專利名稱：四唑化合物及其作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物類別、涉及包含所述化合物的藥物組合物并涉及所述化合 物在治療中的應(yīng)用。本發(fā)明另外涉及制備所述化合物的方法并涉及用于制備所述化合物的 新的中間體。
背景技術(shù)：
谷氨酸為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸通過結(jié) 合并從而活化細胞表面受體而產(chǎn)生其對中樞神經(jīng)元的作用。這些受體已經(jīng)根據(jù)受體蛋白 質(zhì)(其為受體將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞內(nèi)的手段)的結(jié)構(gòu)特點、和藥理學(xué)特征被分為二個主要類 型，，促離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體。代謝型谷氨酸受體(mGluRs)為與G蛋白質(zhì)偶聯(lián)的受體，其在結(jié)合谷氨酸之后活 化多種細胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。在完整的哺乳動物神經(jīng)元中的mGluRs的活化引起一種或多 種以下應(yīng)答磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；細胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D活化；腺苷 酸環(huán)化酶的活化或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成增加或減少；鳥苷酸環(huán)化酶的活化；環(huán)鳥 苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放增加；和電壓控制的和配體控 制的離子通道活性的增加或降低。Scho印ρ等人，Trends Pharmacol. Sci. ,14 13 (1993)； Schoepp, Neurochem. Int. ,24 439(1994) ；Pin 等人，Neuro-pharmacology,34 1(1995)； Bordi 禾口 Ugolini，Prog. Neurobiol. ,59 55(1999)。已經(jīng)通過分子克隆鑒定了八種不同的mGluR亞型，稱為mGluRl到mGluR8。 Nakanishi, Neuron, 13 1031(1994) ；Pin ^A, Neuropharmacology, 34 1 (1995) ；Knopfel 等人，J. Med. Chem. ,38 1417 (1995)。另外的受體多樣性通過某種mGluR亞型的可變剪接形 式的表達存在。Pin 等人，PNAS，89 10331 (1992) ；Minakami 等人，BBRC，199 1136 (1994)； Joly 等人，J. Neurosci.，15 3970 (1995)。代謝型谷氨酸受體亞型可根據(jù)氨基酸序列同源性、由受體利用的第二信使系統(tǒng)、 和它們的藥理學(xué)特征被再分成三組，第I組、第II組、和第III組mGluRs。第I組mGluR包 括mGluRl、mGluR5、及其可變剪接變體。激動劑與這些受體的結(jié)合引起磷脂酶C活化和隨 后的細胞內(nèi)鈣的轉(zhuǎn)移。神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和疼痛病對闡明第I組mGluRs的生理學(xué)作用的努力表明，這些受體的活化引起神經(jīng)元的興 奮，不同的研究證明，第I組mGluRs激動劑可以在作用于海馬、大腦皮質(zhì)、小腦、和丘腦以及 其它CNS區(qū)域中的神經(jīng)元時產(chǎn)生突觸后興奮，證據(jù)表明這種興奮是由于突觸后mGluRs的 直接活化，但是還已表明存在有突觸前mGluRs的活化，引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 增加，Baskys, Trends Pharmacol. Sci. ,15 92 (1992) ；Schoepp, Neurochem. Int. ；24 439(1994) ；Pin等 人，Neuropharmacology, 34 1 (1995) ；Watkins 等 人’ Trends Pharmacol. Sci. ,15 33(1994)。
代謝型谷氨酸受體已經(jīng)在哺乳動物CNS中的許多正常過程中有涉及。mGluRs的活 化已被證明是誘導(dǎo)海馬長時程增強和小腦長時程抑制所需要的。Bashir等人，Nature，363 347(1993) ；Bortolotto 等人，Nature, 368 740(1994) ；Aiba 等人，Cell, 79 365(1994)； Aiba等人，Cell, 79 =377(1994) 此外已經(jīng)證明了 mGluR活化在傷害感受(nociception) 和痛覺喪失中的作用。Meller 等人，Neuroreport,4 879(1993) ；Bordi 和 Ugolini, Brain Res.，871 :223 (1999)。另外，mGluR活化已經(jīng)表現(xiàn)出在多種其它正常過程中起調(diào)節(jié) 作用，包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、細胞程序死亡性神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅 覺記憶、心搏動的中樞控制、覺醒、運動控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron, 13 1031 (1994) ；Pin 等人，Neuropharmacology, 34 1 ；Knopfel 等人，J. Med. Chem. ,38 1417(1995)。另外，已有人認為第I組代謝型谷氨酸受體在多種急性和慢性病理生理學(xué)過程和 影響CNS的病癥中起作用。這些病癥包括中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、缺氧和缺血損傷、低血糖、痛癇、 神經(jīng)變性病癥如阿爾茨海默氏病、精神障礙和疼痛。Scho印ρ等人，Trends Pharmacol. Sci. , 14 13 (1993) ；Cunningham 等人，Life Sci. ,54 135 (1994) ；Hollman 等人，Ann. Rev. Neurosci. ,17 31(1994) ；Pin 等人，Neuropharmacology, 34 1 (1995) ；Knopfel 等 人，J. Med. Chem. ,38 1417 (1995) ；Spooren 等人，TrendsPharmacol. Sci. ,22 331 (2001)； Gasparini 等人，Curr. Opin. Pharmacol. ,2 43(2002) ；Neugebauer, Pain 98 :1(2002)。 這些狀況的大部分病理學(xué)被認為是由于谷氨酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元過度興奮。因為第I組 mGluRs看起來通過突觸后的機制和增強的突觸前谷氨酸釋放增加谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興 奮，它們的活化可能有助于病理學(xué)。因此，第I組mGluR受體的選擇性拮抗劑可能在以谷氨 酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元過度興奮為基礎(chǔ)的所有病癥中在治療上是有利的，特別是作為神經(jīng)保 護劑、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥藥。在闡明代謝型谷氨酸受體(特別是第I組)的神經(jīng)生理學(xué)作用方面的新進展已經(jīng) 確定了這些受體在治療急性和慢性的神經(jīng)和精神障礙和慢性和急性疼痛病中是有前途的 藥物靶點。胃腸道病癥下食道括約肌(LES)易于間歇性松弛。結(jié)果，因為機械屏障在這時暫時喪失，來自 胃的流體可以進入食道，發(fā)生以下簡稱為“返流”的現(xiàn)象。胃-食管返流病(GERD)是最常見的上胃腸道疾病。當前的藥物療法針對減少胃 酸分泌，或針對中和食道中的酸。返流的主要機制已被認為是取決于張力減退的下食道括 約肌。然而例如，Holloway &Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer.，19，pp. 517—535 中 表明，大多數(shù)的返流急性發(fā)作在暫時性下食道括約肌松弛(TLESR)過程中發(fā)生，即不是由 吞咽引起的松弛。還表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。本發(fā)明的新的化合物被認為可用于抑制暫時性下食道括約肌松弛(TLESR)并由 此用于治療胃_食管返流病(GERD)。本文中的單詞“TLESR”，暫時性下食道括約肌松弛，根據(jù)Mittal，R. K，Holloway, R. H. , Penagini, R. , Blackshaw, L. Α. , Dent, J. ,1995 ；Transient lower esophagealsphincter relaxation. Gastroenterology, 109，pp. 601-610 定義。本文中的單詞“返流”是指因為機械屏障在這時暫時喪失，來自胃的流體能夠進入 食道。本文中的單詞“GERD”，胃-食管返流病，根據(jù)van Heerwarden，Μ. A.，Smout A. J. P. Μ. , 2000 ；Diagnosis of reflux disease. Bailliere' sClin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774 定義。因為它們的生理學(xué)和病理生理學(xué)的重要性，需要表現(xiàn)出對于mGluR亞型特別是第 I組受體亞型具有高選擇性的新型和有效的mGluR激動劑和拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個方面，提供式I的化合物 其中X3和X4選自N和C，使得當X3為N時X4為C和當X3為C時X4為N ；P選自芳基和雜芳基；R1通過環(huán)P上的碳原子連接于P，并且選自羥基、鹵代、硝基、CV6烷基鹵代、OCV6烷 基鹵代、
Ci-6 焼基、OCK 焼基、C2-6
烯基、 烯基、 炔基、環(huán)烷基、
OCch6 烷基 C3_6 環(huán)烷基、Cch6 烷基芳基、OCch6 烷基芳基、CHO、(CO) R5、0 (CO) R5、0 (CO) OR5、0 (CNR5) OR5、C1^6 烷基 OR5、0C2_6 烷基 OR5、CV6 烷基(CO) R5、OC1^6 烷基(CO) R5、C。_6 烷基 CO2R5、OC1^6 烷 基 CO2R5、CQ_6 烷基氰基、0C2_6 烷基氰基、CQ_6 烷基 NR5R6、0C2_6 烷基 NR5R6、C1^6 烷基(CO) NR5R6、 OCV6 烷基(CO) NR5R6、CQ_6 烷基 NR5 (CO) R6、0C2_6 烷基 NR5 (CO) R6、CQ_6 烷基 NR5 (CO) NR5R6、CQ_6 烷 基 SR5、0C2_6 烷基 SR5、CQ_6 烷基(SO) R5、0C2_6 烷基(SO) R5、CQ_6 烷基 SO2R5、0C2_6 烷基 SO2R5、 CQ_6 烷基(SO2) NR5R6、0C2_6 烷基(SO2) NR5R6、CQ_6 烷基 NR5 (SO2) R6、0C2_6 烷基 NR5 (SO2) R6、CQ_6 烷 基 NR5 (SO2) NR5R6、0C2_6 烷基 NR5 (SO2) NR5R6、(CO) NR5R6、0 (CO) NR5R6、NR5OR6、C。_6 烷基 NR5 (CO) OR6、0C2_6烷基NR5 (CO) OR6、SO3R5和包含一個或多個獨立地選自C、N、0和S的原子的5-或 6-元環(huán)；X1 選自 C2_3 烷基、C2_3 烯基、NR3、0、S、CR3R4、SO、SO2 ；X2 選自鍵、CR3R4, 0、S、NR3、SO、SO2 ；R3和R4獨立地選自氫、羥基、C1^6烷基、CQ_6烷基氰基、氧代、=NR5, = NOR5、C1^4烷 基鹵代、鹵代、CV4烷基C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基、0 (CO) C1^4烷基、(CO) C1^4烷基、CV4烷基(so) C0-4 焼基、C^4 焼基(SO2) C0—4 焼基、(SO) Cq_4 焼基、(SO2) Cq_4 焼基、OCh 焼基、C^4
烷基OR5和
Cch4 烷基 NR5R6 ；Q為包含一個或多個選自N、0和S的雜原子的4-、5-、6_、或7_元環(huán)、其任選稠合 于包含一個或多個選自N、0和S的雜原子的5-、6_、或7-元環(huán)；R2選自羥基、CQ_6烷基氰基、=NR5、= 0、= NOR^Ch烷基鹵代、鹵代、CV6烷基、C3_6 環(huán)焼基、C〇-6焼基方基、C〇-6焼基雜方基、G0—6焼基環(huán)焼基、C0—6焼基雜環(huán)焼基、OCn焼基、0C〇-6烷基芳基、O (CO) C1^4烷基、(CO) OC 1—4 焼基、C0—4 焼基(S) C0—4 焼基、焼基(SO) C0—4 焼基、C1-4 烷基(SO2) Cch4烷基、(SO) Cch4烷基、(SO2) Cch4烷基、C1^4烷基OR5、Cch4烷基NR5R6 ；和包含一個 或多個獨立選自C、N、0和S的原子的5-或6元環(huán)，該環(huán)任選稠合于包含一個或多個獨立選 自C、N和0的原子的5-或6-元環(huán)；并且其中所述環(huán)和所述被稠合的環(huán)可被一個或多個A 取代；和在R1、R2和R3條件條件下定義的任何Cp6烷基、芳基、或雜芳基可被一個或多個A 取代；和A選自氫、羥基、鹵代、硝基、氧代、Cch6烷基氰基、Cch4烷基C3_6環(huán)烷基、CV6烷 基、-OCh6烷基、C1^6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C2-6烯基、C0_3烷基芳基、C0-6烷基0R5、 0C2-6 烷基 0R5、C1-6 烷基 SR5、0C2_6 烷基 SR5、(CO) R5, O(CO) R5, 0C2_6 燒基氰基、OC1^6 烷基 CO2R5、0 (CO) OR5、OC1^6 烷基(CO) R5、C^6 烷基(CO) R5、NR5OR6、Cch6NR5R6、0C2_6 烷基 NR5R6、C。_6 烷 基(CO) NR5R6、OC1^6 烷基(CO) NR5R6、0C2_6 烷基 NR5 (CO) R6、CQ_6 烷基 NR5 (CO) R6、CQ_6 烷基 NR5 (CO) NR5R6、0 (CO) NR5R6、C。_6 烷基(SO2) NR5R6、0C2_6 烷基(SO2) NR5R6、C。_6 烷基 NR5 (SO2) R6、0C2_6 烷基 NR5 (SO2) R6,SO3R5,C1^6 烷基 NR5 (SO2) NR5R6、0C2_6 烷基(SO2) R5、C。_6 烷基(SO2) R5、C。_6 烷基(SO) R5> 0C2_6烷基(SO) R5、和包含一個或多個獨立選自C、N、0和S的原子的5-或6-元環(huán)；R5和R6獨立地選自H、C1^6烷基、C3_7環(huán)烷基和芳基； 和鹽及其水合物，m 選自 0、1、2、3、或 4 ；ρ 選自 0、1、2、3、或 4 ；或鹽或其水合物。條件是化合物不是1-[羥基-(2-苯基-2H-四唑-5-基)甲基]哌啶；1-(2_苯基-2H-四唑-5-基甲基)-吡啶；1-(2_苯基-2H-四唑-5-基甲基)_哌啶；1-(2-苯并噻唑基)-4-[[5-(5-甲基-2-呋喃基)-2H_四唑-2-基]乙?；?哌 嗪；1-(4-乙?；交?-4-[[5-(5-甲基-2-吹喃基)-2H_四唑-2-基]乙酰基]-哌 嗪；或5-(5-甲基-2-呋喃基)-N-(2-苯基_2H_苯并三唑_5_基)_2H_四唑_2_乙酰胺。在本發(fā)明的另一個方面，提供藥物組合物，其包括治療有效量的式I的化合物和 可藥用的稀釋劑、賦形劑、和/或惰性載體。在本發(fā)明的另一個方面，提供包括式I的化合物的藥物組合物，其用于治療mGluR 5受體介導(dǎo)的病癥，和用于治療神經(jīng)障礙、精神障礙、胃腸道疾病和疼痛病。在本發(fā)明的另一個方面，提供了用于治療應(yīng)用的式I的化合物，特別是用于治療 mGluR 5受體介導(dǎo)的病癥，和用于治療神經(jīng)障礙、精神障礙、胃腸道疾病和疼痛病。在本發(fā)明的另一個方面，提供制備式I的化合物的方法，和用于制備所述化合物 的中間體。本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)狀況，以及通過抑制過度食物攝入和由此導(dǎo)致的肥胖癥以及與此 相關(guān)的并發(fā)癥而治療攝食障礙。本發(fā)明的這些和其它方面在以下更詳細描述。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的目的是提供在代謝型谷氨酸受體(mGluRs)，特別是mGluR 5受體表現(xiàn)出活性的化合物。以下是在本說明書和權(quán)利要求中使用的不同術(shù)語的定義。為了避免疑義，應(yīng)該理解，在本說明書中，當基團被描述為“以上定義的”、“如上定 義的”或“定義同上”時，所述基團包括該基團第一次出現(xiàn)的和最寬泛的定義以及用于該基 團的每個和所有的其它定義。為了避免疑義，應(yīng)該理解，在本說明書中，“ Cp6 ”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子 的含碳基團。類似地，“C"”是指具有1、2、或3個碳原子的含碳基團。在其中下標為整數(shù)0(零)的情況中，該下標涉及的基團表示該基團不存在。在本說明書中，除非另作說明，術(shù)語“雜原子”是指不是碳或氫的原子。雜原子的 例子包括但不限于氮、氧和硫。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，并且可為但不限 于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新 戊基、正己基或異己基、叔己基。術(shù)語Ci_3烷基具有1到3個碳原子，并且可為甲基、乙基、 正丙基、或異丙基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基。術(shù)語“C2_6烯基” 是指具有2到6個碳原子和一個或兩個雙鍵的烯基，并且其可為但不限于乙烯基、烯丙基、 丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、巴豆基、戊烯基、異戊烯基和己烯基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基。術(shù)語C2_6炔基具 有2到6個碳原子和一個或兩個三鍵，其可為但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁炔基、 戊炔基、異戊炔基和己炔基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選被取代的飽和的環(huán)狀烴環(huán) 系統(tǒng)。術(shù)語“c3_7環(huán)烷基”可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個或多個碳原子被雜 原子代替的任選被取代的飽和的環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括但不限于吡咯烷、四 氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、四氫噻喃。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷氧基”包括直鏈或支鏈烷氧基。Cp3烷氧基 可為但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鹵代”和“鹵素”可為氟代、氯代、溴代、或碘 代。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基鹵代”是指被如上所述的鹵代取代的如 上定義的烷基。術(shù)語"CV6烷基鹵代”可包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代 乙基、二氟乙基或溴代丙基。術(shù)語“Cm烷基鹵代”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧
基、三氟甲氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。在本說明書中，除非另作說明，術(shù)語“芳基”是指包含至少一個不飽和芳香環(huán)的任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語“芳基”的適當例子為苯基、萘基、1，2，3，4_四氫萘基、吲哚基和茚基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“雜芳基”是指包含至少一個獨立地選自N、0 或S的雜原子的任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)的不飽和芳香環(huán)系統(tǒng)。“雜芳基”的例子可為但不 限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、異 噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑酮基、噻唑酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑 基、四氫三唑并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、異氦茚基、吡啶酮基、噠嗪 基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡 嗪基、噻唑并吡嗪基、和嘌呤基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基芳基”、“烷基雜芳基”、“烷基環(huán)烷基”和 “烷基雜環(huán)烷基”是指通過烷基連接于芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的取代基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“包含獨立地選自C、N、0或S的原子的5-或
6-元環(huán)”包括芳香環(huán)和雜芳香環(huán)以及碳環(huán)和雜碳環(huán)，其可為飽和的、部分飽和的或不飽和 的。這種環(huán)的例子可為但不限于呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、嗎啉基、 哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、批唑烷基、批唑啉基、批咯烷基、批咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎 啉基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、和環(huán)己烯基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“包含一個或多個選自N、0和S的雜原子的 4-、5-、6_、或7-元環(huán)，該環(huán)任選稠合于包含一個或多個選自N、0和S的雜原子的5-、6_、或
7-元環(huán)”是指可為飽和、部分不飽和、或芳香環(huán)的雜環(huán)或雜芳香環(huán)。這種環(huán)的例子包括但 不限于嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、批 咯啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、噁唑基、噻唑基、咪 唑基、三唑基、四唑基、氮雜環(huán)丁基、oxytanyl、氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷 基、二氮雜環(huán)庚烷基、三氮雜環(huán)庚烷基、和氮雜苯,及其部分或完全不飽和形式例如四氫吡 喃基、二氫吡唑基等。這種環(huán)可以任選稠合于第二個可為雜環(huán)或雜芳環(huán)并且可為飽和、部分 不飽和的、或芳香的5-、6_或7-元環(huán)。第二個或被稠合的環(huán)可獨立地選自如嗎啉基、硫代 嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、硫代嗎啉基、 呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、批喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、 氮雜環(huán)丁基、oxytanyl、氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、 三氮雜環(huán)庚烷基、和氮雜苯、及其不飽和形式如四氫吡喃基、二氫吡唑基等?？尚纬傻某憝h(huán) 系統(tǒng)的例子包括但不限于異喹啉、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、吲唑、二氫吲哚、苯并咪唑、 苯并噁唑基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、噁 唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、嘌呤基、四氫三唑并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、二氫三唑并噻 嗪、四氫三唑并吡嗪、四氫四氮雜臭、二氫吡咯并三唑。如上使用的術(shù)語“稠合”是指共用二個公共原子的環(huán)。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鍵”可為飽和或不飽和的鍵。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“=NR5”和“=NOR5”包括帶有R5取代基的亞 氨基和肟基，其可為基團或可為基團的一部分，包括但不限于亞氨基烷基、亞氨基羥基、亞 氨基烷氧基、脒、羥基脒、和烷氧基脒。
在下標為整數(shù)0 (零)的情況中，該下標所指的基團表示該基團不存在，即在基團 之間為直接的鍵。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“橋接”是指包含一個或多個原子或鍵的分子 片段，其連接于環(huán)中的兩個遠距離的原子，從而形成雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供式I的化合物 式I其中X3和X4選自N和C，使得當X3為N時X4為C和當X3為C時X4為N ；P選自芳基和雜芳基；R1通過環(huán)P上的碳原子連接于P，并且選自羥基、鹵代、硝基、(V6烷基鹵代、0(V6烷 基鹵代、 Ci-6 焼基、OCi—6 焼基、C2—6 烯基、 烯基、 炔基、環(huán)烷基、 0CQ_6 烷基 C3_6 環(huán)烷基、CQ_6 烷基芳基、0CQ_6 烷基芳基、CH0、(CO) R5、0 (CO) R5、0 (CO) OR5、0 (CNR5) OR5、。烷基 OR5、0C2_6 烷基 OR5、Ch 烷基(CO) R5、0。烷基(CO) R5、C0_6 烷基 C02R5、0。烷 基 C02R5、Cq_6 烷基氰基、0C2_6 烷基氰基、Cq_6 烷基 NR5R6、0C2_6 烷基 NR5R6、Cm 烷基(CO) NR5R6、 OC^e 烷基(CO) NR5R6、Cq_6 烷基 NR5 (CO) R6、0C2_6 烷基 NR5 (CO) R6、CQ_6 烷基 NR5 (CO) NR5R6、CQ_6 烷 基 SR5、0C2_6 烷基 SR5、C。_6 烷基(SO) R5、0C2_6 烷基(SO) R5、C。_6 烷基 S02R5、0C2_6 烷基 S02R5、C。_6 烷基(S02) NR5R6、0C2_6 烷基(S02) NR5R6、Cq_6 烷基 NR5 (S02) R6、0C2_6 烷基 NR5 (S02) R6、CQ_6 烷基 NR5 (S02) NR5R6、0C2_6 烷基 NR5 (S02) NR5R6、(CO) NR5R6、0 (CO) NR5R6、NR50R6、CQ_6 烷基 NR5 (CO) OR6、 0C2_6烷基NR5 (CO) OR6、S03R5和包含一個或多個獨立選自C、N、0和S的原子的5-或6-元 環(huán)；X1 選自 Ch 烷基、C2_3 烯基、NR3、0、S、CR3R4、SO、S02 ；X2 選自鍵、CR3R4、0、S、NR3、SO、S02 ；R3和R4獨立地選自氫、羥基、烷基、CQ_6烷基氰基、氧代、=NR5、= NOR5、C:_4烷 基鹵代、鹵代、Ci_4烷基、C3_7環(huán)烷基、(KCOKh烷基、(COKH烷基、Ci_4烷基(SO) CM烷基、 Ci-4 焼基(S02) Cq_4 焼基、(SO) CQ_4 焼基、(S02) CQ_4 焼基、00^4 焼基、
烷基OR5和Cm烷基
nr5r6 ；Q為包含一個或多個選自N、0和S的雜原子的4-、5_、6_、或7-元環(huán)，其任選稠合 于包含一個或多個選自N、0和S的雜原子的5-、6_、或7-元環(huán)；R2選自氫、羥基、CQ_6烷基氰基、=NR5、= 0、= NOR5、(V4烷基鹵代、鹵代、C^烷基、 C3-6環(huán)焼基、C0_6焼基方基、C0_6焼基雜方基、C0_6焼基環(huán)焼基、C0_6焼基雜環(huán)焼基、00^4焼基、 0CQ_6 烷基芳基、0 (CO) Ci_4 烷基、(CO) oc
1-4焼基、C0-4焼基(S) Cq_4焼基、CH
烷基(so)c0_4燒
基、Ci_4 烷基(S02) C0_4 烷基、(SO) C0_4 烷基、(S02) C0_4 烷基、Ci_4 烷基 OR5、Cm 烷基 NR5R6 ；和包 含一個或多個獨立地選自C、N、0和S的原子的5-或6-元環(huán)，該環(huán)可以任選稠合于包含一 個或多個獨立地選自C、N、和0的原子的5-或6-元環(huán)，并且其中所述環(huán)和所述被稠合的環(huán)可被一個或多個A取代；和在R\R2和R3條件下定義的任何Cm烷基、芳基、或雜芳基可被一個或多個A取代； 和A選自氫、羥基、鹵代、硝基、氧代、C0_6烷基氰基、C0_4烷基C3_6環(huán)烷基、(V6烷 基、-0C
1-6 焼基、Cx-e 烷基鹵代、 烷基鹵代、 烯基、 C0—3焼基方基、C0—6焼基OR、0C2—6焼 基 OR5、(V6 烷基 SR5、0C2_6 烷基 SR5、(CO) R5、0 (CO) R5、0C2_6 烷基氰基、烷基 C02R5、0 (CO)
OR^OC^ 烷基(CO)! 5^^ 烷基(CO)R5、NR5OR6、C。_6NR5R6、OC2_6^SNR5R6、C。_6^S (CO)NR5R6、
OC^e 烷基(CO) NR5R6、0C2_6 烷基 NR5 (CO) R6、CQ_6 烷基 NR5 (CO) R6、CQ_6 烷基 NR5 (CO) NR5R6、0 (CO) NR5R6、CQ_6 烷基(S02) NR5R6、0C2_6 烷基(S02) NR5R6、Cq_6 烷基 NR5 (S02) R6、0C2_6 烷基 NR5 (S02) R6、 S03R5、Ch 烷基 NR5 (S02) NR5R6、0C2_6 烷基(S02) R5、C0_6 烷基(S02) R5、C0_6 烷基(SO) R5、0C2_6 烷 基(SO) R5和包含一個或多個獨立選自C、N、0和S的原子的5-或6-元環(huán)；R5和R6獨立地選自H、Cm烷基、C3_7環(huán)烷基和芳基；和鹽及其水合物；m 選自 0、1、2、3、或 4 ；p 選自 0、1、2、3、或 4 ；或鹽或其水合物。條件是化合物不是1-[羥基1-(2_苯基-2H-四唑-5-基)_甲基]哌啶；1-(2_苯基-2H-四唑-5-基甲基)-吡啶；禾口1-(2_苯基-2H-四唑-5-基甲基)_哌啶。本發(fā)明涉及如式1中定義的四唑化合物。式1的化合物包括其中P為芳基或雜芳 基的那些。本發(fā)明的具體實施方案包括其中P為苯基或吡啶基的那些。P可以被0-4個取 代基R1取代。優(yōu)選地，在P上具有一個或兩個R1取代基。具體地，如果有一個取代基R1， 則優(yōu)選取代基相對于P在X3的連接點位于環(huán)P的間位上，并且如果有兩個取代基，則在環(huán) P的2-和5-位上。本發(fā)明的實施方案包括其中R1如式1中定義的那些。在具體的實施方 案中，R1選自鹵代、(V6烷基、-OCh烷基和CM烷基氰基。更具體地，R1選自CI、F、氰基和 甲基。式1描述包含4個氮原子和一個碳原子的5-元環(huán)(四唑)。其中碳可以在X3位 或X4位。本發(fā)明的具體實施方案包括其中碳在X4位的化合物。式1描述變量X1和X2，其在5-元四唑環(huán)和環(huán)Q之間形成連接基。在本發(fā)明的實 施方案中，X1為CR3R4。在優(yōu)選實施方案中，R3和R4獨立地選自H和Cm烷基，更具體為H或 甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，X2為鍵。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X2選自CR3R4、 0、S和NR3。在X2為CR3R4或NR3時，R3和R4如上所述。Q定義為4-、5-、6_或7-元環(huán)，其中一個或多個環(huán)成員為選自N、0和S的雜原子。 另外，該環(huán)可以稠合于包含一個或多個雜原子的第二個5-或6-元環(huán)從而形成稠合的雙環(huán)基團。在本發(fā)明的一個實施方案中，Q為5-或6-元環(huán)，并且其不稠合于第二個環(huán)。在更 具體的實施方案中，Q為5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)。更具體地，Q為6-元環(huán)，更具體地為哌嗪 環(huán)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，Q為5-或6-元雜芳香族環(huán)。在更具體的實施方 案中，Q為5-元雜雜芳環(huán)，更具體地，Q為三唑環(huán)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，Q為5-、6-或7-元環(huán)，并且其稠合于5-或6-元 環(huán)。在具體的實施方案中，Q為5-、6_、或7-元雜環(huán)并且稠合于5-或6-元雜芳基環(huán)。在優(yōu) 選實施方案中，Q為稠合于三唑環(huán)的5-、6_、或7-元雜環(huán)。在本發(fā)明的具體實施方案中，形 成的稠合的雙環(huán)系統(tǒng)選自四氫三唑并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、二氫三唑并噻嗪、四氫三 唑并吡嗪、四氫四氮雜臭、二氫吡咯并三唑。在本發(fā)明另外的實施方案中，當Q如上所述稠合于第二個環(huán)時，X2為鍵和X1為 cr3r4。在另外的實施方案中，當Q為未稠合的三唑時，X1為CR3R4和X2為CR3R4、0、S和 NR3 ；和當Q為哌嗪時，X1為CR3R4和X2為鍵。在本發(fā)明另外的方面中、環(huán)Q(為4、5、6、或7-元環(huán)和稠合的5、6、或7_元環(huán)中的 一個或其兩者都是)可進一步被0到4個取代基R2取代。在一個實施方案中、R2選自Cm烷基、CM烷基鹵代、C3_7環(huán)烷基、CQ_6烷基芳基、CQ_6 烷基雜芳基、(CC^OCh烷基。在具體的實施方案中、當Q為哌嗪時、R2為(CC^OCh烷基。在另一個具體的實施 方案中、當Q為三唑時、R2為Cm烷基、C3_7環(huán)烷基、CM烷基芳基、C0_6烷基雜芳基。在另外 的實施方案中，可能有兩個取代基R2，其中一個取代基選自Cm烷基芳基、CM烷基雜芳基， 第二個取代基選自烷基、C3_7環(huán)烷基。更具體地，一個取代基可選自苯基和吡啶基，第二 個取代基可選自甲基或環(huán)丙基。在另一個具體的實施方案中，當Q具有稠合的第二個環(huán)時，第二個環(huán)被選自(㈣烷 基芳基、c0_6烷基雜芳基的R2取代。更具體地，當被稠合的環(huán)為三唑時，三唑環(huán)被苯基或吡 啶基取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，當R2為5-或6-元環(huán)時，R2可被一個或多個取代基 A取代。另外，在R1、R2和R3條件下定義的任何(V6烷基、芳基或雜芳基可以進一步被一個 或多個基團A取代。在本發(fā)明的具體實施方案中、A選自鹵代、Cm烷基、-OCH烷基和CM
烷基氰基。本發(fā)明還涉及以下化合物4-{[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑-5-基]甲基}哌嗪羧酸乙酯、4-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑_5_基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯、4-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)_哌嗪-1-羧酸乙酯、4- [2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪羧酸乙酯、4-[2-(3-氰基-苯基)-2H_四唑-5-基甲基]-哌嗪羧酸乙酯、4-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑_5_基甲基]-哌嗪羧酸乙酯、4-[5-({[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}硫基)-4-環(huán)丙基-4H-1，2， 4-三唑-3-基]吡啶、4-[5-({1-[2-(3-氯代苯基)-211-四唑-5-基]乙基}硫基)_4_環(huán)丙基-4H-1， 2，4-三唑-3-基]吡啶、4-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙酯、
18
4-{5-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑-5-基甲基硫烷基 (sulfanyl)]-4-甲基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基}-吡啶、4- {5- [2- (5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基甲基硫烷基]_4_環(huán)丙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、4-(5-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)_211-四唑_5_基]-乙基硫烷基}_4_甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、4- (5- {1- [2- (5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基硫烷基} _4_環(huán)丙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)_211-四唑_5_基]-乙基}_哌嗪羧酸乙 酯、4_[4_環(huán)丙基-5-(2_間甲苯基-2H-四唑-5-基甲基硫烷基)-4H_[l，2，4]三 唑-3-基]-吡啶、4- {4-環(huán)丙基-5-[ 1- (2-間甲苯基-2H-四唑_5_基)-乙基硫烷基]_4H_[1,2,4] 三唑-3-基}-吡啶、4-{4-甲基-5-[l-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基硫烷基]-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、3-[5-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-411-[1，2，4]三唑_3_基硫烷基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈、3- {5- {1- (4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基_4H_[1，2,4]三唑_3_基硫烷基)_乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、3-{5-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑_3_基硫烷基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、4-{4-環(huán)丙基-5-[2_(2-氟代_5_甲基-苯基)_2H_四唑-5-基甲基硫烷 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、4_(4_環(huán)丙基-5-{1-[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基硫烷 基}-4H-[l，2，4]三唑-3-基)-吡啶、4-(5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基硫烷基}_4_甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)_(2_間甲苯基-2H-四 唑-5-基甲基)-胺、甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4h_[l，2，4]三唑_3_基)-[1_(2_間甲苯 基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺、[2-(3-氯代-苯基)-2H_四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙基}_甲基_(4_甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙基}_甲基-(4-甲基_5_吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑-3-基)_ 胺、[2-(3-碘代-苯基)-2H_四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(3_碘代-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙基}_甲基_(4_甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑_3_基)-(2_間甲苯基-2H-四 唑-5-基甲基)-胺、甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-[1-(2_間甲苯 基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺、[2-(3-氯代-苯基)-2H_四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙基}_甲基_(4_甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、[2_(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑-5-基甲基]-甲基_(4_甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、8-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1， 2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、8- {1- [2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基} _3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四 氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]嘧啶、3-吡啶-4-基-8-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)_5，6，7，8_四氫_4H_1，2， 3a，8-四氮雜-臭、3-吡啶-4-基-8-[l-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]_5，6，7，8_四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭、8-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]_3_吡啶-4-基_5，6，7，8-四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭、8- {1- [2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基} _3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭、8-[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基甲基]_3_吡啶_4_基_5，6，7， 8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭、8-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑_5_基]-乙基} _3_吡啶_4_基_5， 6,7,8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭、8-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]_3_吡啶-4-基_5，6，7，8_四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭、8- {1- [2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基} _3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭、4-(5-{[2-(3_ 氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三 唑-3-基)吡啶、
4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三 唑-3-基)吡啶、4-[4-甲基-5-(2_間甲苯基-2H-四唑_5_基甲氧基)_4H_[1，2，4]三 唑-3-基]-吡啶、4-{4-甲基-5-[l_(2-間甲苯基-2H-四唑 _5_ 基)-乙氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4-{5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基甲氧基]_4_甲基_4H_[1，2， 4]三唑-3-基}-吡啶、4-(5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙氧基}_4_甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、4-{5-[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑_5_基甲氧基]_4_環(huán)丙基_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4- (5- {1-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑 _5_ 基]-乙氧基} _4_ 環(huán)丙基 _4H_[1,2, 4]三唑-3-基)-吡啶、4-[4-環(huán)丙基-5-(2_間甲苯基-2H-四唑_5_基甲氧基)_4H_[1，2，4]三 唑-3-基]-吡啶、4-{4-環(huán)丙基-5-[1-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4-{4-環(huán)丙基-5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基甲氧基]_4H_[1， 2,4]三唑-3-基}-吡啶、4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[2-(2-氟代_5_甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙氧 基}-4H-[l，2，4]三唑-3-基)-吡啶、4-{5-[2-(3_ 碘代-苯基)-2H_ 四唑 _5_ 基甲氧基]_4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4-(5-{1-[2-(3-碘代-苯基)_211-四唑 _5_ 基]-乙氧基}_4_ 甲基 _4H_[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶、4-{4-環(huán)丙基-5-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基甲氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[2-(3-碘代-苯基)_211-四唑 _5_ 基]-乙氧基} _4H_[1，2， 4]三唑-3-基)-吡啶、3-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基_4H_[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈、3-{5-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基氧基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、3-[5-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基_4H_[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈、3-{5-[1-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基_4H_[1，2，4]三唑_3_基氧基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、3-(5-{[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑 _3_ 基)-氨基]-甲基}-四唑-2-基)_芐腈、3-(5-{1-[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-氨基]-乙 基}-四唑-2-基)-芐腈、3-[5-(3_ 吡啶-4-基-6，7_ 二氫-5H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶 _8_ 基甲 基)-四唑-2-基]-芐腈、3-{5-[1-(3_吡啶-4-基-6，7_二氫-5H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶_8_基)-乙 基]-四唑-2-基}-芐腈、3-[5-(3_ 吡啶-4-基-4，5，6，7_ 四氫 _1，2，3a，8_ 四氮雜臭 _8_ 基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈、3-{5-[1-(3_吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫_1，2，3￡1，8-四氮雜臭-8-基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、(R)和(S)-4-(5-{l-[2_(3-氯代苯基)-2H_ 四唑-5-基]乙氧基}_4_ 甲基-4H-1， 2，4-三唑-3-基)吡啶、2- (3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-入5-膦基(phosphanyl)) _甲基]_2H_四唑氫
溴酸鹽、4- (5- {2-[2- (3-氯代-苯基)~2H~ 四唑-5-基]-乙烯基} _4_ 乙基 _4H_ [1,2,4] 三唑-3-基)-吡啶、4- (5- {2-[2- (3-氯代-苯基)~2H~ 四唑-5-基]-乙烯基} _4_ 乙基 _4H_ [1,2,4] 三唑-3-基)-吡啶、 1-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2- (4_ 環(huán)丙基 ~5~ 吡啶 ~4~ 基-4H- [1， 2,4]三唑-3-基)-乙醇、2- [2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑 ~5~ 基](4_ 環(huán)丙基 ~5~ 吡啶 ~4~ 基 _4H_ [1， 2,4]三唑-3-基)-乙醇、4- (5- {2-[2- (3-氯代-苯基)~2H~ 四唑-5-基]-乙烯基} _4_ 乙基 _4H_ [1,2,4] 三唑-3-基)-吡啶、3-[4-甲基-5-({[2-(3-甲基苯基)-2H_ 四唑-5-基]甲基}硫基)-4H-1，2，4_ 三 唑-3-基]芐腈、5-({[5-(3，5_二氟苯基)-4_ 乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)-2_(3_ 甲 基苯基)-2H-四唑、3-[4-甲基-5-({1-[2-(3-甲基苯基)-2H_ 四唑-5-基]乙基)硫基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基]芐腈、5-(1-{[5-(3，5_ 二 氟苯基)-4_ 乙基-4H_1，2，4_ 三唑 _3_ 基]硫基}乙 基)-2-(3_甲基苯基)-2H-四唑、6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)煙酰腈、3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)吡嗪_2_甲 腈、2-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑_5_基]乙基}哌嗪基)煙酰腈、1-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙基}-4-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪、8-{1-[2-(3_ 氯代苯基)-2H_ 四唑-5-基]乙基}-3-(3，5_ 二氟苯基)_5，6，7，
228-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、8-{1-[2-(3_氯代苯基)-2H_四唑-5-基]乙基} _3_ (4-甲氧基苯基)_5，6，7， 8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、3-(2-氯代-6-甲氧基吡啶-4-基)-8-{1-[2-(3_氯代苯基)-2H_四唑_5_基] 乙基}-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、8-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙基} _3_ (2-甲氧基吡啶_4_基)_5， 6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、8-{[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑-5-基]甲基} _3_ (2-甲氧基吡啶_4_基)_5，6， 7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、3-(5-{[3-(2-甲氧基吡啶 _4_ 基)_6，7_ 二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶_8(5H)_基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈、3_(2_甲氧基吡啶-4-基)-8-{1-[2-(3_碘代苯基)-2H_四唑-5-基]乙基}_5， 6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)_6，7_ 二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶_8 (5H)-基]乙基} -2H-四唑-2-基)芐腈、3-(5-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8_ 四氫 _9H_[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,3] 二氮雜簞-9-基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈、3-(5-{[3-(2，6_ 二甲氧基嘧啶-4-基)-6，7_ 二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶_8(5H)_基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈、(R)3-(5-{l-[3-(2-甲氧基吡啶 _4_ 基)_6，7_ 二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶_8 (5H)-基]乙基} -2H-四唑-2-基)芐腈、(S)3-(5-{l-[3_(2-甲氧基吡啶-4-基)_6，7_ 二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶_8 (5H)-基]乙基} -2H-四唑-2-基)芐腈、0 )4-{1-[2-(3-氯代苯基)-211-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙酯、(5)4-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙酯、0 )4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代苯基)-211-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙 (5)4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代苯基)_211-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙0 )6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-211-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)煙酰腈、(5)6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)煙酰腈、0 )3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-211-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)吡嗪_2_甲 腈、(5)3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)_211-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)吡嗪_2_甲 腈、4-(5-{(5)-1-[2-(3-氯代-苯基)_211-四唑 _5_ 基]-乙氧基}_4_ 甲基 _4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-吡啶、2_(3_ 氯代-苯基)-5-{(R)-l-[5_(3，5-二氟-苯基)_4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三 唑-3-基氧基]-乙基}-2H-四唑、
3-(5-{(R)-I-[2-(3-氯代-苯基)-2H_ 四唑 _5_ 基]-乙氧基}_4_ 甲基 _4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-吡啶、4-(5-{2-[5-(3_ 氯代苯基)-2H_ 四唑 _2_ 基]丙基}_4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三 唑-3-基)吡啶、4-(5-{(R)-I-[2-(3-氯代-苯基)-2H_ 四唑 _5_ 基]-乙氧基}_4_ 甲基 _4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-吡啶、2-(3-氯代苯基)-5-[1-甲基_2_苯基乙烯基]_2H_四唑、和2-({1-[2-(3-氯代苯基)_2!1-四唑-5-基]乙基}硫基)_咪唑并[4，5_b]吡啶；本發(fā)明的實施方案包括式1的化合物的鹽的形式。用于藥物組合物的鹽為可藥用 鹽，但是其它鹽可用于生產(chǎn)式I的化合物。本發(fā)明的化合物的適當?shù)目伤幱名}為例如酸加成鹽，如無機酸或有機酸的加成 鹽。另外，本發(fā)明的化合物的適當?shù)目伤幱名}為堿金屬鹽、堿土金屬鹽、或與有機堿形成的鹽.
其它可藥用鹽和制備這些鹽的方法可以在例如Remington' sPharmaceutical Sciences (第十八版，Mack Publishing Co.) 1990 中找到。一些式I的化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)該 理解，本發(fā)明包括所有這些光學(xué)非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及式I的化合物的任何和所有的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明還涉及式I的化合物的任何和所有的溶劑合物和水合物形式。藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供藥物組合物，其包括與一種或多種可藥用的稀釋劑、 賦形劑和/或惰性載體組合的作為活性組分的治療有效量的式I的化合物或其鹽、溶劑合 物或溶劑合鹽。組合物可為適合于口服給藥的形式，如片劑、丸劑、糖漿、粉末、顆粒或膠囊；作為 無菌的溶液、懸浮液、或乳液用于腸胃外注射的形式(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸 注)；作為例如膏劑、貼片或霜劑用于局部給藥；或作為例如栓劑用于直腸給藥。通常，上述組合物可使用一種或多種常規(guī)的賦形劑、可藥用的稀釋劑和/或惰性 載體以常規(guī)的方式制備。式I的化合物在治療包括人的哺乳動物時，適當?shù)娜談┝吭诮?jīng)口給藥時為約0. 01 到250mg/kg體重，在腸胃外給藥時為約0. 001到250mg/kg體重?；钚越M分典型的日劑量在較寬的范圍內(nèi)變化，并且根據(jù)多種因素的不同而不同， 如相關(guān)的適應(yīng)癥、治療的疾病的嚴重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別、和使用的具 體化合物，日劑量可由醫(yī)生決定。醫(yī)藥應(yīng)用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物或其鹽、溶劑合物、或溶劑合的鹽表現(xiàn)出對于單獨的代 謝型谷氨酸受體(mGluR)亞型的高水平的效力和選擇性。因此，預(yù)計本發(fā)明的化合物可用 于治療與mGluR5的興奮性活化有關(guān)的狀況，和用于抑制由mGluR5的興奮性活化引起的神 經(jīng)元損傷?；衔锟捎糜谠诎ㄈ说牟溉閯游镏挟a(chǎn)生mGluR5的抑制作用。包括mGluR5的第I組mGluR受體在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中高度表達。因此，期望本發(fā)明的化合物最適合用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥，如急性和慢性神經(jīng)障礙和 精神障礙、胃腸道疾病、和慢性和急性的疼痛病。本發(fā)明涉及用于治療應(yīng)用的如上定義的式I的化合物。本發(fā)明涉及用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的如上定義的式I的化合物。 本發(fā)明涉及用于治療以下疾病的如上定義的式I的化合物阿爾茨海默氏病老年 性癡呆、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏舞蹈病、偏頭 痛、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥；眼科病癥如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜 病、青光眼；聽覺神經(jīng)性病癥如耳鳴、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、帶狀皰疹后的神經(jīng)痛和三叉神經(jīng) 痛、耐受性、依賴性、脆X綜合征、孤獨癥、智力遲鈍、精神分裂癥和唐氏綜合癥。本發(fā)明涉及用于治療疼痛的如上定義的式I的化合物與偏頭痛有關(guān)的疼痛、炎 性疼痛、神經(jīng)性疼痛病如糖尿病性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病、下背痛、術(shù)后疼痛和與 多種狀況包括絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛和痛風(fēng)有關(guān)的疼痛。本發(fā)明涉及用于治療中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和癲 癇的如上定義的式I的化合物。本發(fā)明還涉及如上定義的式I的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療 第I組mGluR受體介導(dǎo)的病癥和任何上面列舉的病癥。本發(fā)明的一個實施方案涉及式I的化合物在治療胃腸道疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于 抑制暫時性下食道括約肌松弛、用于治療GERD、用于預(yù)防返流、用于治療返流、用于治療哮 喘、治療喉炎、治療肺病、和用于處理發(fā)育停滯。本發(fā)明的另一個方面為式I的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防功能性胃腸道疾病 如功能性消化不良(FD)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面為式I的化合物在生產(chǎn)用 于治療或預(yù)防應(yīng)激性腸綜合征(IBS)如便秘型IBS、腹瀉型IBS、成交替腸蠕動型IBS的藥 物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面為式I的化合物用于生產(chǎn)藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療或 預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)狀況，以及通過抑制過度食物攝入和由此導(dǎo)致的肥胖癥以及與此 相關(guān)的并發(fā)癥而治療攝食障礙。本發(fā)明還提供治療患有mGluR5介導(dǎo)的病癥和任一種上面列舉的病癥或處于所述 狀況危險下的患者的所述狀況的方法，包括對患者給藥有效量的如上定義的式I的化合 物。治療性或預(yù)防性治療具體病癥所需的劑量隨治療的主體、給藥途徑、和治療的疾 病的嚴重程度而進行必要的變化。在本說明書中，術(shù)語“治療(therapy) ”和“治療(treatment) ”包括預(yù)防 (prevention)或預(yù)防(prophylaxis)，除非特別指出不是這樣。術(shù)語“治療的”和“治療地”
也應(yīng)作相應(yīng)理解。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“拮抗劑”和“抑制劑”是指通過任何方法部分 地或完全地阻斷轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，引起配體產(chǎn)生應(yīng)答的化合物。除非另有說明，術(shù)語“病癥”是指與代謝型谷氨酸受體活性有關(guān)的任何狀況和疾 病。
非醫(yī)藥應(yīng)用除了在治療藥物中的應(yīng)用之外，式I的化合物、其鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽還 可在用于體外和體內(nèi)試驗系統(tǒng)的開發(fā)和標準化中用作藥理學(xué)工具，用于在實驗動物如貓、 狗、兔、猴、大鼠和小鼠中評價mGluR相關(guān)活性的抑制劑的作用，作為 尋找新的治療劑的一 部分。制備方法本發(fā)明的另一個方面提供制備式I的化合物或其鹽、溶劑合物、或溶劑合物的鹽 的方法。制備本發(fā)明的化合物的方法如本文中所述的。在以下對這種方法的說明中，應(yīng)該理解，在適當?shù)臅r候，需要以有機合成領(lǐng)域的 技術(shù)人員容易理解的方式對不同的反應(yīng)物和中間體加上保護基并隨后將其除去。使用這 種保護基的常規(guī)方法以及適當?shù)谋Ｗo基的例子在例如“Protective Groups in Organic Synthesis", Τ. W. Green, P. G. Μ. ffuts, ffiley-Interscience, New York, (1999)中 $。
應(yīng)該理解，通過化學(xué)操作將基團或取代基轉(zhuǎn)化為另外的基團或取代基可以在合成最終產(chǎn)品 途徑的任何中間體或最終產(chǎn)品上進行，其中可能的轉(zhuǎn)化類型只由分子在該階段攜帶的其它 官能團所固有的對用于轉(zhuǎn)化的條件或試劑的不相容性限制。這種固有的不相容性和通過進 行適當?shù)霓D(zhuǎn)化和適當順序的合成步驟繞過這種固有不相容性的方法為有機合成領(lǐng)域技術(shù) 人員容易理解的。以下給出了轉(zhuǎn)化的例子，應(yīng)該理解，所述的轉(zhuǎn)化不是限制性的，而只用于 舉例說明用于轉(zhuǎn)化的一般基團或取代基。關(guān)于其它適當?shù)霓D(zhuǎn)化的引述在“Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations，，，R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)中給出。對其它適當?shù)姆磻?yīng)的引述在有機化學(xué)教科書中描 述，如“Advanced Organic Chemistry，，，March，第四版，McGraw Hill (1992)或“Organic Synthesis”，Smith, McGrawHill, (1994)。用于純化中間體和最終產(chǎn)品的技術(shù)包括例如在 柱或旋轉(zhuǎn)板上的正相和反相色譜法、重結(jié)晶、蒸餾和液_液或固_液提取，其可由本領(lǐng)域技 術(shù)人員容易地理解。取代基和基團的定義如式I中所述，除非另有不同的定義。除非另作說明，術(shù)語 “室溫”和“環(huán)境溫度”是指16到25°C的溫度。除非另作說明，術(shù)語“回流”是指與使用的溶劑有關(guān)，使用所述溶劑的沸點溫度或 沸點以上的溫度。制備式I的化合物的方法以下的非限制性合成路線可用于進一步制備中間體和式I的化合物。用于制備式 I的化合物的其它起始原料為市售的或者可通過文獻中描述的方法制備。式ν的化合物通過式ii的醛如肉桂醛或乙醛酸與芳基磺酰胼iii如4-甲苯磺 酰胼的縮合制備，反應(yīng)條件為在適當?shù)娜軇┤缂状?、乙醇、DMF或二烷基醚中、在O到100°C 的溫度下、或者在沒有溶劑時在微波輻射下。類似地，式vi的芳基腙可由芳基胼iv與式 ii 的酸的反應(yīng)形成。[J. Med. Chem.，1980，23，631-634 ;Monatshefte fuer Chemie 2001， 403-406 ； J.Med. Chem.，2000，43，953-970 J. Med Chem.，1978，21，1254-60]。 圖解1式viii的重氮鹽得自式vii的適當取代的芳基或雜芳基胺，使用公知方法，通過 在適當?shù)乃醽碓慈琨}酸或四氟硼酸的存在下、在溶劑如水中、在-10到o°c的溫度下、使用 亞硝酸根來源如亞硝酸鈉或亞硝酸異戊酯進行重氮化得到。在其中采用可溶性較差的平衡 離子τ如四氟硼酸根的情況中，如此形成的重氮鹽可通過沉淀收集并且在無水條件下用于 隨后的反應(yīng)中。使用其它酸來源形成的可溶性重氮鹽可通過加入適當?shù)脑噭┤缢姆鹚峄?四氟硼酸鈉沉淀得到[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004，43，897-900]。其中G為吸電子基團如烯烴、羰基或芳基的式ix的四唑的制備可以通過芳基磺酰 基腙上的重氮鹽的1，3_偶極環(huán)加成，隨后在質(zhì)子溶劑如水和乙醇或其混合物中、在堿性非 質(zhì)子溶劑如吡啶中、或這些溶劑與用于產(chǎn)生重氮鹽的質(zhì)子溶劑的混合物中消除芳基亞磺酸 以產(chǎn)生四唑環(huán)。[J. Med. Chem.，2000，43，953-970]。 圖解2式ix的四唑也可從式vi的芳基腙與式Xi的芳基疊氮化物在適當?shù)娜軇┤缫掖?或吡啶中的反應(yīng)制備。[J.Med Chem.，1978，21，1254-60]。式xi的芳基疊氮化物可使用疊 氮化鈉與式χ的芳基重氮鹽形成，所述式χ的芳基重氮鹽如上所述從芳基胺如苯胺或2，4， 6_三溴苯胺制備。芳基疊氮化物可認為是氮轉(zhuǎn)移試劑，因為在環(huán)加成到腙上之后，通過消除 再生成用于制備重氮鹽χ的芳基胺前體。 圖解 3典型地，G為可用作式I化合物中的X1-X2-Q(R2)P部分的前體的基團，如烯烴或 羧酸或酸的衍生物。當G為式xii的芳基烯烴化合物時，例如衍生自其中R3為H的肉桂醛，烯烴基團可以裂解，用于使用試劑如臭氧在一鍋燴工藝中直接提供式Xiii的醛、或通 過使用二羥基化試劑如四氧化鋨形成二醇隨后使用試劑如乙酸鉛(IV)裂解提供式Xiii 的醛。當采用取代的肉桂醛時，反應(yīng)產(chǎn)生式xii的化合物，如其中R3為甲基的α-甲基肉 桂酸，則烯烴的裂解產(chǎn)生酮。[J.Med· Chem.，2000，43，953-970 ； Adv. Synth. Catal. 2002， 344,421-433 ； “ Oxidations inOrganic Chemistry" ,Μ. Hudlicky,ACS Monograph 186, (1990)]。其中R3為H的式xiii的醛可被還原成其中R3和R4為H的式xv的伯醇，反應(yīng)條 件是使用公知還原劑如硼氫化鈉或硼氫化鋰，在溶劑如甲醇、THF或DMF中，在0-80°C的溫 度下。也可通過有機金屬試劑如格氏試劑R4MgX的加成反應(yīng)從式xiii的醛形成其中R4不 是H的仲醇，反應(yīng)條件是在溶劑如THF中，在-78°C到80°C的溫度下，典型地在0°C到室溫進 行。類似地，可采用其中R3不是H的式xiii的酮用于通過還原或有機金屬試劑加成形成式 XV的仲醇或叔醇。其中R3和R4為H的式XV的伯醇也可由式xiv的化合物得到，通過在適 當?shù)娜軇┤鏣HF或DMF中、在20-80°C的溫度、使用還原劑如硼氫化鋰將酸或酯衍生物還原 得到。式xiii的酮通過根據(jù)標準規(guī)程用適當?shù)奶加H核試劑如格氏試劑R3MgX處理羧酸酯得 到。[J.Med Chem. 1978，21，1254-60 J. Med. Chem. 1993，36，2676-2688 ； Can. J. Chem. 1995， 73,885-895]。
圖解4圖解4a中所述的對映體純或?qū)τ丑w富集的產(chǎn)物(R7為Me或Et ；X3和X4如式I中 的定義)通過使用酶催化的乙?；?，動力學(xué)拆分外消旋的或scalemic仲醇得到，使用例如 結(jié)合有聚合物的Candida AntarcticaLipase (Novozyme 435 )或其它酯酶，如皺褶假絲酵 # (Candida rugosa)或焚光fi單胞菌(Pseudonaonas fluorescens),反應(yīng)條件是在有機 溶劑如甲苯、叔丁基甲基醚、叔丁醇或DCM中；在0到90°C的溫度；使用乙?；瘎┤缫宜嵋?烯酯、其它取代的乙酸烷基酯、五氟苯基乙酸酯或硝基_或鹵代苯基_乙酸酯，產(chǎn)生富集的 (R)-乙酸酯和富集的(S)-醇。(R)-乙酸酯可通過在THF和水的混合物中用氫氧化鋰或通過本文以下所述的任
何其它方法水解得到相應(yīng)的醇，以得到相反的對映體富集或?qū)τ丑w純的醇。 圖解 4a式XV的醇可以通過標準方法轉(zhuǎn)化為其中LG為離去基團的式xvi的化合物。其中 LG為鹵化物的式xvi的化合物通過使用與鹵化物來源如碘、N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代 琥珀酰亞胺組合的試劑如三苯膦形成、或者通過用三溴化磷或二氯亞砜處理形成。式XV化 合物中的醇部分也可通過在非親核性堿的存在下采用適當?shù)幕酋；u化物或磺酸酐以得 到相應(yīng)的磺酸酯而轉(zhuǎn)化為離去基團LG如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。氯化物或磺酸酯可通過 用溴化物鹽如LiBr或碘化物鹽如LiI處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溴化物或碘化物。 圖解5式xvii的胺中間體可使用其中LG表示離去基團的式xvi的化合物形成，通過使 用伯胺NH2R3或當R3為H時使用氨來源置換所述離去基團；或者可通過使用相應(yīng)的式xiii 的羰基化合物形成，在適當溫和的還原劑如NaBH3CN或NaBH(OAc)3的存在下在適當?shù)娜軇?如THF、甲醇或1，2- 二氯乙烷中使用胺NH2R3通過還原胺化形成。 圖解 6包含二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮的式xxiii的化合物的制備可首先通過使用任何 適當?shù)氖絏Viii的?；瘎κ絏iX的4-烷基硫代氨基脲進行N-酰化，反應(yīng)條件是在適當 的溶劑如吡啶、DMF、DCM、THF、或乙腈中；在-20到100°C的溫度下?？刹捎妙A(yù)形成的?；?劑如?；u，或者將酸在有或者沒有共同試劑如HOBt或DMAP的存在下用標準的活化試劑如DCC、DIC、EDCl或HBTU處理而原地活化。形成非環(huán)狀中間體xxii之后在?；瘲l件下自 發(fā)地進行堿閉環(huán)；或者通過在吡啶或含水溶劑中、在堿如Na0H、NaHC03、或Na2CO3的存在下、 在有或者沒有共同溶劑如二氧雜環(huán)己烷、THF、MeOH, EtOH、或DMF的存在下、在50到150°C 加熱而閉環(huán)。非環(huán)狀式xxii的中間體還可以通過用適當?shù)氖絰xi的異硫氰酸酯處理式XX 的酰胼而形成，反應(yīng)條件是在適當?shù)娜軇┤?-丙醇、DCM、THF等中、在-20到120°C的溫度
范圍進行。 圖解7式xxiii的化合物可被轉(zhuǎn)化為式XXV的化合物，通過首先在MeOH、EtOH、THF、丙酮 等中、在-30到100°C的溫度下、使用伯烷基鹵化物如MeI和EtI (烷基分別是Me和Et)將 硫原子烷基化形成式xxiv的中間體，隨后使用例如在水和乙酸的混合物中的ΚΜη04、或在 DCM中的MCPBA、在-20到120°C下、將中間體xxiv氧化，或者使用任何其它適當?shù)难趸瘎┻M行。 圖解 8式xxix的3-氨基[1，2，4]三唑化合物，其中Rx'和Rx基團相當于其中Q為單環(huán) 三唑環(huán)的式I化合物中的R2和R3、或者Rx'和Rx基團可以合起來形成環(huán)以產(chǎn)生其中Q基 團為包含稠合的三唑并環(huán)的雙環(huán)系統(tǒng)的式I的化合物，所述式xxix的3-氨基[1，2，4]三 唑化合物可通過用式xxvii的酰胼處理式XXVi的異硫脲得到、或者通過用胼處理隨后用式 xviii的酰化劑處理以分步的方式得到。式xxviii的中間體可通過在適當?shù)娜軇┤邕拎?或DMF中、在50到200°C加熱條件下形成三唑環(huán)。由于式xxviii化合物中的兩個NHRx基 團都有發(fā)生環(huán)化的可能性，這種反應(yīng)最好是在使用對稱硫脲以避免當Rx不相同時出現(xiàn)異構(gòu) 體混合物的情況下進行。當使用不對稱的硫脲時，異構(gòu)體可通過色譜純化分離。 圖解9其中S-烷基(例如S-Me或S_Et)部分作為離去基團的式xxvi的異硫脲在用胼 或酰胼親核試劑處理時的反應(yīng)可以在溶劑如吡啶、甲醇、乙醇、2-丙醇、THF等中、在-20到 180°C的溫度進行。在兩步法中，酰化可在適當?shù)娜軇┤鏣HF、吡啶或DMF中、在-20到100°C 進行。如上所述，?；瘎﹛viii的離去基團LG可包括氯代或任何其它適當?shù)碾x去基團，如通 過用標準的活化試劑處理相應(yīng)的酸原地產(chǎn)生的那些。式xxvi的異硫脲可通過用烷基鹵化 物如MeI或EtI對相應(yīng)的硫脲進行S-烷基化得到，反應(yīng)條件是在適當?shù)娜軇┤绫?、EtOH、 THF、DCM等中和、在-100到100°C的溫度下。式xxxiii的碳取代的三唑可以通過采用式XXX的酰胺按照類似方式制備。酰胺 基可使用試劑如POCl3或Me3OBF4活化，以產(chǎn)生式xxxi的化合物如氯代亞胺酯(LG = Cl) 或甲氧基亞胺酯(LG = OMe)。與上述式xxvi的異硫脲相似，式xxxi的化合物可與酰胼反 應(yīng)、或與胼反應(yīng)隨后與?；瘎┓磻?yīng)以產(chǎn)生中間體xxxii，其可以自發(fā)地或通過加熱閉環(huán)形成 三唑?？赏ㄟ^采用適當?shù)沫h(huán)狀內(nèi)酰胺代替非環(huán)狀酰胺得到其中Rx和Rx'基團合起來形成 5-7元環(huán)的稠合的[1，2，4]三唑。這種內(nèi)酰胺亞胺酯可通過用Me3OBF4或硫酸二甲酯處理得 自它們各自相應(yīng)的內(nèi)酰胺。[Org. Pr印.Proced. Int, 24,1992, pp. 147-158 或 Tetrahedron Lett.，42，2001，pp.173-1776] 圖解 10式xxiii的化合物可通過使用適當?shù)倪€原劑如阮內(nèi)鎳還原硫酮部分而轉(zhuǎn)化為式 xxxiv的化合物，反應(yīng)在適當?shù)娜軇┤缫掖贾?、?0到100°C的溫度進行，典型地在65°C進 行。式XXXV的化合物得自式xxxiv的化合物，通過用醛如甲醛在適當?shù)娜軇┤缢性谑覝?到100的溫度下處理，當使用福爾馬林水溶液作為甲醛來源時，典型地在37°C進行?？墒褂?本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的氧化方法將得到的式XXXV的醇氧化以提供式xxxvi的醛或酮，如采 用MnO2作為氧化劑，或通過Swern氧化?；蛘?，其中離去基團為例如鹵化物的式xxxvii的 化合物可如上述式XV的醇的方法從式XXXV的化合物制備。 圖解11其中Q由單環(huán)基團組成的式I的化合物的例子包括雙胺如哌嗪和高哌嗪，也就是 說，通過環(huán)Q中的一個N原子結(jié)合于X1和X2。雙胺如N-單取代的哌嗪或其中包含R2部分 的哌嗪可為市售的或者可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。非市售的這種化合物可從 氨基酸經(jīng)由中間體如二酮哌嗪(其可被還原成胺如哌嗪)制備。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 某些反應(yīng)中，不需要保護Q的雙胺，可在例如式xvi的化合物中的離去基團的取代中直接使 用游離的氨基化合物。在此情況下、或在當除去保護基時，游離胺可用于引入式xxxviii的 化合物中的R2取代基，因為這種胺可在與許多類型的親電子試劑如烷基鹵化物、?；然?酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、異硫氰酸酯等的反應(yīng)中用作親核試劑。式 XXXViii的化合物也可得自式Xiii的羰基化合物，使用用于形成式XVii的化合物的如上所 述的還原胺化條件。 圖解12當式I中的Q為環(huán)狀二胺如哌嗪和R3為芳基或雜芳基時，需要的親核試劑(W = H 或保護基)可通過將芳基鹵化物與環(huán)狀二胺親核試劑偶聯(lián)制備，如圖解12a中所示。當芳 基包含活化基團如存在相鄰的N時，例如在2-吡啶(X = N，其它=CR)、2_嘧啶(X = X5 = N或X = X3 = N)或2-吡嗪(X = X4 = N)中時，反應(yīng)變得更為方便并且可以不使用另外的 催化劑在加熱下即可進行。在存在另外的活化吸電子基團如鄰_或?qū)?NO2或CN時，反應(yīng)可 以在較低溫度下進行。使用較低活性的苯基鹵化物的芳香族親核取代可通過加入適當?shù)拇?化劑 / 配體系統(tǒng)實現(xiàn)。{Urgaonkar，S.、Xu, J. -H.、Verkade, J. G.，J. Org. Chem.，2003，68， 8416 ；Urgaonkar, S.、Nagarajan, N.、Verkade, J. G. Org. Lett. , 2003, 5,815)。 圖解12aQ環(huán)可從包含伯胺部分的式xvii的化合物通過任何適當?shù)姆椒?gòu)造。其中Q環(huán) 為單環(huán)雙胺如哌嗪的這種方法之一涉及通過從例如式xxxix中所示的化合物取代兩個離 去基團的成環(huán)法[Bioorg. Med. Chem. Lett.，2002，12，791-794 ；Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2002，12，3195-3198 ；Synthesis,1990，10，925-930 J.Org. Chem.，1990，55，1684-1687]。 圖解13包含仲胺的式xvii的化合物理想地適合于在3-氨基取代基和三唑環(huán)的4-N上構(gòu) 造不對稱取代的3-氨基-[1，2，4]三唑。式xvii的胺可通過在適當?shù)娜軇┤缂状?、乙醇?中、在室溫到100°C的溫度下與適當?shù)漠惲蚯杷狨シ磻?yīng)轉(zhuǎn)化為多種式xxxxi的硫脲，反應(yīng)典 型地在60°C進行。式xxxxi的硫脲可如上對于xxix所述通過轉(zhuǎn)化為異硫脲、隨后與?；?胼反應(yīng)并且環(huán)化為氨基三唑而轉(zhuǎn)化為式xxxxii的化合物。在這種情況下，因為式I需要的 (R1)m-P-CR3R4基團已經(jīng)包含在胺中并且該胺為仲胺，因此三唑環(huán)化只能通過NHR2部分進行 反應(yīng)形成式xxxxii的化合物，而不是異構(gòu)三唑。 圖解 14式xxxxii的化合物(其中X2如式I中所示，為NR3)也可通過使用適當?shù)氖絰xix 的3-氨基[1，2，4]三唑取代式xvi化合物中的離去基團制備，包括其中Rx基團變?yōu)镽3和 R2的那些單環(huán)三唑和其中兩個Rx基團合起來形成環(huán)的稠合三唑的那些，反應(yīng)條件是使用強 堿如氫化鈉、在溶劑如DMF中、在室溫到100°C的溫度下，典型地在60-80°C進行。 圖解15類似地，式xxxxiii的化合物(其中X2如式1中所述，為S)也可使用適當?shù)挠H核 試劑如二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮取代式xvi化合物中的離去基團制備，親核試劑通過它 們的互變異構(gòu)的[1，2，4]三唑-3-硫醇形式反應(yīng)，反應(yīng)條件是在堿如碳酸鉀或三乙胺的存 在下、在適當?shù)娜軇┤缫译婊駾MF中、在室溫到100°C的溫度下，典型地在室溫下進行。 圖解16式xxxxv和xxxxvi的化合物(其中X2如式I中所示，為CR3R4)也可通過取代式 XVi化合物中的離去基團制備、或通過使用適當?shù)奶加H核試劑對式Xiii化合物中的羰基部 分的加成制備，碳親核試劑如包含在式xxxxiv的化合物中的M-CR3R4-Q-(R2)P,其中M為含 金屬的物質(zhì)，如Li或MgBr。這種負碳離子可通過脫質(zhì)子化產(chǎn)生，當Q能夠穩(wěn)定所述負碳離 子時例如當Q為芳香雜環(huán)如三唑時，使用較強的堿如正丁基鋰或叔丁基鋰進行，或通過將 金屬插入到碳-鹵鍵中如在從式xvi的化合物(LG = Br)產(chǎn)生格氏試劑時形成。負碳離子 可以在醚溶劑例如單獨的THF和乙醚或它們與烷烴如戊烷或己烷的混合物中、在-78°C到 80°C的溫度產(chǎn)生和使用，典型地在_78°C引發(fā)并且在加入式xvi的化合物之后逐漸地使其 回溫到室溫。負碳離子與芐基甲磺酸酯或鹵化物離去基團的反應(yīng)可通過加入銅鹽以產(chǎn)生有 機銅酸鹽得到促進，而格氏試劑有利于對羰基的1，2-加成，即使在可能有其它選擇時。類 似地，式xxxxix的醇可通過得自式xvi的化合物(LG = Br)的式xxxxvii的格氏試劑對式 xxxxviii的羰基化合物(其在例如當Q為三唑時相當于式xxxvi的化合物)的加成制備。 圖解 17其中X1為C2-烯基和X2為鍵的式1的化合物可從維悌希(wittig)試劑制備，維悌希試劑的產(chǎn)生為在溶劑如甲苯中、在50到100°C的溫度、典型地在80°C下、用磷試劑例如 PPh3處理式xvi的化合物(LG = Br)，隨后用式xxxxviii的羰基化合物(例如當Q為三唑 時，為式xxxvi的化合物)在堿如DBU的存在下、在溶劑如DMF中、在50到100°C的溫度、典 型地在80°C下處理產(chǎn)生的溴化磷鐺鹽。與上述格氏試劑與醛的反應(yīng)類似，產(chǎn)生xxxxvi和 xxxxix，配對雙方可顛倒，在這種情況中由于成鍵反應(yīng)的對稱性而產(chǎn)生相同的化合物1。 圖解18式1的烯屬化合物可在適當?shù)娜軇┲腥缫宜嵋阴セ蛞掖贾?、在金屬催化劑如碳載 鈀的存在下用氫氣還原制得?；蛘?，這種烯屬化合物的還原可通過向烯烴中加入適當?shù)脑?劑如二烷基硼烷R2BH或三烷基硅烷R3SiH,隨后將新形成的鍵還原裂解進行。這種中間體 也可用于其它反應(yīng)，如氧化以產(chǎn)生式xxxxvi或xxxxix的醇。 圖解 19類似的式Iii和Iiii的化合物也可通過使用適當?shù)倪€原劑例如三烷基_或三芳 基-硅烷還原式XXXXVi和XXXXiX的化合物中的醇部分得到，反應(yīng)條件是在酸如純的或 在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛虮街械娜宜岬拇嬖谙隆⒃谑覝氐?0°c的溫度進行，優(yōu)選在 40°C進行。 圖解 20式Iiv的化合物(其中如式I中所述，X為0，和R3 = Me或Et，R4 = H)可通過離 去基團如式XXV的化合物(其中Q為三唑)的烷基-SO2被醇或醇鹽親核試劑在堿性條件 下進行親核取代的成鍵反應(yīng)而制備。使用的堿可以包括強的氫化物堿如NaH、或溫和的堿 如Cs2CO3,反應(yīng)在0到80°C的溫度，在極性非質(zhì)子溶劑如DMF或乙腈中進行；而對于對映體 富集或?qū)τ丑w純的化合物XV (R4 = H)，優(yōu)選堿為Cs2CO3,以便直接得到對映體純的產(chǎn)物liv。其它適當?shù)碾x去基團可以包括鹵素，如氯或溴。 圖解 21 其中四唑環(huán)與所有前述化合物相比為相反的并且X1和X2都是CR3R4的式 Iviii的化合物可通過用適當?shù)氖絀vi的親電子試劑對式Iv的適當取代的芳基四唑 進行親核反應(yīng)制備。當可得到這種中間體時，其可以在與式Iv的芳基四唑的反應(yīng)中直 接使用，直接產(chǎn)生式 Ivii 的化合物。[J. Med. Chem.，1967，10，400-402，Pharm. Chem. J. (EnglishTranslation) 1993，27，204-209]。當不能得到這種中間體時，可以采用其中G 為可被隨后轉(zhuǎn)化為Q-(R2)P部分的基團的其它親電子試劑，產(chǎn)生式Ivi的中間體。[J.Med. Chem.，1995，38，4786-4792 J.Med.Chem.，1992，35，1191-1200 J. Med. Chem.，1992 ；35， 1200-1209]。例如，式Iv的芳基四唑可以以1，4_加成或麥克爾-加成到與吸電子G基團 如腈、醛、酯等結(jié)合的烯屬化合物上，產(chǎn)生式Ivii的化合物，其中由于烯烴的化合價要求或 所述親電子烯烴的反應(yīng)性，一些R3和R4取代基可為H。親電子試劑的幾個非限制性例子 在以下圖解中列出，其包含真正的離去基團LG，如甲磺酸酯或鹵化物。在此情況下，G也可 為-CH2OPG基團(或其等價物)。或者，可使用其中X基團保持式Ivii的化合物中的內(nèi)部 離去基團X如環(huán)氧化物或活化的氮丙啶。當Q包含三唑環(huán)時，可使用對前述例子描述的那 些方法。 圖解 22本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，當存在不相容的官能團時，這種基團可被適當?shù)乇Ｗo， 以使反應(yīng)可進行。還應(yīng)該理解，當存在適當?shù)墓倌軋F時，式I的產(chǎn)物也可轉(zhuǎn)化為其它的式I 的產(chǎn)物。在這里列舉幾個非限制性的例子。當X2為S時，式I的硫化物可被氧化為亞砜和 砜。當存在芳基鹵化物如碘化物或溴化物時，使用過渡金屬催化劑如四(三苯膦)鈀(0) 可在適當?shù)呐悸?lián)劑的存在下將這種芳基碘化物和溴化物轉(zhuǎn)化為基團如氰基、烯基和芳基或 雜芳基。當在式I中存在適當?shù)拇蓟蛑侔坊虿窌r，這種基團可被烷基化或?；１景l(fā)明另外涉及以下化合物，其可在制備式I的化合物時用作中間體
肉桂醛對甲苯磺?；?- (3-氯代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-5-苯乙烯基_2H_四唑5-苯乙烯基-2-間甲苯基-2H-四唑2- (3-碘代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑3-(5-苯乙烯基-四唑-2-基)_芐腈2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-5_苯乙烯基_2H_四唑1-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑_5_基]_2_苯基-乙烷_1，2_ 二醇1-[2- (5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基]_2_苯基-乙烷_1，2_ 二醇1-苯基-2-(2_間甲苯基-2H-四唑_5_基)-乙烷_1，2_ 二醇1-[2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基]_2_苯基-乙烷_1，2_ 二醇3- [5- (1，2- 二羥基_2_苯基-乙基)-四唑-2-基]-芐腈1-[2- (2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]_2_苯基-乙烷，2_ 二醇2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑_5_甲醛2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑_5_甲醛2-間甲苯基-2H-四唑-5-甲醛2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_甲醛3- (5-甲?；?四唑-2-基)-芐腈2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_甲醛[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑_5_基]-甲醇[2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑_5_基]-甲醇(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇[2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基]-甲醇3-(5-羥基甲基-四唑-2-基)_芐腈[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑_5_基]-甲醇
1-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑_5_基-乙醇1-[2- (5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙醇1-(2-間甲苯基-2H-四唑_5_基)-乙醇1-[2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙醇3- [5- (1-羥基-乙基)_四唑-2-基]-芐腈1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙醇5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H_四唑甲烷磺酸1-[2-(3_氯代苯基)-2H_四唑_5_基]-乙酯甲烷磺酸2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑_5_基甲酯甲烷磺酸1-[2-(5_氯代-2-氟代-苯基)-2H_四唑_5_基]-乙酯甲烷磺酸2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲酯甲烷磺酸1-(2-間甲苯基-2H-四唑_5_基)-乙酯甲烷磺酸2- (3-氰基-苯基)-2H-四唑_5_基甲酯
甲烷磺酸1- [2- (3-氰基-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙酯
甲烷磺酸2-(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基甲酯甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙酯甲烷磺酸2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基甲酯甲烷磺酸1-[2-(3_碘代-苯基)-2H_四唑_5_基]-乙酯4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-1，2，4]三唑_3_硫酮
4-乙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑 _3_ 硫酮4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑_3_硫酮4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶4-(4-環(huán)丙基-5-甲基硫烷基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶4-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-胺3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶2-(甲基硫基)_4，5，6，7-四氫-1H-1，3-二氮雜苯1，3- 二氮雜環(huán)庚-2-酮腙鹽酸鹽3-吡啶-4-基 _6，7，8，9-四氫-5!1-[1，2，4]三唑并[4，3_a][l，3] 二氮雜簞4-(4_ 乙基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-甲醇4-乙基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 甲醛本發(fā)明通過以下非限制性實施例進一步說明。一般方法所有的起始原料為市售的或在文獻中已經(jīng)描述過。1H和13C NMR光譜在分別 為400MHz和IOOMHz的Brucker 400或Varian 400上記錄。質(zhì)譜利用電噴霧條件記 錄(LC-MS ；LC =Waters 2790，柱 XTerraMS C8 2. 5 μ m 2. lX30mm,緩沖液梯度 H20+0. 1 % TFA CH3CN+0. 04% TFA, MS :micromass ZMD)離子化技術(shù)。實施例1a)肉桂醛對甲苯磺?；陮⑷夤鹑?8. 80g，66. 59mmol)加入到在乙醇(70mL)中的對甲苯磺酰胺(12. 44g， 66.79mmol)中。反應(yīng)立即變?yōu)楣腆w，再加入乙醇(20mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌一小時， 然后過濾。固體用甲醇洗并且減壓干燥，得到標題化合物，為白色固體(17.5g，87% )。 1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8. 23 (s，1H)，7. 88 (d，2H)，7. 60 (d，1H)，7. 34 (m，6H)，6. 83 (m，2H)， 2. 43(s，3H)。b) α -甲基-肉桂醛對甲苯磺酰基腙通過將α -甲基肉桂醛(15g，102. 6mmol)加入到在乙醇(IOOmL)中的對甲苯磺酰 胺(19. 2g，102. 9mmol)中，隨后在真空中除去溶劑以幫助沉淀，通過過濾收集固體并且將 得到的固體減壓干燥制備標題化合物(32.2g，61%，白色固體)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) 7. 90 (s，2H)，7. 87 (s, 1H)，7. 55 (s, 1H)，7. 34 (m, 7H)，6. 65 (s, 1H)，2. 45 (s, 3H)，2. 08 (s, 3H)。實施例2a) 2- (3-氯代-苯基)_5_苯乙烯基_2H_四唑
通過滴液漏斗將亞硝酸鈉(540，9mg，7.839mmol)的水溶液(5mL)加入到在水 (7mL)中的3-氯苯胺、濃鹽酸(3mL)和乙醇(7mL)中。將反應(yīng)在0°C攪拌十分鐘。將溶液傾 倒在滴液漏斗中并加入冰。將其滴加到肉桂醛對甲苯磺酰基腙(2.3g，7.682mmol)的吡啶 (20mL)溶液中。將其攪拌過夜。水層進行后處理，用二氯甲烷提取三次。合并的有機層用 鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(20% EtOAc/己烷)，得到 標題化合物，為淺紫色固體(433. 6mg, 19% )0 1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :8. 21 (m，1H)，8. 09 (雙 三重峰，1H)，7. 89 (d, 1H)，7. 61 (m, 2H)，7. 49 (m, 5H)，7. 24 (d, 1H)。
實施例2b到2g如實施例2a所述制備。b) 2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-5-苯乙烯基_2H_四唑通過將在乙醇(4mL)中從5_氯代_2_氟代-苯胺(0. 46mL, 4. 07mmol)與亞硝酸鈉 水溶液(286mg，4. lmmol，在3mL水中)、鹽酸(5. 5mL, 17. 8mmol)制備的重氮鹽加入到肉桂 醛對甲苯磺?；?1. 202g，4. Ommol)的吡啶(30mL)溶液中得到標題化合物(200mg，16%, 暗褐色固體)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法進行部分純化(5% EtOAc/己烷)并且不經(jīng)進一步純 化用于下一步。c) 5-苯乙烯基-2-間甲苯基-2H-四唑通過將在乙醇(4mL)中從間甲苯胺(0. 44mL, 4. lmmol)與亞硝酸鈉水溶液(286mg， 4. lmmol，在3mL水中)、鹽酸(5. 5mL, 17. 8mmol)制備的重氮鹽加入到肉桂醛對甲苯磺酰 基腙(1.207g，4. lmmol)的吡啶(30mL)溶液中得到標題化合物(320mg，30 %，暗黃色固 體)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(3-6% EtOAc/己烷)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) 8. 00 (s, 1H)，7. 98 (d, 1H)，7. 88 (d, 1H)，7. 63 (m, 2H)，7. 38-7. 47 (m, 4H)，7. 33 (d, 1H)，7. 26 (d, 1H)， 2. 55(s，3H)。d) 2- (3-碘代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑通過將乙醇(ImL)中從3_碘代-苯胺(lmmol)與亞硝酸鈉水溶液(lmmol，在 0. 75mL水中)、鹽酸(4. 3mmol，在1. 3mL水中)制備的重氮鹽加入到肉桂醛對甲苯磺?；?(lmmol)的吡啶(7.5mL)溶液中得到標題化合物。e) 3-(5-苯乙烯基-四唑-2-基)_芐腈通過將乙醇(ImL)中從3_氮基芐腈(lmmol)與亞硝酸鈉水溶液(lmmol，在 0. 75mL水中)、鹽酸(4. 3mmol，在1. 3mL水中)制備的重氮鹽加入到肉桂醛對甲苯磺?；?(lmmol)的吡啶(7.5mL)溶液中得到標題化合物。f) 2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-5-苯乙烯基_2H_四唑通過將乙醇(ImL)中從2_氟代-5-甲基苯胺(lmmol)與亞硝酸鈉水溶液(lmmol， 在0. 75mL水中)、鹽酸(4. 2mmol，在1. 3mL水中)制備的重氮鹽加入到肉桂醛對甲苯磺酰 基腙(lmmol)的吡啶(7.5mL)溶液中得到標題化合物。g)2-(3_氯代苯基)-5-[1-甲基_2_苯基乙烯基]_2H_四唑通過將乙醇(35mL)中從3_氯代苯胺(4. 15mL,39. 2mmol)與亞硝酸鈉水溶液 (2. 7g，39. 2mmol，在25mL水中)、鹽酸(45mL，180mmol)制備的重氮鹽加入到肉桂醛對甲苯 磺酰基腙(10. 77g,34. 25mmol)的吡啶(50mL)溶液中得到標題化合物(3. 82g，37 %，橙色 固體)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法進行部分純化(15% EtOAc/己烷)并且不經(jīng)進一步純化用于 下一步。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8. 22 (m，1H)，8. 11 (dt，1H)，7. 94 (br s，1H)，7. 50 (m，6H)，7. 31(m，lH)，2. 50(s，3H)。實施例3a) 1-[2- (3_氯代-苯基)_2H_四唑_5_基]_2_苯基-乙烷_1，2_ 二醇將2-(3-氯代-苯基)-5_苯乙烯基-2H-四唑(127. Omg,0. 446mmol)稱重到小 瓶中并且加入檸檬酸(171. 35mg，0. 892mmol)隨后加入叔丁醇和水的1 1混合物(3mL)。 加入鋨酸鉀氧化物水合物(0. 3mg)，隨后加入4-甲基嗎啉N-氧化物(在1. 5mL的水中)， 使反應(yīng)攪拌過夜。將反應(yīng)過濾并用水和IM鹽酸洗滌，得到標題化合物，為淺褐色固體 (95. 4mg，68 % )。1H NMR(MeOD) δ (ppm) 8. 086 (s, 1H) ；8. 012 (雙三重峰，1H) ；7.584 (m， 2H) ；7. 252(m，5H) ；5. 148(s，2H)。實施例3b到3f如實施例3a所述制備。 b) 1-[2- (5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基]_2_苯基-乙烷_1，2_ 二醇使用在叔丁醇和水的1 1混合物(20mL)中的檸檬酸(796mg，4. lmmol)、鋨酸鉀 氧化物水合物(一小勺)、4_甲基嗎啉N-氧化物(275mg，2. 3mmol)從2-(5-氯_2_氟-苯 基)-5_苯乙烯基-2H-四唑(637mg，2. lmmol)得到標題化合物(使用粗產(chǎn)物，在下一步之 后計算收率)。得自提取物的粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化。c) 1-苯基-2-(2-間甲苯基-2H-四唑_5_基)-乙烷_1，2_ 二醇使用在叔丁醇和水的1 1混合物(52mL)中的檸檬酸(2. Ig, 10. 9mmol)、鋨酸鉀 氧化物水合物(一小勺)、4_甲基嗎啉N-氧化物(710mg，6. lmmol)從5-苯乙烯基_2_間 甲苯基-2H-四唑(1. 44g，5. 5mmol)得到標題化合物(2. 26g，使用粗產(chǎn)物，在下一步之后計 算收率)。得自提取物的粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化。d) 1-[2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基]_2_苯基-乙烷_1，2_ 二醇使用在叔丁醇和水的1 1混合物(IOmL)中的檸檬酸(2mmol)、鋨酸鉀氧化物 水合物(一小勺)、4_甲基嗎啉N-氧化物(l.lmmol)從2-(3-碘代-苯基)-5-苯乙烯 基-2H-四唑(lmmol)得到標題化合物。得自提取物的粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化。e) 3- [5_ (1，2_ 二羥基_2_苯基-乙基)-四唑-2-基]-芐腈使用在叔丁醇和水的1 1混合物(IOmL)中的檸檬酸(2mmol)、鋨酸鉀氧化物水 合物(一小勺)、4_甲基嗎啉N-氧化物(1. lmmol)從3-(5-苯乙烯基-四唑_2_基)-芐 腈(lmmol)得到標題化合物。得自提取物的粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化。f) 1-[2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基]_2_苯基-乙烷-I，2_ 二醇使用在叔丁醇和水的1 1混合物(IOmL)中的檸檬酸(2mmol)、鋨酸鉀氧化物水 合物(一小勺)、4_甲基嗎啉N-氧化物(1. lmmol)從2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-5-苯 乙烯基-2H-四唑(lmmol)得到標題化合物。得自提取物的粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化。實施例4a)2-(3_氯代-苯基)_2H_四唑_5_甲醛將1-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑 _5_ 基]_2_ 苯基-乙烷 _1，2_ 二醇(50. Omg, 0. 158mmol)稱重到小瓶中并且加入甲苯(3ml)。在攪拌下加入碳酸鉀(47. Omg, 0. 340mmol) 和乙酸鉛(IV) (70. Omg,0. 158mmol)。將反應(yīng)攪拌2. 5小時。將反應(yīng)過濾并向濾液中加入乙 酸乙酯，并進行水層的后處理。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱 色譜法純化(40% EtOAc/己烷)，得到純的產(chǎn)物，為白色固體(22. 3mg,68% )。1HNMR(⑶Cl3)δ (ppm) :10. 34 (s,1Η) ；8. 27 (s, 1Η) ；8. 14 (m, 1Η) ；7. 575 (d，2Η)。實施例4b到4f如實施例4a所述制備。b)2-(5_氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑_5_甲醛
使用在甲苯(14mL)中的碳酸鉀(1. 0g,7mmol)和乙酸鉛(IV) (980mg，2. 2mmol)從
1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2- 二醇(得自上述 2. Immol反應(yīng)的粗產(chǎn)物)得到標題化合物(286mg，60%，2步收率)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法 純化(10-20% EtOAc/ 己烷)。c) 2-間甲苯基-2H-四唑_5_甲醛使用在甲苯(35mL)和二氯甲烷(20mL)中的碳酸鉀(2. 02g, 14. 6mmol)和乙酸鉛 (IV) (2. 52g，5. 7mmol)從 1-苯基-2-(2-間甲苯基-2H-四唑 _5_ 基)-乙烷-1，2-二醇 (得自上述5.5mmol反應(yīng)的粗產(chǎn)物)得到標題化合物(870mg，84%，2步收率)。粗產(chǎn)物通 過柱色譜法純化(10% EtOAc/ 己烷)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) 10. 34 (s，1H)，8· 06 (s, 1H)， 8. 03 (d, 1H)，7. 50 (t, 1H)，7. 40 (d, 1H)，2. 50 (s, 3H)。d) 2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_甲醛使用在甲苯(7mL)中的碳酸鉀(-3mmol)和乙酸鉛(IV) (1. 05mmol)從1-[2_(3_碘 代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2- 二醇(Immol)得到標題化合物。e) 3- (5-甲?；?四唑-2-基)-芐腈使用在甲苯(7mL)中的碳酸鉀( 3mmol)和乙酸鉛(IV) (1. 05mmol)從3_[5_(1，
2-二羥基-2-苯基-乙基)-四唑-2-基]-芐腈(Immol)得到標題化合物。f) 2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_甲醛使用甲苯(7mL)中的碳酸鉀( 3mmol)和乙酸鉛(IV) (1. 05mmol)從l-[2_(2_氟 代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2- 二醇(Immol)得到標題化合 物。實施例5a) [2- (3_氯代-苯基)_2H_四唑_5_基]-甲醇將2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(70. 8mg，0. 339mmol)溶解于 THF (5mL) 并加入硼氫化鋰(25. 9mg，1. 187mmol)。使反應(yīng)在氫氣下回流三小時，然后將其在室溫下攪 拌過夜。反應(yīng)用IM鹽酸淬滅并用乙酸乙酯提取三次，進行水層的后處理，合并的有機層用 鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物，為白色固體(75. 8mg,106%)o1H 匪R (CDCl3) δ (ppm) :8· 190 (s，1H)，8. 070 (m，1H)，7. 507 (m，2H)，5. 082 (s，2H)。實施例5b到5f如實施例5a所述制備。b) [2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H_四唑_5_基]-甲醇使用在THF (5mL)中的硼氫化鋰(1. OmL, 2mmol)從2- (5-氯代-2-氟代-苯 基)-2H-四唑-5-甲醛(78. 9mg，0. 35mmol)得到標題化合物(59. 8mg,75% )。粗產(chǎn)物通 過柱色譜法純化(25-30% EtOAc/ 己烷)。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) 7. 92 (dd, 1H)，7. 52(ddd, 1H)，7. 33 (t, 1H)，5. 11 (d, 2H)，2. 41 (t, 1H)。c) (2-間甲苯基-2H-四唑_5_基)-甲醇使用在THF (IOmL)中的硼氫化鋰(3. 5mL，7mmol)從2-間甲苯基-2H-四唑-5-甲 醛(229mg，1. 22mmol)得到標題化合物(221mg，96%，淺褐色固體)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(20-30% EtOAc/己烷)。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :7. 97 (s，1H)，7. 94 (d，1H)，7. 46 (t，1H)，
7.33 (d, 1H)，5. 08 (d, 2H)，2. 50 (s, 3H)，2. 40 (t, 1H)。d) [2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基]-甲醇使用在THF (8-IOmL)中的硼氫化鋰(3-6mmol)從2_ (3_碘代-苯基)-2H -四 唑-5-甲醛(Immol)得到標題化合物。e) 3-(5-羥基甲基-四唑-2-基)_芐腈使用在THF(8-IOmL)中的硼氫化鋰(3-6mmol)從3_(5_甲?；?四唑_2_基)-芐 腈(Immol)得到標題化合物。f) [2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑_5_基]-甲醇使用在THF (8-IOmL)中的硼氫化鋰(3-6mmol)從2_ (2-氟代_5_甲基-苯 基)-2H-四唑-5-甲醛(Immol)得到標題化合物。實施例6a) 1-[2- (3_氯代-苯基)_2H_四唑_5_基-乙醇在氬氣下將2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(75. 6mg，0. 362mmol)溶 解于THF(2mL)中并將燒瓶浸入在冰中。滴加甲基溴化鎂(1M的溶液/ 丁基醚0. 51mL， 0. 507mmol)同時將反應(yīng)在冰中冷卻。在0°C下十五分鐘之后，除去冰浴并將反應(yīng)在室溫下 攪拌二小時。加入IM鹽酸以淬滅反應(yīng)并用乙酸乙酯提取三次進行水層的后處理。合并的有 機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(3%Me0H/CH2Cl2)， 得到標題化合物，為透明的油狀物(62. 4mg,77% )0 1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8.18(s，lH)，
8.06 (m, 1H)，7. 50 (m, 2H)，5. 32 (m, 1H)，2. 69 (d, 1H)，1. 76 (d, 3H)。實施例6b到6f如實施例6a所述制備。b) 1-[2- (5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙醇使用在THF(5mL)中的甲基溴化鎂(2. 0mL,2mmol)從2-(5-氯代-2-氟代-苯 基)-2H-四唑-5-甲醛(174mg，0. 77mmol)得到標題化合物(143. 7mg，77%，用于下一步時 估計為 90%純)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(25-30% EtOAc/己烷)。IH NMR(⑶C13) δ (ppm) 7. 90 (dd, 1H)，7. 51 (ddd, 1H)，7. 33 (t, 1H)，5. 34 (q, 1H)，1. 87 (t, 1H)，1. 77 (d, 3H)。c)l-(2-間甲苯基-2H-四唑_5_基)-乙醇使用在THF (IOmL)中的甲基溴化鎂(3. 5mL，7mmol)從2-間甲苯基-2H-四 唑-5-甲醛(229mg，1. 22mmol)得到標題化合物(221mg，96%，淺褐色固體)。粗產(chǎn)物通過 柱色譜法純化(20-30% EtOAc/ 己烷)。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) 7. 94 (s，1H)，7. 92 (d, 1H)， 7. 43 (t, 1H)，7. 31 (d, 1H)，5. 31 (m, 1H)，2. 48 (s, 3H)，1. 77 (d, 3H).d) 1-[2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙醇使用在THF (5mL)中的甲基溴化鎂(1. 4mmol)從2_ (3_碘代-苯基)-2H-四 唑-5-甲醛(Immol)得到標題化合物。03-[5-(1-羥基-乙基)_四唑-2-基]-芐腈使用在THF (5mL)中的甲基溴化鎂(Immol)從3_ (5-甲?；?四唑_2_基)-芐腈 (Immol)得到標題化合物。f) 1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙醇使用在THF (5mL)中的甲基溴化鎂(1. 4mmol)從2_ (2-氟代_5_甲基-苯
將二氯甲烷(5mL)加入到2_(3_氯代-苯基)_2H_四唑_5_基]-甲醇(49. 5mg， 0. 235mmol)中隨后加入三苯膦(92. 6mg，0. 353mmol)。將反應(yīng)浸入在_40°C的冷卻浴中并 加入在二氯甲烷(2mL)中的NBS(62.8mg，0.353mmol)。將反應(yīng)在氬氣下攪拌二小時。加入 飽和碳酸氫鈉并除去冷卻浴。使用二氯甲烷提取三次進行水層的后處理。合并的有機層用 鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(2%Me0H/CH2Cl2)，得到標 題化合物，為白色固體(45. 9mg，71% )。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :8· 179 (s，1H)，8· 050 (m，1H)， 7. 518(m，2H)，4. 730(s，2H)。b) 5- (1-溴代-乙基)-2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑使用1- [2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑_5_基-乙醇作為起始原料，根據(jù)用于5_溴 代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑(實施例7a)的方法制備標題化合物。
實施倒8a)甲烷磺酸l-[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑-5-基]-乙酯在氬氣下將1-[2-(3_氯代-苯基)-2H-四唑_5_基-乙醇(55. 3mg,0. 246mmol) 溶解于二氯甲烷中并加入三乙胺(41. lyL，0. 295mmol)隨后加入甲基磺酰氯(22. 8 μ L， 0. 295mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。加入碳酸氫鈉(飽和)并用乙酸乙酯提取三次進行水層的后處理。合并的有機層 用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過SPE管純化(5%Me0H/CH2Cl2)，得到標題 化合物，為黃色油狀物(27. 7mg,37% )。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8· 18 (s，1Η)，8. 07 (m，1Η)， 7. 533 (m, 2H)，6. 15 (q, 1H)，3. 157 (s, 3H)，1. 99 (d, 3H).實施例8b到8k如實施例8a所述制備。b)甲烷磺酸2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H_四唑_5_基甲酯使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(0. 02mL,0. 26mmol)和三乙胺(0. 05mL,
0.36mmol)從[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_ 四唑-5-基]-甲醇(39mg,0. 17mmol)得 到標題化合物。將粗的提取產(chǎn)物分為兩份樣品并且不經(jīng)進一步純化用于下一個反應(yīng)。c)甲烷磺酸1-[2-(5_氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙酯使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(0. 05mL,0. 65mmol)和三乙胺(0. 15mL，
1.Immo 1)從 1-[2_(5_ 氯代-2-氟代-苯基)_2H_ 四唑-5-基]-乙醇(103mg，65% 純， 0. 28mmol)得到標題化合物。將粗的提取產(chǎn)物分為三份樣品并且不經(jīng)進一步純化用于下一 個反應(yīng)。d)甲烷磺酸2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲酯使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1. 5mmol)和三乙胺(2mmol)從(2-間 甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇(Immol)得到標題化合物。e)甲烷磺酸1-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙酯
使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1. 5mmol)和三乙胺(2mmol)從1_(2_間 甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇(Immol)得到標題化合物。f)甲烷磺酸2- (3-氰基-苯基)-2H-四唑_5_基甲酯
使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(1. 5mmol)和三乙胺(2mmol)從3-(5-羥 基甲基-四唑-2-基)-芐腈(Immol)得到標題化合物。g)甲烷磺酸1- [2- (3-氰基-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙酯使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1. 5mmol)和三乙胺(2mmol)從3-[5-(1_羥基-乙基)-四唑-2-基]-芐腈(Immol)得到標題化合物。h)甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑_5_基甲酯使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(1. 5mmol)和三乙胺(2mmol)從[2-(2-氟 代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(Immol)得到標題化合物。i)甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙酯使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(1. 5mmol)和三乙胺(2mmol)從 1-[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(Immol)得到標題化合物。j)甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)-2H_四唑-5-基甲酯使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1. 5mmol)和三乙胺(2mmol)從 [2-(3_碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(Immol)得到標題化合物。k)甲烷磺酸1-[2-(3_碘代-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙酯使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1. 5mmol)和三乙胺(2mmol)從 1-[2-(3_碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(Immol)得到標題化合物。實施例9a) 4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑 _3_ 硫酮將異煙酰氯鹽酸鹽(27. 5g，154. 5mmol)和4_甲基-3-硫代氨基脲(16. 4g， 155. 9mmol)混合在吡啶(200ml)中并且在環(huán)境溫度下在氬氣下攪拌過夜。在蒸干之后，力口 入氫氧化鈉水溶液(250mL，2M，500mmol)并將得到的溶液在60°C加熱16小時。在冷卻到室 溫之后，將溶液用6N鹽酸中和。通過過濾收集形成的沉淀物，得到標題化合物(淺黃色固 體，16. 4g，55% )。1H NMR(DMS0-d6) δ (ppm) :8. 78 (dd，2H)，7. 75 (dd，2H)，3. 59 (s，3H)。實施例10以與上述類似的方式制備a) 4-乙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑 _3_ 硫酮在吡啶(185ml)中從異煙酰氯鹽酸鹽(25. Ig, 140. 8mmol)和4-乙基_3_硫代氨基 脲(16. 87g，141.5mmol)并向形成的中間體中加入氫氧化鈉(220mL，2M，440mmol)以誘導(dǎo)結(jié) 晶制備標題化合物(淺黃色固體，16. 7g，58% )。1H NMR(DMS0-d6) δ (ppm) :8. 80 (dd，2H)， 7. 72 (dd, 2H) ,4. 11 (q, 2H)，3. 59 (t, 3H)。實施例114-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑_3_硫酮將異煙酰胼(2. 62g，19. Immo 1)和異硫氰酸環(huán)丙酯(1. 55mL，16. 7mmol)的甲醇 (15mL)溶液在60°C加熱1小時。將混合物冷卻到室溫并除去溶劑。加入氫氧化鈉水溶液 (9mL，2M，18mmol)并將得到的溶液在60°C加熱20小時。在冷卻到室溫之后，將溶液用3N 鹽酸中和。通過過濾收集形成的沉淀物，得到標題化合物(淺黃色固體，3. 58g，98%)。1H NMR(DMS0-d6) δ (ppm) :8· 76 (dd，2H)，7· 80 (dd，2H)，1· 00 (m，2H)，0· 61 (m，2H)(注釋一個 環(huán)丙基-N信號被3. 32ppm的溶劑信號屏蔽)。
實施例124-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶 向 4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑 _3_硫酮(1000mg，5. 20mmol) 在IM氫氧化鈉(IOmL)中的溶液中加入碘甲烷(0. 52mL,8. 32mmol)的乙醇(3mL)溶液。在 室溫攪拌過夜。提取到200mL 二氯甲烷中并用鹽水(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥，過 濾并真空濃縮，得到標題化合物(1.0(^，94%收率)。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :8.81(d，2H)，
7.62 (d, 2H)，3. 68 (s, 3H)，2. 82 (s, 3H)。實施例134-(4-環(huán)丙基-5-甲基硫烷基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶在室溫下將碘甲烷(0. 457mL, 7. 33mmol)的乙醇(3mL)溶液加入到4-環(huán)丙 基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(lg,4. 58mmol)在IM氫氧化鈉(IOmL)中的 溶液中。在攪拌過夜之后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取然后有機層用鹽水洗滌，用無水硫 酸鈉過濾并濃縮，得到標題化合物(729. lmg，69%，淺褐色固體)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm)
8.77 (d, 2H)，7. 75 (m, 2H)，3. 23 (m, 1H)，2. 82 (s, 3H)，1. 17 (m, 2H)，0. 80 (m, 2H)。實施例14a)4-(5-甲磺酰基_4_甲基_4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶向4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4H_[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(lOOOmg， 4. 85mmol)的乙酸溶液中滴加KMnO4(1. 15g，7. 28mmol) &H20(50mL)溶液。在室溫攪拌3小 時。加入亞硫酸氫鈉直到紫色的顏色消失。提取到氯仿中(3X IOOmL)。有機層用飽和碳酸 氫鈉(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(1.01g，87%收 率)。IH-WR(CDCl3) δ (ppm) :8. 89 (d，2H)，7. 64 (d，2H)，4. 05 (s，3H)，3. 64 (s，3H)。b)3-(5-甲磺?；?4-甲基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶使用煙酰氯鹽酸鹽作為起始原料，與實施例9、12、和14中所述的順序類似地 制備標題化合物。1H 匪 R (CDCl3) δ (ppm) :3· 59 (s，3H) 3. 99 (s，3H) 7. 52 (m，1H) 8. 02 (dt， 1H)8. 83(dd，lH)8. 91(m，lH)。c) 3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲磺?；?_4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三唑使用3，5- 二氟-苯甲酰氯作為起始原料，與實施例9、12、和14中所述的順序類似 地制備標題化合物。1H NMR(DMS0-D6) δ (ppm) :3· 60 (s, 3H) 3. 89 (s, 3H) 7. 56 (s, 3H)。實施例154-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶在室溫下向4-(4_環(huán)丙基-5-甲基硫烷基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶 (514mg,2. 2mmol)的乙酸(IlmL)溶液中滴加高錳酸鉀(525mg，3. 3讓ol)的水(22. OmL)溶 液。在攪拌3小時之后，加入亞硫酸氫鈉直到紫色消失。將反應(yīng)混合物用氯仿提取然后有機 層用飽和碳酸氫鈉洗滌，用無水硫酸鈉，過濾并濃縮，得到標題化合物(546. 7mg,94%,白色 固體)/H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8· 86 (d，2H)，7. 77 (d，2H)，3. 64 (m，1H)，3. 63 (s，3H)，1. 25 (m， 2H)，1.01(m，2H)。實施例16a)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑-3-基)-胺
將1000mg(4. 35mmol)的 N-氨基-N'，N" - 二甲基-胍氫碘酸鹽(Henry、Smith，J. Amer. Chem. Soc.，73，1951，1858)和 774mg(4. 35mmol)的異煙酰氯鹽酸鹽在 3ml 的吡啶 中的混合物用微波在160°C加熱5分鐘。加入K2CO3(飽和)并將混合物用CHCl3提取4次。 將有機相干燥并濃縮。從乙醇、水和EtOAc重結(jié)晶，得到216mg(26% )的黃色-白色固體。 1H NMR(DMSO) δ (ppm) :2. 85 (d，3H) 3. 45 (s，3H) 6. 25 (d，1H) 7. 65 (m，2H) 8. 67 (m，2H)。b) [5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基 _4Η_[1，2，4]三唑 _3_ 基]-甲基-胺標題化合物根據(jù)用于甲基_ (4-甲基-5-吡啶-4-基-4Η- [ 1，2，4]三唑_3_基)-胺 (實施例16a)的方法從3，5-二氟-苯甲酰氯制備。1HNMR(DMSO-De) δ (ppm) 2. 83 (d, 3H) 3. 41 (s，3H) 6. 20 (d, 1H) 7. 35 (m, 3H)。c)甲基-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H_[1，2，4]三唑-3-基)-胺標題化合物根據(jù)用于甲基_ (4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- [ 1，2，4]三唑_3_基)-胺 (實施例16a)的方法從煙酰氯鹽酸鹽制備。實施例17a) 3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶將75Omg(3. lmmol) (1，4，5，6_ 四氫-嘧啶 _2_ 基)-胼鹽酸鹽(參考 Krezel， Izabella, Pharmazie, EN,49 ；1 ； 1994 ；27-31)和 552mg(3. lmmol)異煙酰氯鹽酸鹽在 3ml 吡啶中的溶液在120°C加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并用K2CO3(飽和)稀釋并用氯仿提取 3X10ml。將合并的有機提取液干燥并且濃縮。經(jīng)過急驟色譜法(CH2Cl2/MeOH 10 1)， 得到 83mg(18%)的白色固體。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 91 (m，2H) 3. 24 (m，2H) 4. 13 (m， 2H) 7. 67 (m, 2H) 8. 65 (m, 2H)。b) 3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶標題化合物根據(jù)用于3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧 啶(實施例17a)的方法從煙酰氯鹽酸鹽制備。c) 3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶標題化合物根據(jù)用于3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧 啶(實施例17a)的方法從3，5_ 二氟-苯甲酰氯制備。實施例182-(甲基硫基)-4，5，6，7-四氫-1H-1，3_ 二氮雜簞將碘甲烷(0. 55ml, 1. 15mmol)加入到1，3_ 二氮雜環(huán)庚烷_2_硫酮(1. OOg, 7. 68mmol)的丙酮(8ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流15分鐘。向熱溶液中加入EtOH以 溶解固體。在冷卻到室溫之后，加入己烷并且通過過濾收集沉淀物，用己烷洗并干燥，得到 1. 79g(86% )的粗的標題化合物，其直接用于下一步。實施例191，3- 二氮雜環(huán)庚烷-2-酮腙氫碘酸鹽將水合胼(0.44ml, 7. 23mmol)加入到 2_(甲基硫基)-4，5，6，7-四氫-1H-1， 3-二氮雜蕈氫碘酸鹽(1.79d，6.58mm0l)的EtOH(12ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流5 小時并且冷卻到室溫。加入Et2O并且通過過濾收集產(chǎn)物，用Et2O洗并且真空干燥，得到 1.46g(100% )的粗的標題化合物，其直接用于下一步。實施例20
3)3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-5機1，2，4]三唑并[4，3_a][l，3] 二氮雜簞將1，3-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮腙氫碘酸鹽(1.00g，3.9mmOl)和異煙酰氯鹽酸鹽 (695mg，3. 9mmol)的混合物在微波反應(yīng)器中在160°C加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒在飽 和Na2CO3溶液中并用DCM提取。有機相干燥并濃縮。經(jīng)過急驟色譜法(DCM/Me0H20 1) 得到1.74g粗的標題化合物，其直接用于下一步。1H NMR:1.89(s,4H)3. 15 (m，2H) 3. 86 (m， 2Η)7· 44(d，2H)8. 66(d，2H)。 b) 3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，3a，8_ 四氮雜-臭根據(jù)用于3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫 _5H_[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,3] 二氮 雜苯(實施例20a)的方法從煙酰氯鹽酸鹽得到標題化合物。c)3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8_ 四氫-4H-1，2，3a，8-四氮雜-臭根據(jù)用于3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫 _5H_[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,3] 二氮 雜苯(實施例20a)的方法從3，5_ 二氟_苯甲酰氯得到標題化合物。實施例214-(4_ 乙基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶將4-乙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑 _3_ 硫酮(4. 2g,20. 4mmol) 緩慢加入到在乙醇(50mL)中的阮內(nèi)鎳( 40g，用25mL的乙醇洗滌三次)中。將得到的 混合物在65°C攪拌約28小時。將溶液混合物小心地過濾并真空濃縮，得到標題化合物 (2. 88g,81. 3% )。1H 匪R (CDCl3) δ (ppm) :8· 81 (d，2H)，8. 33 (s，1H)，7. 62 (d，2H)，8. 18 (q, 2H)，1.51(t，3H)。實施例22(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-甲醇將4-(4_ 乙基-4H-[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶(2. 55g，14. 6mmol)在 37% 甲醛 ( 12mL)中的溶液在37°C攪拌16小時。經(jīng)過急驟色譜法(二氯甲烷中的含10%氨的甲 醇)，得到標題產(chǎn)物(2. 55g，85%，可直接使用，不經(jīng)進一步純化以除去剩余的多聚甲醛)。 1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8· 81 (d，2H)，7. 72 (d，2H)，5. 74 (t，1H)，4. 73 (d，2H)，4. 26 (q，2H)， 1. 27(t，3H)。實施例23a)4-乙基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 甲醛將二氯甲烷(4mL)力卩入到包含(4-乙基_5_吡啶_4_基_4H_[1，2，4]三 唑-3-基)-甲醇(56. 7mg，0. 279mmol)的小瓶中并且加入二氧化錳(364. 3mg，4. 19mmol)。 將小瓶密封并將反應(yīng)攪拌2小時。將反應(yīng)通過硅藻土過濾并濃縮，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3) δ (PPM) 10. 21 (s，1Η)，8. 88 (d，2Η)，7. 63 (d，2Η)，4. 45 (q，2Η)，1. 48 (t，3Η)。b)4-甲基-5-吡啶-3-基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 甲醛通過使用4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑_3_硫酮作為起始原 料，以類似于對于4- (4-乙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶(實施例21)、(4-乙基-5-吡 啶-4-基-4H- [ 1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(實施例22)、和4-乙基-5-吡啶-4-基-4H- [ 1， 2,4]三唑-3-甲醛(實施例23a)所述的順序制備標題化合物。c) 5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 甲醛通過使用5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-2，4_ 二氫-[1，2，4]三唑_3_硫酮作為起始原料，以類似于對于4-(4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(實施例21)、(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(實施例22)、和4-乙基-5-吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(實施例23a)所述的順序制備標題化合物。實施例24a) 4-{[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑-5-基]甲基}哌嗪羧酸乙酯在氬氣下將2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(22. 3mg，0. 107mmol)溶解于 1，2-二氯乙烷中并加入1-哌嗪羧酸乙酯(16.4μ ，0. 112mmol)隨后加入三乙酰氧基硼 氫化鈉(31.8mg，0. 150mmol)。將反應(yīng)攪拌過夜。加入乙酸乙酯并將溶液用碳酸氫鈉(飽 和)、鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化，使用45% EtOAc/ 己烷和100% EtOAc洗脫，得到標題化合物，為白色固體(17. 4mg,46% )0 1HNMr(CDCI3) δ (ppm) 8. 190 (s, 1H), 8. 070 (m, 1H), 7. 469 (m, 2Η), 4. 139 (q，2Η)，3. 983 (s，2Η)，3. 541 (m， 4H)，2. 604 (m, 4H), 1. 263 (t, 3Η)。實施例24b到24f如實施例24a所述制備。b) 4- [2- (5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基甲基]-哌嗪羧酸乙酯使用在1，2-二氯乙烷(1.3mL)中的1_哌嗪羧酸乙酯(0. 03 μ L，0. 2mmol)和三 乙酰氧基硼氫化鈉(50mg，0. 24mmol)從2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H_四唑-5-甲醛 (21.8mg,0. lmmol)得到標題化合物(28mg，79%，黃色油狀物)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化 (35-40% EtOAc/ 己烷)。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :7· 93 (dd，1H)，7. 51 (ddd，1H)，7. 34 (t，1H)， 4. 14 (q, 2H)，4. 02 (s, 2H)，3. 55 (m, 4H)，2. 61 (m, 4H)，1. 27 (t, 3H)。c) 4-(2-間甲苯基-2H-四唑_5_基甲基)-哌嗪羧酸乙酯使用在1，2_二氯乙烷(2. 5mL)中的1_哌嗪羧酸乙酯(0. 04 μ L，0. 27mmol)和三乙 酰氧基硼氫化鈉(75mg，0. 35mmol)從2-間甲苯基-2H-四唑-5-甲醛(36. Img, 0. 19mmol) 得到標題化合物(36!1^，57%，黃色油狀物)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(20-35% EtOAc/ 己燒)。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) 7. 97 (s, 1H)，7. 94 (d, 1H)，7. 45 (t, 1H)，7. 32 (d, 1H) ,4. 14 (q, 2H)，4. 00 (s，2H)，3. 55 (m, 4H)，2. 61 (m, 4H)，2. 49 (s, 3H)，1. 27 (t, 3H)。d) 4- [2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑_5_基甲基]-哌嗪羧酸乙酯使用在1，2-二氯乙烷(10-15mL)中的1_哌嗪羧酸乙酯(1. l-2mmol)和三乙酰氧 基硼氫化鈉(1. 5-2mmol)從2-(3-碘代-苯基)-2H_四唑-5-甲醛(Immol)得到標題化合 物。e) 4- [2_ (3_氰基-苯基)_2H_四唑_5_基甲基]-哌嗪羧酸乙酯使用在1，2-二氯乙烷(10_15mL)中的1_哌嗪羧酸乙酯(1. l-2mmol)和三乙酰氧 基硼氫化鈉(1. 5-2mmol)從3_(5_甲?；?四唑_2_基)-芐腈(Immol)得到標題化合物。f) 4-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基甲基]-哌嗪羧酸乙酯使用在1，2-二氯乙烷(10-15mL)中的1_哌嗪羧酸乙酯(1. l-2mmol)和三乙酰氧 基硼氫化鈉(1. 5-2mmol)從2_(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H_四唑-5-甲醛(Immol)得到 標題化合物。實施例25a) 4-[5-({[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑-5-基]甲基}硫基)-4-環(huán)丙基-4H-1， 2，4-三唑-3-基]吡啶
將5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑(18. 7mg，0. 068mmol)稱重在小瓶 中，并加入碳酸鉀(10. 4mg, 0. 075mmol)、4_環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4- 二氫-[1，2，4]三 唑-3-硫酮(14. 8mg，0. 068mmol)和乙腈(3mL)。將小瓶密封并將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。使 反應(yīng)混合物通過SPE管(含10%甲醇的二氯甲烷)，得到標題化合物，為白色固體(18. 3mg, 66 % ) ο 1H NMR δ (ppm) :8· 78 (d, 2H)，8. 16 (s, 1H)，8. 04 (m, 1H)，7. 76 (d, 2H)，7. 49 (m, 2H)， 4. 97 (s，2H)，3. 29 (m, 1H)，1. 19 (m, 2H)，0. 84 (m, 2H)。實施例25b到25y可如對于實施例25a所述制備。 13)4-[5-({1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}硫基)_4_ 環(huán)丙基-4H-1， 2，4-三唑-3-基]吡啶使用在乙腈(3mL)中的碳酸鉀(13. 3mg，0. 096mmol)和4-環(huán)丙基-5- 口比 啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(19. Omg, 0. 087mmol)通過在室溫下過夜從甲 烷磺酸1-[2-(3_氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(26. 4mg,0. 087mmol)制備標題化合 物(25. 2mg,68%,白色固體)。反應(yīng)混合物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE管(含2% 甲醇的二氯甲烷)。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :8· 78 (d，2H)，8. 16 (s，1H)，8. 04 (m，1H)，7. 75 (d， 2H)，7. 49 (m, 2H)，5. 67 (q, 1H)，3. 24 (m, 1H)，2. 08 (d, 3H)，1. 16 (m, 2H)，0. 82 (m, 2H)。()4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙酯使用在乙腈(4mL)中的碳酸鉀(13. 8mg,0. 1 OOmmo 1)和1_乙氧羰基哌 嗪(13. 3μ L，0. 091mmol)通過在80 °C過夜從甲磺酸1-[2_(3_氯代苯基)_2H_四 唑-5-基]-乙酯(27. 7mg,0. 091mmol)制備標題化合物(12. 3mg，37 %，黃色油狀物)。產(chǎn) 物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE管(10% MeOH/CH2Cl2)，隨后再次通過使用二氧化硅 SPE 管(5 % MeOH/CH2Cl2)的色譜法。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8. 17 (s，1H)，8. 07 (dt，1H)， 7. 50 (m, 2H)，4. 29 (q, 1H)，4. 10 (q, 2H)，3. 52 (m, 4H)，2. 56 (m, 4H)，1. 64 (d, 3H)，1. 24 (t, 3H)。d) 4- {5- [2- (5-氯代_2_氟代-苯基)_2H_四唑_5_基甲基硫烷基]~4~甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶使用在乙腈(1. 5mL)中的碳酸鉀(38mg，0. 27mmol)和4-甲基_5_吡啶-4-基-2， 4_ 二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(20mg，0. IOmmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2-(5-氯 代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯( 26mg，0. 085mmol)得到標題化合物(32. Img, 94%,白色固體)。反應(yīng)混合物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE管(含2-3%甲醇的二 氯甲烷)。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) 8. 80 (br. s, 2H)，7. 87 (dd, 1H)，7. 62 (d, 2H)，7. 49 (m, 1H)， 7. 31 (t, 1H)，4. 84 (s, 2H)，3. 71 (s，3H)。e) 4- {5-[2- (5_氯代_2_氟代-苯基)_2H_四唑_5_基甲基硫烷基]_4_環(huán)丙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶使用在乙腈(1. 5mL)中的碳酸鉀(38mg，0. 27mmol)和4-環(huán)丙基-5- 口比 啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(22mg，0. IOmmol)通過在室溫下過夜從甲烷 磺酸2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯(_26mg，0. 085mmol)得到標題化合 物(30.7!1^，84%，白色膜狀固體)。反應(yīng)混合物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE管(含 2-3%甲醇的二氯甲烷)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8· 76 (br. s，2H)，7. 88 (dd，1H)，7. 75 (d，2H)，7. 49 (m，1H)， 7. 32 (dd, 1H)，4. 96 (s, 2H)，3. 30 (septet, 1H)，1. 18 (m, 2H)，0. 83 (m, 2H)。
f) 4- (5- {1- [2- (5-氯代_2_氟代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基硫烷基} _4_甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶使用在乙腈(1. 5mL)中的碳酸鉀(38mg，0. 27mmol)和4-甲基_5_吡啶-4-基-2， 4_ 二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(22mg，0. llmmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸 1-[2-(5_氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯( 29. 5mg,0. 09mmol)得到標 題化合物(12. 3mg,32%,白色泡沫)。反應(yīng)混合物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE管 (含 2-3% 甲醇的二氯甲烷)。iHNMR(CDCI3) δ (ppm) :8. 80 (br. s，2H)，7. 85 (dd，1H)，7. 62 (d， 2H)，7. 50 (m, 1H)，7. 31 (t，1H)，5. 30 (q, 1H)，3. 66 (s, 3H)，2. 05 ( d, 3H)。g) 4- (5- {1- [2- (5-氯代-2-氟代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基硫烷基} _4_環(huán) 丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶使用在乙腈(1. 5mL)中的碳酸鉀(38mg，0. 27mmol)和4-環(huán)丙基-5- 口比 啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(23mg，0. IOmmol)通過在室溫下過夜從甲烷 磺酸1-[2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯( 29. 5mg, 0. 09mmol)得 到標題化合物(34. Img, 84%,白色泡沫)。反應(yīng)混合物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE 管(含2-2. 5%甲醇的二氯甲烷)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8· 78 (d，2H)，7. 90 (dd，1H)，7. 75 (d，2H)，7. 49 (m，1H)，
7.32 (t, 1H)，5. 67 (q, 1H)，3. 26 (septet, 1H)，2. 07 (d, 3H)，1. 17 (m, 2H)，0. 81 (m, 2H)。104-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2!1-四唑_5_基]-乙基}_哌嗪羧酸 乙酯使用在乙腈(1. 5mL)中的碳酸鉀(38mg，0. 27mmol)和1_乙氧基羰基哌嗪 (20yL,0. 14mmol)通過在80°C過夜從甲烷磺酸1_[2-(5_氯代-2-氟代-苯基)_2H_四 唑-5-基]-乙酯( 29. 5mg,0. 09mmol)制備標題化合物(25. 2mg，72 %，黃色油狀物， 90%純)。產(chǎn)物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE管(含25-35%乙酸乙酯的己烷)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :7· 91 (dd，1H)，7. 51 (ddd，1H)，7. 33 (t，1H)，4. 32 (q，1H)，4. ll(q，2H)， 3. 52 (m, 4H)，2. 61 (m, 2H)，2. 51 (m, 2H)，1. 65 (d, 3H)，1. 24 (t, 3H)。士)4-[4-環(huán)丙基-5-(2-間甲苯基_2!1-四唑-5-基甲基硫烷基)-4!1-[1，2，4]三 唑-3-基]-吡啶使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基_5_吡啶_4_基_2，4_ 二 氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2-間甲苯基-2H-四 唑-5-基甲酯(Immol)得到標題化合物(29%，灰白色固體)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm)
8.77 (d, 2H)，7. 93 (s, 1H)，7. 91 (d, 1H)，7. 75 (d, 2H)，7. 42 (t, 1H)，7. 31 (d, 1H)，4. 96 (s, 2H)， 3. 28 (m, 1H)，2. 46 (s, 3H)，1. 18 (m, 2H)，0. 84 (m, 2H).j) 4-{4-環(huán)丙基-5-[1-(2-間甲苯基-2H-四唑_5_基)-乙基硫烷基]_4H_[1，2， 4]三唑-3-基}-吡啶使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基_5_吡啶_4_基_2，4_ 二 氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_ (2-間甲苯基-2H-四 唑-5-基)-乙酯(Immol)得到標題化合物(31%，灰白色固體)。1H NMR(CDCl3) 8. 76 (d, 2H)，7. 93 (s，1H)，7. 91 (d, 1H)，7. 74 (d, 2H)，7. 43 (t, 1H)，7. 30 (d, 1H)，5. 65 (q, 1H)，3. 22 (m, 1H)，2. 46 (s，3H)，2. 08 (d, 3H)，1. 16 (m, 2H)，0. 79 (m, 2H)。
k)4-{4_ 甲基-5-[l_(2-間甲苯基 _2H_ 四唑 _5_ 基)-乙基硫烷基]_4H_[1，2，4] 三唑-3-基}-吡啶使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基_5_吡啶_4_基_2，4_ 二 氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_ (2-間甲苯基-2H-四 唑-5-基)乙酯(Immol)得到標題化合物。
1)3-[5-(4_環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑_3_基硫烷基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基_5_吡啶_4_基_2， 4_ 二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2-(3-氰基-苯 基)-2H-四唑-5-基甲酯(Immol)得到標題化合物。111)3-{5-[1-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4!1-[1，2，4]三唑 _3_ 基硫烷基)-乙 基]-四唑-2-基}-芐腈使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基-5-吡啶-4-基_2，4_ 二 氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_氰基-苯 基)-2H-四唑-5-基]乙酯(Immol)得到標題化合物。η) 3- {5_ [ 1_ (4-甲基 _5_ 吡啶 _4_ 基 _4Η_ [ 1，2，4]三唑 _3_ 基硫烷基)_ 乙基]-四 唑-2-基}芐腈使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基_5_吡啶_4_基_2，4_ 二 氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_氰基-苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。ο)4-{4-環(huán)丙基-5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基甲基硫烷 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基_5_吡啶_4_基_2，4_ 二 氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2- (2-氟代-5-甲基-苯 基)-2H-四唑-5-基甲酯(Immol)得到標題化合物。ρ) 4- (4-環(huán)丙基-5- {1- [2- (2_氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基硫 烷基}-4Η-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基_5_吡啶_4_基_2，4_ 二 氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2-(2-氟代-5-甲 基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。q) 4- (5_ {1_ [2_ (2_氟代_5_甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基硫烷基} _4_甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶使用在乙腈(15mL)中的碳酸鉀(3mmol)和4_環(huán)丙基_5_吡啶_4_基_2，4_ 二 氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Immol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2-(2-氟代-5-甲 基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。按類似方式制備以下化合物r) 3-[4-甲基-5-({[2-(3-甲基苯基)-2H_ 四唑-5-基]甲基}硫基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基]芐腈；收率 7. lmg，23%，透明的油狀物；1H NMRCDCI3 -J. 93(m，4H)，7. 82(雙 三重峰，1H)，7. 67 (t, 1H)，7. 44 (t, 1H)，7. 28 (d, 1H)，4. 82 (s, 2H)，3. 64 (s, 3H)，2. 47 (s, 3H)。
s) 5-({[5-(3，5- 二 氟苯基)_4_ 乙基-4Η_1，2，4_ 三唑 _3_ 基]硫基}甲基)-2-(3_甲基苯基)-2Η-四唑；收率23. 7mg，77%，透明的油狀物；1H NMRCDCI3 -J. 89 (m， 2H)，7. 43 (t, 1H)，7. 33 (d, 1H)，7. 17 (雙二重峰，2H)，6. 99 (三(三重峰)，1H)，4. 87 (s, 2H)， 4. 03 (q, 2H)，2. 47 (s, 3H)，1. 33 (t, 3H)。03-[4-甲基-5-({1-[2-(3-甲基苯基)_2!1-四唑-5-基]乙基)硫基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基]芐腈；收率39. lmg，81%，透明的油狀物；1H NMRCDCI3 -J. 89(m，4H)，7. 79(雙 三重峰，1H)，7. 66 (t, 1H)，7. 41 (t, 1H)，7. 33 (d, 1H)，5. 24 (q, 1H)，3. 55 (s, 3H)，2. 46 (s, 3H)，
2.04(d，3H)。u)5-(l-{[5_(3，5-二 氟苯基)-4-乙基-4H_1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙 基)-2-(3_甲基苯基)-2H-四唑；收率34.6mg，66%，粘稠的白色固體；1HNMR CDCl3: 7. 89 (m, 2H)，7. 42 (t, 1H)，7. 32 (d, 1H)，7. 14 (m, 2H)，6. 97 (三個三重峰)，1H)，5. 36 (q, 1H)，
3.95 (q, 2H)，2. 46 (s, 3H)，2. 05 (d, 3H)，1. 27 (t, 3H)。力6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)_2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)煙酰腈；收 率 36. 9mg, 71%,黃色固體；1H NMR CDCl3 8. 38 (m, 1H)，8. 16 (m, 1H)，8. 06 (m, 1H)，7. 60 (d, 1H)，7. 57 (d, 1H)，7. 50 (m, 1H)，6. 56 (m, 1H)，4. 34 (q, 1H)，3. 71 (m, 4H)，2. 69 (m, 4H)，1. 69 (d, 3H)。力3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)吡嗪_2_甲 腈；收率 15. 4mg，47%，黃色油狀物；IH NMR CDCl3 8. 23 (m, 1H) ,8. 18 (m, 1H) ,8. 07 (m, 1H)， 7. 99 (m, 1H)，7. 50 (m, 2H)，4. 34 (q, 1H)，3. 87 (m, 4H)，2. 75 (m, 4H)，1. 68 (d, 3H)。。2-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)_2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)煙酰腈；收率 22mg，42%，透明的油狀物；1H NMR CDCl3 8. 33 (m, 1H) ,8. 19 (m, 1H) ,8. 08 (m, 1H)，7. 75 (m, 1H)，7. 51 (m, 2H)，6. 73 (m, 1H)，4. 33 (q, 1H)，3. 77 (m, 4H)，2. 75 (m, 4H)，1. 68 (d, 3H)。7)1-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基} _4_ (3_硝基吡啶_2_基)哌 嗪；收率 30. 3mg，55%，黃色油狀物；1H NMR CDCl3 8. 29 (m, 1H) ,8. 18 (m, 1H) ,8. 08 (m, 2H)， 7. 50 (m, 2H)，6. 73 (m, 1H)，4. 33 (q, 1H)，3. 47 (m, 4H)，2. 71 (m, 4H)，1. 67 (d, 3H)。2)2-({1-[2-(3-氯代苯基)_2!1-四唑-5-基]乙基}硫基)_咪唑并[4，5_b] 口比 啶；收率 53mg，49%，黃色固體；1H 匪R CDCl3 8. 33 (m, 1H) ,8. 10 (br. s.，1H) ,8. 00 (m, 2H)， 7. 48 (m, 2H)，7. 25 (m, 1H)，5. 45 (q, 1H)，2. 05 (d, 3H)。實施例26a)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-(2_間甲苯基_2H_四 唑-5-基甲基)-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基-(4_甲基_5_吡啶_4_基_4H_[1，2， 4]三唑-3-基)-胺(1.8mm0l)通過在60°C過夜從甲烷磺酸2-間甲苯基-2H-四唑-5-基 甲酯(Immol)得到標題化合物(53%，黃色油狀物)。1H NMR CDCl3 :8. 78 (d，2H)，7. 93 (s， 1H)，7. 92 (d, 1H)，7. 66 (雙二重峰，2H)，7. 44 (t, 1H)，7. 33 (d, 1H)，4. 75 (s, 2H)，3. 76 (s, 3H)， 3. 09(s，3H)，2. 48(s，3H)。實施例26b到26an可如實施例26a所述制備。b)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑-3-基)-[1-(2-間甲苯 基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺
使用在DMF (5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基_(4_甲基-5-吡啶-4-基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺(1.8mm0l)通過在60°C過夜從甲烷磺酸1_(2_間甲苯基-2H-四 唑-5-基)-乙酯(Immol)得到標題化合物(50%，黃色油狀物)。1H NMR CDCl3 8. 77 (d, 2H)，7. 94 (s，1H)，7. 92 (d, 1H)，7. 67 (雙二重峰，2H)，7. 44 (t, 1H)，7. 32 (d, 1H)，5. 08 (q, 1H)， 3. 76 (s，3H)，2. 96 (s, 3H)，2. 48 (s, 3H)，1. 85 (d, 3H)。c) [2-(3-氯代-苯基)-2H_四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF (5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基_(4_甲基-5-吡啶-4-基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺(1.8mm0l)通過在60°C過夜從甲烷磺酸1_[2_(3-氯代苯基)-2H-四 唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。d) {1-[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙基}_甲基_(4_甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF (5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基_(4_甲基-5-吡啶-4-基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺(1.8mm0l)通過在60°C過夜從甲烷磺酸1_[2_(3-氯代苯基)-2H-四 唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。e) [2- (2_氟代_5_甲基-苯基)_2H_四唑_5_基甲基]-甲基 -(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF (5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基_(4_甲基-5-吡啶-4-基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺(1.8mm0l)通過在60°C過夜從甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯 基)-2H-四唑-5-基甲酯1-[2-(3_氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題 化合物。f) {1-[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基}_甲基_(4_甲 基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF (5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基_(4_甲基-5-吡啶-4-基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺(1.8mm0l)從甲烷磺酸1-[2_(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H_四 唑-5-基]-乙酯(Immol)通過在60°C過夜得到標題化合物。g) [2-(3-碘代-苯基)-2H_四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF (5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基_(4_甲基-5-吡啶-4-基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺(1.8mm0l)通過在60°C過夜從甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)-2H-四 唑-5-基甲酯(Immol)得到標題化合物。h) {1-[2-(3_碘代-苯基)-2H_四唑_5_基]-乙基}_甲基_(4_甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF (5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基_(4_甲基-5-吡啶-4-基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺(1.8mm0l)通過在60°C過夜從甲烷磺酸甲烷磺酸1_[2-(3-碘代-苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。i)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-(2_間甲苯基_2H_四 唑-5-基甲基)-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和3_吡啶-4-基_5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mm0l)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2-間甲苯基-2H-四 唑-5-基甲酯(Immol)得到標題化合物(74%，黃色固體)，1H NMR CDCl3 8. 72 (s br，2H)，
7.92 (s，1H)，7. 90 (d, 1H)，7. 63 (d, 2H)，7. 42 (t, 1H)，7. 30 (d, 1H)，5. 19 (s, 2H)，4. 16 (t, 2H)， 3. 62 (t, 2H)，2. 47 (s, 3H)，2. 25 (m, 2H)。
j)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑-3-基)-[l-(2-間甲苯 基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和3_吡啶-4-基_5，6，7，8-四氫-[1，2， 4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1. 8mmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_(2_間甲苯基-2H-四 唑-5-基)-乙酯(Immol)得到標題化合物(89%，黃褐色固體)/H NMR⑶Cl3 :8. 71 (雙二重 峰，2H)，7. 92 (m, 2H)，7. 62 (雙二重峰，2H)，7. 42 (t, 1H)，7. 29 (d, 1H)，6. 18 (q, 1H)，4. 13 (m, 2H)，3. 48 (m, 2H)，2. 46 (s, 3H)，2. 18 (m, 2H)，1. 84 (d, 3H)。k) [2-(3-氯代-苯基)-2H_四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶(1. 8mmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_氯代苯基)_2H_四 唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。1) {1-[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙基}_甲基_(4_甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶(1. 8mmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_氯代苯基)_2H_四 唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物(42. lmg，63%，黃色固體)。1H匪R CDCl3:
8.72(d，2H)，8· 15 (s，1H)，8. 03 (m, 1H) ,7. 62 (d，2H)，7. 5 (t，2H)，6. 16 (q, 1H)，4. 12(m，2H)， 3. 5 (m, 2H)，2. 2 (m, 2H)，1. 84 (d, 3H)。m) [2- (2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基甲基]-甲基-(4-甲基_5_吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和3_吡啶-4-基_5，6，7，8-四氫-[1，2， 4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mm0l)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯 基)-2H-四唑-5-基甲酯1-[2-(3_氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題 化合物。η) {1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2Η_四唑_5_基]-乙基}_甲基_(4_甲 基-5-吡啶-4-基-4Η-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mm0l)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2-(2-氟代-5-甲基-苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。o)8-[2-(3-碘代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基甲基]_3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8_ 四 氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]嘧啶使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mm0l)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)_2H_四 唑-5-基甲酯(Immol)得到標題化合物。
)8-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2!1-四唑 _5_ 基]-乙基} _3_ 吡啶_4_ 基 _5，6，7， 8-四氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]嘧啶使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)禾Π 3-吡啶_4_基-5，6，7，8_四氫-[1， 2,4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mm0l)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_碘代-苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。q)3_吡啶_4_基_8_ (2_間甲苯基_2H_四唑-5-基甲基)_5，6，7，8_四氫-4H-1， 2，3a，8-四氦雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-4H-1，2， 3a，8-四氮雜-臭(1.8mm0l)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2-間甲苯基-2H-四唑-5-基 甲酯(Immol)得到標題化合物。r)3-吡啶-4-基-8-[l-(2-間甲苯基-2H-四唑 _5_ 基)-乙基]_5，6，7，8_ 四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和3-吡啶-4-基_5，6，7，8-四氫-4H-1， 2，3a，8-四氮雜-臭(1.8mm0l)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_(2_間甲苯基-2H-四 唑-5-基)-乙酯(Immol)得到標題化合物。s) 8- [2- (3-氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基甲基]_3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-4H-1，2， 3a，8-四氮雜-臭(l.Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_氯代苯基)_2H_四 唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物(39. 6mg，53% ；橙色固體)。1H NMR CDCl3: 8. 76 (d, 2H)，8. 17 (s, 1H)，8. 05 (d, 1H)，7. 51 (d, 4H)，5. 08 (br, 2H)，4. 07 (br, 2H)，3. 4 (br, 2H)，1. 96(br,2H)。08-{1-[2-(3-氯代-苯基)_2!1-四唑 _5_ 基]-乙基} _3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7， 8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-4H-1，2， 3a，8-四氮雜-臭(l.Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_氯代苯基)_2H_四 唑-5-基]-甲酯(Immol)得到標題化合物。u) 8-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基甲基]_3_吡啶_4_基_5，6， 7,8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和3-吡啶_4_基_5，6，7，8_四氫-4H-1， 2，3a, 8-四氮雜-臭(1. Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2_(2_氟代-5-甲基-苯 基)-2H-四唑-5-基甲酯1-[2-(3_氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題 化合物。ν) 8- {1- [2- (2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_ 四唑 _5_基]-乙基} _3_ 吡啶 _4_基 _5， 6,7,8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-4H-1，2， 3a, 8-四氮雜-臭(1. Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(2_氟代-5-甲基-苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。w)8-[2_(3-碘代-苯基)-2H_ 四唑 _5_ 基甲基]_3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8_ 四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭 使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和3-吡啶-4-基_5，6，7，8-四氫-4H-1， 2，3a，8-四氮雜-臭(l.Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)-2H-四 唑-5-基甲酯(Immol)得到標題化合物。。8-{1-[2-(3-碘代-苯基)_2!1-四唑 _5_ 基]-乙基} _3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7， 8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _4_ 基 _5，6，7，8-四氫-4H-1，2， 3a，8-四氮雜-臭(1. Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_ [2- (3-碘代-苯基)-2H-四 唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。y) {1-[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙基}_甲基_(4_甲基_5_吡 啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和甲基-(4-甲基_5_吡啶_3_基_4H_[1，2， 4]三唑-3-基)-胺(l.Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_ (3-氯代苯基)-2H-四 唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。ζ) {1- [2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑 _5_ 基]-乙基} - [5- (3，5_ 二氟-苯基)~4~ 甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲基-胺使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和[5_ (3，5_ 二氟-苯基)_4_甲基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基]-甲基-胺(l.Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_氯代苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物?！?)8-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2!1-四唑 _5_ 基]-乙基} _3_ 吡啶 _3_ 基 _5，6，7， 8-四氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]嘧啶使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶-3-基 _5，6，7，8-四氫-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶(1. 8mmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_[2_(3_氯代苯基)_2H_四 唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。ab) 8- {1- [2- (3_ 氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基]-乙基} _3_ (3，5_ 二氟-苯基)_5， 6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a}嘧啶使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8-四 氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(l.Smmol)通過在室溫下過夜從甲烷磺酸1_ [2-(3-氯代 苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(Immol)得到標題化合物。ac) 8- [2- (3-氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基甲基]_3_ 吡啶 _3_ 基 _5，6，7，8-四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3_ 吡啶 _3_ 基 _5，6，7，8-四氫-4H-1，2， 3a，8-四氮雜-臭(1. Smmol)通過在室溫下過夜從5-溴代甲基_2_ (3-氯代-苯基)-2H-四 唑(Immol)得到標題化合物。ad) 8- [2- (3-氯代-苯基)_2H_ 四唑-5-基甲基]3_ (3，5_ 二氟-苯基)_5，6，7， 8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭使用在DMF(5mL)中的氫化鈉(2mmol)和 3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8-四 氫-4H-1,2,3a, 8-四氮雜-臭(1. Smmol)通過在室溫下過夜從5-溴代甲基_2_ (3-氯代-苯 基)-2H-四唑(Immol)得到標題化合物。
按類似方式制備以下化合物肪)8-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}-3-(3，5_二氟苯基)_5，6， 7，8_四氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率40. 4mg，55%，淺黃色固體，1H NMR CDCl3 8. 15 (s，1H) ,8. 03 (m, 1H)，7. 5 (m，2H)，7. 25 (m, 2H), 6. 89 (m, 1H) ,6. 16 (q, 1H)，4. 07(m，2H)， 3. 48 (m, 2H)，2. 2 (m, 2H)，1. 83 (d, 3H)。
af)8-{l-[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑-5-基]乙基}-3-(4_甲氧基苯基)_5， 6，7，8_ 四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；收率 40. 2mg，56 %，黃色油狀物；1HNMR CDCl3 8. 15 (s，1H)，8. 04 (m, 1H)，7. 6 (d, 2H)，7. 55 (d, 2H)，6. 98 (d, 2H)，6. 16 (q, 1H)，3. 97 (t,2H)，
3.86 (s，3H)，3. 46 (m, 2H)，2. 13 (m, 2H)，1. 82 (d, 3H)。ag) 3- (2-氯代_6_甲氧基吡啶_4_基)_8_ {1_ [2- (3-氯代苯基)_2H_四唑_5_基] 乙基}-5，6，7，8_四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；收率47. 5mg，61 %，黃色油狀物，1H NMR CDCl3 8. 15 (s，1H) ,8. 04 (m, 1H)，7. 5 (m，2H)，7. 47 (s, 1H) ,6. 92 (s，1H)，6· 17 (q, 1H)，
4.09 (m, 2H)，3. 98 (s, 3H)，3. 49 (m, 2H)，2. 18 (m, 2H)，1. 85 (d, 3H)。ah)8-{1-[2-(3-氯代苯基)_2H_四唑_5_基]乙基}_3_(2-甲氧基吡 啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；收率167. 3mg，77%，黃色固體；1H NMR CDCl3 8. 25 (d, 1H) ,8. 14 (s，1H)，8. 02 (m, 1H)，7. 48(m，2H)，7. 28 (d, 1H)，6. 98 (s，1H)， 6. 16 (q, 1H)，4. 1 (m, 2H)，3. 97 (s, 3H)，3. 49 (m, 2H)，2. 19 (m, 2H)，1. 82 (d, 3H)?！?)8-{[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]甲基} _3_ (2_甲氧基吡啶_4_基)_5， 6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；收率108. 2mg，59%，橙色固體;1H NMR CDCl3 :8. 26 (d，1H)，8. 24 (s，1H)，8. 15 (m，1H)，7. 48 (m，2H)，7. 28 (m，1H)， 6. 98 (s，1H)，5. 18 (s, 2H)，4. 13 (t, 2H)，3. 98 (s, 3H)，3. 61 (t，2H)，2. 25 (m, 2H)。aj)3-(5-{[3_(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7_ 二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-8(5H)_基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈；收率115. 6mg，64%，黃色泡沫；1H NMR CDCl3 8. 42 (m, 2H)，8. 24 (d, 1H)，7. 7 (m, 2H)，7. 25 (t, 1H)，6. 97 (s, 1H)，
5.18 (s，2H)，4. 12 (m, 2H)，3. 97 (s, 3H)，3. 63 (t, 2H)，2. 24 (m, 2H)。ak)3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-{1-[2-(3_碘代苯基)-2H_四唑-5-基]乙 基}-5，6，7，8_四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶；收率220mg，51 %，黃色泡沫；1H NMR CDCl3 8. 42 (br, 1H)，8. 2 (d, 1H)，8. 04 (d, 1H)，7. 77 (d, 1H)，7. 27 (m, 2H)，6. 95 (s, 1H)，
6.13 (m, 1H)，4. 06 (t, 2H)，3. 93 (d, 3H)，3. 44 (m, 2H)，2. 15 (br, 2H)，1. 79 (d, 3H)。al)3-(5-{l-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)_6，7_ 二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a] 嘧啶-8(5H)_基]乙基}-2H-四唑-2-基)芐腈；收率87. 8mg，58 %，灰白色固體；1H NMR CDCl3 8. 44 (s，1H) ,8. 37 (d, 1H) ,8. 26 (d, 1H) ,7. 77(m，2H)，7· 29 (m, 1H) ,6. 98 (s，1H)， 6. 18 (q, 1H)，4. 12 (m, 2H)，3. 98 (s, 3H)，3. 52 (m, 2H)，2. 19 (m, 2H)，1. 85 (d, 3H)。am) 3_ (5_ {[3_ (2_ 甲氧基吡啶 _4_基)_5，6，7，8_ 四氫 _9H[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,3] 二氮雜苯-9-基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈；收率32% ；力NMRCDCI3 8. 44 (s, 1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)，7. 76 (d, 1H)，7. 68 (t, 1H)，7. 08 (d, 1H)，6. 88 (s, 1H)，5. 05 (s, 2H)，3. 97 (s，3H)，3. 94 (m, 2H)，3. 39 (m, 2H)，1. 93 (m, 2H)。an) 3-(5-{[3-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-8(5H)_基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈；收率 67 ^1H NMR(dmso-d6) 8. 50 (br s，1H)，8. 36 (d, 1H)，8. 04 (d, 1H)，7. 83 (dd, 1H)，6. 96 (s, 1H)，5. 06 (s, 2H)，4. 44 (t,2H)，3. 91 (s， 3H)，3. 88 (s，3H)，3. 49 (m, 2H)，2. 10 (m, 2H)。實施例27 a) 4-(5-{[2-(3-氯代苯基)-2H_ 四唑-5-基]甲氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三 唑-3-基)吡啶將氫化鈉(7. 5mg,0. 187mmol)力卩入到包含[2_(3_氯代-苯基)_2H_四 唑-5-基]-甲醇(32. 9mg,0. 156mmol)和二甲基甲酰胺(3mL)的小瓶中。將反應(yīng)攪拌四十五 分鐘。將小瓶蓋上蓋子并在80°C加熱過夜。在冷卻之后，加入水并將水層用乙酸乙酯提取 三次進行后處理。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜 法純化(含5%甲醇的二氯甲烷)，得到標題化合物，為白色固體(21.6mg，38%)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8· 79 (d，2H)，8· 22 (s，1H)，8· 09 (m，1H)，7· 64 (m，2H)，
7.54 (m, 2H)，5. 96 (s, 2H)，3. 64 (s, 3H)。實施例27b到27r可如實施例27a所述制備?；?-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙氧基}_4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三 唑-3-基)吡啶從1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基-乙醇(54. 3mg，0. 242mmol)、氫化鈉 (12. Omg, 0. 29mmol)和 4-(5-甲磺?；?_4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶(69. Img, 0. 29mmol)制備標題化合物(44. Omg，48 %，透明的油狀物)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm)
8.75 (m, 2H)，8. 16 (m, 1H)，8. 04 (m, 1H)，7. 61 (m, 2H)，7. 49 (m, 2H)，6. 59 (q, 1H)，3. 63 (s, 3H)，
2.04(d，3H)。c)4-[4-甲基-5-(2-間甲苯基-2H-四唑_5_基甲氧基)_4H_[1，2，4]三 唑-3-基]-吡啶從(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇(24.8mg，0. 13mmol)、氫化鈉(8mg， 0. 2mmol)和 4-(5-甲磺?；?4-甲基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶(38mg，0. 16mmol) 制備標題化合物(23.6mg，52%，白色固體)。產(chǎn)物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE管 (含2. 5-5%甲醇的二氯甲烷，期望的產(chǎn)物為洗脫的第二個產(chǎn)物)。1H NMR(⑶Cl3) δ (ppm) 8. 78 (m, 2H)，7. 98 (s, 1H)，7. 97 (d, 1H)，7. 64 (d, 2H)，7. 46 (t, 1H)，7. 34 (d, 1H)，5. 94 (s, 2H)，
3.63(s，3H)，2. 50(s，3H)。d)4-{4_ 甲基-5-[l_(2-間甲苯基 _2H_ 四唑 _5_ 基)-乙氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶從1-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇(50. 3mg，0. 24mm。l)、氫化鈉(16mg, 0. 4mmol)和 4-(5-甲磺?；?_4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶(70. 2mg，0. 30mmol) 制備標題化合物(70!1^，79%，灰白色固體)。產(chǎn)物通過色譜法純化，使用二氧化硅SPE管 (含2. 5-4%甲醇的二氯甲烷)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :8· 76 (br. d，2H)，7. 95 (s，1H)，7. 94 (d，1H)，7. 62 (d，2H)， 7. 44 (t, 1H)，7. 32 (d, 1H)，6. 61 (q, 1H)，3. 63 (s, 3H)，2. 28 (s, 3H)，2. 04 (d, 3H)。e) 4-{5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基甲氧基]_4_甲基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基}-吡啶從[2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基]-甲醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)和 4_(5_ 甲磺?；?_4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶(1. 25mmol)制備 標題化合物。f)4-(5-{1-[2-(2-氟代 _5_ 甲基-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基]-乙氧基}_4_ 甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶從1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙醇(Immol)、氫化鈉 (1. 5mmol)和 4_(5_ 甲磺酰基 _4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶(1. 25
mmol)制備標題化合物。g) 4- {5-[2- (3-氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基甲氧基]-4-環(huán)丙基 _4H_ [ 1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶從[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑-5-基]-甲醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)和 4-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?4!1-[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物。104-(5-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2!1-四唑 _5_ 基]-乙氧基} _4_ 環(huán)丙基 _4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-吡啶從1-[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑_5_基-乙醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)禾口 4-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?4!1-[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物。i) 4-[4-環(huán)丙基-5-(2-間甲苯基_2H_四唑_5_基甲氧基)_4H_[1，2，4]三 唑-3-基]-吡啶從(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)和4_(4_環(huán) 丙基-5-甲磺?；?4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物(4. 6mg， 11 %，黃色固體)。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8. 77 (s br，2H)，7. 97 (m, 2H)，7. 79 (d, 2H)， 7. 47 (t, 1H)，7. 35 (d, 1H)，5. 94 (s, 2H)，3. 21 (m, 1H)，2. 50 (s, 3H)，1. 12 (m, 2H)，0. 86 (m, 2H)。j) 4-{4-環(huán)丙基-5-[1-(2-間甲苯基-2H-四唑 _5_ 基)-乙氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶從1-(2_間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)和4_(4_環(huán) 丙基-5-甲磺?；?4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物(7. 8mg， 19 %，透明的油狀物)。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) 8. 73(d，2H)，7· 93 (m，2H)，7. 78(d，2H)， 7. 45 (t, 1H)，7. 33 (d, 1H)，6. 62 (q, 1H)，3. 22 (m, 1H)，2. 49 (s,3H)，2. 05 (d, 3H)，1. 14 (m, 2H)， 1. 00(m，2H)。k) 4- {4-環(huán)丙基-5- [2- (2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基甲氧基]_4H_ [ 1， 2,4]三唑-3-基}-吡啶從[2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基]-甲醇(Immol)、氫化鈉 (1. 5mmol)和 4-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?_4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡啶(1. 25mmol)制 備標題化合物。1)4-(4_環(huán)丙基-5-{l-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙氧 基}-4Η-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶從1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙醇(Immol)、氫化鈉 (1. 5mmol)和 4-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?_4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-吡唆(1. 25mmol)制 備標題化合物。m)4-{5-[2_(3-碘代苯基)-2H_ 四唑 _5_ 基甲氧基]_4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶從[2-(3_碘代-苯基)-2H_四唑-5-基]-甲醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)禾口 4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物。11)4-(5-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2!1-四唑 _5_ 基]-乙氧基}_4_ 甲基 _4H_[1，2， 4] 三唑-3-基)-吡啶從1-[2-(3_ 碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)禾口 4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物。ο) 4-{4-環(huán)丙基-5-[2-(3-碘代-苯基)-2H_ 四唑 _5_ 基甲氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶從[2-(3_碘代-苯基)-2H_四唑-5-基]-甲醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)禾口 4-(4_環(huán)丙基-5-甲磺?；?4H-[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物。 )4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[2-(3-碘代-苯基)_2!1-四唑 _5_ 基]-乙氧基}_4Η_[1， 2,4]三唑-3-基)-吡啶從1-[2-(3_ 碘代-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)、 4-(4-環(huán)丙基-5-甲磺?；?4!1-[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物。q) 3- (5_ {1_[2_ (3_ 氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基]-乙氧基} _4_ 甲基 _4H_[1,2, 4]三唑-3-基)-吡啶從1-[2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑-5-基]-乙醇(Immol)、氫化鈉(1.5讓01)，和 3-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶(1. 25mmol)制備標題化合物。r)2-(3_ 氯代-苯基)-5-{1_[5_ (3，5_ 二氟-苯基)_4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三 唑-3-基氧基]-乙基} -2H-四唑從1-[2-(3_ 氯代-苯基)-2H_ 四唑-5-基]-乙醇(Immol)、氫化鈉(1. 5mmol)， 和3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑(1. 25mmol)制備標題化 合物。實施例28a) 3-[5-(4-甲基_5_吡啶_4_基_4Η_[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈從在DMF(5mL)中的4_{5-[2_(3-碘代-苯基)_2H_四唑_5_基甲氧基]_4_甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶(Immol)、氰化鋅(1. Immol),四(三苯膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。真空除去溶劑并將產(chǎn)物通過急驟色譜法純 化。實施例28b到28 j如實施例28a所述制備。b)3-{5-[l-(4-甲基 _5_ 吡啶 _4_ 基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基氧基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈從在DMF (5mL)中的4_ (5_ {1_ [2~ (3~碘代-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙氧 基}-4_甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(Immol)、氰化鋅(1. lmmol)、四(三苯膦) 鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。c)3-[5_(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈
從在DMF(5mL)中的4_{4_環(huán)丙基-5_[2-(3_碘代-苯基)_2H_四唑_5_基甲氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶(Immol)、氰化鋅(1. lmmol)、和四(三苯膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。d) 3- {5- [1- (4-環(huán)丙基 _5_ 吡啶 _4_ 基 _4H_ [1，2,4]三唑 _3_ 基氧基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈從在DMF (5mL)中的 4_(4_ 環(huán)丙基-5-{1-[2-(3_ 碘代-苯基)_2H_ 四 唑-5-基]-乙氧基}-4Η-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(lmmol)、氰化鋅(1. lmmol)、四(三 苯膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。e)3-(5-{[甲基 _(4_ 甲基 _5_ 吡啶 _4_ 基 _4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-氨基]-甲 基}-四唑-2-基)-芐腈從在DMF(5mL)中的[2_(3_碘代-苯基)_2H_四唑_5_基甲基]-甲基-(4-甲 基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(lmmol)、氰化鋅(1. lmmol)、四(三苯 膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。f)3-(5-{l-[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H_[1，2，4]三唑 _3_基)-氨基]-乙 基}-四唑-2-基)-芐腈從在DMF (5mL)中的{1_ [2~ (3_碘代-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙基}-甲 基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑 _3_ 基)-胺(lmmol)、氰化鋅(1. lmmol)、 四(三苯膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。力3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氫-5!1-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶_8_ 基甲 基)-四唑-2-基]-芐腈從在DMF (5mL)中的8-[2-(3_碘代-苯基)_2H_四唑-5-基甲基]_3_吡 啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶(lmmol)、氰化鋅(1. lmmol)、四 (三苯膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。h)3-{5-[l-(3-吡啶 ~4~ 基-6,7- 二 氫 _5H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧 啶-8-基)_乙基]-四唑-2-基}_芐腈從在DMF(5mL)中的8_{1-[2-(3_碘代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基}_3_吡 啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶(lmmol)、氰化鋅(1. lmmol)、四 (三苯膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。i)3-[5_(3-吡啶-4-基-4，5，6，7_ 四氫-l，2，3a，8_ 四氮雜臭 _8_ 基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈從在DMF (5mL)中的8-[2-(3_碘代-苯基)_2H_四唑-5-基甲基]_3_吡 啶-4-基-5，6，7，8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭(lmmol)、氰化鋅(1. lmmol)、四(三 苯膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。j)3-{5-[l_(3-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫 _1，2，3a，8_ 四氮雜臭 _8_ 基)-乙 基]-四唑-2-基}-芐腈從在DMF(5mL)中的8-{1-[2-(3_碘代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙基}_3_吡 啶-4-基-5，6，7，8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-臭(lmmol)、氰化鋅(1. lmmol)、四(三 苯膦)鈀(0) (0. 05mmol)通過在80°C過夜制備標題化合物。實施例29
al)和 a2) (R)和(幻-4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙氧基}_4_ 甲 基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶將4-(5-{1-[2-(3_ 氯代苯基)-2H_ 四唑-5-基]乙氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三 唑-3-基)吡啶的外消旋混合物用chiralpak AD柱(4. 6X250)分離，使用50%異丙醇和 50%乙醇和2. OmL/分鐘的流速。第一個對映異構(gòu)體(15. 6mg)具有6. 10分鐘的保留時間， 第二個對映異構(gòu)體(9. 5mg)具有11. 97分鐘的保留時間。按類似方式制備以下化合物 bl)和 b2) (R)和(S) 3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶 _4_ 基)_6，7_ 二氫[1,2,4]三 唑并[4，3-a]嘧啶-8 (5H)-基]乙基} -2H-四唑-2-基)芐腈HPLC 條件=Chiralpak AD ；39°C;iPr0H ；4. 6X250mm ； lmL/min ；Rt = 6. 93min(bl)， 11. 93min(b2)；半制備性 21X250mm@20mL/min ；收率 19. 3mg bl 和 18. 5mg b2cl)和c2) (R)和⑶4_ {1_[2_ (3_氯代苯基)_2H_四唑_5_基]乙基}哌嗪羧
酸乙酯HPLC 條件=Chiralpak AD ；半制備性 21X250mm@20mL/min，使用 50 50iPr0H/ 己 烷；Rt = 22min(El)，42. 5min(E2) ； 16mg El 禾口 14mg E2。dl)和 d2)(R)和(S) 4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代苯基)-2H_ 四唑-5-基]乙基} 哌嗪-1-羧酸乙酯HPLC 條件=Chiralpak AD ；EtOH ；4. 6X 250mm ；lmL/min ；Rt = 6. Imin(El)，
6.7min(E2)；半制備性 21X250mm@20mL/min，使用 70 30Et0H/己烷-> 5mg El 和 6mg E2。el)和 e2)(R)和(S) 6_ (4_ {1_[2_ (3_ 氯代苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基]乙基}哌 嗪-ι-基)煙酰腈HPLC 條件=Chiralpak AD ；39°C ；MeOH ；4. 6X250mm ；2mL/min ；Rt = 14. 3min(el)， 34. 8min(e2)；半制備性 21X250mm@20mL/min.；收率 el 37. 8mg 白色固體；e2 :37mg 白色固體。fl)和 f2) (R)和(5)3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)_2!1-四唑-5-基]乙基}哌 嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈Chiralpak AD ；39 "C ；MeOH ；4. 6X 250mm ；2mL/min ；Rt = 10. 9min(fl), 17. 4min(f2)；半制備性 21X250mm@20mL/min ；收率 f 1 29. 2mg 粘性的黃色油狀物；f2 28. 7mg粘性的黃色油狀物。實施例30a) 2- (3_氯代-苯基)_5_ [(三苯基-λ 5-膦基)-甲基]-2Η-四唑氫溴酸鹽將三苯膦(89. 4mg，0. 341mmol)加入到5_溴代甲基_2-(3_氯代-苯基)_2H_四 唑(93. 2mg，0. 341mmol)的甲苯(5mL)溶液中。將反應(yīng)在氫氣下在80°C加熱4. 5小時。將 反應(yīng)冷卻并濃縮，得到標題化合物，為白色固體(165. lmg，90% )。1H NMR CDCl3 8 (ppm)
7.96 (m, 6H)，7. 80 (m, 4H)，7. 70 (m, 6H)，7. 44 (d, 2H)，7. 28 (s, 1H)，6. 17 (d, 2H)。b) 4- (5- {2-[2- (3_ 氯代-苯基)~2H~ 四唑 _5_ 基]-乙烯基} _4_ 乙基 _4H_ [1,2, 4]三唑-3-基)-吡啶將4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(56. 4mg,0. 279mmol)溶解 于二甲基甲酰胺(2mL)中并加入到包含溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中的2_(3_氯代-苯基)-5_[(三苯基-λ5-膦基)-甲基]-2Η-四唑氫溴酸鹽(165. Img, 0. 307mmol)的小瓶 中。在加入DBU(84.9mg，0. 558mmol)之后，將小瓶蓋上蓋子并將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。 然后將其在80°C加熱1. 5小時。在冷卻之后，加入水并將水層用乙酸乙酯提取三次進行后 處理.將合并的有機層用水洗兩次，用鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過SPE 管純化(5% MeOH/CH2Cl2)得到標題化合物，為白色固體。1HNMr(CDCI3) δ (ppm) 8. 84 (d, 2H)，8. 22 (m, 1H)，8. 10 (雙三重峰，1H)，8. 04 (d, 1H)，7. 67 (d, 1H)，7. 64 (m, 2H)，7. 51 (m, 2H)， 4. 27(q，2H)，1.51(t，3H)。 c) 4- (5- {2-[2- (3_ 氯代-苯基)~2H~ 四唑 _5_ 基]-乙烯基} _4_ 乙基 _4H_ [1,2, 4]三唑-3-基)-吡啶通過還原烯烴從4- (5- {2- [2- (3_氯代-苯基)_2H_四唑_5_基]-乙烯基} _4_乙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(Immol)得到標題化合物。d) 1-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑 _5_ 基]_2_ (4-環(huán)丙基 _5_ 吡啶 _4_ 基 _4H_ [1， 2,4]三唑-3-基)-乙醇通過加入從鎂和4-(5-溴代甲基-4-環(huán)丙基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-吡啶形 成的格氏試劑從2-(3_氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(Immol)得到標題化合物。e) 2- [2- (3-氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基](4-環(huán)丙基 _5_ 吡啶 _4_ 基 _4H_ [1， 2,4]三唑-3-基)-乙醇通過加入從鎂和5-溴代甲基-2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑形成的格氏試劑從 4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(Immol)得到標題化合物。f) 4- (5- {2-[2- (3_ 氯代-苯基)~2H~ 四唑 _5_ 基]-乙烯基} _4_ 乙基 _4H_ [1,2, 4]三唑-3-基)-吡啶使用在二氯甲烷(mL)中的三乙基硅烷(mmol)和三氟乙酸(mL)從1_[2_(3_氯 代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2- (4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-乙醇 (Immol)或 2- [2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-1- (4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H- [1， 2,4]三唑-3-基)-乙醇(Immol)得到標題化合物。g) 3- (5- {2-[2- (3_ 氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基]-丙基} _4_ 甲基 _4H_[1,2,4] 三唑-3-基)-吡啶通過從5-(1_溴代-乙基)-2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑作為磷鐺鹽的前體 和4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛作為與其反應(yīng)的醛開始，以類似于 用于2- (3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-λ 5-膦基)-甲基]-2Η-四唑氫溴酸鹽(實施例 30a)、4- (5- {2-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基} _4_ 乙基-4H- [1,2,4] H 唑-3-基)-吡啶(實施例30b)、和4- (5- {2- [2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯 基}-4_乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(實施例30c)的順序得到標題化合物。h)2-(3-氯代-苯基)-5-{2-[5-(3，5_ 二氟-苯基)-4_ 甲基 _4H_[1，2，4]三 唑-3-基]-1-甲基-乙基}-2H-四唑通過從5-(1_溴代-乙基)-2-(3_氯代-苯基)-2H_四唑作作為磷鐺鹽的前體 和5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛作為與其反應(yīng)的醛，以類似 于用于2- (3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-λ 5-膦基)-甲基]-2Η-四唑氫溴酸鹽(實施例 30a)、4- (5- {2-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基} _4_ 乙基-4H- [1,2,4] H唑-3-基)-吡啶(實施例30b)、和4- (5- {2- [2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯 基}-4_乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(實施例30c)的順序得到標題化合物。實施例31用于四氫-三唑并_嘧啶合成的一般方法 將吡啶( 0. 5mL/mmol)加入到酰氯中。然后加入芳基酰胼(1當量)并將反應(yīng) 混合物在130°C加熱過夜。使用碳酸鉀使溶液堿化并將產(chǎn)物在乙酸乙酯和水之間分配，有機 層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使用10-20% MeOH EtOAc溶劑系統(tǒng)進行 SPE或急驟柱色譜法。收集洗脫的級分并濃縮。用這種方法形成以下的氨基三唑a) 3-(3, 5- 二 氟苯基)_5，6，7，8_ 四氫[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶；收率 418mg(42. 8% )；白色固體；1H NMR CDCl3 δ :7. 26 (d，2Η)，6. 9 (t，1Η)，4. 1 (t，2Η)，3. 52 (t， 2H)，2· 13(m，2H)。b)3-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8_四氫[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶；收率 76. 4mg(8. 0 % )；白色固體；1H NMR CDCl3 δ :7· 60 (d，2Η)，7. 00 (d，2Η)，5. 6 (br，1Η)， 4. 01 (t，2H)，3. 88 (s, 3H)，3. 49 (m, 2H)，2. 10 (m, 2H)。c)3-(2_ 氯代-6-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8_ 四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a] 嘧啶；收率400mg(36. 5%)；白色固體，1H NMR CDCl3 δ :7. 34 (s，1Η)，6. 93 (s，1Η)，5. 60 (br， 1H)，4. 112(t，2H)，3. 98(s，3H)，3. 52 (m，2H)，2. 15(m，2H)。實施例32a) 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶將3-(2_氯代-6-甲氧基-吡啶-4-基)-5，6，7，8_四氫-[1，2，4]三唑并[4， 3-a]嘧啶(200mg)和碳載鈀(10%, IOOmg)合并并加入EtOH(3. 2mL)和三乙胺(0. 6mL)。將 反應(yīng)混合物在氫氣氛下在室溫下攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾。經(jīng)過色譜法(二氧化硅， 含 10% IM NH3 MeOH 的 DCM)，得到產(chǎn)物(白色固體，163mg,75% )。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 8. 27 (d, 1H)，7· 28 (m, 1H)，6· 99 (s, 1H)，6· 05 (br, 1H)，4. 14(t，2H)，4· 1 (s，3H)，3· 6 (t，2H)， 2. 1 (m, 2H)。b)3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7，8，9_ 四氫-5H_[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,3] 二氮雜苯以類似的方式以定量的收率合成標題化合物。1H-NMR(⑶Cl3) δ (ppm) 8. 33 (d, 1H)，7. 18 (d, 1H)，7. 03 (s, 1H)，4. 06 (t, 2H)，3. 58 (q, 2H)，2. 02 (m, 4H)。實施例333- [5- (3-氯代苯基)-2H-四唑_2_基]-N-甲基丁酰胺a)2-(3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_1_甲基丙基)_5_(3_氯代苯 基)-2H-四唑在氬氣下在0°C下，在5分鐘過程中向在THF(50mL)中的三苯膦(2. 6g，IOmmol)力口 入DEAD(1. 6mL, IOmmol)。在0°C攪拌40分鐘之后，加入5-(3-氯代苯基)-2H-四唑(0. 90g， 5mmol)，隨后加入4- {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} 丁烷_2_醇(1. 53g，7. 5mmol) (Tett.，2003，59，4739-4748)的THF(5mL)溶液。在0°C攪拌10分鐘，隨后在室溫攪拌21 小時。將混合物濃縮并通過急驟柱色譜法純化(SiO2，庚烷-Et0Ac7 1)，得到1. Sg(98% ) 的標題化合物。1H NMR -O. 01 (s，6H)，0. 87 (s,9H)，1. 67 (d, 3H)，2. 11 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，3. 46 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，5. 25 (m, 1H)，7. 41 (m, 2H)，8. 04 (m, 1H)，8. 15 (m, 1H)。b) 3- [5- (3-氯代苯基)-2H-四唑 _2_ 基]丁 醇 將TBAF加入到2_ (3_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} 甲基丙 基)-5_(3-氯代苯基)-2H-四唑的THF(25mL)溶液中。在4小時之后將混合物濃縮并將粗 產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(SiO2，庚烷-EtOAc 1 1)，得到0.90g(91% )的標題化合物。1H NMR 1. 72 (d, 3H)，1. 97 (t, 1H)，2. 19 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，3. 50 (m, 1H)，3. 70 (m, 1H)，5. 29 (m, 1H)，7. 43 (m, 2H)，8. 04 (m, 1H)，8. 14 (s, 1H)。 c) 3- [5- (3-氯代苯基)-2H-四唑 _2_ 基]丁酸在0°C 下將 CrO3(0. 46g, 4. 63mmol)，H2O(2. 5mL)和濃 H2SO4(0. 46mL)的混合物加 入到3-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丁烷-1-醇(0.9g，3.6mmol)的丙酮(30mL) 溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時。加入異丙醇并將混合物濃縮。向殘余物加入飽和 NaCl (25mL)和EtOAc (50mL)對混合物進行提取。水相用EtOAc (50mL)再提取，將合并的有 機相干燥(MgSO4)并濃縮，得到0. 95g(100% )的標題化合物。1HNMR(MeOH) :1.60(d，3H)， 2. 94 (dd, 1H)，3. 16 (dd, 1H)，5. 34 (m, 1H)，7. 39 (m, 2H)，7. 91 (m, 1H)，7. 97 (m, 1H)；d) 3- [5- (3-氯代苯基)-2H-四唑_2_基]_N_甲基丁酰胺在氬氣下在5分鐘過程中將草酰氯(2mL，3. 9mmol)加入到在DCM(40mL)和DMF (5 滴)中的3-[5-(3_氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丁酸中。將混合物在室溫攪拌3小時 然后加入MeNH2 (2M，在THF中，3. 6mL, 7. 2mmol)并將得到的混合物攪拌過夜。加入飽和 NaHCO3(75mL)并將混合物用CHCl3提取(3X IOOmL)。將合并的有機相干燥(MgSO4)并濃縮。 粗產(chǎn)物通過急驟柱色譜法純化(SiO2，庚烷-EtOAc 1 2)，得到0.74g(74%)的標題化合 物。1H NMR 1. 71(d，3H)，2. 78(d，3H)，2· 82 (dd, 1H)，5. 53 (q, 1H)，5. 87 (br. s.，1H)， 7. 42 (m, 2H)，8. 01 (m, 1H)，8. 12 (s, 1H)；實施例343-[4-甲基_5-(甲基磺?；?-4H_l，2，4-三唑-3-基]吡啶a) 4-甲基 _5_ 吡啶 _3_ 基 _2，4_ 二氫-3H-1，2，4_ 三唑 _3_ 硫酮將煙酰胼(10g，73mmol)和異硫氰酸甲酯(5. 6g，76mmol)混合在2_丙醇(150ml) 中并加熱到70°C過夜。將反應(yīng)冷卻到室溫并且蒸干。向殘余物中加AH2O(ISOmL)和 NaHCO3(12. 8g，152mmol)并將混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用濃HCl酸化并 通過過濾收集標題化合物13. Ig (93% )。LC-MS (M++1) 193b)3-[4-甲基-5_(甲基硫基)-4H_l，2，4-三唑-3-基]吡啶在EtOH(IOmL)中的 MeI (2mL，32mmol)加入至Ij 4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二 氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮在IM NaOH(7OmL, 7Ommol)中的混合物中。在室溫攪拌1小時 之后，加入DCM并且分液。水相用DCM洗并將合并的有機相干燥和濃縮，得到6. 5g(98% ) 的標題化合物。1HNMR 2. 76 (s, 3H) 3. 59 (s, 3H) 7. 43 (m, 1H) 7. 99 (m, 1H) 8. 71 (m, 1H) 8. 86 (m, 1H)。c) 3-[4-甲基_5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4_三唑_3_基]吡啶將KMn04(5g，32mmol)加入到 3_[4_ 甲基 _5_(甲基硫基)-4H-1，2，4_ 三唑-3-基] 吡啶(6. 0g,29mmol) ^ H20(40mL)和乙酸(IOOmL)中的溶液中。在室溫攪拌1小時之后，將反應(yīng)用4M NaOH堿化。加入CHCl3并將混合物通過硅藻土過濾。分液并將水相用CHCl3洗滌。將合并的有機相干燥并濃縮，得到3.67g(53%)的標題化合物。1H NMR 3. 59 (s, 3H) 3. 99 (s，3H) 7. 52 (m, 1H) 8. 02 (dt, 1H) 8. 83 (dd, 1H) 8. 91 (m, 1H)。實施例353-(3，5-二氟苯基)-4-甲基_5_(甲基磺?；?-4H-1，2，4_三唑a) 5- (3，5_ 二氟苯基)_4_ 甲基 _2，4_ 二氫-3H-1，2，4_ 三唑 _3_ 硫酮將3，5-二氟苯甲酰胼(5g，29mol)和異硫氰酸甲酯(2. lg,29mmol)混合在2_丙 醇(IOOml)中并加熱到70°C過夜。將反應(yīng)冷卻到室溫并濾掉形成的沉淀物。向固體中加入 H2O(IOOmL)和NaHCO3 (4g，48mmol)并將混合物加熱到70°C，維持2小時。將反應(yīng)混合物冷 卻到室溫，用濃HCl酸化并通過過濾收集標題化合物6. 4g(97% )。LC-MS (M++1) 228b) 3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲基硫基)-4H-1，2，4_ 三唑?qū)el(l. 4mL，22. 4mmol)加入到 5_ (3，5_ 二氟苯基)_4_ 甲基-2，4-二氫-3H-1， 2，4_三唑-3-硫酮(5g，22mmol)在丙酮(80mL)中的混合物中。加入在H20(20mL)中的 NaOH(0. 9g,22mmol)并將反應(yīng)在室溫攪拌3小時。濾掉形成的沉淀物并將溶液蒸發(fā)到一 半體積，濾掉沉淀物并與第一次過濾物合并，得到4. 92g(93%)的標題化合物。1H NMR 2. 75 (s，3H)，3. 79 (s, 3H)，6. 80 (m, 1H)，7. 58 (m, 2H)。c) 3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4_三唑?qū)-CPBA(10g，33-50mmol，57-86 % 純)加入到 3-(3，5- 二 氟苯基)-4_ 甲 基-5-(甲基硫基)-4Η-1，2，4-三唑(4. 9g,20. 3mmol)的DCM(60mL)溶液中并將反應(yīng)攪拌 過夜。加入2M NaOH(50mL)并將混合物提取。水相用EtOAc再提取(2xL)，將合并的有機相 干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到 5. 4g(98% )的標題化合物。1H NMR :3. 48 (s，3H)，4. 23 (s，3H)， 6. 87 (m, 1H)，7. 59 (m, 2H)。實施例36(IR)-I-[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑-5-基]乙基乙酸酯在Ar下將2. 22g(9. 93mmol)外消旋的1_[2_ (3_氯代苯基)_2H_四唑_5_基]乙 醇和0. 40g Novozyme 435 溶解在甲苯(120mL)中。在加入109 μ L(1. 18_ο1)乙酸乙烯 酯之后，反應(yīng)在室溫進行過夜，隨后加入0. 12g的Novozyme 435 和218 μ L(2. 36mmol)的 乙酸乙烯酯并升高溫度到30°C并過夜。另外加入2g Novozyme 435 和150 μ L (1. 63mmol) 乙酸乙烯酯，在7小時之后得到起始原料的約41 %轉(zhuǎn)化。為了提高收率，將反應(yīng)過濾通過硅 藻土，用DCM洗滌，蒸干，然后溶解在甲苯(250mL)中。在Ar下加入0. 3g Novozyme 435 和 200 μ L(2. 17mmol)乙酸乙烯酯之后，在室溫下4小時之后實現(xiàn)48%的轉(zhuǎn)化。通過硅藻土過 濾并用DCM洗滌，得到粗產(chǎn)物，其通過二氧化硅純化，使用純的DCM洗脫，隨后用EAAfep = 1/2 洗脫，得至IJ 1. 26g(48% )的標題化合物。1HNMR 8. 15 (m，1H)，8. 03 (m，1H)，7. 48 (m，2H)， 6. 27 (q, 1H)，2. 14 (s, 3H)，1. 77 (d, 3H)。實施例37(IR)-I-[2-(3-氯代苯基)-2H_ 四唑-5-基]乙醇將1.25g(4.68mm0l)的(IR) _1-[2_ (3_ 氯代苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基]乙酸乙酯和 0. 48g(11.4mmol)的氫氧化鋰一水合物與3 ITHF/水(28mL)混合并攪拌20小時。在HCl 水溶液酸化之后，隨后在真空中縮小混合物的體積，隨后用鹽水稀釋并用DCM提取。在蒸發(fā)和與甲苯共同蒸發(fā)并隨后干燥之后，得到5. Sg(97%)的標題化合物。1H NMR 8. 15(m，lH)， 8. 03 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，6. 27 (q, 1H)，2. 14 (s, 3H)，1. 77 (d, 3H)。實施例38(IS)-I-[2-(3-氯代苯基)-2H_ 四唑-5-基]乙醇 從用于合成(IR)-I-[2-(3-氯代苯基)-2H_四唑-5-基]乙酸乙酯所述的反應(yīng) 分離標題化合物。分離在柱色譜法的庚烷/乙酸乙酯洗脫過程中進行，得到1. 09g(49% ) 的標題化合物。1H 匪R 8. 16 (m, 1H) ,8. 04 (m, 1H)，7. 48 (m，2H)，5. 28 (q, 1H)，1. 74(d，3H)， 1. 54 (s，1H)。實施例39一般方法與2-氯代-3-硝基_吡啶的親核取代將哌嗪(2-5mmol)和2_氯代-3-硝基-吡啶(Immol)溶解于DMF或乙腈(2_3mL) 中并在室溫下攪拌5分鐘。在加入溶劑后之后不久觀察到輕微放熱。在TLC分析表明反應(yīng) 完成之后，將混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗。將有機層干燥，過濾并濃縮，然后色譜分離， 用含10%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到期望的產(chǎn)物。以上述方式合成以下化合物a) (3S)-3_ 甲基 (3_硝基吡啶 _2_ 基)哌嗪；收率 92%;屮 NMR 300MHz,CDCl3) δ :1. ll(d, J = 6. 3Hz，3H) ；2. 74(dd, J = 12. 8，10. 4Hz，1H) ；2. 99(m，4H) ；3. 72(m，2H)； 6. 74 (dd, J = 8. 1,4. 5Hz, 1H) ；8. 14 (dd, J =8.1，1. 8Hz, 1H) ；8. 34 (dd, J = 4· 5，1. 8Hz, 1H)。b) (3R)-3_ 甲基-1_(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪；收率 100%;力匪R 300MHz，CDCl3) δ :1. 11 (d, J = 6. 3Hz，3H) ；2. 74(dd, J = 12. 8，10. 4Hz，1H) ；2. 99(m，4H) ；3. 72(m，2H)； 6. 74 (dd, J = 8. 1,4. 5Hz, 1H) ；8. 14 (dd, J = 8· 1，1. 8Hz, 1Η) ；8. 34 (dd, J = 4· 5，1. 8Ηζ, 1Η)。c) 1-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪；收率 63% ；1H NMR 300MHz, CDCl3) δ 3. 00 (m, 4H) ；3. 45(m，4H) ；6. 75 (dd, J = 8. 1,4. 5Hz, 1H) ；8. 14 (dd, J = 8. 1，1. 8Hz, 1H) ；8. 34 (dd, J = 4. 5，1. 8Hz, 1H)。實施例40一般方法與2-氯代-3-氰基_吡嗪的親核取代將哌嗪(1. 5mmol)和2_氯代-3-硝基-吡啶(Immol)溶解于乙腈(3mL)中并在 85°C攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗。分離有機層，用鹽水洗，用無 水Na2SO4干燥并真空濃縮。將產(chǎn)物純化(SPE柱色譜法，硅膠，含0-10%甲醇的乙酸乙酯)。以上述方式合成以下化合物a) 3- [ (3S) _3_甲基哌嗪基]吡嗪_2_甲腈；收率127. lmg，35 %，橙色油狀 物；1H 匪R (300MHz,CDCl3) δ :8.26(m，lH) ；8. 00 (m, 1H) ；4. 40 (m, 2H) ；3.05(m，4H) ；2.77 (m， 1H) ；1. 74 (m, 1H) ；1. 16(d，3H)。b)3-[(3R)-3-甲基哌嗪基]吡嗪_2_甲腈；收率195. 3mg，54 %，橙色油狀 物；1H 匪R (300MHz,CDCl3) δ :8.26(m，lH) ；8. 00 (m, 1H) ；4. 40 (m, 2H) ；3.05(m，4H) ；2.77 (m， 1H) ；1. 74 (m, 1H) ；1. 16(d，3H)。實施例41
一般方法鈀催化的與雜芳基氯化物的偶合將2-氯代-煙酰腈(1. Ommol)、⑶_2_甲基哌嗪(1. 5mmol)、叔丁醇鈉(1. 5mmol) 和三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0) (0. (Mmmol)加入到有螺旋蓋的小瓶中。將2，8，9-三異丁 基-2，5，8，9-四氮雜-1-磷-雙環(huán)[3.3.3] i^一烷(0. 08mmol)溶解于甲苯(5mL)中并將 該溶液加入到其它試劑中。將反應(yīng)混合物在100°C攪拌過夜。將溶液用二氯甲烷稀釋并用 水洗。將有機相干燥，過濾并濃縮，然后通過急驟色譜法純化，用含10% (2M氨，在甲醇中) 的二氯甲烷洗脫，得到期望的產(chǎn)物。以上述方式合成以下化合物a)2-[(3S)_3-甲基哌嗪 基]煙酰腈；收率 64% ；1H NMR 300MHz, CDCl3) δ 1. 03(d，J = 6. 3Ηζ，3Η) ； 1. 73 (s，寬峰，1Η) ；2.59 (dd，J = 12. 9，10. 2Hz，1H) ；2. 94(m，4H)； 4. 16(m，2H) ；6.64 (dd, J = 7. 8,4. 8Hz, 1H) ；7. 66 (dd, J = 7. 8,2. IHz, 1Η) ；8. 23 (dd, J = 4. 8,2. IHz, 1Η)。b)2-[(3R)-3-甲基哌嗪 基]煙酰腈；收率 46 % ；1HNMR 300MHz，CDCl3) δ 1. 03 (d, J =6·3Ηζ，3Η) ； 1. 73 (s, broad, 1H) ；2. 59 (dd, J = 12. 9,10. 2Hz, 1H) ；2.94 (m， 4H) ；4. 16(m，2H) ；6. 64 (dd, J = 7. 8,4. 8Hz, 1H) ；7. 66 (dd, J = 7. 8,2. IHz, 1H) ；8. 23 (dd, J = 4. 8,2. 1Hz, 1H)。實施例424-(5-{2-[5-(3_ 氯代苯基)-2H_ 四唑 _2_ 基]丙基}_4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三 唑-3-基)吡啶在0°C下在5分鐘過程中將草酰氯(2M，在DCM中，0. 28mL，0. 55mmol)滴加到 3_[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]-N-甲基丁酰胺(140mg，0. 5mmol)和2，6_ 二甲基 吡啶(0. 12mL, lmmol)的DCM(5mL)溶液中。將混合物在0°C攪拌1小時并加入異煙酰胼 (103mg, 0. 75mmol)。在室溫攪拌4小時之后蒸發(fā)DCM。向殘余物中加入飽和NaHCO3水溶液 (IOmL)并將混合物回流16小時。使反應(yīng)回溫到室溫，隨后用CHCl3提取(3X20mL)。將合并 的有機相干燥(MgSO4)，濃縮并通過制備性HPLC純化，得到標題化合物(3mg，2% )。1H NMR : 1. 91 (d，3H)，3. 51 (m, 1H)，3. 65 (m, 4H)，5. 74 (q, 1H)，7. 43 (m, 2H)，7. 62 (d, 2H)，8. 01 (dt， 1Η)，8· ll(m, 1Η),8. 78 (br. s.，2H)MS (ESI)m/z 381 (M+l)。實施例434-(5-{(R)-I-[2-(3-氯代-苯基)-2H_ 四唑 _5_ 基]-乙氧基}_4_ 甲基 _4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-吡啶將(IR)-I-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇(0.31g，1. 38mmol)、4_(5_ 甲 磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(0. 32g，l. 34mmol)、碳酸銫(0. 58g, 1. 78mmol)和DMF(4mL)混合并在氬氣下在60°C攪拌過夜。在水和DCM之間分配并將水 層用DCM再提取，合并有機層，在真空中蒸發(fā)并經(jīng)過急驟色譜法(庚烷/乙酸乙酯/甲醇 =10/10/1 到 5/5/1)并干燥之后，得到標題化合物(490mg,96% )。1H-WR 8. 66 (m，2H)， 8. 07 (t, 1H)，7. 96 (m, 1H)，7. 55 (m, 2H)，7. 40 (m, 2H)，6. 51 (q, 1H)，3. 57 (s, 3H)，1. 95 (d, 3H)。以上述類似的方式制備以下化合物b) 4- (5- {(S) -1-[2- (3_ 氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基]-乙氧基} ~4~ 甲基 _4H_ [ 1， 2，4]三唑-3-基)-吡啶；收率 1. 55g，91 % ；力 NMR CDCl3 δ :8· 66 (m，2Η)，8. 07 (t，1Η)，7.96 (m, 1H)，7. 55 (m, 2H)，7. 40 (m, 2H)，6. 51 (q, 1H)，3. 57 (s, 3H)，1. 95 (d, 3H)。c) 2-(3-氯代-苯基)-5-{(R)-I-[5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基 _4H_[1，2，4]三 P坐-3-基氧基]-乙基}-2H-四唑；收率 77mg，77% ；1H NMRCDCI3 δ 8. 16 (m，1Η)，8. 04 (dt， 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 21 (m, 2H)，6. 92 (m, 1H)，6. 57 (q, 1H)，3. 56 (s, 3H)，2. 01 (d, 3H)。d) 3- (5- {(R)-1-[2~ (3~ 氯代-苯基)_2H_ 四唑 _5_ 基]-乙氧基} _4_ 甲基-4H- [1， 2，4]三唑-3-基)-吡啶；收率 72mg，55 % ；力 NMR CDCl3 δ :8. 88 (m，1Η)，8. 71 (dd，1Η)，
8.16 (m, 1H)，8. 03 (m, 2H)，7. 48 (m, 2H)，7. 43 (m, 1H)，6. 58 (q, 1H)，3. 57 (s, 3H)，2. 02 (d, 3H)。實施例44 1-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙醇在-78 V下將臭氧鼓泡通過2- (3-氯代苯基)_5_ [ 1-甲基_2_苯基乙烯基]-2H-四 唑(2. 73g，9. 2mmol)在甲醇(75mL)和二氯甲烷(75mL)中的溶液中。當顏色變淺并通過 TLC檢測起始原料消失之后，將氧氣鼓泡通過混合物約2-3分鐘。加入硼氫化鈉(635mg， 16.8mmol)。使反應(yīng)回溫到室溫，攪拌30分鐘，并用水(5mL)和飽和氯化銨(5mL)淬滅。在 真空中除去溶劑之后，將產(chǎn)物在二氯甲烷和水之間分配，硫酸鈉干燥并在真空中除去溶劑。 經(jīng)過急驟色譜法(含15-35%乙酸乙酯的己烷)，得到標題化合物，為黃色固體(1.795g， 87 % )。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) :8· 19 (m, 1H)，8. 06 (m, 1H)，7. 50 (m, 2H)，5. 3 (m, 1H)，2. 54 (m, 1H)，1. 78 (d, 3H)。藥理學(xué)可以使用用于功能性活動的標準試驗分析本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)。谷氨 酸受體試驗的例子為本領(lǐng)域中公知的，在例如Aramori等人，Neuron，8 =757(1992) ；Tanabe 等人，Neuron，8 169(1992) ；Miller 等人，J. Neuroscience, 15 6103(1995) ；Balazs，等人， JNeurochemistry,69 =151(1997)中描述。在這些出版物中描述的方法被并入本文作為參 考。方便地，本發(fā)明的化合物可以通過測量表達mGluR5的細胞中細胞內(nèi)鈣[&2+幾轉(zhuǎn)移的 試驗進行研究。對于FLII3R分析，將WO 97/05252中所述的表達人mGluR5d的細胞接種在涂有膠 原蛋白的具有透明底部的和黑色側(cè)面的96孔板上并在接種24小時之后分析[Ca2Ii轉(zhuǎn)移。使用0. 800W和0. 4秒分CXD攝像機快門速度的激光設(shè)置進行FLII3R實驗。每個 FLira實驗用存在于細胞板的每個孔中的160 μ 1的緩沖液引發(fā)。在加入每種化合物之后， 將熒光信號以1秒的間隔采樣50次，隨后以5秒的間隔采樣3次。響應(yīng)測量為是采樣過程 內(nèi)響應(yīng)的峰高度。從得自一式兩份進行的8點濃度反應(yīng)曲線(CRC)的數(shù)據(jù)測定EC5tl和IC5Q。 通過將所有的應(yīng)答相對于觀察到的板的最大響應(yīng)進行換算產(chǎn)生激動劑CRC。將激動劑攻擊 的拮抗劑阻斷相對于在相同板上的14個對照孔內(nèi)的激動劑攻擊的平均響應(yīng)歸一化。我們驗證了如WO 97/05252所述的基于肌醇磷酸(IP3)更新的mGluR5d的繼發(fā)性 功能試驗。測量IP3積聚作為受體介導(dǎo)的磷脂酶C更新的指標。將穩(wěn)定地表達人mGluR5d 受體的GHEK細胞與[3H]內(nèi)消旋肌醇培養(yǎng)過夜，在HEPES緩沖鹽水中洗滌三次，并用IOmM LiCl預(yù)培養(yǎng)10分鐘。加入化合物(激動劑)并且在37°C下培養(yǎng)30分鐘。拮抗劑活性通 過預(yù)培養(yǎng)試驗化合物15分鐘然后在谷氨酸(80 μ M)或DHPG (30 μ Μ)的存在下培養(yǎng)30分鐘 測定。通過加入高氯酸(5%)結(jié)束反應(yīng)。收集樣品并中和，使用重力給料式離子交換柱分 離肌醇磷酸。
在以下試驗中提供用于測試本發(fā)明的化合物的詳細方案。第I組受體拮抗劑活性的試驗 對于FLII3R分析，將WO 97/05252中所述的表達人mGluR5d的細胞接種在涂有膠 原蛋白的具有透明底部和黑色側(cè)面的96孔板上并在接種24小時之后分析[Ca2Ii轉(zhuǎn)移。 對96孔板中的細胞培養(yǎng)物加載熒光鈣指示劑fluo-3的乙酰氧基甲酯形式(Molecular Probes, Eugene, Oregon)在0. 01 % pluronic中的4 μ M溶液。所有的試驗在包含 127mMNaCl、5mM KCl、2mM MgC12、0. 7mM NaH2PO4,2mM CaCl2、0. 422mg/ml NaHCO3,2. 4mg/ml HEPES、1. 8mg/ml 萄萄糖和 lmg/ml BSAFraction IV(pH 7.4)的緩沖液中進行。使用0. 800W和激發(fā)后0. 4秒的CXD攝像機快門速度和分別為488nm和562nm的 激發(fā)和發(fā)射波長的激光設(shè)置進行FLira實驗。每個FLira實驗都用存在于細胞板的每個 孔中的160 μ 1緩沖液引發(fā)。加入來自拮抗劑板的40 μ 1隨后加入來自激動劑板的50 μ 1。 在加入每種化合物之后，將熒光信號以1秒的間隔采樣50次，隨后以5秒的間隔采樣3次。 響應(yīng)測量為是采樣過程內(nèi)響應(yīng)的峰高度。從得自一式兩份進行的8點濃度反應(yīng)曲線(CRC)的數(shù)據(jù)測定EC5Q/IC5Q。通過將所 有的應(yīng)答相對于觀察到的板的最大響應(yīng)進行換算產(chǎn)生激動劑CRC。將激動劑攻擊的拮抗劑 阻斷相對于在相同板上的14個對照孔內(nèi)的激動劑攻擊的平均響應(yīng)歸一化。在無損傷的全細胞中的肌醇磷酸更新的測量將穩(wěn)定地表達人mGluR5d受體的GHEK以40 X IO4細胞/孔接種在包含1 μ Ci/孔 [3Η]內(nèi)消旋肌醇的24孔聚L-賴氨酸涂層板上。將細胞培養(yǎng)過夜(16小時)，然后洗滌三 次并在37°C下在補充有1單位/ml谷丙轉(zhuǎn)氨酶和2mM丙酮酸鹽的HEPES緩沖鹽水(146mM NaCl, 4. 2mMKCl,0. 5mM MgCl2,0. 葡萄糖，20mM HEPES, pH 7.4))中培養(yǎng) 1 小時。將細胞 在HEPES緩沖鹽水中洗滌一次并在包含IOmM LiCl的HEPES緩沖鹽水中預(yù)培養(yǎng)10分鐘。加 入化合物(激動劑)并且在37°C下培養(yǎng)30分鐘。通過預(yù)培養(yǎng)試驗化合物15分鐘然后在谷 氨酸(80 μ M)或DHPG(30yM)的存在下培養(yǎng)30分鐘測定拮抗劑活性。通過在冰上向反應(yīng) 加入0. 5ml高氯酸(5% )終止反應(yīng)并在4°C培養(yǎng)至少30分鐘。將樣品收集在15ml Falcon 試管中并如下所述使用Dowex柱分離肌醇磷酸。使用重力給料式離子交換柱的肌醇磷酸試驗離子交換柱的制備將離子交換樹脂(Dowex AG1-X8甲酸鹽形式，200-400目，BI0RAD)用蒸餾水洗滌 三次并且儲存在4°C下。向每個柱加入1. 6ml樹脂并用3ml 的 2. 5mM HEPES、0. 5mM EDTA, pH 7. 4 洗滌。a)樣品處理將樣品收集在15ml Falcon試管柱中并用0. 375M HEPES、0. 75MK0H中和。加入 4ml的HEPES/EDTA(2. 5/0. 5mM，pH7. 4)以沉淀高氯酸鉀。將上清液加入到制備的Dowex柱 中。b)肌醇磷酸的分離用8ml的30mM甲酸銨洗脫甘油基磷脂酰肌醇。用8ml的700mM甲酸銨/IOOmM甲 酸洗脫總的肌醇磷酸并將洗脫液收集在閃爍管中。對與8ml閃爍體混合的洗脫液計數(shù)。本發(fā)明的一個方面涉及抑制mGluR 5活化的方法，包括用有效量的式I的化合物處理包含所述受體的細胞。篩選有抗TLESR活性的化合物使用經(jīng)訓(xùn)練站在Pavlov吊索中的任何性別的成年Labrador獵狗。形成粘 膜_到_皮膚食管造口并在進行任何試驗之前使狗完全地恢復(fù)。
運動性測量簡單地說，在禁食并自由供應(yīng)水約17小時之后，通過食管造口引入多腔套筒/側(cè) 孔組件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以測量胃、下食道括約肌(LES)和食道 壓力。使用低順應(yīng)性測壓灌注泵(Dentsleeve，Adelaide, South Australia)用水灌注組 件?？諝夤嘧⒌墓芤钥谇坏姆较蛲ㄟ^以測量吞咽，用LES上方3cm處的銻電極監(jiān)控。在個 人電腦上將所有的信號以IOHz放大并記錄。當已經(jīng)獲得非禁食性胃/LES的III相運動活動的基線測量值時，將安慰劑(0.9% NaCl)或試驗化合物在前腿靜脈中靜脈內(nèi)給藥(i.v.，0.5ml/kg)。i. v.給藥十分鐘之 后，通過組件的中央腔以IOOml/分鐘向胃灌注營養(yǎng)餐(10%蛋白胨，5%右旋葡萄糖，5% Intralipid,pH 3. 0)到30ml/kg的最終量。在灌輸營養(yǎng)餐之后，以500ml/min的速率灌輸 空氣直到得到10 士 ImmHg的胃內(nèi)壓力。然后使用灌流泵進一步灌注空氣或從胃排出空氣使 整個實驗過程中的壓力維持在這個水平。從灌注營養(yǎng)餐開始到吹入空氣結(jié)束的實驗時間為 45分鐘。該方法已經(jīng)被驗證為是引起TLESR的可靠方法。TLESR定義為食管下端括約肌壓力(參考胃內(nèi)壓力)以ImmHg/s的速率降低。松弛 在其發(fā)作< 2s之前不應(yīng)出現(xiàn)咽部的信號，在這種情況下松弛被歸類為由吞咽誘導(dǎo)的。LES 和胃之間的壓力差應(yīng)小于2mmHg，并且完全松弛的持續(xù)時間超過1秒?？s寫atm 大氣壓Aq 含水的BOC 叔丁氧羰基BSA 牛血清白蛋白nBu 正丁基CXD 電荷耦合器件MCPBA 間氯過氧苯甲酸CRC 濃度反應(yīng)曲線DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DHPG 3，5-二羥基苯基甘氨酸DMAP 4_ (N, N- 二 甲氨基)吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯EDC 1-乙基-3- (3_ 二甲氨基丙基)碳二亞胺EDTA 乙二胺四乙酸FLIPR熒光成像讀板器GHEK 含GLAST的人類胚腎
GLAST谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運蛋白h小時HBTU 0-苯并三唑-1-基-N，N，N，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽HEPES 4_ (2-羥基乙基)哌嗪乙烷磺酸(緩沖液)hep 庚烷hex己燒IP3 肌醇三磷酸LAH 氫化鋰鋁Novozyme 435 聚合物支持的 Candida AntarticaLipase (Novozymes, Bagsvaerd, Denmark)ο. η.過夜PCC氯鉻酸吡啶PPTS 對甲苯磺酸吡啶prep 制備性r. t.室溫sat.飽和的TBAF 丁基氟化銨THF氫呋喃pTsOH 對甲苯磺酸結(jié)果在上述試驗中測量的典型的IC5tl值為ΙΟμΜ或更低。在本發(fā)明的一個方面，IC5tl 低于2μΜ。在本發(fā)明的另一個方面，IC5tl低于0.2 μ Μ。在本發(fā)明的另一個方面，IC5tl低于 0. 05 μMo單獨的化合物的IC5tl的例子如下
權(quán)利要求
式I的化合物X3和X4選自N和C，使得當X3為N時X4為C和當X3為C時X4為N；P選自芳基和雜芳基；如果m＝1，則R1通過相對于P的X3連接點位于環(huán)P的間位上的碳原子連接于P，如果m＝2，則，R1通過環(huán)P上的2和5位的碳原子連接于環(huán)P；R1選自羥基、鹵代、硝基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6環(huán)烷基、OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含一個或多個獨立地選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)；X1選自C2-3烷基、C2-3烯基、NR3、O、S、CR3R4、SO、SO2；X2選自鍵、CR3R4、O、S、NR3、SO、SO2；R3和R4獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基鹵代、鹵代、C1-4烷基C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基、O(CO)C1-4烷基、(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；Q選自三唑、哌嗪和咪唑，或者，Q為稠合于三唑環(huán)上的包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的任何其它4-、5-、6-、或7-元雜環(huán)；R2選自羥基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝O、＝NOR5、C1-4烷基鹵代、鹵代、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基環(huán)烷基、C0-6烷基雜環(huán)烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6；和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選稠合于包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5-或6-元環(huán)；并且其中所述環(huán)和所述被稠合的環(huán)可被一個或多個A取代；和在R1、R2和R3條件下定義的任何C1-6烷基、芳基、或雜芳基可被一個或多個A取代；和A選自氫、羥基、鹵代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基鹵代、OC1-6烷基鹵代、C2-6烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C0-6NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5-或6-元環(huán)；R5和R6獨立地選自H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和芳基；和鹽及其水合物，m選自1或2；p選自0、1、2、3、或4；或鹽或其水合物；條件是化合物不是1-(2-苯并噻唑基)-4-[[5-(5-甲基-2-呋喃基)-2H-四唑-2-基]乙?；?哌嗪；1-(4-乙?；交?-4-[[5-(5-甲基-2-呋喃基)-2H-四唑-2-基]乙?；鵠-哌嗪；或5-(5-甲基-2-呋喃基)-N-(2-苯基-2H-苯并三唑-5-基)-2H-四唑-2-乙酰胺。FSA00000019005700011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X3為N，X4為C。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中P為芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中P為苯基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自鹵代、CV6烷基、-OCh6烷基、CtH6烷基氰基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自Cl、F、氰基和甲基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為CR3R4。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中X2選自CR3R4、0、S和NR3。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Q或者選自三唑和哌嗪，或者Q為稠合于三唑環(huán)上的包含 一個或多個選自N、0和S的雜原子的任何其它4_、5_、6_、或7-元雜環(huán)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為三唑。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X2為鍵。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為哌嗪。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為稠合于三唑環(huán)上的除了三唑或哌嗪以外的5-、6_、 或7-元雜環(huán)。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自Cp6烷基、Cp6烷基鹵代、C3_7環(huán)烷基、Cch6烷基芳 基、Cch6烷基雜芳基、O(CO) C 1-4焼基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為包含一個或多個獨立地選自C、N、0和S的原子的 5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選稠合于包含一個或多個獨立地選自C、N和0的原子的5-或6-元 環(huán)，并且其中所述環(huán)和所述被稠合的環(huán)可被一個或多個A取代。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自鹵代、-OCh烷基、Cch6NR5R6.C1^6烷基鹵代。
17.權(quán)利要求1的化合物，其選自4_ {[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}哌嗪-1-羧酸乙酯、4-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯、4-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-哌嗪-1-羧酸乙酯、4-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯、 4- [2- (3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯、 4-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯、 4-[5-({[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]甲基}硫基)-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三 唑-3-基]吡啶、4- [5- ({1- [2- (3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}硫基)_4_環(huán)丙基-4H-1，2，4-三 唑-3-基]吡啶、 4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯、 4- {5-[2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]_4_甲基-4H-[1,2, 4]三唑-3-基}-吡啶、4- {5- [2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]_4_環(huán)丙基-4H- [ 1， 2,4]三唑-3-基}-吡啶、4- (5- {1- [2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙基硫烷基} -4-甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、4- (5- {1- [2- (5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙基硫烷基} -4-環(huán)丙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯、 4-[4-環(huán)丙基-5-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲基硫烷基)_4H_[1，2，4]三 唑-3-基]-吡啶、4-{4-環(huán)丙基-5-[1-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基硫烷基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4- {4-甲基-5- [ 1- (2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基硫烷基]-4H- [ 1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、3-[5-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基甲基)_四 唑-2-基]-芐腈、3-{5-{1-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、3-{5-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑_3_基硫烷基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、4-{4-環(huán)丙基-5- [2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]_4H_ [1， 2,4]三唑-3-基}-吡啶、4_(4-環(huán)丙基-5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷 基}-4Η-[1，2，41三唑-3-基)-吡啶、4- (5- {1- [2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基]-乙基硫烷基} -4-甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-(2_間甲苯基-2H-四 唑-5-基甲基)-胺、甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- [ 1，2，4]三唑-3-基)-[1 - (2-間甲苯基-2H-四 唑-5-基)-乙基]-胺、[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶_4_基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(3_氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}_甲基-(4-甲基-5-吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、[2-(3-碘代-苯基)-2!1-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶_4_基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)_(2_間甲苯基-2H-四 唑-5-基甲基)-胺、甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- [ 1，2，4]三唑-3-基)-[1 - (2-間甲苯基-2H-四 唑-5-基)-乙基]-胺、[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶_4_基_4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(3_氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、{1-[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}_甲基-(4-甲基-5-吡 啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、8- [2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2， 4]三唑并[4,3-a]嘧啶、8-{1-[2-(3_碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3_吡啶_4_基-5，6，7，8-四 氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]嘧啶、3-吡啶-4-基-8- (2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，3a, 8_四氮雜-奧、3-吡啶-4-基-8-[1-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]-5，6，7，8-四氫-4H-1， 2，3a，8-四氮雜-奧、8- [2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-4H-1， 2，3a，8-四氮雜-奧、8-{1-[2-(3_氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3_吡啶_4_基-5，6，7，8-四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-奧、8- [2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-奧、8-{1-[2-(2_氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}_3_ 口比啶_4_基_5，6，`7,8-四氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-奧、8- [2- (3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-4H-1， 2，3a，8-四氮雜-奧、8-{1-[2-(3_碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3_吡啶_4_基-5，6，7，8-四 氫-4H-l，2，3a，8-四氮雜-奧、4- (5- {[2- (3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲氧基} ~4~甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基) 吡啶、4-(5-{1-[2-(3_氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶、4-[4-甲基-5-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)-4!1-[1，2，4]三唑_3_基]-吡啶、4-{4-甲基-5-[l-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4-{5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑_5_基甲氧基]-4-甲基_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4-(5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}_4_甲基-4H_[1， 2,4]三唑-3-基)-吡啶、4-{5-[2-(3_氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4- (5- {1-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基} -4-環(huán)丙基-4H-[1,2,4] H 唑-3-基)-吡啶、4- [4-環(huán)丙基-5- (2-間甲苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)-4H- [ 1，2，4]三唑-3-基]-吡啶、4-{4_環(huán)丙基-5-[l-(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4- {4-環(huán)丙基-5- [2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4H- [1,2,4] 三唑-3-基}-吡啶、4- (4-環(huán)丙基-5- {1- [2- (2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基} -4H- [ 1， 2,4]三唑-3-基)-吡啶、4-{5-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]_4_甲基_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4-(5-{1-[2-(3_ 碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}_4_ 甲基-4H_[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶、 4-{4_環(huán)丙基-5-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]_4H_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶、4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2!1-四唑-5-基]-乙氧基} _4H_[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶、3- [5- (4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四唑-2-基]-芐腈、3-{5-[l-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、3-[5-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4!1-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲基)-四唑-2-基]-芐 腈、3-{5-[1-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、3-(5-{[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑_3_基)-氨基]-甲基}-四 唑-2-基)-芐腈、3-(5-{1-[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑_3_基)-氨基]-乙 基}-四唑-2-基)-芐腈、3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶 _8_ 基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈、3-{5-[1-(3_ 吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶 _8_ 基)-乙 基]-四唑-2-基}-芐腈、3-[5-(3-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-l，2，3a，8_四氮雜奧_8_基甲基)-四 唑-2-基]-芐腈、3-{5-[1-(3-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-l，2，3a，8_四氮雜奧 _8_ 基)-乙基]-四 唑-2-基}-芐腈、(R)和(幻-4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙氧基} _4_甲基-4H-1，2， 4-三唑-3-基)吡啶、2- (3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-λ 5-膦基)-甲基]-2Η-四唑氫溴酸鹽、4-(5-{2-[2-(3_氯代-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙烯基}_4_ 乙基 _4Η_[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶、4-(5-{2-[2-(3_ 氯代-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙烯基}_4_ 乙基 _4Η_[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶、1-[2-(3-氯代-苯基)-2Η-四唑-5-基]-2- (4-環(huán)丙基 _5_ 吡啶-4-基-4Η- [1,2,4] 三唑-3-基)-乙醇、2-[2- (3-氯代-苯基)-2Η-四唑-5-基]-1-(4-環(huán)丙基 _5_ 吡啶-4-基-4Η- [1，2,4] 三唑-3-基)-乙醇、4-(5-{2-[2-(3_氯代-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙烯基}_4_ 乙基 _4Η_[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶、3-[4-甲基-5-({[2-(3-甲基苯基)-2Η-四唑-5-基]甲基}硫基)-4Η-1，2，4-三 唑-3-基]芐腈、5-({[5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)-2_(3_甲基 苯基)-2Η-四唑、3-[4-甲基-5-({1-[2-(3-甲基苯基)-2Η-四唑_5_基]乙基)硫基)-4Η-1，2，4-三 唑-3-基]芐腈、5_ (1- {[5- (3，5- 二氟苯基)-4-乙基-4Η-1,2,4-三唑-3-基]硫基}乙基)-2- (3-甲 基苯基)-2Η-四唑、6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)煙酰腈、 3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)吡嗪_2_甲腈、2-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)煙酰腈、 1-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}-4-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪、8- {1-[2- (3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基} -3- (3，5- 二氟苯基)_5，6，7，8-四氫 [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、8- {1-[2- (3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基} -3- (4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫 [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、3-(2_氯代-6-甲氧基吡啶-4-基)-8-{1-[2-(3_氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙 基}-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、8-{1-[2-(3_氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7， 8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、8_{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}-3-(2_甲氧基吡啶-4-基)_5，6，7， 8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、3-(5-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7_ 二 氫[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧 啶-8(5H)_基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈、3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-{1-[2-(3_碘代苯基)-2H-四唑_5_基]乙基}_5，6，7， 8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7- 二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶_8 (5H)-基]乙基} -2H-四唑-2-基)芐腈、3-(5-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫 _9H_[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,3] 二氮雜簞-9-基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈、3-(5-{[3-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-6，7_ 二氫[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧 啶-8(5H)_基]甲基}-2H-四唑-2-基)芐腈、(R) 3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶_8 (5H)-基]乙基} -2H-四唑-2-基)芐腈、(S) 3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶_8 (5H)-基]乙基} -2H-四唑-2-基)芐腈、(R) 4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙酯、 (幻4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙酯、 (R) 4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪羧酸乙酯、 (S) 4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯、 (R) 6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)煙酰腈、 (幻6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)煙酰腈、 (R) 3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)吡嗪_2_甲腈、 (5)3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}哌嗪基)吡嗪_2_甲腈、4-(5- {(S)-I-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基} _4_ 甲基-4H-[1,2,4] 三唑-3-基)-吡啶、2-(3-氯代-苯基)-5- {(R) -1- [5- (3，5- 二氟-苯基)-4-甲基-4H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基]-乙基}-2H-四唑、3-(5- {(R)-I-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基} _4_ 甲基-4H-[1,2,4] 三唑-3-基)-吡啶、4-(5- {2- [5- (3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丙基} ~4~甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基) 吡啶、4- (5- {(R)-I-[2- (3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基} _4_ 甲基-4H-[1,2,4] 三唑-3-基)-吡啶、2- (3-氯代苯基)-5- [ 1-甲基-2-苯基乙烯基]-2H-四唑、和2-({1-[2-(3-氯代苯基)-2!1-四唑-5-基]乙基}硫基)_咪唑并[4，5_b]吡啶。
18.藥物組合物，其包括與一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑和/或情性載體結(jié)合的 治療有效量的作為活性組分的權(quán)利要求1到17中任一項的化合物。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥。
20.權(quán)利要求1到17中任一項的化合物，其用于治療。
21.權(quán)利要求1到17中任一項的化合物，其用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥。
22.權(quán)利要求1到17中任一項的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療 mGluR 5介導(dǎo)的病癥。
23.治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物，包括人，給藥 治療有效量的權(quán)利要求1到17中任一項的化合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其用于治療神經(jīng)障礙。
25.權(quán)利要求23的方法，其用于治療精神障礙。
26.權(quán)利要求23的方法，其用于治療慢性和急性疼痛病。
27.權(quán)利要求23的方法，其用于治療胃腸道疾病。
28.用于抑制mGluR5受體活化的方法，包括使用有效量的權(quán)利要求1_17的化合物處 理包含所述受體的細胞。
全文摘要
本發(fā)明四唑化合物及其作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的應(yīng)用。本發(fā)明涉及式I的新的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中P、Q、X1、X2、X3、X4、R1、R2、m和p如式I中的定義；涉及它們的制備方法和用于制備它們的新的中間體，包含所述化合物的藥物組合物；和涉及所述化合物在治療中的應(yīng)用。
文檔編號C07D257/04GK101845023SQ20101011336
公開日2010年9月29日 申請日期2005年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月18日
發(fā)明者A·奧布里恩, A·斯拉西, A·米尼迪斯, D·溫斯博, D·麥萊奧德, K·斯塔夫, L·愛德華茲, M·伊薩克, M·約翰松, T·辛 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司