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      預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的方法和化合物的制作方法

      文檔序號:9731046閱讀:716來源:國知局
      預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的方法和化合物的制作方法
      【專利說明】預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的方法和化合物
      [0001] 本發(fā)明設(shè)及利用抑制(a-氨基-3-?基-5-甲基-4-異惡挫丙酸KAMPA)和紅藻氨酸 化A)谷氨酸受體(GluRs)中的一種或兩種的化合物,預(yù)防早期或晚期的創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎的 治療劑和藥物組合物,其用途W(wǎng)及方法。
      [0002] 骨關(guān)節(jié)炎(OA)為設(shè)及關(guān)節(jié)軟骨和骨,特別是軟骨下骨的機械異常的退變性關(guān)節(jié) 病,如關(guān)節(jié)退變。骨改變通常在軟骨喪失之前。它可W由多種因素引起,包括遺傳、發(fā)育、代 謝和力學(xué)。在后面的情況下,急性創(chuàng)傷如在個體生命的某一階段的關(guān)節(jié)或肢體的損傷可促 成后期的病況,在一些情況下相當遲,即5-15年后。的確,在NHS每年為矯正半月板撕裂實施 的95,000例前交叉初帶重建(A化)手術(shù)和38,000例關(guān)節(jié)鏡檢查中,受治療的患者有50%在 5-15年后發(fā)展為早期0A。運些患者中的一部分繼續(xù)需要全關(guān)節(jié)置換治療,運是極其常見且 昂貴的方案,經(jīng)受膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者有高達20%未成功。類似地,膝關(guān)節(jié)半月板撕裂和 任何關(guān)節(jié)中的肌腫/初帶/關(guān)節(jié)盤損傷易于關(guān)節(jié)退變,在多年之后最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。
      [0003] OA的癥狀可W包括關(guān)節(jié)疼痛,導(dǎo)致活動喪失、壓痛、僵硬、鎖閉、W及有時積液。患 者還可能經(jīng)受肌肉疫李和肌腫收縮。偶爾地,關(guān)節(jié)還可能充滿液體。由于活動減弱,鄰近的 肌肉可能萎縮,并且初帶可能變得更加松弛。
      [0004] 盡管體內(nèi)的任何關(guān)節(jié)都可能被影響,但是OA通常受累手、腳、脊柱和較大的負重關(guān) 節(jié),如髓和膝關(guān)節(jié)。隨著OA的發(fā)展,受累關(guān)節(jié)形狀改變、僵硬且疼痛,并且通常在輕微使用時 感覺稍好,但是過度或長期使用時感覺更差,因而將該疾病與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎區(qū)分開。此 夕h并且更深遠地,基于RA是自身免疫性的全身性疾病,而OA不設(shè)及全身性的免疫應(yīng)答且是 局部性的,OA可W與RA區(qū)分開來。
      [0005] 在較小的關(guān)節(jié)(如手指)中,可能形成被稱為希伯登氏結(jié)節(jié)(遠端指間關(guān)節(jié)處)和/ 或布夏爾氏結(jié)節(jié)(近端指間關(guān)節(jié)處)的硬骨腫大,并且盡管它們不一定疼痛,但是明顯限制 了手指的活動。位于腳趾的OA導(dǎo)致拇囊炎的形成,使其變紅或腫脹。一些人在其經(jīng)受任何疼 痛之前,注意到了運些身體變化。
      [0006] 在美國,OA是關(guān)節(jié)炎的最常見形式,并且是慢性殘疾的主要原因。它在美國影響了 近2700萬人,在英國影響了約8百萬人。膝關(guān)節(jié)OA是最常見的肌肉骨骼疾病之一,影響了近2 億5千1百萬人。在運些人群中,特別值得關(guān)注的是超過30%的患有急性前交叉初帶(A化)或 半月板損傷的患者在損傷后5年內(nèi)發(fā)展為放射學(xué)(radiographic)膝關(guān)節(jié)0A。關(guān)節(jié)創(chuàng)傷可能 導(dǎo)致一系列急性損傷,包括骨軟骨骨折、初帶或半月板撕裂W及關(guān)節(jié)軟骨損傷。運通常與關(guān) 節(jié)內(nèi)出血有關(guān),并且引起創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎癥。盡管解決了急性癥狀并且可W手術(shù)修復(fù)一些損 傷,但是關(guān)節(jié)損傷引起了軟骨、骨和其它關(guān)節(jié)組織中的慢性重建過程,運引發(fā)了合成代謝和 分解代謝過程之間的炎性和代謝失衡,組織重建和生物力學(xué)變化。運些生物力學(xué)和生物化 學(xué)變化之間的相互作用將進程引導(dǎo)退變性關(guān)節(jié)病,運最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)衰退。
      [0007] 因此,存在暗示損傷具有發(fā)展為關(guān)節(jié)退變和OA的可能性的有力證據(jù)。確實,運導(dǎo)致 了被稱為創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎(PTOA)的OA疾病的子集的定義,即多年之后可能導(dǎo)致OA的損傷繼 發(fā)性退變性關(guān)節(jié)病。在年輕人和活躍個體如參與運動的那些個體中特別普遍,在運動期間 會增加持續(xù)此類損傷的風(fēng)險。因此,其可被定義為損傷之前正常關(guān)節(jié)存在,損傷時結(jié)構(gòu)受損 且該關(guān)節(jié)未受全身性疾病損壞(Pickering, 1984)。關(guān)節(jié)創(chuàng)傷受累全部關(guān)節(jié)組織,導(dǎo)致可能 發(fā)展為關(guān)節(jié)退變并隨后發(fā)展為OA的生理學(xué)、生物力學(xué)和生物化學(xué)變化。
      [0008] 治療通常包括運動、生活方式改變和鎮(zhèn)痛藥的組合。如果疼痛使人虛弱,則可能需 要關(guān)節(jié)置換手術(shù)W改善生活質(zhì)量。關(guān)節(jié)損傷后有時推薦手術(shù)干預(yù)W矯正異常的關(guān)節(jié)生物力 學(xué),降低繼發(fā)性損傷的風(fēng)險,并理想地降低OA的風(fēng)險。不幸地,手術(shù)干預(yù)(例如ACL重建、半月 板切除術(shù)、半月板置換)未恢復(fù)正常的關(guān)節(jié)生物力學(xué)或預(yù)防膝關(guān)節(jié)0A。因此,重要的是了解 運些患者中的哪些將發(fā)展為早發(fā)性膝關(guān)節(jié)OAW及膝關(guān)節(jié)OA的運種發(fā)作是否可W預(yù)防或延 遲。同時,疼痛管理和手術(shù)是當前的選擇,目前沒有解決創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎及其預(yù)防的被批準的 療法。對于關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后發(fā)展為OA的風(fēng)險有清晰的認識,因此明顯且迫切需要開發(fā)并實施預(yù) 防創(chuàng)傷后軟骨退變的方案。
      [0009] 氨基酸谷氨酸是脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中主要的神經(jīng)遞質(zhì)。然而,與傳入和交感神經(jīng) 終端一樣,谷氨酸由滑膜關(guān)節(jié)中的眾多細胞釋放,所述細胞包括巨隧細胞、淋己細胞、滑膜 細胞、成骨細胞和軟骨細胞。谷氨酸通過與各種GluR結(jié)合而發(fā)揮其生理作用,所述GluR被分 為功能上不同的兩類:離子型QGluR)和促代謝型(mGluR)。
      [0010] iGluR擔(dān)當谷氨酸口控離子通道,基于其藥理學(xué)被分為S種不同的亞群:N-甲基-D-天冬氨酸(匪DA)、a-氨基-3-徑基-5-甲基-4-異惡挫丙酸(AMPA) W及紅藻氨酸化A)。 mGluR是G蛋白偶聯(lián)的受體,根據(jù)其結(jié)構(gòu)和生理活性可分為八種不同的亞型(mGluRl-8)。谷 氨酸能信號通路由五種高親和力的化+依賴型興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白化AAT)調(diào)節(jié):EAATl/ GLAST、EAAT2/GLT-1、EAAT3/EAAC1、EAAT4 W及EAAT5。在滑膜關(guān)節(jié)中,功能性GluR和EAAT由 滑膜細胞、成骨細胞、破骨細胞、骨細胞、軟骨細胞、肌腫細胞、巨隧細胞W及淋己細胞表達。
      [0011] 我們最近的數(shù)據(jù)顯示,人成纖維細胞樣滑膜細胞(FLS)表達調(diào)節(jié)化S釋放IL-6和 proMMP2的功能性GluR(27)。
      [0012] 已知IL-6的濃度在來自陽性RA患者的滑膜組織和滑液中顯著升高,并與放射學(xué)關(guān) 節(jié)破壞相關(guān)。化-6通過誘導(dǎo)血管生成、炎性細胞的浸潤和滑膜增生促進滑膜炎,通過誘導(dǎo)破 骨細胞形成引起骨吸收,并且通過刺激滑膜細胞和軟骨細胞的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達 弓旭軟骨退變。RA中升高的化-6水平主要由化S產(chǎn)生,其中巨隧細胞和軟骨細胞產(chǎn)生顯著但 更低的水平。比-6^/^]、鼠研究突出了 IL-6在RA的病理學(xué)中的重要作用,其中關(guān)節(jié)炎的嚴重 性降低和發(fā)作延遲是主要結(jié)果。如不能清除細菌感染并進行有效的T細胞記憶應(yīng)答的IL-6 缺陷小鼠所示,用抗IL-6受體抑制劑托珠單抗治療RA患者顯著改善了滑膜炎和放射學(xué)變 化,然而,運些顯著益處通常伴隨著對宿主免疫力的負面影響,如在IL-6缺陷的小鼠中所 見,其不能清除細菌感染且增加有效T細胞記憶應(yīng)答。
      [001引我們最近公開的數(shù)據(jù)(Flood等2007)顯示,匪DA受體的激活降低了人RA化S的 pro匪P-2的釋放。非競爭性NMDA財吉抗劑MK801顯著增加了RA中的pro匪P-2的釋放,但在正 常的FLS中不能如此。然而,競爭性NMDAR括抗劑D-AP5W及AMPA/KA受體括抗劑CFM-2和NBQX 不影響FLS中MMP-2的表達。該項工作顯示,RA FLS中NMDA GluR的激活依賴于括抗劑的性 質(zhì)。
      [0014]此外,高谷氨酸濃度通過KA受體的激活增加了RA FLS中的IL-6的釋放,并且運受 AMPA/KA受體括抗劑NBQX而不受AMPA受體括抗劑CFM-2或者不受NMDA受體抑制劑MK801或D-AP5的抑制。運顯示對IL-6的作用由紅藻氨酸受體而非AMPA或NMDA受體介導(dǎo)。
      [0015] 我們意外發(fā)現(xiàn),當沒有OA疾病的實證時,通過在損傷時或大約損傷時向關(guān)節(jié)施用, 特別是AMPA和KA(AMPA/KA)GluR抑制劑的子集在創(chuàng)傷后發(fā)展為OA的預(yù)防性防止中具有治療 益處。在希望不受任何生物學(xué)解釋限制的情況下,我們認為損傷時與疾病相關(guān)的滑液谷氨 酸濃度的增加激活了AMPA/KA GluR,反過來導(dǎo)致骨重建、力學(xué)響應(yīng)、炎癥、疼痛W及不期望 的退變。因此,在損傷時或不久之后,可W治療性地祀向此類GluR, W預(yù)防導(dǎo)致充分發(fā)展期 或晚期OA的中期至長期退變性關(guān)節(jié)病的后續(xù)發(fā)展。
      [0016] 在該項工作之前,在關(guān)節(jié)炎,更具體而言在OA的情況中,GluR括抗劑已經(jīng)被全身性 獨占使用,W通過藥物對神經(jīng)傳遞的作用減輕患有確確診或晚期OA疾病的患者的疼痛和/ 或炎癥性疼痛。在退變過程中,與OA相關(guān)的疼痛通常很晚才出現(xiàn),運是為什么OA隨著損傷之 后癥狀出現(xiàn)必定很難治療。事實上,疼痛的存在是關(guān)節(jié)炎的臨床診斷的一部分。運意味著當 給予藥物治療W預(yù)防OA發(fā)作/發(fā)展時,不會給予藥物治療W阻止疼痛。事實上,按照定義,處 于發(fā)展OA風(fēng)險(例如A化斷裂、半月板撕裂、肩袖損傷等之后)的患者不會患有關(guān)節(jié)炎(即X射 線下關(guān)節(jié)空間狹窄)。迄今為止的所有工作都集中于對顯示疾病的患者的疼痛進行治療,甚 至利用全身給藥,因為運些藥物的主要效果是通過其對腦和脊髓的作用。例如,Martel-Pelletier(2012)報道了KA受體括抗劑在傷害性感受中發(fā)揮作用,W及對離子型谷氨酸受 體iGluR5括抗劑LY545694治療膝關(guān)節(jié)OA的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛進行了測試,但未作為改變疾 病的OA藥物或在處于發(fā)展OA的風(fēng)險的患者中進行測試。此外,Szekely等(1997)報道了口服 施用AMPA/KA受體的非競爭性括抗劑GYKI 52466在曬齒動物關(guān)節(jié)炎(通過向右后爪注射 0.1ml弗氏佐劑誘導(dǎo))中對于慢性疾病的第二階段的右爪的初期水腫或左爪的繼發(fā)性泛發(fā) 性炎癥誘導(dǎo)的腫脹無作用,但是減弱了痛覺過敏和體重減輕,顯示了對慢性疼痛的中屯、效 應(yīng)用。該研究顯示出沒有疾病改變作用,且設(shè)及中樞性疼痛機制。
      [0017]相反,測1'舊經(jīng)確定:當沒有關(guān)節(jié)OA的證據(jù)時,iv化創(chuàng)傷時或之后不久,向iii)受 損的關(guān)節(jié)i)直接或祀向遞送ii)Glu財吉抗劑的特定子集,顯著預(yù)防或降低了發(fā)展早期0A,即 導(dǎo)致晚期OA的退變性關(guān)節(jié)病的可能性(即括抗劑的作用是預(yù)防性的而非治療性的)。因此, 本發(fā)明對于預(yù)防作為關(guān)節(jié)損傷的結(jié)果而發(fā)生的OA疾病具有極好的潛力。一旦OA疾病被確 診,則本發(fā)明與治療或逆轉(zhuǎn)OA疾病無關(guān)。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0018] 在本發(fā)明的第一方面,提供了被配制W施用于關(guān)節(jié)的AMPA和/或KA Glu財吉抗劑, 其用于在受損的關(guān)節(jié)中預(yù)防創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎或降低發(fā)展為創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎的可能性。
      [0019] 在本發(fā)明的可選的第一方面,提供了AMPA和/或KA GluR括抗劑在制備藥物中的用 途,所述藥物用于向關(guān)節(jié)施用W在受損的關(guān)節(jié)中預(yù)防創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎或降低發(fā)展為創(chuàng)傷后 骨關(guān)節(jié)炎的可能性。
      [0020] 最優(yōu)選地,所述關(guān)節(jié)為由創(chuàng)傷損傷的關(guān)節(jié)。
      [0021] 本文提及的創(chuàng)傷設(shè)及導(dǎo)致改變的關(guān)節(jié)和組織生物力學(xué)或炎癥、損害關(guān)節(jié)承受機械 應(yīng)力的能力的任何事件。例如,運包括但不限于可形成直接的宏觀損傷和微觀損傷的對關(guān) 節(jié)的強力機械沖擊,其可能損害組織如何分散關(guān)節(jié)負荷并引發(fā)組織退變。此外或可選地,包 括關(guān)節(jié)挫傷、脫白,肌腫和初帶損傷的低能損傷也可能引起類似的生物力學(xué)變化并導(dǎo)致病 狀。
      [0022] 通常但不完全,運包括但不限于:關(guān)節(jié)軟骨表面損傷、骨折、初帶和/或肌腫松弛或 缺陷、初帶和/或半月板和/或肌腫破裂、關(guān)節(jié)囊和滑膜損傷、骸骨功能障礙、關(guān)節(jié)軟骨的壓 迫和/或剪切損傷。
      [0023] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中,所述疾病為未患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)或OA的個體 的早期或晚期的創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎(OA)。
      [0024] 適用于本發(fā)明的AMPA和/或KA GluR括抗劑包括但不限于:6-氯基-7-硝基哇喔嘟-2,3-二酬(CNQX)、6,7-二硝基哇喔嘟-2,3-二酬(DNQX)、NS102-選擇性紅藻氨酸受體而非 AMPA受體、犬尿哇嘟酸內(nèi)源性配體和替占帕奈(
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