.11min(方法Q)；MS(ES+)m/z409.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.70(s br，1H)；7.64(d，1H)；7.53-7.42(m，3H)；7.28(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(s br，1H)；7.07(dd，1H)；4.24(m，1H)；3.73(m，1H)；3.57(dd，1H)；3.45(m，1H)；3.31(m，1H)；2.26(m，1H)；2.02(m，1H)；1.82(m，1H)；1.67(m，1H)。
實施例16 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例12(B)所述制備)?？焖僦V后得到純的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑AcOEt∶石油醚3∶7)。
收率18％(白色固體)；LCMS(RT)6.99min(方法Q)；MS(ES+)m/z391.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.70(s，1H)；7.64(d，1H)；7.48(m，3H)；7.28-7.18(m，3H)；7.12(m，1H)；7.07(dd，1H)；4.27(m，1H)；3.78(m，1H)；3.56(dd，1H)；3.43(m，1H)；3.30(ddd，1H)；2.30(m，1H)；2.01(m，1H)；1.84(m，1H)；1.67(m，1H)。
實施例17 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
17(A)3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-(N-羥基氨代甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，1.03mmol，如實施例5(C)所述制備)、1H-咪唑-2-甲酸(116mg，1.03mmol)、HOBT(161mg，1.05mmol)、EDCI.HCl(0.3g，1.55mmol)與干燥三乙胺(0.29mL，2.05mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下攪拌4h。然后在真空下濃縮溶液，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠純化(洗脫劑DCM∶MeOH 20∶1)，得到100mg 3-{[(肟基]-[(1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(收率29％；LCMS(RT)2.54min(方法B)；MS(ES+)m/z357.95(MH+).). 在密封的試管中，在微波照射下，將3-{[(肟基]-[(1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.1g，0.3mmol)與DIEA(0.043mL，0.3mmol)的MeCN(4mL)溶液在150℃下加熱30min。冷卻后有白色固體沉淀出來，過濾收集，得到43mg標(biāo)題化合物。
收率45％(白色固體)；LCMS(RT)2.97min(方法B)；MS(ES+)m/z320.1(MH+)。
17(B)3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸鹽 將3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(40mg，0.125mmol，如所述制備的實施例17(A))溶于DCM(1mL)，加入TFA(1mL)。將溶液攪拌30min，然后在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為無色的膠，無需進(jìn)一步純化即可使用。
收率定量(無色的膠)；LCMS(RT)0.65min(方法B)；MS(ES+)m/z220.1(MH+). 17(C)(4-氟-苯基)-{3-[1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
將4-氟苯甲酰氯(16μL，0-13mmol)加入到經(jīng)過攪拌的3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸鹽(如所述制備的實施例19(B))與三乙胺(35μL，0.25mmol)的干燥DCM(2mL)溶液中。將溶液在氮氣氛下攪拌2h，然后在真空下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑DCM∶MeOH 20∶1)。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(35mg)。
收率81％(無定形白色固體)；LCMS(RT)5.58min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)8.80(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.36(s，2H)；7.23(dd，2H)；4.29(m，1H)；3.83(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.25-3.08(m，2H)；2.22(m，1H)；1.98-1.77(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例18 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例17(C)所述實驗工藝得到標(biāo)題化合物，始于3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸鹽(如實施例17(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。從二乙醚中研制純化，得到(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為白色固體。
收率60％(白色固體)；mp＝148.5-148.9℃；LCMS(RT)6.73min(方法Q)；MS(ES+)m/z360.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)13.51(s br，1H)；7.52-7.38(m，3H)；7.32-7.20(m，2H)；4.21(m，1H)；3.79(m，1H)；3.45-3.08(m，3H)；2.29-2.14(m，1H)；2.12-1.46(m，3H)。
實施例19 {(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
遵循實施例4所述工藝制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例12(B)所述制備)，使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。快速柱色譜后得到純的{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM)。
收率5％(白色粉末)；mp＝163-164℃；LCMS(RT)6.63min(方法Q)；MS(ES+)m/z378.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)11.48(s br，1H)；8.54(s，1H)；7.64(d，1H)；7.51(d，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(m，1H)；7.07(dd，1H)；4.27(dd，1H)；3.80(ddd，1H)；3.63(dd，1H)；3.48-3.33(m，2H)；2.48(s，3H)；2.30(m，1H)；2.04(m，1H)；1.88(m，1H)；1.68(m，1H)。
實施例20 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例4所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(B)所述制備)，使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇?？焖僦V后得到純的(5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯3∶7)。
收率60％(白色粉末)；mp＝125-127℃；[α]D20＝+47.8(c＝0.68，MeOH)；LCMS(RT)6.01min(方法Q)；MS(ES+)m/z328.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)11.32(s br，1H)；8.52(s，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.22(dd，1H)；3.78(ddd，1H)；3.58(dd，1H)；3.36(m，2H)；2.46(s，3H)；2.24(m，1H)；2.06-1.79(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例21 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例8所述工藝制備該化合物，始于((S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例10(E)所述制備)，使用6-氟-吡啶-3-甲酸作為酸的選擇?？焖僦V后得到純的(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基)-甲酮(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率49％(白色固體)；mp＝147℃；[α]D20＝+118.45(c＝1.005，MeOH)；LCMS(RT)6.03min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.05(s br，1H)；8.32(m，1H)；8.03(ddd，1H)；7.21(ddd，1H)；7.13(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.13(m，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例22 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于((S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例10(E)所述制備)，使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎??？焖僦V后得到純的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率54％(白色固體)；mp＝181℃；[α]D20＝+108.05(c＝0.975，MeOH)；LCMS(RT)6.41min(方法Q)；MS(ES+)m/z341.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.04(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.12(m，1H)；6.96(m，1H)；6.30(dd，1H)；4.26(m，1H)；3.83(m，1H)；3.31(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.19(m，1H)；1.95-1.76(m，2H)；1.62(m，1H)。
實施例23 (6-氟-吡啶-3-基)-{ 3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例8所述工藝制備該化合物，始于2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例11(B)所述制備)，并使用6-氟-吡啶-3-甲酸作為酸的選擇。
收率51％(白色固體)；mp＝163.1-164.3℃；LCMS(RT)7.52min(方法Q)；MS(ES+)m/z392.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.07(s br，1H)；8.33(m，1H)；8.05(ddd，1H)；7.70(d，1H)；7.53(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.30(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(dd，1H)；4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.43(dd，1H)；3.34-3.16(m，2H)；2.24(m，1H)；1.94(m，1H)；1.85(m，1H)；1.70(m，1H)。
實施例24 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
24(A)1H-咪唑-2-甲酸酰胺 使1H-咪唑-2-甲酸(200mg，1.78mmol)與亞硫酰氯(3mL)的溶液回流2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入甲苯(5mL)中，過濾收集所得沉淀，然后用二乙醚洗滌。將固體溶于濃NH4OH(aq)(3mL)，在10℃下攪拌1h，然后使混合物升溫至RT。有固體沉淀出來，過濾，用水洗滌，在40℃真空烘箱中干燥1夜，得到72mg 1H-咪唑-2-甲酸酰胺。
收率36％；LCMS(RT)0.62min(方法D)；MS(ES+)m/z112.0(MH+)。
24(B)N-羥基-1H-咪唑-2-甲脒 在微波烘箱中，將1H-咪唑-2-甲酸酰胺(360mg，3.24mmol)與二氯磷酸苯基酯(2mL)的溶液在170℃下加熱8min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(50mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入NaOH 10M調(diào)節(jié)pH至11。加入乙酸乙酯，分離各相。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到1H-咪唑-2-甲腈。使1H-咪唑-2-甲腈與羥胺(50％水溶液，794μL，13mmol)的乙醇(15mL)溶液回流4h。除去溶劑，粗的N-羥基-1H-咪唑-2-甲脒無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)0.62min(方法D)；MS(ES+)m/z127.0(MH+)。
24(C)(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將N-羥基-1H-咪唑-2-甲脒(3.24mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.743g，3.24mmol)、EDCI.HCl(0.932g，4.86mmol)與HOBT(0.438g，3.24mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。將混合物用NaHCO3(aq)洗滌，分離各相，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98/2)，得到固體，溶于CH3CN(5mL)，加入三乙胺(450μL，3.24mmol)，將所得溶液在150℃微波烘箱中加熱1h。除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98/2)，得到(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg)。
收率5％；LCMS(RT)3.21min(方法D)；MS(ES+)m/z342.11(MH+). 24(D)(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.157mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入1mL HCl 4N(二烷溶液)使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量. 24(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例1(C)所述實驗工藝得到標(biāo)題化合物，始于(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎?。經(jīng)過制備型HPLC純化，得到(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為無色的油。
收率12％(為無色的油)；LCMS(RT)5.34min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 343K)，δ(ppm)7.48(dd，2H)；7.30(s，2H)；7.24(dd，2H)；4.27(m，1H)；3.79(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.42(ddd，1H)；3.26(ddd，1H)；2.27(m，1H)；2.05-1.78(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例25 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例4所述相同實驗工藝得到標(biāo)題化合物，始于(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如所述制備的實施例24(D))，并使用3，4-二氟苯甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98∶2)。
收率19％(白色粉末)；mp＝156-157℃；[α]D20＝+90.0(c＝0.50，MeOH). LCMS(RT)5.31min(方法Q)；MS(ES+)m/z360.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.91(s br，1H)；7.53-7.40(m，2H)；7.34-7.13(m，3H)；4.23(m，1H)；3.76(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.43(ddd，1H)；3.29(ddd，1H)；2.29(m，1H)；1.98(m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
實施例26 {3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
遵循實施例8所述工藝制備該化合物，始于2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例11(B)所述制備)，使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。
收率97％(白色固體)；mp＝175.6-177.2℃；LCMS(RT)8.01min(方法Q)；MS(ES+)m/z378.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.08(s br，1H)；8.60(s，1H)；7.70(d，1H)；7.53(dd，1H)；7.35(dd，1H)；7.30(ddd，1H)；7.13(ddd，1H)；4.31(m，1H)；3.87(m，1H)；3.42(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.17(m，1H)；2.48(d，3H)；2.23(m，1H)；2.03-1.79(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例27 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
27(A)(S)-3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達(dá)1h。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5％NaHCO3(aq)，分離各相。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z229.0(MH+). 27(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三氯氧磷(812μL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，將溶液用10％HCl洗滌(2次)。分離各相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z211.1(MH+). 27(C)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈 將(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.14mmol)溶于二烷(15mL)，在0℃下滴加10mL 4N HCl(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
在0℃下，向(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽(7.14mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)懸浮液滴加三乙胺(3mL，2 1.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930μL，7.85mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌3h。然后將溶液用5％NaHCO3處理(50mL，兩次)，分離各相。將有機(jī)層用1NHCl(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到1.01g標(biāo)題化合物。
收率61％(黃色的油)；LCMS(RT)3.7min(方法D)；MS(ES+)m/z233.1(MH+). 27(D)(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒 使(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲腈(1.01g，4.35mmol)與羥胺(50％水溶液，1.1mL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.15g)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)8.61(s br，1H)；7.44(dd，2H)；7.22(dd，2H)；5.12(s br，2H)；4.00(m，2H)；3.17-2.82(m，3H)；2.23(m，1H)；1.98(m，1H)；1.78-1.55(m，2H)。
27(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在氮氣氛下，將(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(150mg，0.56mmol)、4-甲基-吡咯-2-甲酸(70mg，0.56mmol)、EDCI.HCl(162mg，0.85mmol)與HOBT(85mg，0.56mmol)在二烷(2mL)中的混合物在40℃下攪拌2h，然后在90℃下攪拌20h，然后在回流下攪拌24h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N Na2CO3(aq)洗滌，分離各相，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯3∶2)，得到固體，從乙酸乙酯/二乙醚1∶1中研制。得到(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(20mg)。
收率10％(白色固體)；mp＝183℃；LCMS(RT)6.69min(方法Q)；MS(ES+)m/z355.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)11.61(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.21(dd，2H)；6.89(m，1H)；6.76(m，1H)；4.24(m，1H)；3.84(m，1H)；3.31(dd，1H)；3.18(ddd，1H)；3.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.09(s，3H)；1.95-1.73(m，2H)；1.70-1.51(m，1H)。
實施例28 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
28(A)(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使4-甲基-吡咯-2-甲酸(412mg，3.28mmol)、HOAT(448mg，3.28mmol)、EDCI.HCl(948mg，4.92mmol)在干燥二烷(12mL)中的混合物在50℃、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?h，然后加入(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.8g，3.28mmol，如實施例10(C)所述制備)，將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用5％NaHCO3(aq)(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到950mg固體。將該固體溶于乙腈(10mL)，加入活化4A分子篩，將混合物在120℃微波烘箱中加熱120℃。加入乙酸乙酯，濾出分子篩。在減壓下蒸發(fā)濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)，得到(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(464mg)，為黃色的油。
收率43％(黃色的油)；LCMS(RT)5.3min(方法E)；MS(ES+)m/z333.2(MH+)。
28(B)(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.46g，1.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入3.45mL HCl 4N(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量。
28(C)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 使6-氟-煙酸(63mg，0.44mmol)、HOAT(76mg，0.55mmol)、EDCI.HCl(107mg，0.55mmol)與三乙胺(156μL，1.11mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在RT、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?5min，然后加入(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(0.1g，0.37mmol)，將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h。將混合物用DCM稀釋，先后用5％NaHCO3(aq)(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1.5∶1)，得到59mg固體。然后使該固體從EtOH/iPrOH中結(jié)晶，得到44mg(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率33％(白色固體)；[α]D20＝+124.5°(c＝0.90，MeOH)；LCMS(RT)2.61min(方法N)；MS(ES+)m/z356.4(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.70(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.20(dd，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.12(m，1H)；2.18(m，1H)；2.09(s，3H)；1.96-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例29 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例28(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1.5∶1)。
收率36％(白色固體)；[α]D20＝+95.0(c＝1.01；MeOH)；LCMS(RT)2.56min(方法N)；MS(ES+)m/z342.4(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.69(s br，1H)；8.57(m，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.24(m，1H)；3.85(m，1H)；3.36(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.07(m，1H)；2.47(d，3H)；2.18(m，1H)；2.09(m，3H)；1.97-1.77(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例30 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例28(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
收率49％(白色固體)；[α]D20＝+100.1(c＝0.82，MeOH)；LCMS(RT)2.64min(方法N)；MS(ES+)m/z356.4(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.69(s br，1H)；8.31(d，1H)；7.34(ddd，1H)；7.16(m，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.60-3.53(m br，2H)；3.41-3.07(m，3H)；2.18(m，1H)；2.10(s，3H)；1.96-1.74(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例31 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
31(A)4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺 將4-甲基-吡咯-2-甲酸(250mg，2mmol)與羰基-二咪唑(356mg，2.2mmol)的乙腈(10mL)溶液在室溫下攪拌2h，然后加入濃NH4OH(2mL)，將混合物在80℃下加熱3h。除去溶劑，將殘余物溶于水，用1 NHCl處理，以調(diào)節(jié)pH至1。然后加入乙酸乙酯，分離各相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到215mg。
收率87％；LCMS(RT)2.01min(方法D)；MS(ES+)m/z125.1(MH+)。
31(B)4-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 將4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(210mg，1.7mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加熱5分鐘，然后冷卻混合物，加入冰，加入濃NH4OH以調(diào)節(jié)pH至10。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)，得到180mg。
收率100％；LCMS(RT)2.74min(方法B)；MS(ES+)m/z107.0(MH+)。
31(C)N-羥基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲脒 使4-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(180mg，1.7mmol)與羥基胺(50％水溶液，460μL，7mmol)的乙醇(10mL)溶液回流1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到240mg。
收率100％；LCMS(RT)0.63min(方法B)；MS(ES+)m/z140.1(MH+)。
31(D)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(460mg，2mmol)、HOAT(272mg，2mmol)、EDCI.HCl(480mg，2.5mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?0分鐘，然后加入N-羥基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲脒(240mg，1.7mmol)，維持在RT下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)。將所得固體溶于乙腈(2mL)，在微波烘箱中、在80℃密封試管中加熱2h20。除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到(S)-3-[3-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率12％；LCMS(RT)5.84min(方法D)；MS(ES+)m/z333.1(MH+)。
31(E)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入0.5mL TFA，將反應(yīng)混合物在0℃、暗處下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z233.2(MH+)。
31(F)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎?。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)。
收率60％(灰白色固體)；[α]D20＝+114(c＝0.4，MeOH)；mp＝188-190℃；LCMS(RT)7.01min(方法C)；MS(ES+)m/z355.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)11.15(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.73(m，1H)；6.55(m，1H)；4.21(m，1H)；3.76(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.38-3.19(m，2H)；2.23(m，1H)；2.07(s，3H)；2.01-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例32 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，使用3，4-二氟苯甲酰氯作為?；瘎?。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)。
收率77％(白色固體)；[α]D20＝+107(c＝0.5，MeOH)；mp＝166-167℃；LCMS(RT)3.02min(方法N)；MS(ES+)m/z373.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.09(s br，1H)；7.51-7.38(m，2H)；7.26(m，1H)；6.73(m，1H)；6.56(m，1H)；4.18(m，1H)；3.73(dt，1H)；3.51(dd，1H)；3.40-3.24(m，2H)；2.23(m，1H)；2.08(s，3H)；2.02-1.75(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例33 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，并使用6-氟-煙酸作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)。
收率93％(白色固體)；[α]D20＝+131(c＝0.5，MeOH)；LCMS(RT)2.58min(方法N)；MS(ES+)m/z356.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.16(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.21(m，1H)；3.76(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.43-3.27(m，2H)；2.22(m，1H)；2.08(s，3H)；2.03-1.75(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例34 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，并使用2-氟-異煙酸作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率49％(白色玻璃物)；[α]D20＝+113(c＝0.67，MeOH)；LCMS(RT)3.68min(方法P)；MS(ES+)m/z356.4(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.15(s br，1H)；8.32(m，1H)；7.34 ddd，1H)；7.16(m，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.18(m br，1H)；3.69(m br，1H)；3.53(dd，1H)；3.43-3.24(m，2H)；2.22(m，1H)；2.08(s，3H)；2.03-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例35 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，并使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率68％(無色的膠)；[α]D20＝+102.5(c＝0.62，MeOH)；LCMS(RT)2.5min(方法N)；MS(ES+)m/z342.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.15(s br，1H)；8.58(m，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.22(m，1H)；3.78(dt，1H)；3.54(dd，1H)；3.42-3.27(m，2H)；2.46(d，3H)；2.22(m，1H)；2.08(m，3H)；2.03-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例36 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將4-硝基-吡咯-2-甲酸(200mg，1.28mmol)、EDCI.HCl(370mg，1.92mmol)與HOAT(175mg，1.28mmol)在二烷(70mL)中的混合物在50℃下攪拌1h，然后加入(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(340mg，1.28mmol，如實施例27(D)所述制備)，將混合物在80℃下攪拌過夜，然后在室溫下攪拌一個周末，然后在回流下攪拌20h。除去溶劑。將殘余物用乙酸乙酯和水稀釋，分離各相，有機(jī)層用Na2CO3(aq)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從DCM/MeOH 99∶1至DCM/MeOH 97∶3)，得到固體，從二異丙醚中研制。
收率34％(白色粉末)；[α]D20＝+92.8(c＝0.91MeOH)；mp＝157-158℃；LCMS(RT)6.47min(方法Q)；MS(ES+)m/z386.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)13.10(s br，1H)；8.02(d，1H)；7.45(dd，2H)；7.43(m，1H)；7.20(dd，2H)；4.26(m，1H)；3.82(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.23(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.27-2.16(m，1H)；1.99-1.77(m，2H)；1.71-1.55(m，1H)。
實施例37 (4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于1H-吡咯-2-甲腈，并使用(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯7∶3至己烷/乙酸乙酯1∶1)。將所得無色的油用二異丙醚研制，得到(4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為白色固體。
收率47％(白色粉末)；[α]D20＝-125.7(c＝0.98，MeOH)；mp＝132-133℃；LCMS(RT)6.71min(方法C)；MS(ES+)m/z341.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.54(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.22(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.39-3.21(m，2H)；2.24(m，1H)；2.02-1.75(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例38 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
38(A) 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 使5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(400mg，2.61mmol，如Curran，T.Keaney，M.J.Org.Chem.61(25)，1996，9068-9069所述制備)與氫氧化鈉(520mg，13mmol)的二烷/水/乙醇(10mL/1mL/2mL)溶液回流3h。除去溶劑，使粗產(chǎn)物在水與DCM之間分配。加入1N HCl以調(diào)節(jié)pH至1，分離各相。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)，得到固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.51min(方法D)；MS(ES+)m/z126.03(MH+)。
38(B)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(236mg，1.89mmol)、(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(500mg，1.89mmol，如實施例27(D)所述制備)、EDCI.HCl(543mg，2.84mmol)與HOAT(257mg，1.89mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，然后除去溶劑，將殘余物溶于二烷，回流24h。除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和水稀釋，分離各相，有機(jī)層用Na2CO3(aq)然后用1N HCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率1％(黑色的油)；LCMS(RT)7.41min(方法C)；MS(ES+)m/z355.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 343K)，δ(ppm)10.86(s br，1H)；8.15(dd，，2H)；7.44(dd，2H)；6.39(m，1H)；5.82(m，1H)；4.56(m，1H)；4.23(m，1H)；3.44-3.18(m，2H)；3.09(m，1H)；2.24(m，1H)；2.20(s，3H)；1.99-1.80(m，2H)；1.61(m，1H)。
實施例39 {(S)-3-[5-(4-氯-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
39(A)4-氯-1H-吡咯-2-甲酸 將2，2，2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-乙酮(14.12mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)與5mL10％NaOH(aq)在THF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。除去溶劑，使粗產(chǎn)物在水與乙酸乙酯之間分配，然后加入10％HCl以調(diào)節(jié)pH至5。分離各相，水層用乙酸乙酯反萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，得到4-氯-1H-吡咯-2-甲酸，為固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.3min(方法D)；MS(ES+)m/z145.9and147.9(MH+)。
39(B)(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-氯-1H-吡咯-2-甲酸(769mg，5.28mmol)、(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.8mmol，如實施例10(C)所述制備)、EDCI.HCl(1.38g，7.2mmol)與HOAT(653mg，4.8mmol)在二烷(15mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和水稀釋，分離各相，有機(jī)層用1M NaOH(aq)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙腈(2mL)，在少量4A分子篩的存在下，在微波烘箱中、在100℃密封試管中加熱50min。除去溶劑，使粗產(chǎn)物通過短硅膠墊(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)，得到(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250mg)。
收率73％(黃色的油)；LCMS(RT)5.42min(方法E)；MS(ES+)m/z353.08(MH+)。
39(C)(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，0.71mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入1.7mL 4N HCl(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率92％；LCMS(RT)3.0min(方法D)；MS(ES+)m/z253.1(MH+)。
39(D){(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用4-氟苯甲酰氯作為酰化劑。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率79％(白色固體)；LCMS(RT)3.00min(方法N)；MS(ES+)m/z375.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)7.46(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.20(m，1H)；6.94(d，1H)；4.25(m，1H)；3.83(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.20(ddd，1H)；3.09(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.62(m，1H)。
實施例40 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率82％(白色固體)；[α]D20＝+109.8(c＝1.08，MeOH)；LCMS(RT)2.69min(方法N)；MS(ES+)m/z376.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)12.37(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.23-7.18(m，2H)；6.94(d，1H)；4.24(m，1H)；3.81(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例41 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率86％(白色固體)；[α]D20＝+94.5(c＝0.92，MeOH)；LCMS(RT)2.69min(方法N)；MS(ES+)m/z376.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)12.24(s br，1H)；8.31(m，1H)；7.32(ddd，1H)；7.18(d，1H)；7.13(m，1H)；6.93(d，1H)；4.19(m，1H)；3.74(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.15(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例42 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率91％(白色固體)；[α]D20＝+90.2(c＝1.05，MeOH)；LCMS(RT)2.63min(方法N)；MS(ES+)m/z362.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6373K)，δ(ppm)12.27(s br，1H)；8.53(m，1H)；7.18(d，1H)；6.94(d，1H)；4.25(m，1H)；3.84(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.10(m，1H)；2.47(d，3H)；2.20(m，1H)；1.98-1.79(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例43 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
43(A)4-氯-1H-吡咯-2-甲酸酰胺 使2，2，2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-乙酮(7.6mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)與濃NH4OH(15mL)的乙腈(15mL)溶液回流10min。除去溶劑，使粗產(chǎn)物在水與乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層然后經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶6)。
收率100％；LCMS(RT)2.37min(方法D)；MS(ES+)m/z145.17(MH+)。
43(B)4-氯-1H-吡咯-2-甲腈 將4-氯-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(570mg，3.94mmol)與三氯氧磷(370μL，3.94mmol)的吡啶(10mL)溶液在室溫下攪拌過夜，混合物然后用乙酸乙酯稀釋，用10％HCl洗滌(兩次)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9∶1)。
收率22％；LCMS(RT)3.97min(方法D)；MS(ES+)m/z127.13(MH+)。
43(C)4-氯-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒 遵循與實施例31(C)所述相同的實驗工藝制備該化合物，始于4-氯-1H-吡咯-2-甲腈。
收率100％；LCMS(RT)0.71min(方法D)；MS(ES+)m/z160.21(MH+)。
43(D)(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(199mg，0.87mmol)、4-氯-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(0.87mmol)、HOAT(119mg，0.87mmol)、EDCI.HCl(250mg，1.305mmol)在干燥二烷(10mL)中的混合物在80℃、氮氣氛下加熱16h。在真空下除去溶劑，使殘余物在水與乙酸乙酯之間分配，分離各相。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯8∶2)。
收率20％；LCMS(RT)6.03min(方法D)；MS(ES+)m/z353.0(MH+)。
43(E)(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(60mg，0.17mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入1.0mL 4N HCl(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.68min(方法D)；MS(ES+)m/z253.28(MH+)。
43(F){(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，使用4-氟苯甲酰氯作為酰化劑。最終的化合物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率31％(粉紅色固體)；[α]D20＝+114.1(c＝0.80，CH3OH)；LCMS(RT)6.01min(方法R)；MS(ES+)m/z375.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.83(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.03(dd，1H)；6.69(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.75(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.19(m，2H)；2.24(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例44 {(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
44(A)(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒 將(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.33g，11.1mmol，如實施例27(B)所述制備，溶于DCM(15mL)，在0℃下滴加9mL HCl 4N(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽，為白色固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
使(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽(11.1mmol)、6-氟-煙酸(1.6g，11.1mmol)、HOBT(2.24g，16.6mmol)、EDCI.HCl(2.13g，11.1mmol)與三乙胺(3.1mL，22.2mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物在RT、氮氣氛下保持?jǐn)嚢柽^夜。將混合物用DCM稀釋，先后用5％Na2CO3(aq)(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98∶2)，得到1.36g(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-甲腈。
使(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-甲腈(150mg，0.64mmol)與羥胺(50％水溶液，160μL，2.6mmol)的乙醇(5mL)溶液回流4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；HPLC(RT)1.48min(方法F). 44(B)4-溴-1H-吡咯-2-甲酸 將1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2，2，2-三氯-乙酮(4.7mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)與1mL10％NaOH(aq)的THF(5mL)溶液在室溫下攪拌1h。除去溶劑，使粗產(chǎn)物在水與乙酸乙酯之間分配，然后加入10％HCl以調(diào)節(jié)pH至5。分離各相，水層用乙酸乙酯反萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，得到4-溴-1H-吡咯-2-甲酸，為固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率64％；LCMS(RT)2.74min(方法B)；MS(ES+)m/z191和193。
44(C){(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 將4-溴-1H-吡咯-2-甲酸(134mg，0.704mmol)、(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(0.64mmol)、EDC(184mg，0.96mmol)、HOAT(87mg，0.64mmol)的二烷(5mL)溶液在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，將粗產(chǎn)物用DCM稀釋，用1N NaOH洗滌，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到固體，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 9∶1)。將這次純化后所得固體溶于乙腈，在微波烘箱中、在110℃密封試管中加熱6h，然后進(jìn)行另一加熱循環(huán)(6h，130℃，微波)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率11％(黃色的油)；[α]D20＝+95.19(c＝1.2，CH3OH)；LCMS(RT)2.80min(方法N)；MS(ES+)m/z420.0(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)12.36(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.01(ddd，1H)；7.22(d，1H)；7.19(dd，1H)；6.99(d，1H)；4.23(m，1H)；3.80(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.27(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例45 {(S)-3-[3-(4-溴-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
45(A)(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 按照實施例43(A)、43(B)、43(C)、43(D)和43(E)所述實驗工藝制備該化合物，始于1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2，2，2-三氯-乙酮(如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)。
LCMS(RT)2.93min(方法D)；MS(ES+)m/z297.17(MH+)。
45(B){(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例45(A)所述制備的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用4-氟苯甲酰氯作為酰化劑。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7∶3)，然后經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率26％(白色固體)；[α]D20＝+123.3(c＝0.73，CH3OH)；LCMS(RT)6.08min(方法R)；MS(ES+)m/z419.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.89(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.06(d，1H)；6.75(d，1H)；4.22(m，1H)；3.75(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.21(m，2H)；2.24(m，1H)；2.04-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例46 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例45(A)所述制備的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用6-氟-煙酸作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 99∶1)，然后經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率30％(白色膠狀固體)；LCMS(RT)2.72min(方法N)；MS(ES+)m/z419.9(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.91(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.01(dd，1H)；7.21(dd，1H)；7.06(dd，1H)；6.75(dd，1H)；4.23(m，1H)；3.76(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.45-3.27(m，2H)；2.25(m，1H)；2.05-1.76(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例47 (4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
47(A)1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯 向經(jīng)過冷卻的3-哌啶甲酸乙酯(0.5mL，3.21mmol)的干燥DCM(10mL)溶液緩慢加入4-氟苯甲酰氯(3 80μL，3.21mmol)然后三乙胺(496μL，3.54mmol)。在室溫下攪拌2h后，除去溶劑，將殘余物用水和乙酸乙酯處理。分離各相，有機(jī)層用1N NaOH(兩次)、1N HCl(兩次)然后用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到881mg油，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率98％(oil)；LCMS(RT)4.57min(方法D)；MS(ES+)m/z280.3(MH+)。
47(B)3-氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯 在-78℃冷卻和氮氣氛下，將LHMDS(1N THF溶液，3.5mL，3.48mmol)緩慢加入到1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯(881mg，3.16mmol)的干燥THF(20mL)溶液中。將溶液在-78℃下攪拌1h，然后緩慢加入N-氟-二苯磺酰亞胺(997mg，3.16mmol)的干燥THF(10mL)溶液。在-78℃下攪拌3h后，使混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌過夜。在0℃下緩慢滴加1N HCl。除去溶劑，將殘余物用1N HCl和乙酸乙酯處理。分離各相，有機(jī)層用1N HCl(3次)和鹽水洗滌，然后有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)，得到粗油。該油無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量(油)；LCMS(RT)4.59min(方法D)；MS(ES+)m/z298.2(MH+)。
47(C)3-氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸 使3-氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯(3.16mmol)與NaOH(126mg，3.16mmol)在水(10mL)與乙醇(10mL)中的溶液回流3h。除去溶劑。將殘余水層用水稀釋，用DCM洗滌兩次，然后用6N HCl酸化以調(diào)節(jié)pH至1。水層用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到1.3g黃色固體。
收率定量；LCMS(RT)3.34min(方法D)；MS(ES+)m/z270.26(MH+)。
47(D)(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將3-氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸(450mg，1.67mmol)、N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(209mg，1.67mmol，如實施例1(A)所述制備)、HOBT(225mg，1.67mmol)、EDCI.HCl(480mg，2.5mmol)與三乙胺(470μL，3.34mmol)在二烷(25mL)中的混合物在RT下攪拌2h，然后回流3h。除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/乙酸乙酯20∶1)，得到135mg(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率23％(白色固體)；mp＝114.8-118℃；LCMS(RT)2.82min(方法N)；MS(ES+)m/z359.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.60(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.25(dd，2H)；7.01(ddd，1H)；6.79(ddd，1H)；6.24(ddd，1H)；4.42(m，1H)；4.02-3.78(m，2H)；3.27(m，1H)；2.47-2.24(m，2H)；1.96-1.74(m，2H)。
實施例48 {3，3-二氟-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
48(A)5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯 將5-羥基-哌啶-3-甲酸(900mg，6.2mmol)與H2SO4(1.5mL)的無水乙醇(80mL)溶液在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，粗的5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)0.63min(方法D)；MS(ES+)m/z174.32(MH+)。
48(B)1-(4-氟-苯甲?；?-5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯 使5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯(1.08g，6.2mmol)、4-氟苯甲酸(870mg，6.2mmol)、HOAt(850mg，6.2mmol)、EDCI.HCl(1.78g，9.3mmol)與三乙胺(8.7mL，62mmol)在干燥DCM(70mL)中的混合物在室溫氮氣氛下保持?jǐn)嚢?天。將有機(jī)層用2N HCl(1×40mL)、5％Na2CO3(aq)(1×40mL)、鹽水(1×40mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到1-(4-氟-苯甲?；?-5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)2.69min(方法B)；MS(ES+)m/z296.24(MH+)。
48(C)1-(4-氟-苯甲酰基)-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯 將DMSO(120μL，1.65mmol)的干燥DCM(15mL)溶液在氮氣氛下冷卻至-78℃。加入草酰氯(140μL，1.5mmol)，將混合物在-78℃下攪拌15min，然后加入1-(4-氟-苯甲?；?-5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯(300mg，1.02mmol)。將混合物在-78℃下攪拌3h，然后加入三乙胺(425μL，3.05mmol)。維持在-78℃下攪拌30min，然后使反應(yīng)升溫至室溫。加入DCM(30mL)，將溶液用5％檸檬酸溶液洗滌(2×40mL)，然后在減壓下除去溶劑，粗的1-(4-氟-苯甲?；?-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率63％；LCMS(RT)2.72min(方法B)；MS(ES+)m/z294.24(MH+)。
48(D)5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯 將1-(4-氟-苯甲?；?-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯(189mg，0.64mmol)的干燥DCM(15mL)溶液在氮氣氛下冷卻至-78℃。加入DAST(700μL，5.2mmol)，使反應(yīng)升溫至室溫，然后維持?jǐn)嚢柽^夜。加入DCM(30mL)，溶液用5％NaHCO3(aq)洗滌(2×40mL)。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑，粗的5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率96％；LCMS(RT)3.29min(方法B)；MS(ES+)m/z316.22(MH+)。
48(E)5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸 將5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯(194mg，0.61mmol)與NaOH(50mg，1.22mmol)的二烷/H2O 10/1(33mL)溶液在室溫下攪拌3h，然后在減壓下除去溶劑。將粗的殘余物溶于H2O，然后加入5％HCl以調(diào)節(jié)pH至2。水相用EtOAc萃取(3×10mL)，然后合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。粗的5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率95％；LCMS(RT)2.81min(方法B)；MS(ES+)m/z288.18(MH+)。
48(F){3，3-二氟-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 使1H-吡咯-2-甲腈(4.6mL，54.3mmol)與羥胺(50％水溶液，13.3mL，217.2mmol)的乙醇(150mL)溶液回流4h，然后在減壓下除去溶劑，得到N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒。將5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸(167mg，0.58mmol)、HOAT(80mg，0.58mmol)與EDCI.HCl(165mg，0.87mmol)在二烷(60mL)中的混合物在50℃下攪拌2h，然后加入N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(80mg，0.58mmol)，將混合物在室溫下攪拌3天，然后在80℃下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，然后使粗產(chǎn)物在EtOAc與H2O之間分配。分離兩層，將有機(jī)層用5％Na2CO3(aq)(2×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，然后粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯70∶30)和制備型HPLC純化。
收率14％(白色粉末)；LCMS(RT)2.9min(方法N)；MS(ES+)m/z377.0(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.48(s br，1H)；7.54(dd，2H)；7.28(dd，2H)；6.96(ddd，1H)；6.75(ddd，1H)；6.22(ddd，1H)；4.40(m，1H)；4.15(m，1H)；3.77-3.50(m，3H)；2.80-2.56(m，2H)。
實施例49 {3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
49(A)3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，4.2mmol)的干燥THF(10mL)溶液在氮氣氛下冷卻至10℃。加入NaH(403mg，9.2mmol)和CH3I(664μL，10.5mmol)，將混合物在10℃下攪拌30min。在減壓下除去溶劑，使粗產(chǎn)物在二乙醚與鹽水之間分配。分離兩層，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，粗的3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率73％；1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.05(s，6H)，1.45(s，9H)，2.50(t，2H)，3.40(s，2H)，3.75(t，2H)。
49(B)5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯 將3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，7.9mmol)的干燥THF(30mL)溶液在氮氣氛下冷卻至-78℃。加入LHMDS(1M THF溶液，9.5mL，9.5mmol)，維持在-78℃下攪拌1h，然后緩慢加入CNCO2Me(752μL，9.5mmol)。將混合物在-78℃下攪拌10min，然后加入H2O(30mL)。使反應(yīng)升溫至室溫。在減壓下除去THF，然后水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑，粗的5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)6.39min(方法D)；MS(ES+)m/z286.2(MH+)。
49(C)1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯 將5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基酯-3-甲基酯(200mg，0.70mmol)的DCM(5mL)溶液冷卻至0℃。加入HCl(4M二烷溶液，1.5mL，6mmol)，將混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于DCM(5mL)。加入三乙胺(293μL，2.1mmol)和4-氟苯甲酰氯(99μL，0.84mmol)，將混合物在室溫下攪拌2h。將有機(jī)層用1M HCl(2×5mL)、NaHCO3(2×5mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯。
收率21％；LCMS(RT)5.28min(方法D)；MS(ES+)m/z308.16(MH+)。
49(D)1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羥基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯 向1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯(80mg，0.26mmol)的MeOH(1mL)溶液加入NaBH4(10mg，0.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，然后加入丙酮(5mL)。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，用1M HCl洗滌(2×5mL)。粗的1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羥基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)3.73min(方法D)；MS(ES+)m/z310.29(MH+)。
49(E)1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲基酯 將1-(4-氟-苯甲?；?-4-羥基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯(280mg，0.91mmol)的DCM(10mL)溶液冷卻至0℃，然后加入三乙胺(380μL，2.73mmol)和MsCl(106μL，1.37mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h，然后溶液用H2O洗滌(2×10mL)，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于甲苯(5mL)。加入DBU(272μL，1.82mmol)，將混合物在80℃下加熱30min。溶液用DCM稀釋，用1M HC1洗滌(2×15mL)。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/甲醇100∶1)，得到1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲基酯。
收率48％；LCMS(RT)4.86min(方法D)MS(ES+)m/z292.24(MH+)。
49(F)1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯 向10％Pd/C(20mg)的EtOH(10mL)懸液加入1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲基酯(125mg，0.43mmol)。使混合物氫化(40psi，室溫)過夜。然后經(jīng)過C鹽墊過濾混合物，在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯。
收率37％；LCMS(RT)4.88min(方法D)；MS(ES+)m/z294.25(MH+)。
49(G)1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸鋰 向1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯(43mg，0.15mmol)的THF/MeOH1∶1(5mL)溶液加入LiOH(4mg，0.15mmol)和H2O(100μL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下除去溶劑，粗的1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸鋰無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)4.02min(方法D)；MS(ES+)m/z280.26(MH+)。
49(H){3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 將1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸鋰(42mg，0.15mmol)、HOAT(20mg，0.15mmol)與EDCI.HCl(43mg，0.23mmol)在二烷(2mL)中的混合物在室溫下攪拌10min。加入N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(19mg，0.15mmol，如實施例1(A)所述制備)和三乙胺(41μL，0.30mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天，然后在80℃下攪拌4h。在減壓下除去溶劑，然后將粗產(chǎn)物溶于DCM，用5％Na2CO3(aq)洗滌(2×5mL)。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠；洗脫劑DCM/甲醇98∶2)。
收率60％(白色固體)；LCMS(RT)3.09min(方法N)；MS(ES+)m/z369.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.42(s br，1 H)；7.50(dd，2H)；7.25(dd，2H)；6.96(dd，1H)；6.73(dd，1H)；6.21(dd，1H)；4.47(m，1H)；3.71(m，1H)；3.46(m，1H)；3.21-3.04(m，2H)；2.00(m，1H)；1.74(dd，1H)；0.99(s，3H)；0.96(s，3H)。
實施例50 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
50(A)(S)-4-氧代-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯 將DMSO(1.38mL，19.5mmol)的干燥DCM(30mL)溶液冷卻至-78℃，加入草酰氯(1.65mL，18mmol)。在-78℃、N2下攪拌15min后，加入N-Boc-反式-4-羥基脯氨酸甲基酯(3.07g，12.5mmol)，將所得溶液在-50℃、N2下攪拌4小時。加入三乙胺(5mL，36mmol)，使溶液緩慢升溫至室溫，然后攪拌過夜。將溶液用大約50mL DCM稀釋，然后用10％檸檬酸水溶液洗滌兩次，然后用水和鹽水洗滌。溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡黃色油。
收率100％；LCMS(RT)3.53min(方法A)；MS(ES+)m/z244(MH+). 50(B)(S)-4，4-二氟-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯 將(S)-4-氧代-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(1g，4.1mmol)的干燥DCM(10mL)溶液在N2下冷卻至-78℃，然后加入二乙氨基三氟化硫(1.95mL，16mmol)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后升溫至室溫，在N2下攪拌2小時。加入冰，溶液然后用5％NaHCO3(aq)堿化，用DCM萃取三次。合并有機(jī)萃取液，用5％NaHCO3(aq)溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到所需產(chǎn)物，為黃色的油。
收率99％；LCMS(RT)5.03min(方法D)；MS(ES+)m/z266(MH+)。
50(C)(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽 將(S)-4，4-二氟-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(1.08g，4.07mmol)溶于TFA(5mL)，在N2下攪拌30min。在真空下除去溶劑，將殘余物溶于MeOH，裝填到SCX離子交換柱上，用MeOH和DCM洗滌，然后用5％NH3的MeOH溶液洗脫。除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡褐色油。
收率77％；LCMS(RT)0.63min(方法A)；MS(ES+)m/z166(MH+)。
50(D)(S)-4，4-二氟-N-甲苯磺?；?吡咯烷-2-甲酸甲基酯 將甲苯磺酰氯(667mg，3.5mmol)和三乙胺(550μL，4mmol)加入到(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(520mg，3.15mmol)的DCM溶液中，將所得混合物攪拌2天。將溶液用10％檸檬酸溶液洗滌兩次，然后用5％NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯70∶30)，得到產(chǎn)物，為無色的油，放置后固化。
收率76％；LCMS(RT)5.2min(方法D)；MS(ES+)m/z320(MH+)。
50(E)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 在N2下，將鈉(830mg，35mmol)溶于干燥MeOH(10mL)，然后加入到(S)-4，4-二氟-N-甲苯磺?；?吡咯烷-2-甲酸甲基酯(765mg，2.4mmol)的干燥MeOH(10mL)溶液中。將溶液在N2下攪拌2小時，然后在真空下除去溶劑。加入10％檸檬酸水溶液(30mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯75∶25)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率77％；LCMS(RT)3.7min(方法D)；MS(ES+)m/z112[M-OMe]+。
50(F)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸 將4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(264mg，1.85mmol)和NaOH(75mg，1.9mmol)溶于1∶1二烷/水(10mL)，攪拌過夜。除去溶劑，加入10％檸檬酸水溶液(20mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率97％LCMS(RT)2.7min(方法D)；MS(ES+)m/z130(MH+). 50(G)4-氟-1 H-吡咯-2-甲酸酰胺 將羰基二咪唑(340mg，2.1mmol)加入到4-氟-1H-吡咯-2-甲酸(230mg，1.78mmol)的MeCN(10mL)溶液中，攪拌90min。加入濃NH4OH溶液(2mL)，使所得混合物回流90min。除去溶劑，加入10％檸檬酸溶液(10mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率100％LCMS(RT)2.1min(方法G)；MS(ES+)m/z129(MH+)。
50(H)4-氟-1H-吡咯-2-甲腈 將4-氟-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(210mg，1.7mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加熱5分鐘，冷卻，加入冰，用濃NH4OH溶液堿化，然后用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡褐色油。
收率90％LCMS(RT)3.5min(方法G)；MS(ES+)m/z111(MH+)。
50(I)4-氟-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒 將5 0％羥胺水溶液(1.2mL，20mmol)加入到4-氟-1H-吡咯-2-甲腈(176mg，1.6mmol)的乙醇(3mL)溶液中，在回流下加熱1h。在真空下除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率95％LCMS(RT)1.4min(方法G)；MS(ES+)m/z144(MH+)。
50(J)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(229mg，1mmol)、HOAT(163mg，1.2mmol)、EDCI.HCl(230mg，1.2mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在N2下攪拌10分鐘，然后加入4-氟-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(131mg，0.92mmol)，將溶液攪拌過夜。將溶液用水、10％檸檬酸溶液和5％NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)。將所得固體溶于乙腈(2mL)，在微波反應(yīng)器中、在75℃密封試管中加熱90min。除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率64％；LCMS(RT)5.8min(方法D)；MS(ES+)m/z337(MH+)。
50(K)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽 將(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.59mmol)溶于DCM(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)。將溶液攪拌30min，然后除去溶劑，在高真空下干燥。
收率100％；LCMS(RT)2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z237(MH+)。
50(L)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽(104mg，0.3mmol)溶于DCM(5mL)，加入4-氟-苯甲酰氯(49μL，0.4mmol)，繼之以三乙胺(125μL，0.9mmol)。將溶液攪拌1小時，然后用0.1M HCl溶液、0.1M NaOH洗滌，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率68％；[α]D20＝+116.6(c＝0.5，MeOH)；mp＝146.5-147.2℃；LCMS(RT)2.84min(方法N)；MS(ES+)m/z359.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.38(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.42(dd，2H)；6.83(m，1H)；6.53(m，1H)；4.22(dd，1H)；3.76(dt，1H)；3.50(dd，1H)；3.40-3.21(m，2H)；2.24(m，1H)；2.03-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例51 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽(104mg，0.3mmol，如實施例50(K)所述制備)溶于DCM(5mL)，加入3，4-二氟苯甲酰氯(50μL，0.4mmol)，繼之以三乙胺(125μL，0.9mmol)。將溶液攪拌1小時，然后用0.1 M HCl溶液、0.1MNaOH洗滌，然后除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率63％；[α]D20＝+111.2(c＝0.5，MeOH)；mp＝147.5-148.2℃；LCMS(RT)2.91min(方法N)；MS(ES+)m/z377.0(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.39(s br，1H)；7.50-7.39(m，2H)；7.25(m，1H)；6.84(m，1H)；6.53(m，1H)；4.20(dd，1H)；3.74(dt，1H)；3.51(dd，1H)；3.42-3.23(m，2H)；2.23(m，1H)；2.02-1.75(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例52 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
52(A)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(120mg，0.36mmol，如實施例50(J)所述制備)溶于DCM(1mL)，加入4M HCl的二烷溶液(2mL)。將溶液在室溫下攪拌30min，然后除去溶劑，在高真空下干燥。
收率100％；LCMS(RT)2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z237(MH+). 52(B)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將6-氟煙酸(56mg，0.4mmol)、HOAT(68mg，0.5mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.5mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(98mg，0.36mmol)和三乙胺(83μL，0.6mmol)，將溶液在室溫下攪拌1小時。將溶液用水和0.2M NaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率77％；[α]D20＝+72(c＝0.3，MeOH)；LCMS(RT)3.27min(方法P)；MS(ES+)m/z360.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.45(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；6.85(dd，1H)；6.54(d，1H)；4.23(m，1H)；3.77(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.46-3.26(m，2H)；2.23(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例53 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將2-氟異煙酸(42mg，0.3mmol)、HOAT(41mg，0.3mmol)、EDCI.HCl(58mg，0.3mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(63mg，0.23mmol，如實施例52(A)所述制備)和三乙胺(83μL，0.6mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液用水和0.2M NaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率73％；[α]D20＝+110(c＝0.7，MeOH)；LCMS(RT)2.50min(方法N)；MS(ES+)m/z360.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.44(s br，1H)；8.32(d，1H)；7.33(ddd，1H)；7.15(m，1H)；6.86(dd，1H)；6.54(d，1H)；4.18(m，1H)；3.71(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.45-3.22(m，2H)；2.22(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例54 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
54(A)(4-氟-苯基)-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮 將(R)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(0.2g，1.45mmol)、4-氟苯甲酸(0.204g，1.45mmol)、EDC.HCl(0.42g，2.18mmol)、HOBT(0.196g，1.45mmol)、三乙胺(320μL，4.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，先后用0.1N HCl(2次)、0.1N NaOH(2次)再用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到淡黃色油(275mg)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率85％；[α]D20＝-8.7(c＝0.615，CHCl3)；LCMS(RT)3.1min(方法D)；MS(ES+)m/z224.0(MH+). 1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.08(dd，2H)；4.00-3.14(m br，5H)；2.27(s br，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.74-1.55(m，2H)。
54(B)5-(1H-吡咯-2-基)-2H-四唑 將2-氰基吡咯(300μL，3.55mmol)、疊氮化鈉(275mg，4.25mmol)和氯化銨(134mg，4.25mmol)溶于DMF(1mL)，在微波反應(yīng)器中、在120℃密封試管中加熱20min，然后在160℃下加熱25min，然后在180℃下加熱5min。冷卻后，打開試管以釋放在反應(yīng)期間產(chǎn)生的壓力，加入水。將溶液用Et0Ac洗滌，用1M HCl酸化至約pH3，然后用DCM萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率57％；LCMS(RT)1.8min(方法D)；MS(ES+)m/z136(MH+). 1H-NMR(DMSO)；δ(ppm)11.92(s br，1H)；7.01(d，1H)；6.79(d，1H)；6.24(dd，1H)。
54(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，在攪拌的同時，將偶氮二甲酸二異丙酯(diisopropylazadicarboxylate)(DIAD，141μL，0.72mmol)滴加到5-(1H-吡咯-2-基)-2H-四唑(95mg，0.7mmol)、(4-氟-苯基)-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(100mg，0.36mmol)與固體承載的三苯基膦(PS-PPh3，ex Argonaut Technologies，負(fù)載率2.4mmol/g，420mg，1mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中。在微波反應(yīng)器中將混合物在100℃密封試管中加熱30min。濾出樹脂，用DCM和MeOH洗滌。合并溶液，在真空下濃縮，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從DCM/MeOH 100∶0至DCM/MeOH 98∶2)。然后將所回收的粗產(chǎn)物溶于甲苯，通過硅膠藥筒(Isolute Flash II2g，用己烷、再用己烷/二乙醚75∶25、再用己烷/二乙醚60∶40、再用DCM/MeOH 98∶2洗脫)。得到純的標(biāo)題化合物，為無色的膠狀物。
收率30％；LCMS(RT)6.28min(方法Q)；MS(ES+)m/z341.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 368K)，δ(ppm)11.31(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.19(dd，2H)；6.93(m，1H)；6.70(m，1H)；6.21(m，1H)；4.99(dddd，1H)；4.31(dd，1H)；3.77(dd，1H)；3.71(m，1H)；3.42(ddd，1H)；2.47-2.23(m，2H)；2.03-1.90(m，1H)；1.73(m，1H)。
實施例55 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
55(A)4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯 將3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(1g，3.7mmol)加入到乙酸鈉三水合物(1g，7.4mmol)的水(5mL)溶液中，使混合物回流30min。冷卻后，加入乙醛酸乙酯(590μL，3mmol)與濃氨水溶液(500μL)的MeOH(2mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌24小時。調(diào)節(jié)pH至約8，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率69％；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z209(MH+)。
55(B)4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸鈉鹽 將4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯(245mg，1.18mmol)溶于5M NaOH溶液(235μL，1.18mmol)，在70℃下加熱12小時。與甲苯共沸蒸餾除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率100％；LCMS(RT)2.32min(方法D)；MS(ES+)m/z181(MH+)。
55(C)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸(417mg，2.06mmol)和(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.06mmol，如實施例10(C)所述制備)溶于二烷(5mL)。在攪拌的同時加入HOAt(561mg，4.12mmol)，繼之以EDC.HCl(593mg，3.1mmol)。將溶液在70℃下加熱9h，冷卻，加入水，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥，除去溶劑。將所得固體溶于乙腈(2mL)，在微波反應(yīng)器中、在80℃密封試管中加熱1小時。除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc，用5％檸檬酸溶液洗滌兩次，用1M NaOH和鹽水洗滌，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(Biotage硅膠，用EtOAc/己烷10∶90洗脫)，得到所需產(chǎn)物。
收率10％；LCMS(RT)4.18min(方法A)；MS(ES+)m/z389(MH+)。
55(D)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(83mg，0.214mmol)溶于DCM/MeOH的2∶1混合物(3mL)，在0℃下加入4M HCl的二烷溶液(1mL)。將溶液在室溫、N2下攪拌2小時，然后除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率100％；LCMS(RT)2.80min(方法A)；MS(ES+)m/z289(MH+)。
55(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，將(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(70mg，0.214mmol)懸浮在DCM(7mL)中，加入三乙胺(63μL，0.45mmol)，繼之以4-氟苯甲酰氯(25μL，0.214mmol)。將混合物在室溫、N2下攪拌3小時，然后用水、5％檸檬酸溶液和鹽水洗滌，干燥，除去溶劑。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
收率13％；LCMS(RT)2.76min(方法N)；MS(ES+)m/z410.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)7.97(m，1H)；7.47(dd，2H)；7.21(dd，2H)；4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.29-3.12(m，2H)；2.24(m，1H)；2.00-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例56 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
56(A)3-甲基-2-亞甲基-丁醛 如TEtrahedron，1996，1231-1234所述制備該化合物。
收率37％；1H-NMR(CDCl3)9.54(s，1H)，6.23(d，1H)，5.94(s，1H)，2.81(m，1H)，1.09(d，1H)。
56(B)(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯 向(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸(2g，8.72mmol)的甲醇(60mL)溶液加入濃H2SO4(1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌3h，然后在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于DCM(20mL)，有機(jī)相用H2O(1×20mL)、5％Na2CO3(aq)(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。粗的(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率98％；LCMS(RT)3.47min(方法A)；MS(ES+)m/z244.03(MH+)。
56(C)3-羥基-4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-2-甲酸甲基酯 向3-甲基-2-亞甲基-丁醛(850mg，8.72mmol)與(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯(2.09g，8.59mmol)的THF(60mL)溶液加入DBU(2.90mL，19.18mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于二乙醚(50mL)。將有機(jī)層用1N HCl(1×50mL)、5％NaHCO3(aq)(1×50mL)和H2O(1×50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。粗的3-羥基-4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-2-甲酸甲基酯無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率99％；LCMS(RT)3.94min(方法A)；MS(ES+)m/z341.00(MH+)。
56(D)4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 將3-羥基-4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(2.89g，8.46mmol)的吡啶(30mL)溶液冷卻至0℃。歷經(jīng)5min滴加POCl3(2mL)，將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物倒入冰中，用二乙醚稀釋。分離兩層，有機(jī)相用HCl5％(2×20mL)、5％NaHCO3(aq)(2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑，得到粗的4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率68％；LCMS(RT)4.35min(方法A)；MS(ES+)m/z324.03(MH+)。
56(E)4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 向4-異丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡咯-2-甲酸(1.86g，5.75mmol)的甲苯(100mL)溶液加入DBU(1.72mL，11.50mmol)。使混合物回流4h，然后冷卻至室溫，用二乙醚稀釋。將有機(jī)層用10％HCl(2×100mL)、5％NaHCO3(aq)(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到粗的4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率65％；LCMS(RT)3.94min(方法A)；MS(ES+)m/z168.05(MH+)。
56(F)4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸 使4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(530mg，3.17mmol)與NaOH(400mg，9.51mmol)在二烷/H2O 10/1(110mL)中的混合物回流4h，然后在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。將粗的殘余物溶于H2O，然后加入5％HCl以調(diào)節(jié)pH至2。水相用EtOAc萃取(3×30mL)，然后合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率97％；LCMS(RT)1.16min(方法H)；MS(ES+)m/z154.14(MH+)。
56(G)(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸(200mg，1.31mmol)、HOAT(180mg，1.31mmol)、EDCI.HCl(380mg，1.96mmol)在二烷(30mL)中的混合物在50℃下攪拌2h，然后加入(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(320mg，1.31mmol，如實施例10(C)所述制備)。將混合物在80℃下攪拌過夜，然后在室溫下攪拌24h。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，有機(jī)層用5％Na2CO3(aq)(2×30mL)和鹽水(1×30mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于CH3CN，加入三乙胺(182μL，1.3mmol)，在微波烘箱中將混合物在130℃密封試管中加熱5h。除去溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠藥筒純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率100％；LCMS(RT)4.72min(方法A)；MS(ES+)m/z261.14(MH+)。
56(H)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，1.31mmol)的DCM(60mL)溶液冷卻至0℃，然后加入HCl(4M二烷溶液，2mL，8mmol)。將混合物在室溫下攪拌15h，然后在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于DCM(50mL)，然后加入6-氟-煙酸(185mg，1.31mmol)、HOAT(180mg，1.31mmol)、EDCI.HCl(380mg，1.96mmol)和三乙胺(580μL，3.93mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天，然后在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，有機(jī)層用5％Na2CO3(aq)(2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯50∶50)，得到(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率26％(褐色的油)；[αD]＝+90.8(c＝0.93，CH3OH)；LCMS(RT)4.23min(方法N)；MS(ES+)m/z384.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.71(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.20(dd，1H)；6.92(m，1H)；6.84(m，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27(ddd，1H)；3.16-3.06(m，1H)；2.84(s ept，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.75(m，2H)；1.66(m，1H)；1.21(d，6H)。
實施例57 (4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
57(A)3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 在室溫下，向1H-吡咯-2-甲腈(0.110mL，1.3mmol)的EtOH(2mL)溶液加入羥胺(50％wt.水溶液，0.318mL，5.2mmol)，將溶液在回流下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，得到N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒，立即用于下一步。
在氮氣氛下，將N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(290mg，2.32mmol)、Boc-1-吡咯烷-3-甲酸(0.5g，2.32mmol)、EDCI.HCl(0.668g，3.48mmol)、HOBT(0.358g，2.32mmol)與三乙胺(977μl，6.96mmol)在二烷(40mL)中的混合物在回流下攪拌9h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀釋，分離各相，有機(jī)層先后用水(20mL×2次)和1N NaOH(20mL×2次)，然后用5％檸檬酸溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。得到647mg3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
收率92％；LCMS(RT)7.8min(方法F)；MS(ES+)m/z305.3(MH+). 57(B)5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑鹽酸鹽 將3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.64g，2.10mmol)溶于DCM(8mL)和MeOH(0.5mL)，在0℃下滴加8mL 4N HCl(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到497mg(收率98％)5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑鹽酸鹽，為白色固體。
收率98％；LCMS(RT)2.33min(方法F)；MS(ES+)m/z205.3(MH+). 57(C)(4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 在0℃下，向5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑鹽酸鹽(500mg，2.08mmol)的無水二氯甲烷(20mL)懸浮液滴加三乙胺(0.614mL，4.37mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.246mL，2.08mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌過夜。然后將溶液用1NNaOH(10mL)處理，分離各相。將有機(jī)層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯6∶4至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到213mg標(biāo)題化合物。
收率33％(米色膠狀固體)；LCMS(RT)5.56min(方法R)；MS(ES+)m/z327.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.46(s br，1H)；7.60(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.75(m，1H)；6.22(dd，1H)；4.01-3.79(m，3H)；3.71-3.57(m，2H)；2.44(m，1H)；2.29(m，1H)。
實施例58 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例28(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率98％(白色無定形固體)；[α]D20＝+101.8(c＝0.94；MeOH)；LCMS(RT)1.91min(方法S)；MS(ES+)m/z356.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)11.57(s br 1H)；8.61(s1H)；8.50(dd 1H)；7.43(dd 1H)；6.89(s 1H)；6.67(s 1H)；4.45(m br 1H)；3.95(m br 1H)；3.38(m 1H)；3.30(m 1H)；3.06(m1H)；2.20(m 1H)；2.11(s 3H)；1.99-1.79(m 2H)；1.63(m 1H)。
實施例59 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶8)，然后經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率18％；LCMS(RT)2.01min(方法S)；MS(ES+)m/z376.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)12.26(s br 1H)；8.61(s 1H)；8.50(d 1H)；7.43(dd 1H)；7.18(d 1H)；6.93(s 1H)；4.51(mbr 1H)；3.87(m br 1H)；3.46(m 1H)；3.27(m 1H)；3.10(m 1H)；2.21(m 1H)；2.00-1.80(m 2H)；1.64(m 1H)。
實施例60 (2-氟-吡啶-4-基)-{(s)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
60(A)(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在活化3A分子篩的存在下，將4-氟-1H-吡咯-2-羧酸(300mg，2.33mmol，如實施例50(F)所述制備)、(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(567mg，2.33mmol，如實施例10(C)所述制備)、EDCI.HCl(672mg，3.5mmol)與HOBT(315mg，2.33mmol)在二烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，然后在80℃下攪拌24h。濾出分子篩，然后除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯8∶2)。
收率38％；LCMS(RT)5.91min(方法D)；MS(ES+)m/z337.0(MH+)。
60(B)(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(77mg，0.23mmol)的DCM(3mL)溶液冷卻至0℃，然后加入4M HCl的二烷溶液(1mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，然后在減壓下除去溶劑。
收率定量。
60(C)(2-氟-吡啶-4-基)-{(s)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例60(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶6)。
收率61％(白色固體)；LCMS(RT)1.97min(方法S)；MS(ES+)m/z360.0(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.97(s br 1H)；8.32(d 1H)；7.34 (m 1H)；7.16(m 1H)；7.04(dd 1H)；6.78(m 1H)；4.24(mbr 1H)；3.76(m br 1H)；3.46-3.05(m 3H)；2.19(m 1H)；1.96-1.76(m 2H)；1.66(m 1H)。
實施例61 {(S)-3-[5-(4-溴-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
61(A)(S)-3-[5-(4-溴-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 遵循實施例28(A)和28(B)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例44(B)所述制備的4-溴-1H-吡咯-2-甲酸。
收率38％；LCMS(RT)2.65min(方法E)；MS(ES+)m/z297.03和299.03。
61(B){(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例61(A)所述制備的(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率79％；LCMS(RT)3.12min(方法P)；MS(ES+)m/z419.9(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)12.34(s br，1H)；8.61(s，1H)；8.50(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.22(d，1H)；6.99(s，1H)；4.98-3.86(m br，2H)；3.41(m，1H)；3.27(m，1H)；3.10(m，1H)；2.21(m，1H)；2.01-1.80(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例62 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例60(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 99∶1)。
收率64％；LCMS(RT)1.83min(方法S)；MS(ES+)m/z360.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)11.87(s br，1H)；8.62(s，1H)；8.51(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.01(m，1H)；6.76(s br，1H)；4.75-4.20(m br，2H)；3.41(m，1H)；3.28(m，1H)；3.10(m，1H)；2.20(m，1H)；2.01-1.79(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例63 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例60(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎?。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98∶2)。
收率31％；LCMS(RT)2.21min(方法S)；MS(ES+)m/z359.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)12.01(s br 1H)；7.47(dd2H)；7.23(dd 2H)；7.04(m 1H)；6.68(m 1H)；4.25(m 1H)；3.83(m1H)；3.33(dd 1H)；3.20(ddd 1H)；3.09(m 1H)；2.20(m 1H)；1.96-1.77(m 2H)；1.64(m 1H)。
實施例64 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例60(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-5-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶6)，然后經(jīng)過二次柱快速色譜進(jìn)行純化(硅膠，洗脫劑DCM)。
收率7％(膠狀白色固體)；LCMS(RT)1.99min(方法S)；MS(ES+)m/z360.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.99(s br 1H)；8.31(m 1H)；8.02(ddd 1H)；7.21(ddd 1H)；7.05(dd 1H)；6.78(m 1H)；4.24(m 1H)；3.80(m 1H)；3.38(dd 1H)；3.27(ddd 1H)；3.13(m 1H)；2.20(m 1H)；1.97-1.77(m 2H)；1.76(m 1H)。
實施例65 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-5-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進(jìn)行純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 40∶1)。
收率56％(白色無定形固體)；[αD]＝+125.0(c＝0.98；MeOH)；LCMS(RT)2.12min(方法S)；MS(ES+)m/z376.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.88(s br 1H)；8.13(m 1H)；8.02(ddd 1H)；7.22(dd 1H)；7.04(d 1H)；6.70(d 1H)；4.23(m1H)；3.76(m 1H)；3.55(dd 1H)；3.41(ddd 1H)；3.33(ddd 1H)；2.25(m 1H)；1.97(m 1H)；1.82(m 1H)；1.68(m 1H)。
實施例66 {(S)-3-[3-(4-氯-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 40∶1)，然后經(jīng)過連續(xù)柱快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
收率66％(白色無定形固體)；[αD]＝+120.6(c＝0.79；MeOH)；LCMS(RT)2.12min(方法S)；MS(ES+)m/z376.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.90(s br 1H)；8.33(d 1H)；7.34(m 1H)；7.16(m 1H)；7.04(d 1H)；6.70(d 1H)；4.16(m br1H)；3.70(m br 1H)；3.54(dd 1H)；3.41(m 1H)；3.30(m 1H)；2.25(m 1H)；1.96(m 1H)；1.82(m 1H)；1.67(m 1H)。
實施例67 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
收率84％(白色無定形固體)；[αD]＝+107.7(c＝1.09；MeOH)；LCMS(RT)2.00min(方法S)；MS(ES+)m/z376.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.90(s br 1H)；8.65(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.44(dd 1H)；7.04(d 1H)；6.70(m br 1H)；4.51(m br 1H)；4.07(m br 1H)；3.57(dd 1H)；3.38(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.83(m 1H)；1.66(m 1H)。
實施例68 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 40∶1)。
收率38％(白色無定形固體)；[αD]＝+95.1(c＝0.54；MeOH)；LCMS(RT)2.09min(方法S)；MS(ES+)m/z362.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)11.77(s br 1H)；8.54(s 1H)；7.02(m 1H)；6.70(m 1H)；4.23(dd 1H)；3.79(dd 1H)；3.57(dd1H)；3.37(m 2H)；2.47(d 3H)；2.25(m 1H)；1.97(m 1H)；1.85(m 1H)；1.66(m 1H)。
實施例69 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例45(A)所述制備的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)。
收率60％(白色無定形固體)；[αD]＝+100.3(c＝0.525，MeOH)；LCMS(RT)5.20min(方法T)；MS(ES+)m/z419.9(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.97(s br 1H)；8.64(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；7.08(m 1H)；6.76(m br1H)；4.51(s br1H)；4.06(m br 1H)；3.57(dd 1H)；3.37(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.81(m 1H)；1.64(m 1H)。
實施例70 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例52(A)所述制備的(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，使用3-氟-吡啶-4-羧酸作為酸的選擇。
收率40％(白色固體)；LCMS(RT)1.83min(方法S)；MS(ES+)m/z360.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.46(s br 1H)；8.64(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；6.86(m 1H)；6.54(m br 1H)；4.49(m br 1H)；4.07(m br 1H)；3.56(dd 1H)；3.34(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.82(m 1H)；1.64(m 1H)。
實施例71 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
收率65％(白色無定形固體)；[αD]＝+112.1(c＝0.80；MeOH)；LCMS(RT)1.89min(方法S)；MS(ES+)m/z356.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.16(s br 1H)；8.65(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；6.74(s 1H)；6.57(m br 1H)；4.51(m br 1H)；4.06(m br 1H)；3.56(dd 1H)；3.34(m br 2H)；2.24(m 1H)；2.08(s 3H)；1.98(m 1H)；1.82(m 1H)；1.64(m 1H)。
實施例72 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
72(A)5-(2，2，2-三氯-乙?；?-1H-吡咯-3-甲腈 將2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮(1.5g，7mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)的MeCN(15mL)溶液冷卻至0℃，加入氯磺酰基異氰酸酯(1.32mL，15mmol)。使溶液升溫至室溫，在N2下攪拌3小時，然后加入DMF(5mL)，將溶液攪拌過夜。加入水，溶液用DCM萃取三次。合并有機(jī)萃取液，用5％NaHCO3溶液洗滌，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)，得到產(chǎn)物，為灰黃色固體。
收率85％；LCMS(RT)5.0min(方法D)；MS(ES+)m/z237(MH+). 1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)9.72(s br，1H)；7.10(s，1H)；7.09(s，1H)。
72(B)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將5-(2，2，2-三氯-乙?；?-1H-吡咯-3-甲腈(150mg，0.63mmol)、(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(167mg，0.63mmol，如實施例27(D)所述制備)和三乙胺(100μL，0.72mmol)溶于MeCN，在微波反應(yīng)器中、在100℃密封試管中加熱15min，然后在100℃下加熱1小時，然后在120℃下加熱30min。除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯20∶80)，得到產(chǎn)物，為無色的膠，然后從DCM/己烷中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率26％；mp＝204.8-205.6℃；[αD]＝+87(c＝0.42，MeOH)；LCMS(RT)2.62min(方法S)；MS(ES+)m/z366.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)13.06(s br，1H)；7.87(d，1H)；7.46(dd，2H)；7.37(d，1H)；7.23(dd，2H)；4.27(m，1H)；3.83(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.21(ddd，1H)；3.13(ddd，1H)；2.21(m，1H)；1.97-1.77(m，2H)；1.62(m，1H)。
實施例73 5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
73(A)(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使5-(2，2，2-三氯-乙?；?-1H-吡咯-3-甲腈(750mg，4.19mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)、(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(730mg，4.11mmol，如實施例10(C)所述制備)與三乙胺(500μL，7.2mmol)的MeCN(40mL)溶液回流3小時，然后除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)，得到白色固體。將這種中間體溶于MeCN(2mL)，然后在微波反應(yīng)器中、在100℃密封試管中加熱30min，然后在120℃下加熱1小時。使溶液通過SCX藥筒(用MeOH洗脫)，然后除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯50∶50)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率21％；LCMS(RT)2.46min(方法I)；MS(ES+)m/z344(MH+)。
73(B)(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg，0.9mmol)溶于4M HCl的二烷溶液(3mL)，在室溫、N2下攪拌90分鐘。除去溶劑，在高真空下干燥殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率100％；LCMS(RT)1.15min(方法I)；MS(ES+)m/z244(MH+). 73(C)5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈 將6-氟煙酸(50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(81mg，0.3mmol)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液用水和0.2MNaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率38％；LCMS(RT)4.14min(方法D)；MS(ES+)m/z367.1(MH+)。
實施例74 5-{3-[(S)-1-(2-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
將2-氟異煙酸(50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(81mg，0.3mmol，如實施例73(B)所述制備)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液用水和0.2M NaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率91％；LCMS(RT)4.16min(方法D)；MS(ES+)m/z367.1(MH+)。
實施例75 5-{3-[(S)-1-(3-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
將3-氟異煙酸(50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(81mg，0.3mmol，如實施例73(B)所述制備)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，將溶液攪拌過夜。將溶液用水和0.2M NaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率61％；LCMS(RT)3.91min(方法D)；MS(ES+)m/z367.1(MH+)。
實施例76 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
76(A)4-三氟甲基-吡咯-1，2-二甲酸2-芐基酯1-叔丁基酯 按照X.Qui，F(xiàn).Qing，J.Org Chem.2002，67，7162-7164；andX.Qui，F(xiàn).Qing，J.Org.Chem.2003，68，3614-3617所報道的工藝制備標(biāo)題化合物。
76(B)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-三氟甲基-吡咯-1，2-二甲酸 2-芐基酯 1-叔丁基酯(498mg，1.35mmol)懸浮在4M HCl的二烷溶液(4ml)中，將混合物在室溫下攪拌6小時。然后除去溶劑，得到灰黃色固體，將其溶于EtOH(15ml)，在10％Pd/C(40mg)的存在下、在室溫、20psi下氫化2小時。濾出催化劑，濃縮濾液至干，得到220mg灰白色固體。將這種產(chǎn)物(163mg，0.91mmol)、HOAT(149mg，1.1mmol)、EDCI.HCl(211mg，1.1mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?0分鐘。然后加入(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(204mg，0.84mmol，如實施例10(C)所述制備)，維持在RT下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌，然后用5％檸檬酸(aq)和NaHCO3飽和溶液(aq)洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到米色固體(261mg)。將這種固體(250mg)懸浮在CH3CN(3mL)中，在微波照射下、在100℃密封試管中加熱小時。然后在真空中濃縮溶液，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯60∶40)，得到192mg白色固體。
收率55％(歷經(jīng)4步)；LCMS(RT)8.2min(方法M)；MS(ES+)m/z409.0(M+23)，287.0(M-99)。
76(C)3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(192mg，0.5mmol)溶于4M HCl的二烷溶液(2mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)1.39min(方法L)；MS(ES+)m/z287.0(M+1). 76(D)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(73mg，0.22mmol)、4-氟苯甲酰氯(26μl，0.22mmol)與三乙胺(68μl，0.48mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯60∶40)，得到71mg白色固體。
收率79％(白色固體)；[α]D20＝+94.3(c＝1.0，MeOH)；mp＝183.5℃；LCMS(RT)2.49min(方法S)；MS(ES+)m/z408.9(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)12.83(s br，1H)；7.62(m，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.21(m，1H)；4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.22(ddd，1H)；3.13(ddd，1H)；2.21(m，1H)；1.97-1.78(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例77 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將3-氟-異煙酸(43mg，0.30mmol)、HOAT(50mg，0.37mmol)、EDCI.HCl(71mg，0.37mmol)在干燥DCM(8mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?小時。將反應(yīng)混合物加入到3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(93mg，0.28mmol，如實施例76(C)所述制備)與三乙胺(50μL，0.37mmol)的DCM(2mL)溶液中，使溶液在環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯15∶85)，得到66mg白色泡沫。
收率57％(白色泡沫)；[α]D20＝+76.4(c＝0.5，MeOH)；LCMS(RT)2.15min(方法S)；MS(ES+)m/z410.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)12.70(s br，1H)；8.61(s，1H)；8.50(dd，1H)；7.59(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.19(s br，1H)；4.86-3.65(m br，2H)；3.42(m，1H)；3.28(m，1H)；3.13(m，1H)；2.22(m，1H)；2.01-1.80(m，2H)；1.65(m，1H). 實施例78 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例77所述工藝制備該化合物，始于如實施例76(C)所述制備的3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(93mg，0.28mmol)，并使用6-氟-煙酸(43mg，0.30mmol)作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯30∶70)。
收率38％(灰白色固體)；[α]D20＝+124.0(c＝0.5，MeOH)；mp＝165.7℃；LCMS(RT)2.26min(方法S)；MS(ES+)m/z410.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)12.80(s br，1H)；8.31(ddd，1H)；8.03(ddd，1H)；7.62(m，1H)；7.22(m，1H)；7.21(ddd，1H)；4.26(m，1H)；3.81(m，1H)；3.41(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.17(ddd，1H)；2.22(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.68(m，1H)。
實施例79 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
79(A)N-羥基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲脒 將4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(83mg，0.776mmol，按照HelveticaChimica Acta，2005，88，2454-2469制備)與NH2OH(50％水溶液，0.191ml，3.104mmol)的無水乙醇(2ml)溶液在回流下加熱1.5h。蒸發(fā)溶劑，得到110mg無定形固體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LC-MS(RT)0.31min(方法H)，MS(ES+)m/z140.9(MH+)。
79(B)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在室溫下，將HOBT(118mg，0.776mmol)和EDC(222mg，1.164mmol)加入到經(jīng)過攪拌的(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(177mg，0.776mmol)的二烷(1.5ml)溶液中。1h后，加入N-羥基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲脒(0.776mmol)的二烷(3ml)溶液，將混合物在RT下攪拌24h。加入乙酸乙酯，混合物用5％NaHCO3(aq)洗滌；有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚2∶1)，得到240mg純產(chǎn)物。
在微波照射下，將所得產(chǎn)物(240mg，0.683mmol)與分子篩(4A，50mg)在乙腈(3ml)中的混合物在130℃密封試管中加熱3h。濾出分子篩，濃縮溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚2∶1)，得到152mg標(biāo)題化合物(透明粘性的油)。
收率67％；LC-MS(RT)1.05min(方法H)，MS(ES+)m/z334.0(MH+)。
79(C)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶二鹽酸鹽 將(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(152mg，0.456mmol)與HCl(4M二烷溶液，0.57ml)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室溫下攪拌20h。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體(140mg)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LC-MS(RT)0.32min(方法H)，MS(ES+)m/z234.1(MH+)。
79(D)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，將3，4-二氟-苯甲酰氯(0.057ml，0.456mmol)在2mL二氯甲烷中的混合物加入到攪拌的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶二鹽酸鹽(140mg，0.456mmol)與三乙胺(0.255ml，1.824mmol)的2mL二氯甲烷溶液中。30min后蒸發(fā)溶劑，使殘余物在乙酸乙酯與5％NaHCO3(aq)之間分配。分離水相，用乙酸乙酯萃取兩次；合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑二氯甲烷/甲醇20/0.8)，得到118mg標(biāo)題化合物(無定形固體)。
收率69％.LCMS(RT)1.92min(方法N)；MS(ES+)m/z374.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)12.58(s br，1H)；7.53-7.40(m，2H)；7.28(m，1H)；6.93(s，1H)；4.22(m，1H)；3.76(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.42(ddd，1H)；3.29(ddd，1H)；2.27(m，1H)；2.24(s，3H)；1.98(m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
實施例80 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標(biāo)題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用異煙酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶8+1％NH4OH)。
收率38％(膠狀白色固體)；LCMS(RT)1.62min(方法S)；MS(ES+)m/z358.1(MH+)。
實施例81 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
81(A)4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺 將羰基二咪唑(379mg，2.34mmol)加入到4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸(350mg，1.95mmol)的MeCN(10mL)溶液中，攪拌90min。加入濃NH4OH溶液(2mL)，使所得混合物回流90min。除去溶劑，加入10％檸檬酸溶液(10mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為糖漿狀物。
收率100％LCMS(RT)1.29min(方法L)；MS(ES+)m/z178.9(MH+). 81(B)4-三氟甲基-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒 將4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(347mg，1.95mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加熱5分鐘，冷卻，加入冰，用濃NH4OH溶液堿化，然后用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥，除去溶劑，得到淡褐色油。將這種產(chǎn)物用50％羥胺水溶液(1.2mL，20mmol)處理，在回流下加熱1h。在真空下除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到產(chǎn)物，為糖漿狀物。
收率42％LCMS(RT)0.93min(方法L)；MS(ES+)m/z193.9(MH+). 81(C)(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(206mg，0.90mmol)、HOAT(147mg，1.08mmol)、EDCI.HCl(207mg，1.08mmol)在干燥DCM(15mL)中的混合物在N2下攪拌45分鐘，然后加入4-三氟甲基-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(160mg，0.83mmol)，將溶液攪拌3小時。將溶液用水、10％檸檬酸溶液和5％NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)。將所得固體溶于乙腈(2mL)，在微波反應(yīng)器中、在80℃密封試管中加熱75min。除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯70∶30)，得到產(chǎn)物，為糖漿狀物。
收率43％；LCMS(RT)2.66min(方法L)；MS(ES+)m/z408.9(MNa+)。
81(D)(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(140mg，0.36mmol)溶于4M HCl的二烷溶液(2mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)1.38min(方法L)；MS(ES+)m/z286.9(M+1)。
81(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將6-氟-煙酸(37mg，0.26mmol)、HOAT(38mg，0.28mmol)、EDCI.HCl(55mg，0.28mmol)在干燥DCM(8mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持?jǐn)嚢?.5小時。將反應(yīng)混合物加入到(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(77mg，0.24mmol)與三乙胺(73uL，0.54mmol)的DCM(2mL)溶液中，使溶液在環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯50∶50)，得到72mg膠狀固體。
收率73％；LCMS(RT)2.12min(方法L)；MS(ES+)m/z409.8(MH+)，431.9(M-Na+)。
藥理學(xué) 由本發(fā)明所提供的化合物是mGluR5的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。因此，這些化合物似乎不與同構(gòu)谷氨酸識別位點結(jié)合，并且本身不活化mGluR5。相反，當(dāng)存在式I化合物時，增加mGluR5對于谷氨酸集中或mGluR5激動劑的應(yīng)答。預(yù)期式I化合物通過它們增強(qiáng)受體功能的能力來發(fā)揮它們對mGluR5的效應(yīng)。
實施例A 大鼠培養(yǎng)皮質(zhì)星形細(xì)胞的mGluR5測定 在暴露于生長因子(堿性成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子)之下，大鼠培養(yǎng)星形細(xì)胞表達(dá)I-Gq組偶聯(lián)的mGluR轉(zhuǎn)錄，即mGluR5，但是沒有mGluR1的接合變體，結(jié)果是mGluR5受體的功能性表達(dá)(Miller et al.(1995)J.Neurosci.156103-9)。用選擇性激動劑CHPG刺激mGluR5受體，并用特異性拮抗劑MPEP完全阻滯谷氨酸-誘導(dǎo)的磷酸肌醇(PI)水解和隨后的細(xì)胞內(nèi)鈣動員，都證實在這種制備物中獨特的mGluR5受體表達(dá)。
建立和使用這種制備物的目的是評估本發(fā)明化合物在沒有谷氨酸的存在下施用時增加由谷氨酸誘導(dǎo)的Ca2+動員而不顯示任何顯著活性的性質(zhì)。
原代皮質(zhì)星形細(xì)胞培養(yǎng)物 利用Mc Carthy and de Vellis(1980)J.Cell Biol.85890-902和Miller et al.(1995)J.Neurosci.15(9)6103-9所述方法的改進(jìn)，從Sprague-Dawley 16至19日齡胚胎的皮質(zhì)制備原代神經(jīng)膠質(zhì)培養(yǎng)物。切開皮質(zhì)，然后在無菌緩沖液中研磨分開，緩沖液含有5.36mM KCl，0.44mM NaHCO3，4.17mM KH2PO4，137mM NaCl，0.34mM NaH2PO4，1g/L葡萄糖。將所得細(xì)胞勻漿放置在聚-D-賴氨酸預(yù)涂層的T175燒瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson Biosciences，Erembodegem，Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培養(yǎng)基(D-MEM GlutaMAXTM I，Invitrogen，Basel，Switzerland)中，培養(yǎng)基緩沖有25mM HEPES和22.7mM NaHCO3，并補(bǔ)充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15％胎牛血清(FBS，Invitrogen，Basel，Switzerland)，青霉素和鏈霉素，用5％CO2溫育在37℃下。就隨后的播種而言，減少FBS補(bǔ)充至10％。12天后通過用胰蛋白酶消化傳代培養(yǎng)細(xì)胞至聚-D-賴氨酸預(yù)涂層的384-孔平板上，培養(yǎng)緩沖液中的密度為20.000細(xì)胞每孔。
使用大鼠皮質(zhì)星形細(xì)胞進(jìn)行Ca2+動員測定 溫育一天后，將細(xì)胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加載60min后，將細(xì)胞用50μl PBS緩沖液洗滌三次，再懸浮在45μl測定緩沖液中。然后將平板轉(zhuǎn)移至熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，評估細(xì)胞內(nèi)鈣流量。監(jiān)視基線熒光達(dá)10秒后，在有或沒有300nM谷氨酸的存在下向細(xì)胞平板加入10μM代表性本發(fā)明化合物在測定緩沖液(15μl4X稀釋液)中的溶液。在這些實驗條件下，這種濃度誘導(dǎo)小于20％的最大谷氨酸應(yīng)答，并且是用于檢測本發(fā)明化合物的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑性質(zhì)的濃度。測定中的最終DMSO濃度為0.3％。在每次實驗中，監(jiān)視熒光達(dá)3分鐘作為時間的函數(shù)，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數(shù)據(jù)。每個數(shù)據(jù)點也測量兩次。
圖1結(jié)果代表在有或沒有300nM谷氨酸的存在下10μM實施例#1對原代皮質(zhì)mGluR5-表達(dá)性細(xì)胞培養(yǎng)物的效應(yīng)。數(shù)據(jù)以用30μM谷氨酸施用于細(xì)胞所觀察到的最大應(yīng)答的百分比表示。每個棒形圖是一式兩份數(shù)據(jù)點的平均值和S.E.M，并且是三次獨立實驗的代表。
實施例A所示結(jié)果證明，本發(fā)明所述化合物本身不具有mGluR5效應(yīng)。相反，當(dāng)與mGluR5激動劑、例如谷氨酸一起加入化合物時，所測量的效應(yīng)與相同濃度單獨激動劑的效應(yīng)相比顯著加強(qiáng)了。這一數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物是天然制備物中mGluR5受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
實施例B HEK-表達(dá)性大鼠mGluR5的mGluR5測定 細(xì)胞培養(yǎng) 通過利用熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)測量細(xì)胞內(nèi)Ca2+的變化，確定穩(wěn)定表達(dá)大鼠mGluR5受體的HEK-293細(xì)胞的正性功能性表達(dá)響應(yīng)于谷氨酸或者選擇性已知mGluR5激動劑和拮抗劑。對HEK-293細(xì)胞中的大鼠mGluR5 RT-PCR產(chǎn)物測序并發(fā)現(xiàn)100％等同于大鼠mGluR5 Genbank參照序列(NM_017012)。在37℃/5％CO2下，在保持基中保持表達(dá)rmGluR5的HEK-293細(xì)胞，其中含有DMEM，透析胎牛血清(10％)，GlutamaxTM(2mM)，青霉素(100單位/ml)，鏈霉素(100μg/ml)，遺傳霉素(100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)。
基于熒光細(xì)胞的Ca2+動員測定 溫育一天后，將細(xì)胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加載60min后，將細(xì)胞用50μl PBS緩沖液洗滌三次，并再懸浮在45μl測定緩沖液中。然后將平板轉(zhuǎn)移至熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，評估細(xì)胞內(nèi)鈣流量。監(jiān)視基線熒光達(dá)10秒后，向細(xì)胞加入遞增濃度的代表性本發(fā)明化合物(0.01至60μM)在測定緩沖液(15μl 4X稀釋液)中的溶液。測定中的最終DMSO濃度為0.3％。在每次實驗中，監(jiān)視熒光達(dá)3分鐘作為時間的函數(shù)，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數(shù)據(jù)。每個數(shù)據(jù)點也測量兩次。
在這些實驗條件下，這種HEK-大鼠mGluR5細(xì)胞系能夠直接檢測正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，無需共同加入谷氨酸或mGluR5激動劑。因而，在沒有谷氨酸加入的大鼠皮質(zhì)星形細(xì)胞培養(yǎng)物中無活性的、已公布的參照正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑DFB、CPPHA和CDPPB(Liuetal(2006)Eur.J.Pharmacol.536262-268；Zhang et al(2005)；J.Pharmacol.Exp.Ther.3151212-1219)在這種系統(tǒng)中活化大鼠mGluR5受體。
利用Prism GraphPad軟件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生成代表性本發(fā)明化合物的濃度-應(yīng)答曲線。將曲線擬合為四參數(shù)邏輯方程 (Y＝底+(頂-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率) 以便測定EC50值。
下表1代表從一式兩份進(jìn)行的所選擇分子的至少三次獨立實驗得到的平均EC50。
表1 *表格說明 (+)EC50＞10μM (++)1μM＜EC50＜10μM (+++)EC50＜1μM 實施例C mGluR5結(jié)合測定 按照Gasparini et al.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12407-409和Anderson et al.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全腦和氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)作為配體，遵循放射性配體結(jié)合技術(shù)檢查本發(fā)明化合物的活性。
膜制備物 切開200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，L’Arbresle，F(xiàn)rance)的皮質(zhì)。利用Polytron破壞器(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)將組織在10倍體積(vol/wt)冰冷的50mM HEPES-NaOH(pH7.4)中勻漿化，在40,000g(4℃)下離心30min。棄去上清液，將沉淀再懸浮于10倍體積50mMHEPES-NaOH中，洗滌兩次。然后離心收集膜，洗滌，最后再懸浮在10倍體積20mM HEPES-NaOH，pH7.4中。借助Bradford法測定蛋白質(zhì)濃度(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)，以牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)。
[3H]-MPEP結(jié)合實驗 使膜融化，再懸浮在結(jié)合緩沖液中，其中含有20mM HEPES-NaOH，3mM MgCl2，3mM CaCl2，100mM NaCl，pH7.4。在4℃下溫育1h進(jìn)行競爭研究3nM[3H]-MPEP(39 Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜和濃度為0.003nM-30μM的化合物，總反應(yīng)體積為300μl。使用30μM MPEP限定非特異性結(jié)合。反應(yīng)終止于經(jīng)玻璃纖維濾板(Unifilter 96-孔GF/B過濾平板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)的快速過濾，過濾使用4×400μl冰冷緩沖液，并使用細(xì)胞收獲器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板讀數(shù)器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)，借助液體閃爍分光術(shù)測定放射性。
數(shù)據(jù)分析 利用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成抑制曲線。利用非線性回歸分析，從8點濃度應(yīng)答曲線的數(shù)據(jù)進(jìn)行IC50確定。計算從一式兩份進(jìn)行的所選擇分子的至少三次獨立實驗所得到的IC50的平均值。
本申請化合物具有小于100μM的IC50值。實施例#1具有小于30μM的IC50值。
實施例A、B和C所示結(jié)果證明，本發(fā)明所述化合物是大鼠mGluR5受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些化合物在天然系統(tǒng)中是有活性的，能夠抑制原型mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[3H]-MPEP的結(jié)合，已知[3H]-MPEP微弱地從谷氨酸結(jié)合位點結(jié)合到mGluR5受體的跨膜結(jié)構(gòu)域中(Malherbe etal(2003)Mol.Pharmacol.64(4)823-32)。
因而，預(yù)期由本發(fā)明所提供的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑增加谷氨酸或mGluR5激動劑對mGluR5受體的效果。因此，預(yù)期這些正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于治療各種與谷氨酸功能障礙有關(guān)的本文所述的神經(jīng)和精神障礙和其他能夠被這類正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑治療的障礙。
實施例D 精神分裂癥的苯丙胺模型 苯丙胺誘發(fā)的運動性行走增加是熟知的，并被普遍用作精神分裂癥的正性癥狀模型。這種模型基于苯丙胺在人類中增加運動行為且能夠誘發(fā)精神病狀態(tài)的證據(jù)(Yui et al.(2000)Ann.N.Y.Acad.Sci.9141-12)。進(jìn)而，熟知苯丙胺誘發(fā)的運動活性增加受到對精神分裂癥治療有效的抗精神病藥的阻斷(Arnt(1995)Eur.J.Pharmacol.28355-62)。這些結(jié)果證明，由苯丙胺誘發(fā)的運動活動是可用于篩選可能用于治療精神分裂癥的化合物的模型。
受試者按照Addex Pharmaceuticals的動物護(hù)理與使用政策和瑞士主管動物護(hù)理與使用的法律與指令進(jìn)行本研究。將在交付時為7周齡的雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)分組喂養(yǎng)在控制溫度與濕度的設(shè)施中，以12小時光/暗循環(huán)至少7天備用。小鼠可自由接近食物和水，在運動活性實驗期間除外。
運動(行走)活性的評估測試化合物對苯丙胺誘發(fā)的小鼠運動活化的效應(yīng)。在尺寸為35cm×35cm、壁高40cm的白色塑料盒中測試小鼠的運動活性。借助視頻跟蹤系統(tǒng)(VideoTrack，Viewpoint，Champagne au Mont d’Or，F(xiàn)rance)監(jiān)視運動活性(行走)，它記錄小鼠的行走活動。小鼠在測試之前未接觸過儀器。在試驗當(dāng)天，在苯丙胺(3.0mg/kg s.c.)或鹽水注射之前120分鐘給予供試化合物(10，30，50或100mg/kg i.p.(腹膜內(nèi)))或載體。在苯丙胺或鹽水載體注射后立即將小鼠放置在運動盒中，測量60分鐘的運動活性，以行進(jìn)的距離表示，以厘米(cm)計。
化合物給藥將化合物制成在無菌水(最終體積的60％)與Labrafil M1944 CS(杏仁油-Gattefossé，Saint Priest，F(xiàn)rance)(最終體積的40％)中的微懸液，并且給藥體積為10ml/kg。接受化合物-載體-處置的小鼠接受沒有加入化合物的等體積載體溶液i.p.將硫酸D-苯丙胺(AMINO AG，Neuenhof，Switzerland)溶于鹽水，并且給藥劑量為3.0mg/kg s.c.體積為10ml/kg接受D-苯丙胺-載體-處置的小鼠接受等體積的鹽水載體s.c.注射。
統(tǒng)計分析利用GraphPad PRISM統(tǒng)計軟件(GraphPad，San Diego，CA，USA)進(jìn)行統(tǒng)計分析。利用單道方差分析(ANOVA)分析數(shù)據(jù)，酌情繼之以post-hoc Bonferroni-校正的多重比較。顯著性水平設(shè)置在p＜0.05。
化合物對苯丙胺誘發(fā)的小鼠運動活性的效應(yīng) 代表性本發(fā)明化合物顯著削弱由苯丙胺誘發(fā)的運動活性的增加。
本發(fā)明化合物是mGluR5受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，它們可用于生產(chǎn)藥物，尤其用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及其他受這種受體調(diào)節(jié)的障礙。
本發(fā)明化合物可以被單獨給藥，或者與其他對上述病癥治療有效的藥物成分聯(lián)合給藥。
制劑實施例 本發(fā)明制劑處方的典型實例如下 1)片劑 實施例1化合物5至50mg 磷酸二鈣 20mg 乳糖 30mg 滑石 10mg 硬脂酸鎂 5mg 馬鈴薯淀粉 加至200mg 在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述的實施例1至81化合物代替。
2)懸浮液 制備口服給藥的水懸浮液，以使每1毫升含有1至5mg所述實施例之一的化合物、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇和水加至1ml。
3)注射劑 在10體積％丙二醇和水中攪拌1.5重量％本發(fā)明活性成分，制備腸胃外組合物。
4)軟膏 實施例1化合物5至1000mg 硬脂醇 3g 羊毛脂 5g 白凡士林(white petroleum)15g 水 加至100g 在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述實施例1至81的化合物代替。
合理的變化不被視為背離本發(fā)明范圍。顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以很多方式改變所述發(fā)明。
權(quán)利要求
1.符合通式I的化合物
其中
W代表(C4-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烯基環(huán)；
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
A中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式I-A的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
A中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式I-B的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
V1、V2、V3、V4和V5獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式I-C的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式I-D的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物，
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式II-A的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式II-B的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個如下獨立的基團(tuán)取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的化合物，它可以以旋光異構(gòu)體存在，其中所述化合物是外消旋混合物或者單個的旋光異構(gòu)體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7的化合物，其中所述化合物選自
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
(5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1 H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{3，3-二氟-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-2-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
5-{3-[(S)-1-(2-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
5-{3-[(S)-1-(3-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
10.藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
11.在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，所述治療或預(yù)防受到mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進(jìn)，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
12.在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，所述治療或預(yù)防受到mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(增強(qiáng)劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進(jìn)，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
13.適用于治療或預(yù)防選自如下焦慮癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法廣場恐怖、泛化性焦慮癥(GAD)、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥(PTSD)、社交恐怖、其他恐怖、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
14.適用于治療或預(yù)防選自如下兒童障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法注意渙散/多動癥，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
15.適用于治療或預(yù)防選自如下進(jìn)食障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過盛，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
16.適用于治療或預(yù)防選自如下情感障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法雙相性精神障礙(I&II)、循環(huán)性精神障礙、抑郁、情緒惡劣性精神障礙、重癥抑郁癥、物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
17.適用于治療或預(yù)防選自如下精神障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法精神分裂癥、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質(zhì)-誘發(fā)的精神障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
18.適用于治療或預(yù)防選自如下認(rèn)知障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法精神錯亂、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性精神錯亂、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏病引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性癡呆、輕微認(rèn)知減退，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
19.適用于治療或預(yù)防選自如下人格障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法強(qiáng)迫性人格障礙、類精神分裂癥、精神分裂型精神障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
20.適用于治療或預(yù)防選自如下物質(zhì)相關(guān)性精神障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性精神錯亂、酒精誘發(fā)的精神病、苯丙胺依賴、苯丙胺戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、煙堿依賴、煙堿戒斷、阿片類物質(zhì)依賴、阿片類物質(zhì)戒斷，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
21.適用于治療或預(yù)防選自如下多發(fā)性硬化形式的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法例如良性多發(fā)性硬化、復(fù)發(fā)-緩解性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、進(jìn)行-復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于如任意權(quán)利要求13至21所定義的治療或預(yù)防。
23.本發(fā)明化合物的用途，用于制備使代謝型谷氨酸受體成像的示蹤劑。
全文摘要
本發(fā)明提供新的式I化合物，它們作為代謝型受體亞型5(“mGluR5”)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如認(rèn)知減退、精神分裂癥中的正性與負(fù)性癥狀以及其他在其中牽涉到谷氨酸代謝型受體mGluR5亞型的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙。本發(fā)明也涉及預(yù)防或治療這類在其中牽涉到mGluR5的疾病的藥物化合物和組合物。W代表(C4-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烯基環(huán)；P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者式(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)的雜芳基；Q表示環(huán)烷基、式(j)，(k)，(l)，(m)，(n)的芳基或雜芳基；A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者式(o)，(p)，(g)，(r)，(s)，(t)，(u)，(v)，(w)，(x)的芳基或雜芳基。其它取代基如權(quán)利要求所定義。
文檔編號C07D413/14GK101218234SQ200680025180
公開日2008年7月9日 申請日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者S·加格利亞爾迪, E·勒鮑爾, I·林加德, G·帕隆比, S·M·博利, J-P·羅切 申請人:艾德斯藥物股份有限公司