專利名稱：作為促生長素抑制素sst1受體拮抗劑的取代的哌啶衍生物的制作方法

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及3-取代的哌啶衍生物、制備它們的方法、它們作為藥物或它們在藥物和包含它們的藥物組合物中的用途。

背景技術(shù)：
許多具有sst1拮抗活性的化合物是已知的，例如從國際申請WO 03/40125得知。
本發(fā)明所解決的問題是提供另外的具有這種活性和/或其它有價值的藥物活性和性質(zhì)的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以解決上述問題并具有如下面詳述的藥物有效性的一類新化合物。
發(fā)明詳述 本發(fā)明特別涉及式I化合物或其鹽
其中 R1為未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基； R2為未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜環(huán)基； 且n和m，各自相互獨立，為0、1或2。
另外，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽的制備方法、式I化合物或其鹽在治療和/或診療動物或人類中或在制備藥物中的用途、包括將式I化合物或其鹽給藥至動物或人的治療方法以及包含它們的藥物組合物，還涉及下面詳述的本發(fā)明的其它實施方案。
除非另外指明，本發(fā)明的說明書中所用的一般術(shù)語和名稱優(yōu)選有如下意義(其中在每種單獨或組合情況下，更加具體定義可以用來替換一般術(shù)語，用以定義本發(fā)明的更加優(yōu)選的實施方案) 術(shù)語“低級”或“C1-C7-”定義具有最多至并包括7個、尤其是最多至并包括4個碳原子的基團(tuán)，所述基團(tuán)為支鏈或直鏈的。低級或C1-C7-烷基，例如為正戊基、正己基或正庚基或優(yōu)選C1-C4-烷基，尤其為甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
在未取代或取代的芳基中，芳基優(yōu)選為含有6-14個環(huán)碳原子的單、二或三環(huán)芳烴基團(tuán)，尤其是苯基、萘基或芴基，它們各自為未取代的或被一個或多個(尤其是1-3個)取代基取代的，所述取代基獨立地優(yōu)選選自烷基，優(yōu)選C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；環(huán)烷基，尤其是C3-C8-環(huán)烷基；苯基或(1-或2-)萘基，它們各自為未取代的或被一個或多個(尤其是最多至三個)取代基取代的，所述取代基選自C1-C7-烷基、例如三氟甲基的鹵代C1-C7-烷基、例如甲氧基的C1-C7-烷氧基、例如三氟甲氧基的鹵代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基和鹵素；未取代的、C1-C7-烷氧基取代的或鹵素取代的苯基-C1-C7-烷基；羥基；羥基-C1-C7-烷基；烷氧基，優(yōu)選C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基；苯氧基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基；C1-C7-烷酰硫基；鹵素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷酰氨基；C1-C7-烷?；?；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲?；?；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；?；C1-C7-烷磺酰基；氨磺酰基；和硝基。極優(yōu)選的未取代或取代的芳基為未取代的或被一個或多個(尤其最多至三個)取代基取代的苯基，所述取代基如上面對芳基所述的取代基，尤其是氰基、C1-C7-烷氧基、硝基和/或尤其為鹵素。優(yōu)選的未取代或取代的芳基基團(tuán)的示例為3-氟-4-硝基苯基、4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基-2，6-二氟苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基或(尤其9-)芴基。
在未取代或取代的雜環(huán)基中，雜環(huán)基優(yōu)選具有3-20優(yōu)選5-14個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的環(huán)，該環(huán)含有1-4個優(yōu)選1-3個獨立選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子，所述雜環(huán)為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，例如捏合至一個或兩個獨立選自苯并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并或噠嗪并的具有3-8個優(yōu)選5-7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或被一個或多個(尤其最多至三個)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自取代的芳基中所提到的取代基以及氧代；未取代或取代的雜環(huán)基優(yōu)選選自(i)吡啶基，尤其是2-吡啶基；(ii)取代的吡啶基，其中取代基獨立地選自一個或多個尤其是一個或兩個羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，尤其是烷氧基-吡啶基，尤其是C1-C7-烷氧基-吡啶-2-、-3-或-4-基或二烷氧基吡啶基，尤其是-二-(C1-C7-烷氧基)吡啶-2-、-3-或-4-基；(iii)1-烷基-氧代-二氫吡啶基，尤其1-(C1-C7-烷基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-基；(iv)苯并[1，2，5]二唑基，尤其苯并[1，2，5]二唑-5-或-6-基；(v)苯并[1，2，5]噻二唑基，尤其苯并[1，2，5]噻二唑-5-或-6-基；(vi)咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-、-7-或優(yōu)選-6-基；(vii)4-[1，2，5]-噻二唑并-[3，4-b]吡啶-7-、-6-或-5-基；(viii)呫噸基，尤其是呫噸-9-基；(ix)噻噸基，尤其是噻噸-9-基；(x)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-或優(yōu)選-5-基；和(xi)2，3-二氫-苯并[1，4]二英-5-或優(yōu)選-6-基；其中對于R1而言，在(ii)、(viii)、(ix)、(x)和(xi)下提到的基團(tuán)是特別優(yōu)選的，而對R2而言，在(i)和(iii)至(vii)下的基團(tuán)是特別優(yōu)選的。在任何雜環(huán)基團(tuán)中當(dāng)提及“不飽和”時，這是指最大數(shù)目的非累積雙鍵存在于環(huán)系中。
如果不另外指出，鹵素優(yōu)選氟、氯或溴， 符號m和n各自優(yōu)選代表1。
因為式I化合物和它們的鹽中存在不對稱碳原子，所以化合物可以以分離的對映體的旋光活性形式或旋光異構(gòu)體的混合物形式(例如外消旋混合物形式)存在。所有單獨的旋光異構(gòu)體和它們的混合物(包括外消旋混合物)是本發(fā)明的一部分。優(yōu)選地，式I化合物以純的旋光異構(gòu)體的形式存在。
式I化合物的鹽尤其為酸加成鹽(當(dāng)堿性基團(tuán)，例如哌嗪和哌啶環(huán)中的氮原子存在時)，或當(dāng)存在幾種成鹽基團(tuán)時，還可為混合鹽，還可與堿成鹽，或形成內(nèi)鹽。所述鹽尤其為式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。例如由式I化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸或其它酸性有機(jī)化合物形成酸加成鹽，所述的無機(jī)酸例如為如鹽酸的氫鹵酸、硫酸或磷酸；所述的有機(jī)酸為有機(jī)羧酸、磺酸(sulfonic acids)、磺酸(sulfo acids)或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如富馬酸或乙酸、甲磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(環(huán)己氨磺酸)；所述其它酸性有機(jī)化合物例如為抗壞血酸。式I化合物中的酸性基團(tuán)，例如羧基，例如與適當(dāng)堿形成其鹽，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb主族的金屬的非毒性金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；或堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；還有鋅鹽或銨鹽，以及與氨或有機(jī)胺或季銨化合物形成的鹽。同時具有酸性和堿性基團(tuán)的式I化合物還可以形成內(nèi)鹽。為了生產(chǎn)、分離和/或純化目的，還可以使用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如高氯酸鹽或吡啶甲酸鹽(picolinate)。
當(dāng)文中提及化合物(尤其式I化合物)時，這總是(如果沒有另外明確的指出)意指游離化合物和/或其鹽(當(dāng)存在成鹽基團(tuán)時)，并且也還包括此化合物或鹽的溶劑合物，例如水合物。
當(dāng)在使用SRIF受體表達(dá)的細(xì)胞培養(yǎng)物的體外實驗中和在動物中進(jìn)行測試時，式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，下文稱為本發(fā)明物質(zhì)，表現(xiàn)出有價值的藥理性質(zhì)，因此它們可用作藥物或用于制備藥物。
具體來講，本發(fā)明物質(zhì)結(jié)合至促生長素抑制素受體。更具體來講，它們是有口服活性的非肽促生長素抑制素sst1受體(以前稱為SSTR-1受體)拮抗劑。其優(yōu)選的適應(yīng)征為雙相情感障礙、社交恐懼癥和各種神經(jīng)性病癥中的記憶損傷，例如阿爾茨海默氏病、年齡相關(guān)的記憶損傷和其它癡呆。此外，所述化合物目標(biāo)用于治療注意缺陷和多動障礙(ADHD)。此外，所述化合物表明可用于治療多種病癥的攻擊性狀態(tài)，包括精神分裂癥。另外，所述化合物表明可用于治療精神分裂癥的陰性癥狀。
此外，本發(fā)明物質(zhì)可以用于治療腫瘤、血管疾病和/或免疫性疾病。
適用于這些適應(yīng)征的根據(jù)可以由下面所述的許多標(biāo)準(zhǔn)實驗所確證 本發(fā)明物質(zhì)顯示對大鼠大腦皮層中的促生長素抑制素sst1受體(參見，例如Hoyer D，Bell GI，Berelowitz M，Epelbaum J，F(xiàn)eniuk W，Humphrey PPA，O′Carroll AM，Patel YC，Schonbrunn A，Taylor JE，Reisine T(1995)；促生長素抑制素受體的分類和命名(classification and nomenclature of somatostatinreceptors).TiPS，1686-88)和如所述的人與小鼠重組的相應(yīng)受體(pKd為約6-9，優(yōu)選為7.8-9.0)(參見，例如Siehler S.，K.Seuwen & D.Hoyer.人重組促生長素抑制素受體的鑒定1)放射性配體研究(Characterisation of human recombinantsomatostatin receptors1)radioligand binding studies)(1999)NaunynSchmiedeberg′s Arch Pharmacol，360488-499)具有高親和力和選擇性。
本發(fā)明物質(zhì)另外顯示可拮抗SRIF-14誘導(dǎo)的福司柯林刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制作用(pKb＝7.5-8.5)(參見，例如Siehler S.&D.Hoyer.人重組促生長素抑制素受體的鑒定3)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性(Characterisation of humanrecombinant somatostatin receptors3)modulation adenylate cyclaseactivity)(1999)Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，360510-521)和/或SRIF-28誘導(dǎo)的螢光素酶活性的刺激，并使sst1受體沒有內(nèi)在活性(參見D.Hoyer，C.Nunn，J.Hannon，P.Schoeffter，D.Feuerbach，E.Schuepbach，D.Langenegger，R.Bouhelal，K.Hurth，P.Neumann，T.Troxler，P.Pfaeffli(2004)SRA880，一種非肽促生長素抑制素sst1受體拮抗劑(SRA880，a non peptide somatostatin sst1receptor antagonist)，神經(jīng)科學(xué)快報(Neuroscience letters)，361(1-3)132-5)。
它們顯示出可以對許多神經(jīng)遞質(zhì)受體和配體門控通道有顯著較低的親和力，如在各種放射性配體結(jié)合實驗中所測定的(參見，例如，Kalkman HO，NSubramanian，D Hoyer(2001)伊潘立酮用于治療神經(jīng)病的一種廣譜多巴胺/5-羥色胺/去甲腎上腺素受體拮抗劑的廣泛放射性配體結(jié)合模式(Comprehensiveradioliand binding profile of iloperidonea broad spectrum dopamine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders).神經(jīng)精神藥理學(xué)(Neuropsychopharmacology)，259104-914)。
本發(fā)明物質(zhì)顯示可以在兩種小鼠侵犯模型中降低攻擊性行為，所述模型為配對的攻擊性雄性對和攻擊性居住者相遇(1-10mg/kg皮下注射和3-30mg/kg/口服)(參見Dixon A.K，Huber C，Lowe DA(1994)氯氮平在雄性小鼠中促進(jìn)趨近導(dǎo)向的行為(Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice).臨床精神病學(xué)雜志(J.Clin.Psychiatry).55(9)Suppl.B.4-7)。它們還顯示可以翻轉(zhuǎn)受到攻擊性居住者的攻擊的“入侵者”小鼠的回避社交特性。用所述化合物治療后(1-10mg/kg，皮下注射或3-30mg/kg/口服)，入侵者小鼠顯示出可以增加對攻擊性對手的趨近行為并減少回避行為(參見Dixon A.K，Huber C，Lowe DA(1994)氯氮平在雄性小鼠中促進(jìn)趨近導(dǎo)向的行為.臨床精神病學(xué)雜志.55(9)Suppl.B.4-7)。優(yōu)選以0.03-3mg/kg劑量口服給藥時，類似于苯二氮類，本發(fā)明物質(zhì)顯示可以提高面對“居住者”大鼠的“入侵者”大鼠的社交探索(參見Vassout A，Veenstra S，Hauser K，Ofner S，Brugger F，Schilling W，Gentsch C.(2000)NKP608一種在大鼠的社會關(guān)系和社交探索實驗中具有抗焦慮樣作用的選擇性NK-1受體拮抗劑(NKP608a selective NK-1 receptor antagonist with anxiolytic-like effects in thesocial interaction and social exploration test in rats).調(diào)節(jié)肽(Pegulatory Peptides)96，7-16)。本發(fā)明物質(zhì)的顯著抗攻擊性和社會取向作用與抗躁狂藥鋰和卡馬西平或丙戊酸鹽類似(參見Dixon AK(1990)Ethopharmacology研究藥物誘導(dǎo)的行為變化的生物學(xué)方法(EthopharmacologyA biological approach to the study ofdrug-induced changes in behaviour)Adv.study.Behaviour 19171-204.DixonAK，F(xiàn)isch HU，Huber C，Walser A(1989)動物和人的行為研究，它們在精神病學(xué)中的用途(Ethological studies in animals and man，their use in psychiatry).藥理精神病學(xué)(Pharmacopsychiatry)22(suppl)44-50)。
本發(fā)明物質(zhì)，優(yōu)選劑量為0.01-10mg/kg，顯示可以改善小鼠的跳臺(step-down)被動回避行為(實驗前或?qū)嶒灪蠼o藥都可)。它們顯示可以提高避暗(step-through)被動回避中的再現(xiàn)行為(retrieval-performance)(0.1-10mg/kg口服)，并且部分消除E-休克(E-shock)誘導(dǎo)的健忘癥(0.01-10mg/kg口服)。本發(fā)明物質(zhì)顯示特別可以提高熟習(xí)的而不是不熟悉的幼年大鼠的社會認(rèn)可，優(yōu)選劑量為0.03-3mg/kg口服。類似地，它們顯示可以提高小鼠中的社會認(rèn)可，例如劑量為0.03-3mg/kg口服。(參見Mondadori C.，Jaekel J.和Preiswerk G.，(1993)CGP 36742第一個有口服活性的GABA B阻滯劑改善小鼠、大鼠和羅猴的認(rèn)知行為(CGP 36742thefirst orally active GABA B blocker improves the cognitive performance of mice，rats and rhesus monkeys).行為和神經(jīng)生物學(xué)(Behavioral and Neural Biology)60，62-68.Thor D.H.和Holloway W.R.，(1982)雄性實驗大鼠中的社會記憶(Socialmemory in the male laboratory rat).比較和生理心理學(xué)雜志(Journal ofComparative and Physiological Psychology)，96，1000-1006)。因此，本發(fā)明物質(zhì)顯示可以顯著提高學(xué)習(xí)能力、記憶力和注意力。
在大鼠的初期觀察實驗中，當(dāng)以一定劑量例如30mg/kg口服給藥時，本發(fā)明物質(zhì)可以顯示具有CNS激活作用。并且，在大鼠的睡眠-清醒周期中，本發(fā)明物質(zhì)(例如30mg/kg口服)顯示可以在初始3小時期間引起覺醒時期的顯著增加，同時減少REM和典型睡眠時期。
本發(fā)明物質(zhì)與社會取向性和抗攻擊性成分聯(lián)合，顯示出對記憶獲得/保留的陽性作用，表明這些將證明其可用于治療ADHD(注意缺陷和多動障礙)。
本發(fā)明物質(zhì)還可有效治療各種腫瘤，特別是帶有sst1受體的腫瘤，如在使用各種不同癌細(xì)胞系的增殖實驗和患有激素依賴性腫瘤的裸鼠中的腫瘤生長實驗中所顯示的[參見，例如G.Weckbecker等人，癌癥研究(Cancer Research)1994，546334-6337]。因此表明這些化合物可以用于治療例如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腦癌和肺癌(小細(xì)胞肺癌)。
對于所有上面提到的適應(yīng)征而言，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然將根據(jù)例如所用的化合物、宿主、給藥方式和所治療病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度而變化。然而，以約0.1-10mg/kg動物體重的日劑量給藥，通常在動物中可以獲得令人滿意的結(jié)果。在較大哺乳動物中，例如人類，指定的日劑量為最多每日4次方便地分劑量給藥的約5-200mg優(yōu)選約10-100mg化合物。
本發(fā)明物質(zhì)可以以游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式給藥。這些化合物可以用常規(guī)方法制備并具有與游離化合物相同級別的活性。
相應(yīng)地，另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明物質(zhì)，所述本發(fā)明物質(zhì)用于診斷性和治療性(包括預(yù)防性)治療動物或人類，尤其是作為藥物，更特別是用于治療上面所提到的病癥，例如雙相情感障礙、社交恐懼癥、記憶損傷、注意缺陷和多動障礙、精神分裂癥的攻擊性狀態(tài)和/或陰性癥狀。
本發(fā)明另外提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明物質(zhì)與至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。這些組合物可以用常規(guī)方法制成制劑。單位劑型包含例如約0.25-50mg的本發(fā)明物質(zhì)。
本發(fā)明物質(zhì)可以以任何常規(guī)途徑給藥，例如胃腸外給藥，例如以可注射溶液或混懸液形式；或腸內(nèi)給藥，優(yōu)選口服，例如以片劑或膠囊形式。
或者本發(fā)明物質(zhì)可以例如以乳膏、凝膠等局部給藥或例如以干粉形式通過吸入給藥。
包含本發(fā)明物質(zhì)的組合物的示例包括例如本發(fā)明物質(zhì)的固體分散劑、含水溶液(例如含有增溶劑)、微乳劑和混懸劑。可以用適當(dāng)?shù)木彌_劑將組合物緩沖至pH為例如3.5-9.5。
本發(fā)明物質(zhì)可以單獨給藥或與其它對治療上述病癥有效的藥物組合給藥。
因此，本發(fā)明物質(zhì)可以與三環(huán)類、MAO抑制劑、SSRI’s、SNRI’s、NK受體拮抗劑、CRF-受體拮抗劑、5HT7受體拮抗劑、mGlu受體激動劑/拮抗劑/調(diào)節(jié)劑、GABA-A或GABA-A/B受體激動劑/拮抗劑或調(diào)節(jié)劑、加壓素受體拮抗劑、電擊休克、剝奪睡眠或例如圣約翰草(St.John’s Wort)的草藥組合用于治療抑郁癥狀。
本發(fā)明物質(zhì)還可以與下列藥物組合用于治療焦慮癥狀，所述藥物為包括線粒體苯二氮配體的苯二氮類、5-HT1A受體激動劑、SSRI’s、SNRI’s、NK受體拮抗劑、CRF受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、mGlu受體激動劑/拮抗劑/調(diào)節(jié)劑、GABA-A或GABA-A/B受體激動劑/拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明物質(zhì)另外可以與以下藥物組合用于治療任何形式的癡呆，包括阿爾茨海默氏病(SDAT)，所述藥物為乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如利斯的明和多奈哌齊；乙酰膽堿/丁酰膽堿酯酶混合抑制劑和煙堿-α7-受體激動劑。
此外，本發(fā)明物質(zhì)可與任何典型或非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和氟哌啶醇)和煙堿-α7-受體激動劑組合用于治療精神病癥狀，包括精神分裂癥和分裂型綜合征(chizoid type syndromes)中的陽性和陰性癥狀。
此外，本發(fā)明物質(zhì)可與任何抗躁狂藥(例如鋰、卡馬西平、丙戊酸鹽)或任何典型或非典型抗精神病藥組合，用于治療雙相情障礙。
根據(jù)本發(fā)明，以組合搭檔分別給藥和以固定組合產(chǎn)品(即包含至少兩個組合搭檔的單獨蓋侖組合物)給藥的藥物組合物，可以用本身為公知的方法制備，并且所述藥物組合物適于腸內(nèi)(如口服或直腸)以及胃腸外給藥至哺乳動物(包括人類)，該藥物組合物包含治療有效量的至少一種具有藥理學(xué)活性組合搭檔本身或其與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(尤其是適于腸內(nèi)或胃腸外使用的)組合。
具體來講，治療有效量的每一組合搭檔可以同時或以任何順序依次給藥，并且所述成分可以分別給藥或作為固定組合產(chǎn)品給藥。
因此，本發(fā)明還提供組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含治療有效量的本發(fā)明物質(zhì)和另一種藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽(當(dāng)存在成鹽基團(tuán)時)，所述另一種藥物例如為上文中提到的任何特定適應(yīng)征中所使用的藥物。
優(yōu)選的適應(yīng)征為抑郁癥、焦慮癥和情感障礙，尤其是雙相情感障礙，例如躁狂、社交恐懼癥、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂癥的攻擊性狀態(tài)和/或陰性癥狀。
因此，本發(fā)明還提供了本發(fā)明物質(zhì)作為藥物在例如治療任何一種或多種上面提到的病癥中的用途，所述病癥尤其例如為雙相情感障礙、社交恐懼癥、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂癥的攻擊性狀態(tài)和/或陰性癥狀。
此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明物質(zhì)在制備治療上面提到的任何一種或多種疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥例如為雙相情感障礙、社交恐懼癥、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂癥的攻擊性狀態(tài)和/或陰性癥狀。
另一方面，本發(fā)明提供了治療(在上下文中所用的這一術(shù)語還包括預(yù)防)需要此種治療的患者中的上面提到的任何一種或多種疾病或病癥的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明物質(zhì)給予所述患者，所述疾病或病癥例如為雙相情感障礙、社交恐懼癥、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂癥的攻擊性狀態(tài)和/或陰性癥狀。
另一方面，本發(fā)明涉及制備治療上面提到的任何一種或多種疾病或病癥的藥物制劑的方法，該方法包括將本發(fā)明物質(zhì)與一種或多種載體和/或稀釋劑混合。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物對促生長素抑制素受體具有高親和性，這不依賴于物種、表達(dá)系統(tǒng)和所用的放射配體，并且具有sst1選擇性。
它們顯示可以顯著增加入侵者大鼠對居住者大鼠的社交接觸時間。在小鼠的社會認(rèn)可實驗中，化合物顯示出可以對學(xué)習(xí)/記憶行為的有特殊的提高作用。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案 優(yōu)選式I化合物或它們的(尤其是藥學(xué)上可接受的)鹽以及包含該化合物或鹽的上面提到的任何一種或多種組合產(chǎn)品、用途和方法，在式I中 R1選自


和
R2選自
其中 X為CH或N， Y為O或S， R3和R4相互獨立，為氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，且 R5為氫或C1-C4-烷基， 且n和m，各自相互獨立，為1或2，優(yōu)選為1。
最優(yōu)選實施例中提到的化合物或其(尤其藥學(xué)上可接受的)鹽以及包含該化合物或鹽的上面提到的任何一種或多種組合產(chǎn)品、用途和方法。
制備方法 本發(fā)明的化合物可以用類似于本身為本領(lǐng)域公知的方法(盡管不是用于式I化合物的)制備。
對于式I化合物而言，在優(yōu)選的制備方法的以下描述中，R1、R2、m和n如對式I化合物所定義或為其優(yōu)選的定義，如上下文中所給出的。
文中所述的所有工藝步驟可以在已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選在那些特別提到的條件下進(jìn)行，在無溶劑或稀釋劑條件下或者通常在有溶劑或稀釋劑存在條件下，優(yōu)選對所用試劑惰性并能夠?qū)⑵淙芙獾娜軇┗蛳♂寗跊]有或存在催化劑、縮合劑或中和劑的條件下，所述中和劑例如為離子交換劑，通常為陽離子交換劑，例如H+型，根據(jù)反應(yīng)類型和/或反應(yīng)試劑在降低或正常或升高的溫度，例如約-100℃至約190℃、優(yōu)選約-80℃至約150℃、例如-80℃至-60℃、室溫、-20℃至40℃或所用溶劑的沸點；在大氣壓下或密閉容器中(其中適當(dāng)或適宜壓力下)和/或惰性氣氛下，例如在氬氣或氮氣氣氛下。
除了在方法的描述中另外特別指出外，適于任何具體反應(yīng)的溶劑可以選自以下溶劑，所述溶劑包括例如水；酯，例如低級烷基低級烷酸酯，例如，乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚，例如乙醚，或環(huán)醚，例如四氫呋喃；液體芳香烴，例如苯或甲苯；醇類，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；或酚類，例如苯酚；腈類，例如乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺；堿，例如雜環(huán)含氮堿，例如吡啶；酸酐，例如低級烷酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、線性或支鏈烴，例如環(huán)己烷、己烷或異戊烷；或這些溶劑的混合物，例如含水溶液。這些溶劑混合物還可以例如通過色譜法或分配用于后處理。
在制備式I化合物或其鹽以及起始原料的一些優(yōu)選方法的下面描述中以及上下文中提到的其它方法中，在需要時，不參與各個反應(yīng)且會干擾所需反應(yīng)或?qū)е赂狈磻?yīng)的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在。官能團(tuán)的保護(hù)和各個保護(hù)基團(tuán)例如描述在文獻(xiàn)中，例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書中，例如J.F.W.McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，第三版，Wiley，New York 1999；“多肽(he Peptides)”，第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London und New York1981；″Methoden der organischen Chemie″，Houben Weyl，4.Ausgabe，Band 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982；和/或Jochen Lehmann，″Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate″，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。可以在常規(guī)條件下脫除保護(hù)基，優(yōu)選如上面文獻(xiàn)中提到的常規(guī)條件，脫除可以在適當(dāng)反應(yīng)階段或步驟中進(jìn)行。必須進(jìn)行保護(hù)的基團(tuán)對本領(lǐng)域技術(shù)人而言是公知的，因此只有引入、存在和/或脫除保護(hù)基對下面所述的方法步驟非常重要時，才提及它們。盡管沒有特別提到，但是，很清楚，當(dāng)存在成鹽基團(tuán)且鹽的生成不導(dǎo)致不需要的反應(yīng)時，起始原料也可以以鹽形式使用。
優(yōu)選通過下法制備式I化合物 a)將式IIN-丙烯酰-哌嗪化合物
其中R2如對式I化合物所定義， 與式III的氨基化合物反應(yīng)，
其中R1、m和n如上下文中對式I化合物所定義，或 b)將式IV羧酸化合物或其活性衍生物
其中R1、m和n如上下文中對式I化合物所定義的， 與式V哌嗪化合物反應(yīng)，
其中R2如上下文中對式I化合物所定義； 并且，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪皇絀化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物或另一種鹽，將可獲得的游離式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體混合物分離成單獨的異構(gòu)體。
反應(yīng)a)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙逻M(jìn)行，所述溶劑本身在反應(yīng)條件下是無反應(yīng)活性的，例如醚，尤其是環(huán)狀醚，例如四氫呋喃，優(yōu)選在0-50℃的溫度下反應(yīng)，例如室溫，優(yōu)選有堿存在，特別是三級含氮堿，例如三低級烷基胺，例如三乙胺。
在反應(yīng)b)中，式IV羧酸或者在原位轉(zhuǎn)化為活性衍生物，例如通過將式IV和V化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲校鏝，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或兩種或多種上述溶劑的混合物，并加入適當(dāng)?shù)膲A和能夠原位形成如式IV羧酸的優(yōu)選活性衍生物的適當(dāng)偶聯(lián)劑，所述堿例如為三乙胺、二異丙基乙胺(DIEA)或N-甲基嗎啉；所述偶聯(lián)劑例如為二環(huán)己基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(DCC/HOBT)；O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；或1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)。關(guān)于其它可用的偶聯(lián)劑的綜述，參見，例如Klauser；Bodansky，合成(Synthesis)1972，453-463。反應(yīng)混合物優(yōu)選在大約-20-50℃溫度下攪拌，尤其0℃至室溫，以制備式I化合物?；蛘?，式IV的羧酸以活性衍生物或堿金屬鹽的形式使用，所述活性衍生物例如為羧酰鹵(如酰氯)、與羧酸(如C1-C7-烷酸)所成的酸酐、活性酯；所述堿金屬鹽例如為鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。在上述兩種情況下，反應(yīng)可以優(yōu)選在例如氮氣或氬氣的惰性氣體氣氛下進(jìn)行。
處理根據(jù)上述方法的混合物和純化如此得到的化合物可以按照公知的方法進(jìn)行。
任選的反應(yīng)/轉(zhuǎn)化 式I化合物可以轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物。例如，通過皂化反應(yīng)可以將低級烷氧基羰基取代基轉(zhuǎn)化為羧基，通過氫化可以將硝基取代基轉(zhuǎn)化為氨基。
具有成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可以根據(jù)本身為公知的方法由游離化合物制備。例如，式I化合物的酸加成鹽可以通過用適當(dāng)?shù)乃峄蜻m當(dāng)?shù)年庪x子交換試劑處理游離化合物獲得。式I化合物的鹽通?？梢赞D(zhuǎn)化為游離化合物，例如通過用適當(dāng)?shù)膲A試劑處理，適當(dāng)?shù)膲A試劑例如為堿金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，優(yōu)選碳酸鉀或氫氧化鈉。通過用適當(dāng)?shù)柠}處理(例如使用對于式I化合物的鹽而言摩爾過量的鹽)，式I化合物的鹽還可以轉(zhuǎn)化為不同的鹽。
用適當(dāng)?shù)姆蛛x方法以本身為公知的方式，可以將式I化合物和起始原料的立體異構(gòu)混合物(例如對映異構(gòu)體混合物)分離為它們相應(yīng)的對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體混合物例如可以分離為它們的單獨的對映體，這是通過形成非對映異構(gòu)的鹽，例如通過與一種對映體純的手性酸成鹽；或者通過例如HPLC的色譜法(使用手性配體為色譜固定相)來實現(xiàn)的。
起始原料 考慮到游離形式和其鹽形式的起始原料(起始原料和中間體)之間的密切關(guān)系，上下文中的對游離化合物或其鹽的稱謂應(yīng)當(dāng)理解為，在適當(dāng)和適宜時，分別指相應(yīng)的鹽或游離化合物或鹽/游離化合物混合物。
起始原料在本領(lǐng)域是公知的或可以根據(jù)或類似于本領(lǐng)域公知的或?qū)嵤├械姆椒ㄖ苽洹?br> 式II起始原料或其鹽可以通過將式VI的哌嗪化合物
其中R2如對式I化合物所定義， 與丙烯酸或其活性衍生物反應(yīng)，優(yōu)選丙烯酰鹵，例如酰氯，反應(yīng)在下列條件中進(jìn)行在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如鹵代烴，例如二氯甲烷；優(yōu)選在低溫，例如-20-15℃，例如約5℃；優(yōu)選在堿存在下，例如三級含氮堿，例如三C1-C7-烷基胺，例如三乙胺。
式VI起始原料可以通過或類似于本領(lǐng)域中公知的方法制備，例如類似于實施例1中所述的方法，通過將式VII化合物 R2-Hal(VII) 其中R2如對式I化合物所定義，尤其為取代的芳基，并且Hal為鹵素，尤其為氟，與哌嗪反應(yīng)，反應(yīng)條件例如為在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑，例如腈，例如乙腈；在堿存在下，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀；優(yōu)選在0-50℃溫度下，例如約在室溫。
式III化合物或其鹽可以通過還原式VIII的內(nèi)酰胺化合物制備，
其中R1、m和n如對式I化合物所定義，且Pr為氨基保護(hù)基，例如芐基，所述還原反應(yīng)使用適當(dāng)?shù)臍浠飶?fù)合物，例如氫化鋁鋰，反應(yīng)條件例如為在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缑?，例如四氫呋喃；?yōu)選在10℃至回流溫度，例如從室溫至混合物的回流溫度；并且隨后脫除保護(hù)基，例如芐基，脫除優(yōu)選通過例如鈀炭(Pd/C)的貴金屬催化劑存在下的氫化反應(yīng)實現(xiàn)，氫化在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，例如醇混合物，例如甲醇和羧酸，例如乙酸，反應(yīng)溫度優(yōu)選例如0-50℃，例如約室溫。
式VIII化合物可以例如通過將式IX化合物
其中Pr和n如上所定義，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如醚，例如，四氫呋喃；在有或無其它溶劑存在下，所述溶劑例如低級烷或低級環(huán)烷，例如己烷或環(huán)己烷；在低溫下，例如在-80至-50℃，例如約-70℃；優(yōu)選在惰性氣體氣氛下，例如氬氣；優(yōu)選在金屬化試劑的存在下，例如丁基鋰(litium butanide)，例如仲丁基鋰；與下式化合物反應(yīng)，
其中R1和m如對式I化合物所定義(其中m優(yōu)選為1或2)且A為鹵素，尤其為溴。
式IV起始原料可以例如由下述方法制備將由上述制得的式III化合物與丙烯酸或3-鹵代-丙酸(例如3-溴-丙酸)的羧基保護(hù)形式在類似于上面方法a)中所提到的反應(yīng)條件下反應(yīng)，然后脫除保護(hù)基。
式V起始原料與上面描述的式VI起始原料相同。
其它起始原料可以根據(jù)或類似于公知方法獲得，或者可以商業(yè)購得。
本發(fā)明還涉及所述方法的以下形式，其中在所述方法的任何階段可作為中間體獲得的化合物可用作起始原料并且進(jìn)行該方法的其余步驟；或其中起始原料在所述反應(yīng)條件下形成或以衍生物形式使用，例如保護(hù)形式或鹽形式；或者根據(jù)本發(fā)明的方法可獲得的化合物在所述方法條件下制備并且進(jìn)一步原位處理。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用導(dǎo)致生成在開始時所描述的式I化合物的起始原料，其為特別有價值的。特別優(yōu)選類似于實施例中所提到的那些反應(yīng)條件和制備方法。本發(fā)明還涉及上下文中所描述的用于合成式I化合物的新起始原料。
實施例 用下面的實施例闡明本發(fā)明，而不限制其范圍。
縮寫 abs. 絕對 AcOH 乙酸 AcOEt乙酸乙酯 aq. 含水的 sec.-BuLi仲丁基鋰(鋰-2-butanide) Celite 基于硅藻土的助濾劑(Celite Corporation，Lompoc，USA) d天 DMSO 二甲基亞砜 ESI-MS 電噴霧離子化質(zhì)譜 ether乙醚 EtOH 乙醇 h小時 HPLC 高效液相色譜 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相色譜 1H-NMR 質(zhì)子核磁共振 Pd/C鈀炭 rt 室溫 sat.飽和的 THF 四氫呋喃 例如在洗脫劑或溶劑混合物中的溶劑關(guān)系以v/v(體比體積)的方式給出，溫度單位為℃(未校正)。
實施例1(+)-4-{4-[3-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌啶-1-基)-丙酰]-哌嗪-1-基}-2-氟-芐腈 將4-(4-丙烯酰-哌嗪-1-基)-2-氟-芐腈(0.125g，0.48mmol)、(+)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌啶(0.106g，0.48mmol)和三乙胺(0.088ml，0.629ml)的THF(1.6ml)溶液在室溫下攪拌25h。將混合物用CH2Cl2稀釋并用飽和Na2CO3水溶液洗滌。分離出有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸干。通過MPLC(60g硅膠，洗脫劑CH2Cl2∶MeOH 9∶1)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物，(+)-4-{4-[3-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌啶-1-基)-丙酰]-哌嗪-1-基}-2-氟-芐腈，為無色泡沫狀物 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.68-7.61(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，5.97(s，2H)，3.62-3.54(m，4H)，3.50-3.37(m，4H)，2.77-2.64(m，2H)，2.51-2.33(m，6H)，1.96-1.87(m，1H)，1.74-1.52(m，4H)，1.43-1.34(m，1H)，0.94-0.84(m，1H)；[α]Drt＝+14.7°(c＝0.5，EtOH)，ESI-MS M+H+＝479.3；光學(xué)純度＞99.9％，由使用Chiralce]OD-RH 150×4.6mm柱(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton USA；手性固定相)的HPLC與外消旋物對照測定，洗脫劑CH3CN+0.1％二乙胺，流速0.8ml/min，UV檢測器(226nM)，保留時間4.8min。
起始原料如下制備 a)(-)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-芐基-哌啶-2-酮 將1-芐基-哌啶-2-酮(4.8g，25.4mmol)的abs.THF(200ml)溶液冷卻至-70℃；在Ar氣氛下滴加加入sec.-BuLi(23.4ml的1.3M環(huán)己烷溶液；30.4mmol)，并將混合物在-70℃攪拌30min。滴加加入5-溴甲基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(參見Harrowven等人，四面體(Tetrahedron)(2001)，57(29)，4447)(8.0g，37.2mmol)的abs.THF(80ml)溶液，在-70℃下持續(xù)攪拌30分鐘，然后rt攪拌15h。加入飽和NH4Cl水溶液，分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸干。油狀殘留物經(jīng)MPLC(140g硅膠，洗脫劑為環(huán)己烷，然后為環(huán)己烷∶AcOEt 7∶3)純化，得到3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-芐基-哌啶-2-酮，為黃色油狀物。用Chiralpak AD 5×50cm/20μm柱(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton USA；手性固定相)進(jìn)行制備型分離；洗脫劑己烷∶異丙醇90∶10；流速80ml/min；UV檢測器(210nM)，得到(-)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-芐基-哌啶-2-酮([α]Drt＝-61.1°(c＝0.5，EtOH))。
b)(+)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-芐基-哌啶 在rt，向(-)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-芐基-哌啶-2-酮(1.73g，5.3mmol)的THF(21ml)溶液中，滴加加入LiAlH4(6.5ml的1M THF溶液，6.5mmol)。將混合物回流2.5h，冷卻至rt，用水淬滅并經(jīng)Celite過濾。將濾液蒸干，殘留物溶解在AcOEt中，用水和鹽水洗滌，然后將水層用AcOEt再萃取，將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸干，得到(+)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-芐基-哌啶[α]Drt＝28.2°(c＝0.5，EtOH))。
c)(+)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌啶 將1.40g(4.5mmol)(+)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-芐基-哌啶溶解在35ml MeOH和1ml AcOH中，并在Pd/C 10％(0.3g)上氫化2d，直到氫氣完全吸收。將混合物經(jīng)Celite過濾，蒸干濾液，用CH2Cl2稀釋，用飽和Na2CO3水溶液洗滌并蒸干，得到(+)-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌啶([α]Drt＝5.9°(c＝0.5，DMSO))，不再純化直接使用。
d)2-氟-4-(哌嗪-1-基)-芐腈 將哌嗪(20.0g，232.3mmol)和K2CO3(16.0g，118.5mmol)溶于CH3CN(85ml)中。加入2，4-二氟-芐腈(8.5g，61.1mmol)，將混合物在rt攪拌2h，然后用AcOEt稀釋并用水洗滌。分離出有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸干。用MPLC(100g硅膠，洗脫劑CH2Cl2∶MeOH 85∶15)除去過量哌嗪。再一次色譜(300g硅膠，洗脫劑甲苯∶EtOH∶AcOH 4∶4∶1)純化，得到2-氟-4-(哌嗪-1-基)-芐腈的乙酸鹽，從AcOEt中結(jié)晶，過濾，并用乙醚洗滌。用飽和Na2CO3水溶液/AcOEt萃取分離得到游離堿。
e)4-(4-丙烯酰-哌嗪-1-基)-2-氟-芐腈 將2-氟-4-(哌嗪-1-基)-芐腈(0.53g，2.56mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的CH2Cl2(13ml)溶液中滴加加入冷(0-5℃)的丙烯酰氯(0.25ml，3.15mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液。加完后，將混合物在rt攪拌1h，加入飽和Na2CO3水溶液，攪拌20min。將有機(jī)層分離出，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸干。經(jīng)加入AcOEt，結(jié)晶得到4-(4-丙烯酰-哌嗪-1-基)-2-氟-芐腈，將其過濾用AcOEt洗滌并晾干。
用類似于實施例和/或上面提到的方法，制備下面的實施例
(rac)這些化合物以外消旋物存在 n.d.＝?jīng)]有測定到 *該基團(tuán)具有下式結(jié)構(gòu)
**該基團(tuán)具有下式結(jié)構(gòu)
***該基團(tuán)具有下式結(jié)構(gòu)
實施例17軟膠囊 5000個軟明膠膠囊，每個包含0.05g作為活性成分的在前述任一實施例中提到的一種式I化合物，如下制備 組合物 活性成分250g Lauroglycol2升 制備方法將粉狀的活性成分混懸在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法國)中，并在濕磨機(jī)中研磨，以制備大小約為1-3μm的顆粒。然后將為0.419 g的部分混合物用裝膠囊機(jī)加入到軟明膠膠囊中。
實施例18包含式I化合物的片劑 用如下的組合物和下面的標(biāo)準(zhǔn)方法制備片劑，所述片劑包含作為活性成分的100mg任何一種實施例1-16的式I化合物 組合物 活性成分100mg 結(jié)晶乳糖240mg Avicel 80mg PVPPXL 20mg Aerosil 2mg 硬脂酸鎂5mg 447mg 制備將活性成分與載體材料混合，然后用壓片機(jī)(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)壓片。
Avicel為微晶纖維素(FMC，Philadelphia，USA)。
PVPPXL為聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)型(BASF，德國)。
Aerosil為二氧化硅(Degussa，德國)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽
其中
R1為未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基；
R2為未取代或取代的芳基或未取代或取代的雜環(huán)基；
且n和m，各自相互獨立，為0、1或2；
其中，當(dāng)R1和/或R2為取代的芳基時，取代基為一個或多個獨立選自下列基團(tuán)的取代基，所述基團(tuán)為C1-C7-烷基、鹵代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基、鹵素；未取代的、C1-C7-烷氧基取代的或鹵素取代的苯基-C1-C7-烷基；羥基；羥基-C1-C7-烷基；烷氧基、C1-C7-烷氧基、苯氧基；烷酰氧基、C1-C7-烷酰氧基；C1-C7-烷酰硫基；鹵素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷酰氨基；C1-C7-烷?；?；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲?；籒-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；?；C1-C7-烷磺?；?；氨磺酰基；和硝基；
并且當(dāng)R1和/或R2為取代的雜環(huán)基時，取代基為一個或多個獨立選自下列基團(tuán)的取代基，所述基團(tuán)為C1-C7-烷基、鹵代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基、鹵素；未取代的、C1-C7-烷氧基取代的或鹵素取代的苯基-C1-C7-烷基；羥基；羥基-C1-C7-烷基；烷氧基、C1-C7-烷氧基、苯氧基；烷酰氧基、C1-C7-烷酰氧基；C1-C7-烷酰硫基；鹵素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷酰氨基；C1-C7-烷?；?；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲酰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；?；C1-C7-烷磺?；?；氨磺?；幌趸脱醮?；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為未取代或取代的芳基，其中芳基為苯基、萘基或芴基，各自分別是未取代的或被一個或多個取代基取代的，所述取代基獨立地選自烷基；環(huán)烷基；苯基或(1-或2-)萘基，各自為未取代的或被一個多個取代基取代的，所述取代基選自C1-C7-烷基、鹵代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基和鹵素；未取代的、C1-C7-烷氧基取代的或鹵素取代的苯基-C1-C7-烷基；羥基；羥基-C1-C7-烷基；烷氧基；苯氧基；烷酰氧基；C1-C7-烷酰硫基；鹵素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷酰氨基；C1-C7-烷?；?；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲酰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；籆1-C7-烷磺?；?；氨磺?；?；和硝基；
或為未取代的或取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)優(yōu)選含有3-20個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的環(huán)，該環(huán)含有1-4個獨立選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子，所述雜環(huán)為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，并且是未取代的或被最多至三個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立選自上面提到的取代的芳基的取代基和氧代；
R2獨立地選自上面R1中提到的基團(tuán)，并與R1相同或不同，是在上面段落中的R1下提到的未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基，
n為1或2，且
m為1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中
R1為苯基，該苯基是未取代的或被一個或多個取代基取代的，所述取代基獨立選自氰基、C1-C7-烷氧基、硝基和鹵素、芴基；或為未取代的或取代的雜環(huán)基，該雜環(huán)基選自吡啶基、其中取代基獨立選自一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代的吡啶基、1-烷基-氧代-二氫吡啶基、苯并[1，2，5]二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-、-7-或-6-基、4-[1，2，5]-噻二唑并-[3，4-b]吡啶-7-、-6-或-5-基、呫噸基、噻噸基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-或-5-基和2，3-二氫-苯并[1，4]二英-5-或-6-基；
R2獨立選自上面R1中提到的基團(tuán)，并與R1相同或不同，是在上面段落中的R1下提到的未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜環(huán)基，
并且n和m均為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中
R1選自以下基團(tuán)
和
R2選自具有下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
X為CH或N，
Y為O或S，
R3和R4，相互獨立，為氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，且
R5為氫或C1-C4-烷基；
且m和n各自相互獨立，為1或2。
5.式I化合物，所述式I化合物選自名為(+)-4-{4-[3-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌啶-1-基)-丙酰]-哌嗪-1-基}-2-氟-芐腈的化合物和下面結(jié)構(gòu)表中的化合物2-16或其優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的對映體純形式的式(I)化合物。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括
a)將式II的N-丙烯酰-哌嗪化合物
其中R2如對式I所定義，
與式III化合物反應(yīng)，
其中R1、m和n如上下文中對式I化合物所定義，或
b)將式IV羧酸化合物或其活性衍生物
其中R1、m和n如上下文中對式I化合物所定義；
與式V的哌嗪化合物反應(yīng)，
其中R2如上下文中對式I化合物所定義；
并且，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪皇絀化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物或另一種鹽，將可獲得的游離的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體混合物分離成單獨的異構(gòu)體。
8.藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于診斷或治療動物特別是哺乳動物或人類。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療一種或多種下列病癥的藥物組合物中的用途，所述病癥選自精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、腫瘤、血管疾病和免疫性疾?。挥绕錇殡p相情感障礙、社交恐懼癥、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂癥的攻擊性狀態(tài)和/或陰性癥狀。
11.在需要所述治療的患者中預(yù)防、治療下列病癥或延緩其進(jìn)展的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述患者，所述病癥包括自精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、腫瘤、血管疾病和/或免疫性疾?。挥绕錇殡p相情感障礙、社交恐懼癥、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂癥的攻擊性狀態(tài)和/或陰性癥狀。
12.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一種藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的另一種藥物用于治療精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、腫瘤、血管疾病和/或免疫性疾?。挥绕錇殡p相情感障礙、社交恐懼癥、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂癥的攻擊性狀態(tài)和/或陰性癥狀。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、n和m如在說明書中所定義。式(I)化合物是促生長素抑制素sst1受體拮抗劑。
文檔編號C07D405/14GK101222924SQ200680025916
公開日2008年7月16日 申請日期2006年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日
發(fā)明者D·霍耶, K·胡爾特, T·J·特洛克斯勒 申請人:諾瓦提斯公司