專利名稱：治療劑的制作方法
治療劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及某些式I化合物，制備這樣的化合物的方法，它們在 治療肥胖、精神病和神經(jīng)紊亂中的應(yīng)用和含它們的藥用組合物。發(fā)明背景黑色素聚集激素(MCH)是一種15多年前首次從魚中分離出的環(huán) 型肽。在哺乳動物中，MCH基因表達局限于未定帶區(qū)(zonainserta)的 腹,J禾口下丘月離夕卜柳J區(qū)(Breton等，A/o/ect//ar awe/ Ce〃w/w A^w^wc/ewc&y, vol. 4、 271-284 (1993))。腦中后者的區(qū)域與諸如飲食的行為控制、覺 醒和運動活性有關(guān)(Baker、 B., 7>e"cfe五"cfoc〃'"o/.她ta/ . 5: 120-126(1994), vol. 5, No. 3, 120-126 (1994》。雖然在哺乳動物中的生 物活性尚未被完全闡釋，但近期的工作已經(jīng)表明，MCH促進攝食和 體重增加(US 5,849,708)。因此，有建議將MCH及其激動劑用于治療 由于AIDS、腎臟疾病或化療引起的神經(jīng)性厭食癥和體重減輕。同樣 地，MCH拮抗劑可用于治療肥胖和其它以強迫進食和過量體重為特 征的紊亂。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MCH投射于整個大腦，包括處理傷害感受的重 要區(qū)域脊髓，此表明通過MCHrl作用的藥物，諸如式I化合物，將對 治療疼痛有用。在人體中已鑒定出兩種MCH受體(MCH受體1 (MCHrl) (Shimomura等B,oc/ e,w丑/'op/ j^ ifej" Commww 1999 Aug 11; 261(3): 622-6)和MCH受體2 (MCH2r) (Hilol等J說o/ C/zew. 2001 Jun 8; 276(23): 20125-9)),而在嚙齒類種屬中僅有一種(MCHrl) (Tan等 Ge"ow,cs 2002 Jun; 79(6) : 785-92)。在缺乏MCHrl的小鼠中，對MCH 沒有增強的攝食反應(yīng)，并可見瘦的表現(xiàn)型，提示該受體負責(zé)介導(dǎo)MCH的攝食作用(Marsh等Ato/ 4c"c/. USA, 2002 Mar 5; 99(5): 3240-5)。另外，已經(jīng)證明MCHrl拮抗劑阻斷MCH的攝食作用 (Takekawa等丄尸/w，aco/. 2002 Mar 8; 438(3): 129-35)，并在由飲 食引起的肥胖大鼠中減輕體重和肥胖程度(Borowsky等A^mm A/ed. 2002 Aug; 8(8): 825-30)。 MCHrl的序列和分布的保持性，提示在人和 嚙齒類種屬中該受體具有類似的作用。因此，建議將MCH受體拮抗 劑用作治療肥胖和其它以強迫進食和過量體重為特征的紊亂。WO 2005/042541公開了作為治療肥胖、糖尿病、抑郁癥和焦慮癥 的MCHrl拮抗劑的3-(4-氨基苯基)p塞吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO 2005/047293公開了作為治療肥胖、糖尿病、抑郁癥和焦慮癥 的MCHrl拮抗劑的3-(吡咯烷-3-基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO 2005/103039 7>開了作為治療肥胖、焦慮癥、抑郁癥和其它疾 病的MCHrl拮抗劑的3-氨基-吡咯烷基-取代的3-(吡啶-3-基)-噻吩并-嘧p定-4-酮和6-(吡啶-3-基)-噻吩并噠溱-7-酮衍生物。目前對于比本領(lǐng)域已知的化合物具有更強效能、更具選擇性、更 高生物利用度和更少副作用的MCH受體拮抗劑尚有一種未滿足的要 求。發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供用于治療肥胖和相關(guān)的紊亂、精神失常、神 經(jīng)紊亂和疼痛的化合物。通過提供用作MCH受體拮抗劑的式I化合 物達成該目的。依據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供含式I化合物和藥學(xué)上可接受的 輔料、稀釋劑或載體的藥用制劑。依據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供式I化合物在制備用于治療或預(yù) 防與肥胖有關(guān)的病征的藥物中的應(yīng)用。依據(jù)本發(fā)明的再一個方面，提供治療肥胖、精神失常、焦慮癥、 焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、雙相情感障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關(guān)病癥，以及神經(jīng)紊亂和與紊亂有關(guān)的疼痛的方法，該方法包括給予有需要的患者藥學(xué)上有效量的式I化合物。 依據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供制備式I化合物的方法。 依據(jù)本發(fā)明的還一方面，提供治療肥胖、II型糖尿病、代謝綜合征和預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括給予有需要的患者藥學(xué)上有效量的式I化合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和外消 旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽，0)其中A和B獨立代表C或N， D和E獨立代表C或N，X-Y代表lsNC(條件是A、 B、 D或E中的至少一個代表N)，或X-Y代表ON，或X-Y代表N二N，W和I^獨立代表H、 Ci—3烷基(由一個或更多個F任選取代)、Cw 烷氧基(由一個或更多個F任選取代)、C1或F，R3代表H、 F、 Cl、氰基、羥基、Cw烷氧基(由羥基、曱氧基或 一個或更多個F任選取代)或d.3烷基(由羥基、甲氧基、氨基、甲基 氨基、二甲基氨基或由一個或更多個F任選取代)，R"和rS獨立代表H、氧代、羥基、d.3烷氧基(由羥基、甲氧基 或一個或更多個F任選取代)、Q-3烷基(由羥基、-曱氧基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基或由一個或更多個F任選取代)或d-3酰lt^，其中烷基部分可任選被一個或更多個曱基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基 或羧基取代，m是0或1 。本發(fā)明還涉及通式(Ia)的化合物及其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和外 消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽，R2其中A和B獨立代表C或N， D和E獨立代表C或N，X-Y代表N=C (條件是A、 B、 D或E中的至少一個代表N)，或 X-Y代表C二N，或 X代表NH和Y代表CO，或 X陽Y代表N:N，Ri和R"獨立代表H、 d-3烷基(由一個或更多個F任選取代)、Cw 烷氧基(由一個或更多個F任選取代)、C1或F，W代表H、 F、 Cl、輕基、d—3烷氧基(由羥基、曱氧基或一個或 更多個F任選取代)或d—3烷基(由羥基、曱氧基、氨基、甲基氨基、 二甲基氨基或由一個或更多個F任選取代)，R"和rS獨立代表H、氧代、羥基、羥基甲基、d-3烷氧基(由一 個或更多個F任選取代)或Cw酰氧基，m是0或1?，F(xiàn)列出幾組特殊的式I-Ia化合物，其中某些A、 B、 D、 E、 X、 Y、 m、 R1、 R2、 R3、 114和115被進一步定義。應(yīng)該理解，這樣的基團定義可在適當(dāng)時與上文或下文的任{可其它基團定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨?一起使用。在一組特殊的式I-Ia化合物中， X-Y代表C-N，或 X-Y代表N=N。在另 一組特殊的式I-Ia化合物中， A、 B和E均代表C,和D代表N。 在另 一組特殊的式I-Ia化合物中，X-Y代表N^:(條件是A、 B、 D或E中的至少一個代表N)。在另一組特殊的式I-Ia化合物中，A和B都代表C，D和E都代表C,X-Y代表C:N，或X-Y代表N=N。在還一組式I-Ia化合物中，A、 B、 D和E均代表C，X-Y代表N=N,W代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、曱基、OCF^OCHF2，R2代表H、 Cl、 F或CH3，W代表H、 f、 Cl、羥基、甲氧基或羥基曱基，其中R3取代基位于相對于稠合的雜環(huán)系統(tǒng)的間位上，W代表氧代、羥基、曱氧基或羥基曱基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷環(huán)的3位上和R5代表H。在另 一組的式I-Ia化合物中， A、 B和E代表C，和D代表N X-Y代表N=C或C=NR'代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，R2代表HR3代表HR"代表羥基或羥基曱基，m是0,和其中W取代基位于吡咯烷環(huán)的3位上和 RS代表位于R"相同位置的H或甲基。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式I-Ia化 合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽是，例如，具有足夠堿性的式I-Ia化 合物的酸加成鹽，例如具有諸如以下無機酸或有機酸的酸加成鹽(1S)-(+)-10-樟腦磺酸；環(huán)己基氨基磺酸；磷酸；二甲基磷酸；對-曱苯石黃酸；L-賴氨酸；L-賴氨酸鹽酸鹽；糖精酸(saccharinic acid);甲 烷磺酸；氫溴酸；鹽酸；硫酸；1,2-乙烷二磺酸；(+/-)-樟腦磺酸；乙 烷磺酸；硝酸；對-二甲苯磺酸；2-三甲苯磺酸；1,5-萘二磺酸；1-萘 磺酸；2-萘磺酸；苯磺酸；順丁烯二酸；D-谷氨酸；L-谷氨酸；D,L-谷氨酸；L-精氨酸；氨基乙酸；水楊酸；酒石酸；反丁烯二酸；檸檬 酸；L(-)-蘋果酸；D,L-蘋果酸和D-葡萄糖酸。在本說明書和所附設(shè)的權(quán)利要求書通篇中，所給出的化學(xué)式或名 稱將包含其所有的互變異構(gòu)體、所有的立體和光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物 以及各單獨對映異構(gòu)體的不同比例的混合物(當(dāng)存在這樣的異構(gòu)體和 對映異構(gòu)體時)，以及其藥學(xué)上可接受的鹽?？刹捎贸Ｒ?guī)技術(shù)如，色譜 法或分餾結(jié)晶法分離異構(gòu)體。可通過分離外消旋物，例如通過分餾結(jié) 晶法、拆分或HPLC來分離對映異構(gòu)體。通過分離異構(gòu)體混合物，例 如，通過分餾結(jié)晶法、HPLC或快速色譜法，可分離非對映異構(gòu)體。 或者，在不產(chǎn)生消旋化(racemisation)或差位異構(gòu)化(epimerisation)的條 件下，通過從手性起始原料進行手性合成，或通過用手性試劑衍生化， 可合成立體異構(gòu)體。所有這些立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物是指化學(xué)上是穩(wěn)定的化合物，并且假定本領(lǐng)域?qū)I(yè) 技術(shù)人員了解如何鑒定以上定義的式I-Ia化合物中基團的組合可導(dǎo)致 化學(xué)上是不穩(wěn)定的式I-Ia化合物。然而，某些式I-Ia化合物能在體內(nèi)經(jīng)歷代謝形成活性物質(zhì)。這樣 的化合物(前藥)含可通過血漿和/或肝酶水解成醇(活性物質(zhì))的官能團 (如，酯)。以下定義將應(yīng)用于整篇說明書和附錄的權(quán)利要求書中。 除非另有陳述或指明，術(shù)語"烷基"表示或者直鏈或者支鏈的烷基。 所述烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正-丁基、 異-丁基、仲-丁基和叔-丁基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙 基和叔丁基。除非另有陳述或指明，術(shù)語"烷氧基，，表示O-烷基，其中烷基如 上定義。除非另有陳述或指明，術(shù)語"酰氧基"表示O-?；渲行g(shù)語"酰 基"表示烷基C(O)。本發(fā)明特定的化合物包括6-(4-氯苯基)-3-{4-[(37 )-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-曱氧基苯基}噻吩 并[3，2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{3-(羥基曱基)-4-[(3巧-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3,2-司[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3巧-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并 [3>^嘧啶-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3"-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [3,2-《嘧啶-4(3//>酮；和6-(4-氯苯基)-3-{5-[3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3,2-^嘧啶-4(3//)-酮；2-(4-氯苯基)-6-{5-[(3尺)-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[2,3々達漆誦7(6//)-酮，及其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽。制備方法可按照以下所概述的任何下列方法制備本發(fā)明化合物。然而，本 發(fā)明不限于這些方法，也可用)^寸先有技術(shù)的結(jié)構(gòu)上有關(guān)化合物所述的 方法制備本化合物。通過于室溫下，使式II化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 A、 B、 D、 E和m如前定義，與重氮 化劑諸如亞硝酸鈉或亞硝酸鉀或亞硝酸叔-丁酯于溶劑或含乙酸 (75-100 %)和水(0-25 %)的溶劑混合物中反應(yīng)，隨后用^咸性水溶液進行 后處理，可制備其中X-Y代表N-N的式I-Ia化合物，所述方法如在 Daidone, G.等//eferac少c/^ 43(11)， 2385-96 (1996)中描述。可例如通過以與Graveleau, N.等5y"AWs no 11, 1739-43 (2003)中 描述的類似的方法，使式III化合物與異氰酸芳酯IV反應(yīng)，制備其中 X代表NH和Y代表C(O)的式Ia化合物。則 (IV)可例如通過在Baraldi, P.G.等M/c/eos'W^在A^c/eo〃:cfes 17(12), 2165-73 (1998)和Marquet, J-P.等T"ra/^dra" 29, 435-39 (1973)描述的 類似的方法，在回流EtOH下，隨后于HOAc中加熱(中間體腙)，將式V化合物與芳基肼VI縮合，制備其中X-Y代表C=N的式I-Ia化合物。(V) (VI)或者，通過于0。C-250 。C，優(yōu)選50。C-160。C的溫度范圍內(nèi)，在 惰性溶劑，例如曱苯或二氧六環(huán)中，在催化交叉偶合系統(tǒng)，例如0120 或Cul和反式-l,2-雙(甲基氨基)環(huán)己胺的存在下，并任選在堿諸如 K3P04或Cs2C03的存在下，用式VIII的鹵代芳基化合物(其中Hal代 表Cl、Br或I)使式VII化合物經(jīng)N-芳基化，可制備其中X-Y代表ON 的式I-Ia化合物。(vn) (vm)可例如，以類似于在WO2003/033476中描述的方法，通過使式 IX化合物與式X化合物反應(yīng)，制備其中X-Y代表N二C (和其中A、B、 D或E之一代表N)的式I-Ia化合物。優(yōu)選該反應(yīng)在微波反應(yīng)器中或于 80-150。C下、使用EtOH、 MeOH或苯酚作為溶劑進行。OX) (X)或者，可經(jīng)由式XI化合物與式XII化合物的Suzuki或Stille偶合 反應(yīng)制備式I-Ia化合物，R2(XI) 卿其中T代表B(OH)2或Sn(烷基)3和Z代表適宜的離去基團諸如I 、 Br或三氟乙酸。通過于0 。C陽150 。C，優(yōu)選20 。C-80 。C溫度下，在溶劑，例如THF、 DCM、 NMP、 DCM/水(即雙相系統(tǒng))或DMF存在下，任選在適宜的無 機堿或有機石成，如，D1PEA或TEA，和標(biāo)準(zhǔn)的酰胺偶合試劑，如， HATU、 TBTU、 TFFH、 PyBroP、 EDC或DCC (后兩個可任選為聚合 物支持的)的存在下，使式XIII化合物與式XIV化合物偶合，可制備 式II化合物?？扇芜x使用適宜的添加劑，諸如HOBt和HOAt。<formula>formula see original document page 16</formula>本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該理解，在某些情況下，為了得到本發(fā)明 化合物，在以上描述的反應(yīng)之前，可需要保護化合物n-xiv中的官能團(如，R3、 114或115中的羥基或氨基或羧酸基)。胺保護基為本領(lǐng)域?qū)?業(yè)技術(shù)人員已知，例如芐基、t-Boc或Cbz基。在反應(yīng)程序中也可將 芳族氨基偽裝為硝基。羥基保護基為本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知，例如 叔-丁基醚、TBDMS醚或THP、 MEM或類似的乙縮醛型保護基。羧 基酸保護基為例如千基、叔-丁基、乙基或曱基酯。式II-XIV化合物為或者商業(yè)上可獲得的、文獻中已知的或者可易 于通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的方法制備。采用常規(guī)技術(shù)，可將本發(fā)明化合物從其反應(yīng)混合物中分離。釆用 常規(guī)技術(shù)，如色語法或分餾結(jié)晶法，可將立體異構(gòu)體分開。通過例如 用分餾結(jié)晶法、拆分或HPLC使外消旋物分開，可將對映異構(gòu)體分離。 通過例如用分餾結(jié)晶法、HPLC或快速色譜法使異構(gòu)體混合物分開， 可將非對映異構(gòu)體分離。或者，在不產(chǎn)生消旋化或差位異構(gòu)化的條件 下，通過用手性起始原料進行手性合成，或通過用手性試劑衍生化， 可合成立體異構(gòu)體。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該理解，在備選的或某些情況下，為了得 到本發(fā)明化合物，可以不同的順序，以更方便的方法、進行上文中提 到的單個的方法步驟，和/或可在全部路徑的不同階段進行單個的反應(yīng)藥用制劑本發(fā)明化合物將通常以在藥學(xué)上可接受的劑型中所含或者作為 游離堿或者藥學(xué)上可接受的無4幾或有機酸加成鹽的活性成分的藥用 制劑的形式，經(jīng)口服、胃腸外、靜脈、肌肉、皮下或以其它可注射的 途徑、口頰、直腸、陰道、透皮和/或鼻通路和/或經(jīng)吸入給藥。根據(jù) 疾病和被治療的患者以及給藥途徑的不同，可給予不同劑量的組合 物。在對人的治療性治療中，本發(fā)明化合物的適宜劑量約為0.001-10 mg/kg體重，4尤選0.01-3 mg/kg體重。口服制劑特別優(yōu)選片劑或月交嚢劑，所述片劑或膠嚢劑由本領(lǐng)域?qū)?業(yè)技術(shù)人員已知的方法制備，以提供劑量范圍在0.5mg-500mg，例如 1 mg、 3 mg、 5 mg、 10mg、 25 mg、 50 mg、 100 mg和250 mg的活 性化合物。依據(jù)本發(fā)明的再一部分，還提供包括與藥學(xué)上可接受的輔料、稀 釋劑和/或載體混合的任何本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物 的藥用制劑。本發(fā)明化合物也可與其它對治療與肥胖、精神失常、神經(jīng)紊亂和 疼痛相關(guān)的紊亂有用的治療劑耳關(guān)合用藥。 藥理特性式I-Ia化合物用于治療肥胖、精神失常諸如精神紊亂、焦慮癥、 焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和 相關(guān)病癥，和神經(jīng)紊亂，諸如癡呆、多發(fā)性硬化癥、雷諾綜合癥 (Raynaud's syndrome)、帕金森疾病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病。 本化合物還可能用于治療免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌紊亂，和與呼 吸系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病。本化合物還可能用作戒煙、治療尼古 丁依賴和/或治療尼古丁戒斷癥狀、降低對尼古丁的渴望的藥物，以及 作為抗吸煙劑。本化合物也可消除通常伴隨著戒煙的體量的增加。本 化合物還可能用作治療或預(yù)防腹瑪?shù)乃幬?。本化合物還可能用作降低對上癮物質(zhì)的渴望/復(fù)吸食的藥物，所述 上癮物質(zhì)包括，但不限于精神運動活性劑，諸如尼古丁、乙醇、可卡 因、苯異丙胺、鴉片、苯并二萆類和巴比妥類藥物。本化合物還可能 用作治療藥物上癮和/或藥物濫用的藥物。因此，需要提供能有效降低對濫用物質(zhì)的渴望并且不增加由濫用 物質(zhì)引起的交感反射率、以及具有良好藥效學(xué)作用的化合物和治療方 法。本化合物還可能用作治療疼痛疾病，包括但不限于急性和慢性疼 痛、炎癥性和神經(jīng)性疼痛和偏頭痛的藥物。在本發(fā)明的另 一 方面，提供如在任何之前權(quán)利要求書中要求的用作藥物的式I-Ia化合物。在本發(fā)明的另一方面，提供式I-Ia化合物在藥物的制備中的應(yīng)用， 所述藥物用于治療或預(yù)防肥胖、精神失常，諸如精神紊亂、焦慮癥、 焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、雙相情感障礙、ADHD、認知障礙、記憶障 礙、精神分裂癥、癲癇和相關(guān)病癥、神經(jīng)紊亂諸如癡呆、多發(fā)性硬化 癥、帕金森疾病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病和與紊亂有關(guān)的疼痛， 包括但不限于急性和慢性疼痛、炎癥性和神經(jīng)性疼痛和偏頭痛，所述 應(yīng)用包括給予有需要的患者藥學(xué)上有效量的式I-Ia化合物。在本發(fā)明的再一方面，4是供一種治療一些疾病的方法，所述疾病 包括肥胖、精神失常諸如精神紊亂、焦慮癥、焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、 雙相情感障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和 相關(guān)病癥，和神經(jīng)紊亂諸如癡呆、多發(fā)性硬化癥、帕金森疾病、亨廷 頓舞蹈病和阿爾茨海默病和與紊亂有關(guān)的疼痛，包括但不限于急性和 慢性疼痛、炎癥性和神經(jīng)性疼痛和偏頭痛，所述方法包括給予有需要 的患者藥學(xué)上有效量的式I-Ia化合物。本發(fā)明化合物尤其適宜于治療肥胖。在本發(fā)明的另一方面，提供治療肥胖、II型糖尿病、代謝綜合征 的方法和預(yù)防II型糖尿病的方法，所述方法包括給予有需要的患者藥學(xué)上有效量的式I-Ia化合物。 聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可與另 一種用于治療與動脈粥樣硬化的發(fā)展和惡 化相關(guān)疾病諸如高血壓、高血脂癥、血脂異常(dyslipidaemms)、糖尿 病和肥胖的治療劑聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可與影響生熱作用、 脂解作用、脂肪吸收、過飽感或大腸運動的化合物聯(lián)合使用。本發(fā)明 化合物可與另 一種降低LDL : HDL比率的治療劑或引起LDL-膽固醇 循環(huán)水平下降的藥物聯(lián)合使用。在糖尿病患者中，本發(fā)明化合物還可 與用于治療與微血管病相關(guān)的并發(fā)癥的治療劑聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可與用于治療代謝綜合征或2型糖尿病及其相關(guān)并 發(fā)癥的其它的療法一起使用；這些療法包括雙胍類藥物、胰島素(合成 胰島素類似物)、口服抗高血糖藥(antihyperglycemics)(這些被類分為膳 食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和a-葡萄糖苷酶抑制劑)和PPAR調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明另一方面，式I-Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥可與PPAR調(diào)節(jié)劑一起給予。 PPAR調(diào)節(jié)劑包括，但不限于PPARa和/或丫激動劑，或其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。適宜的PPARa 和/或Y激動劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化 物或其前藥為本領(lǐng)域已知。另外，本發(fā)明可與磺酰脲聯(lián)用。本發(fā)明也包括與降膽固醇劑聯(lián)合 的本發(fā)明化合物。在本申請書中的降膽固醇劑指包括但不限于 HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑。適宜 地，HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類(statin)。在本說明書中，術(shù)語"降膽固醇劑"還包括HMG-CoA還原酶抑 制劑的化學(xué)修飾劑，諸如不論是否有活性的酯、前藥和代謝物。本發(fā)明還包括與回腸膽酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括與膽酸結(jié)合樹脂聯(lián)合的本發(fā)明化合物。 依據(jù)本發(fā)明的再一方面，^提供一種聯(lián)合治療，該方法包括給予需 要這種治療性治療的溫血動物、諸如人任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的、有效量的式I-Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，以及同時、序貫或分別給予任 選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的一個或更多個選自下列的 藥物CETP (膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白)4卬制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP (微粒體轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑；煙堿酸衍生物，包括緩慢釋放和組合產(chǎn)物；植物甾醇類化合物；普羅布考(probucol);抗-肥胖化合物，例如奧利司他(Orlistat) (EP 129 748)和西布曲明 (sibutramine) (GB 2,184,122和US 4,929,629);抗高血壓化合物，例如血管緊縮素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊 縮素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、a腎上腺素能阻斷劑、(3腎 上腺素能阻斷劑、a/卩混合的腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能刺激劑、 釣通道阻斷劑、AT-1受體阻斷劑、促尿鹽排泄藥(saluretic)、利尿劑 或血管擴張劑；CB1拮抗劑或反向激動劑，例如利莫那班(rimonabant);另一種黑色素聚集激素受體1 (MCHrl)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體例如LXR、 FXR、 RXR和RORa調(diào)節(jié)劑； SSRI;5-羥色胺拮抗劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。因此在本發(fā)明另外的特征中，提供在需要此種治療的溫血動物，諸如人中治療2型糖尿病及其相關(guān)的并發(fā)癥的方法，所述方法包括給 予所述動物有效量的式I-Ia化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，并同時、序貫或分別給予有效量 的、在聯(lián)合用藥章節(jié)中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。因此在本發(fā)明另外的特征中，提供在需要此種治療的溫血動物， 諸如人中治療高血脂病癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量 的式I-Ia化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶 劑化物或其前藥，并同時、序貫或分別給予有效量的、在聯(lián)合用藥章 節(jié)中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。依據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供藥用組合物，所述藥用組合物包 含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合的式I-Ia化合物，或其藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，以及選自在 聯(lián)合用藥章節(jié)中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。依據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供藥劑盒，所述藥劑盒包含式I-Ia 化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或 其前藥，以及選自在聯(lián)合用藥章節(jié)中描述的其它類別化合物之一的化 合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其 前藥。依據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供一種藥劑盒，所述藥劑盒包含 a)以第一種單位劑型呈現(xiàn)的式I-Ia化合物，或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥；b) 以第二種單位劑型呈現(xiàn)的、選自在聯(lián)合用藥章節(jié)中描述的其它 類別化合物之一的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥；和c) 容納所述第一種和第二種劑型的容器。 依據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供一種藥劑盒，所述藥劑盒包含a) 以第一種單位劑型呈現(xiàn)的、與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一 起的式I-Ia化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的 溶劑化物或其前藥；b) 以第二種單位劑型呈現(xiàn)的、選自在聯(lián)合用藥章節(jié)中描述的其它 類別化合物之一的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣 的鹽的溶劑化物或其前藥；和c) 容納所述第一種和第二種劑型的容器。 依據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式I-Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，以及選自在聯(lián)合用藥 章節(jié)中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，在制備用于治療溫血 動物，諸如人的代謝綜合征或2型糖尿病及其相關(guān)的并發(fā)癥的藥物中 的應(yīng)用。依據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式I-Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，以及選自在聯(lián)合用藥 章節(jié)中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，在制備用于治療溫血 動物，諸如人的高血脂病癥的藥物中的應(yīng)用。依據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給 予需要這樣的治療性治療的溫血動物，諸如人以任選與藥學(xué)上可接受 的稀釋劑或載體一起的、有效量的式I-Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，并同時、序貫或分別 給予任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的、在聯(lián)合用藥章節(jié)中描述的其它類別化合物之一的有效量的化合物，或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。 實驗部分現(xiàn)在將以下列的實施例更詳細地描述本發(fā)明，所述實施例并不構(gòu) 成對本發(fā)明的限制?？s寫:Ac乙酰基BSA牛血清白蛋白Bu丁基t-Boc叔-丁氧基羰基CHO中國倉鼠卵巢(細胞)DCM二氯甲烷，CH2C12DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMFN,N-二曱基曱酰胺DMSO二甲基亞砜DTT二硫蘇糖醇EDCl-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EDTA乙二胺四乙酸ELS蒸發(fā)光散射ESI電噴霧離子化(作用)Et乙基GDP鳥苷_5'-二磷酸鹽GPCRG蛋白耦聯(lián)受體GTP鳥苷三磷酸鹽HATUO-(氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲輸六氟'hERG人類eAer-cc-go-go相關(guān)基因(鉀離子通道)HEPESN-2-輕基乙基哌溱-N'-2-乙烷磺酸HPLC高爻文液相色i普法HOAtl-羥基-7-氮雜苯并三唑IX液相色譜法MS質(zhì)譜法NMPN-甲基-吡咯烷酮PyBroP溴-三-吡咯烷子基-憐六氟磷酸鹽TBTUN,N,N，,N，-四曱基-O-(苯并三唑-l-基)脲鏡四氟硼酸酉iTEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫p夫喃Tris三羥基甲基氨基曱烷叔rt.室溫sat.々包和的br寬峰bs寬單峰d雙峰dd雙重峰的雙峰dt三重峰的j 又峰m多重峰q四重峰s單峰t三重峰通用的實驗方法快速柱色譜法使用MERCK正相硅膠60 A (40-63 inm)或配備快速Horizon Pioneer HPFC系統(tǒng)。在配備由氣動輔助的電噴霧界面 (LC-MS)的Waters Micromass ZQ單邊四極儀上記錄質(zhì)譜。HPLC分析在裝配有Gynkotek UVD 170S UV-Vis (紫外-可見)檢 測器的Gynkotek P580 HPG梯度泵上實施。柱Chromolith Performance RP-18e， 4.6 x100 mm,流動相A:乙腈，流動相B: 0.1%TFA(aq), 流速3mL/min,進樣體積20^1，檢測254和275 nm。純化工作在半制備型HPLC上進行，HPLC儀配備有Waters Xterra Prep MS C!s柱，250 mm x 50 mm (10 )iim)的Shimadzu LC-8A， Shimadzu SPD-IOA UV-vis.檢測器，或配備有Kromasil 10 |iim C8 250 mm x 20 mm柱的帶UV-檢測的Waters Prep LC 2000 ，或在Shimadzu LC-8A半制備型HPLC上進行，Shimadzu SPD-10AUV-vis.檢測器， 酉己備Waters Symmetry 100 mm x 19 mm C18 5 |iim 4i。在Varian Unity Plus 400 mHz,或Varian Inova 500 MHz,或Varian Unity Plus 600 MHz,或Bmker Avance 300 MHz，或Varian Gemini 2000 300 MHz上，在298 K下得到NMR和13C NMR波譜。以溶劑殘余 峰作為內(nèi)標(biāo)，以ppm給出化學(xué)位移CDC135H7.26、 5C77.2; MeOH-A 5H3.31、 Sc49.0; DMSO-d6 5H 2.50; Sc 39,5 ppm。采用來自Personal Chemistry, Uppsala, Sweden的Smith Creator的 單節(jié)點加熱器進行微波加熱。料。 "、 、' ' (3巧_1_(4_硝基_2-曱氧基苯基)吡咯烷-3-醇，851690-75-0; 3-氨基 -5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯，91076-93-6; 5-(4-氯苯基)-3-{[(1￡)-(二 曱基氨基)亞曱基]氨基}噻吩-2-羧酸曱酯，515141-52-3; (7 )-(+)-3-吡 咯烷醇，2799-21-5; 5-溴代-2-硝基吡啶，39856-50-3; (5>(-)-3-吡咯 烷醇，100243-39-8; 3-溴代-吡啶，626-55-1; 5-(4-氯代苯基)噻吩-2-羧酸，40133-14-0。實施的實施例實施例16-(4-氯苯基)-3-{4-(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1-3-甲氧基苯基}噻吩 并[3，2-rf| [ 1，2，3 j三溱-4(3用隱酮a) 3-feJ^-5-(4-氯苯基)噢吩-2-羧酸將3-氨基-5-(4-氯苯基)p塞吩-2-羧酸曱酯(2.00 g, 7.47 mmol)于 KOH (2.0 g， 36 mmol)在50 mL水和50 mL MeOH的溶液中回流2 h。 蒸發(fā)MeOH，用水將殘余物稀釋至兩倍體積并用乙酸乙酯洗滌。用 NaHS04 (aq)酸化水層并過濾沉淀，用水洗滌和干燥，得到1.85 g (98 %)所需化合物。H NMR (DMSO-d6) 5 7.62 (m， 2H)， 7.48 (m, 2H), 6.96 (s, 1H)。b) (3/ )-1-(4-氛基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇將(3尺)-1-(4-硝基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇(0.281 g， 1.18mmo1) 溶解于20 mL的二氧六環(huán)中，加入50 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下， 將硝基化合物氫化4h。過濾該混合物和用二氧六環(huán)洗滌催化劑。蒸 發(fā)合并的濾液，且產(chǎn)物無需進一步純化用于步驟c)。MS(ESI)209(M十1H+)。c) 3-絲-5-(4-氯苯基)-^{4-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基卜3-甲氧基 苯基}噻吩-2-曱酰胺使3-氨基-5-(4-氯苯基)瘙吩-2-羧酸(0.300 g, U8 mmol)溶解于10 mL的NMP。加入HATU (0.562 g, 1.48 mmol)和DIPEA (0.62 mL, 3.5 mmol)。攪拌反應(yīng)物4h，加入(3i )-l-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷隱3誦 醇(0.246 g, 1.18mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至80 。C計4 h，然后傾入 100 mL的水中并用NaHC03 (aq)堿化。用EtOAc提取該混合物三次并 用水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2S04千燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜 法于硅膠上用DCM / MeOH 95/5純化。該物質(zhì)經(jīng)從MeOH中再結(jié)晶 (部分溶解)純化。得率0.300 g (57%)。H NMR (DMSO-d6) 5 9.07 (s, 1H)， 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m， 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60-6.50 (m, 3H), 4.76 (bd, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m， 1H)。d) 6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1-3-曱氧基苯基)噻 吩并[3，2-司l,2，31三溱-4(3用-酮將3-氨基-5-(4-氯苯基)-7V-(4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-l-基]-3-曱氧基 苯基)p塞吩-2-曱酰胺(0.150 g, 0.338 mmol)溶解于5 mL的乙酸和1 mL 的水中。加入亞硝酸鈉(26mg, 0.38mmol)并攪拌反應(yīng)物45min。將反 應(yīng)混合物傾入50mL的水中并用1 MNaOH堿化，然后用DCM提取 三次。用水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。殘余物從 DMSO/MeOH中再結(jié)晶。產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC (Chromasil C8 50 x 300 mm)采用CH3CN/0.1 M NH4OAc 30〃0-> 100/0進一步純化。相關(guān)的 部分經(jīng)蒸發(fā)并從DMSO中冷凍千燥，得到9.5 mg(6.2 %)的標(biāo)題化合 物。}H NMR (DMSO-d6) 5 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.57 (d， 2H), 7.12 (bs, 1H)， 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.85 (寬峰，1H), 4.30 (寬峰，1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m， 1H), 3.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)。MS(ESI) 455/457 (M+ltf)。實施例26-(4-氯苯基)-3-{3-(羥基甲基)-4-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3，2-《[1 ，2，3三,-4(3^)-酮a) (3/ )-1-[2-(羥基甲基)-4-硝基苯基1吡咯烷-3-醇將2-氯-5-硝基芐基醇(4.0 g, 21 mmol)加至(W)-3-吡咯烷醇中，并將 該純凈的混合物于100 。C攪拌20 h。向冷的混合物中加入TEA (2.9 mL,21mmo1)，然后使混合物于硅膠上經(jīng)柱色譜法純化，用DCM/ MeOH(10/2)洗脫。用乙醚和水洗滌殘余物，并且過濾掉固體，得到 4.4g(87。/。)所需產(chǎn)物。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.1 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.35 (t， 1H), 5.0 (d, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 3.35-3.8 (m, 4H), 2.0-1.8 (m, 2H)。將(37 )-1-[2-(羥基曱基)-4-硝基苯基]吡咯烷-3-醇(1.15 g， 4.82 mmol)溶解于40 mL的二氧六環(huán)中并加入130 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下，將硝基化合物氫化4h。過濾該混合物并用二氧六環(huán)洗滌催化 劑。蒸發(fā)合并的濾液，產(chǎn)物無需進一步純化用于步驟c。MS(ESI)209(M+1H+)。c) 3-氨基-5-(4-氯苯基)-iV-P-(羥基甲基)-4-(3/0-3-羥基吡咯烷-1-基1苯基}噻吩-2-甲酰胺將3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(1.2 g, 4.8 mmol)、 HATU (2.28 5 g, 6.0 mmol)和DIPEA (1.86 g, 14.4 mmol)加至400 mL的NMP中。 攪拌反應(yīng)物50min，加入(3/ )-1-[4-氨基-2-(羥基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇(1.0g,4.8mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至80 。C計3 h，然后將其傾 入100 mL的水中。過濾掉固體，并將得到的物質(zhì)在乙腈中回流30 min， 經(jīng)過濾分離產(chǎn)物，得到0.75 g(35 %)的標(biāo)題化合物。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.15 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 3H), 7.38 (d, 2H)， 7.35 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (d， 1H), 6.57 (s， 2H), 5.0 (bs, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.27 (bs， 1H), 3.3-3.15 (m, 1H), 3.1-2.85 (m, 2H), 2.1-1.7 (m, 2H)。d) 6-(4-氯苯基)-3-{3-(羥基甲基)-4-[(3i )-3-羥基吡咯烷-l-基l苯基) 噻吩并[3，2-司[l,2,3]三嗪-4(:5fl)-酮將3-氨基-5-(4-氯苯基)-^{3-(羥基曱基)-4-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-2-甲酰胺(0.6 g, 1.35 mmol)溶解于12 mL的乙酸和2.4 mL的水中，并且將該混合物于冰浴上冷卻。加入溶解于水(l mL)中的 亞硝酸鈉(IOO mg， 1.44 mmol)，并于0 。C下攪拌反應(yīng)物15 min。將反 應(yīng)混合物傾入100mL的水-水中，濾掉固體。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色諸法于硅 膠上用DCM/丙酮(梯度10/3-10/8)洗脫純化。用處理MeOH產(chǎn)物，濾 掉固體，得到0.3 g (49 %)標(biāo)題化合物。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.69 (d, 2H)， 7.63 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.29 (t, 1H), 5.0 (d, 1H),4.7-4.6 (m, 2H), 4.42 (bs, 1H), 3.65-3.5 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H), 2.15-1.85 (m， 2H) 實施例36-(4-氯苯基)-3-{6-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基吡啶-3-基}漆吩并 [3，2-《嘧啶-4(3用-酮a) (3/ )-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇將2-氯-5誦硝基p比咬(2 g, 0.013 mol)和(i )-(+)畫3匿吡咯烷醇(2.2 g, 0.025 mol)的混合物溫?zé)嶂?00 。C計12小時。完全反應(yīng)后，使反應(yīng)冷 卻至rt。用DCM (50 mL)和1 N aq. NaOH (50 mL)稀釋反應(yīng)物。用DCM (2x50mL)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機相，經(jīng)無水Na2S04千燥 和濃縮，得到黃色固體樣標(biāo)題化合物2.5 g (95 %)。^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 9.09 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.75 (bs, 5H), 2.18 (bs, 2H)。b) (3/ )-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇將(3巧-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(0.3 g, 1.43 mmol)溶解于 10 mL的二氧六環(huán)中并加入30 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下將硝基化 合物氳化3h。過濾該混合物，且用二氧六環(huán)洗滌催化劑。蒸發(fā)合并 的濾液，產(chǎn)物無需進一步純化用于步驟中。MS(ESI) 180(M+ 1H+)。c) 6-(4-氯苯基)-3-{6-1(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1吡啶-3-基}噻吩并 13，2-《嘧啶-4(3^)-酮將(3巧-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(1.43 mmol)和5-(4-氯苯 基)-3-{[(1五)-(二曱基氨基)亞曱基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.46 g, 1.43 mmol)加至苯朌(l g)中，將反應(yīng)混合物于120 。C攪拌1 h。向冷的混合 物中加入乙醚(10mL)。過濾掉沉淀，用乙醚和丙酮洗滌，干燥，得到 103 mg (17 %)標(biāo)題化合物。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.54 (d， 2H), 6.52 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.55-3.3 (m, 4H), 2.1-1.85 (m, 2H)。實施例46-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1吡啶-2-基}噻吩并 [3，2-</]嘧啶-4(3/0-酮a) (3/ )-1-(6-硝基吡咬-3-基)吡咯烷-3-醇于惰性氣氛下，將5-溴代-2-硝基吡啶(2 g， 0.0098 11101)和(尺)-(+)-3-吡咯烷醇(1.7 g, 0.0197 mol)的混合物溫?zé)嶂?00 。C計12小時。反應(yīng) 完全后，使反應(yīng)回到rt，用DCM (50 mL)和1 N NaOH (50 mL)稀釋。 分離兩層。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水Na2S04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物 經(jīng)柱色譜法用70%EtOAc的石油醚液作為洗脫劑純化。濃縮純化部 分后得到產(chǎn)物，再用己烷洗滌，得到棕色固體樣標(biāo)題化合物1.4g(68 %)。^-NMR (400 MHz, MeOD): 5 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.75-3.5 (m, 4H)， 2.3-2.1 (m， 2H)。b) (3/ )-1-(6-#^吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇將(37 )-1-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(0.4 g, 1.91 mmol)溶解于 10 mL的二氧六環(huán)中，加入180 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下，將硝 基化合物氫化4h。過濾混合物并用二氧六環(huán)洗滌催化劑。蒸發(fā)合并 的濾液，產(chǎn)物無需進一步純化用于步驟中。MS (ESI) 180(M+ lH+)。c) 6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-幾基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并3，2-《嘧啶-4(3//)-酮將(3"-1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(1.91 mmol)和5-(4-氯苯 基)-3-{[(1五)-(二曱基氨基)亞甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.62 g， 1.91 mmol)加至苯酚(1.2 g)中，將反應(yīng)混合物于120 。C攪拌1 h 45 min.。向 冷卻的混合物中加入乙醚(15mL)。過濾掉沉淀物，并將所得固體經(jīng)硅 膠柱色鐠法純化，用DCM/MeOH(10/l)洗脫。將產(chǎn)物在丙酮中回流， 過濾掉固體，得到85 mg (10 %)的標(biāo)題化合物。lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (d， 1H), 7.55 (d， 2H), 7.48 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.41 (bs, 1H), 3.5-3.35 (m， 3H), 3,2-3.1 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 2H)。實施例56-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻 吩并3,2-^1嘧啶-4(3司-酮a) (35>3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯于0 。C,用30分鐘向(S)-3-吡咯烷醇(6 g, 0.068 mol)于NaOH溶 液(200 mL， 20 %)的溶液中逐滴加入無水Boc (15 g, 0.068 mol)，于0 。C 攪拌2.5 h。然后將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)?。用乙酸乙?3 x 100 mL)提 取反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色 譜法于硅膠上用50%EtOAc的石油醚純化。得率11.2g(87%)。該 產(chǎn)物直接用于步驟b)。b) 3-氧代吡咯烷-l-羧酸叔-丁酯于0。C，氮氣氛下，向步驟a)產(chǎn)物(10g, 0.053 mol)于無水CH2Cl2 (200 mL)的溶液中加入Dess-Martin過碘烷(periodinane) (45.3 g, 0.106 mol)并且于RT下攪拌2天。向該反應(yīng)混合物中加入硫代硫酸鈉溶液 并過濾。分離兩層，用CH2C12 (2 x 100 mL)提取水層。用10 % NaHC03 溶液和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱 色語法用30 % EtOAc的石油醚純化。得率=8.0 g (81 %)。該產(chǎn)物直接 用于步驟c)。c) 3-鞋基-3-甲基吡咯烷-l-羧酸叔-丁酯于0。C，氮氣氛下，將甲基碘化鎂[從鎂金屬(1.73 g, 0.071 mol)和 碘甲烷(4.7 mL, 0.074 mol)的無水乙醚(50 mL)中制備]緩慢加至步驟b) 產(chǎn)物(6.6 g, 0.036 mol)的無水乙醚(150 mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物緩 慢溫?zé)嶂罵T并攪拌1.5h,并在冷卻至0。C后，用飽和的NH4Cl溶 液猝滅。分離兩層且用乙酸乙酯(3xl00mL)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色語法用40 % EtOAc 的石油醚純化。得率3.4g(48 %)。該產(chǎn)物直接用于步驟d)。d) 3-甲基吡咯烷-3-醇鹽酸鹽將步驟c)產(chǎn)物(2.4 g， 0.0119 mol)加入用HC1 (50 mL)飽和的乙醚 中并于RT攪拌5h。濃縮該反應(yīng)混合物。這樣得到該HCl鹽(1.6g)無 需純化用于下一步驟e)。e) 3-甲基-l-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇于氮氣氛下，將5-溴代-2-硝基吡啶(2g, 0.010 mol)、吡咯烷醇衍 生物的HC1鹽(1.62 g， 0.012 mol)和無水K2C03 (4 g, 0.030 mol)于無水 DMF (25 mL)中的混合物于120 °C加熱12 h 。將反應(yīng)混合物冷卻至 RT和過濾。濃縮濾液，添加乙酸乙酯并用水(3 x 100 mL)和鹽水洗滌， 經(jīng)Na2S04千燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法用50。/。EtOAc的石油醚純 化。得率=1.1 g(50%)。'H-NMR (400 MHz， CDC13): 58.16 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H)， 1.57 (s, 3H)。f) 3-曱基-l-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇將1-(6-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.200 g, 0.896 mmol) 溶解于10 mL的乙醇中并加入40 mg的10 % Pd/C。在大氣壓下，將 硝基化合物氫化3.5h。使混合物過濾并用乙醇洗滌催化劑。蒸發(fā)合并 的濾液，產(chǎn)物無需進一步純化用于步驟中。MS(ESI)194(M+lH+)。g) 6-(4-氯苯基)-3-5-(3-羥基-3-甲基吡咯烷-l-基)吡咬-2-基l噻吩 并[3，2-rf]嘧啶-4(3H)-酮將1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-他咯烷-3-醇(0.160 g, 0.828 mmol) 和5-(4-氯苯基)-3-{[(1￡)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯 (0.267 g, 0.828 mmol)溶解于3 mL的甲醇中并將反應(yīng)混合物于140 。C 微波反應(yīng)器中加熱10min。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(Chromasil C8 50 x 300 mm)釆用CH3CN / 0.2 % HOAc 5/95 - > 50/50 純化。冷凍千燥后，得到23mg(6。/。)如其游離堿的標(biāo)題化合物。!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 8.45 (s, 1H), 7,75-8.00 (m, 4H)， 7.40-7.60 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.20-3.50 (m, 4H被DMSO 中的水部分模糊)，1.80-2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): S 158.0, 156.6, 150.7， 149.3， 144.5， 137.6, 135.0, 132.2, 132.0, 130.0, 128.6, 122.8, 122.7, 122.5, 119.7, 76.1, 61.1, 47.2， 41.1, 26.4。MS (ESI) 439/441 (M+ lf)。實施例62-(4-氯苯基)-6-{5-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1吡啶-2-基}噻吩并 [2，3-司噠噪-7(6用-酮a) (3/ )-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-醇將(尺)-3-吡咯烷醇(0.560 g, 6.43 mmol)和3-溴代吡啶(4.16 g, 26.3 mmol)的混合物于220 。C經(jīng)微波加熱5 h。加入1 M NaOH,并用DCM 和EtOAc提取該混合物。合并的有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾和濃縮。 將殘余物溶解于曱苯中并濃縮數(shù)次以除去過多的3-溴代吡啶。向殘余 物中加入庚烷，并將該混合物加熱，冷卻至rt和輕輕倒出，得到0.36 g(34n/o)的標(biāo)題化合物。'H NMR (MeOH-《)5 7.79 (d， 1H, /=2.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4, 4.7 Hz)， 6.90 (bd， 1H,^8.4 Hz)， 4.95 (bs, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.28 (ddd, 1H,8.7, 8.7, 3.2 Hz), 3.17 (d, lH,</=8.5 Hz)， 2.15-1.96 (m,2H)。13CNMR(MeOH-d4)5 145.6, 136.7，33.8, 125.3， 119.8,71.5,56.5， 46.3, 34.7。b) (3/ )-1-(6-溴代吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇于0 。C，向攪拌的(37 )-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-醇(0.62 g, 3.78 mmol) 于DCM (50 mL)的溶液中加入溶解于DCM (5 mL)中的2，4,4,6-四溴環(huán) 己-2,5-二烯-1-酮(1.58 g, 3.85 mmol)。將該混合物于rt.攪拌過夜。加入笫二部分的2,4,4,6-四溴環(huán)己-2,5-二烯-1-酮(0.40 g, 0.98 mmol)，并再攪 拌得到的混合物30min。加入lMNaOH，分離各相。濃縮有4幾層， 并將殘余物于C8-HPLC (0.1 M NH4OAc，梯度5— 100 % CH3CN)上純 化，得到0.316 g (34 %)的標(biāo)題化合物。& NMR (CDC13) 5 7.42 (d, 1H,扣3.0 Hz), 7.08 (d， 1H, ./=8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H乂8.7, 3.0 Hz), 4.54 (bs， 1H), 4.33 (b, 1H), 3.37-3.28 (m， 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H)。13CNMR(CDC13)5 143.1， 133.1, 127.6, 125.8, 121.3， 70.5， 55.9, 45.5， 34.0.c) 5-(4-氯苯基)-3-甲?；绶?2-羧酸于-78。C，惰性氣氛下，向攪拌的5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(11 g， 0.046 mol)于無水THF (150 mL)的溶液中逐滴加入n-BuLi (63 mL, 0.102 moL, 1.6 M的己烷溶液)。用4 h的時間將溫度緩慢升至0 。C。 將反應(yīng)混合物再冷卻至-70 。C,緩慢加入無水DMF (34 mL, 0.43 mol)。 完成加入DMF后，將溫度升至-10。C并攪拌2h。再將反應(yīng)混合物冷 卻至-30 。C，纟爰慢加入1.5 N HC1 (50 mL),并4吏反應(yīng)物回到RT。用 EtOAc (4 x 200 mL)^是取該反應(yīng)混合物。將合并的有機層用水(2 x 150 mL)、鹽水(2x 150mL)洗滌，干燥(Na2S04)和濃縮。用石油-醚(lOO mL) 洗滌粗產(chǎn)物，得到8 g的標(biāo)題化合物(65 %)。發(fā)現(xiàn)其純度(TLC3 Rf = 0.2 (CHCl3:MeOH, 8 : 2))足以進行下一步驟。由于該中間體不穩(wěn)定，故 必須立即用于步驟d)。d) 2-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-rf]噠嗪-7(6H)-酮向攪拌的5-(4-氯苯基)-3-曱酰基噻吩-2-羧酸(3 g, 0.011 mol)于乙 醇(30 mL)的溶液中逐滴加入水合肼(0.65 mL, 0.013 mol)。向該溶液中 逐滴加入濃HC1 (1.8 mL, 0.058 mol)并加熱至82 。C計2天。使該反應(yīng) 混合物冷卻，緩慢加入10。/。NaHCO3(5mL)直至pH二8。過濾固體， 用水(200 mL)洗滌并干燥，得到2.1 g的標(biāo)題化合物(71 %)。H NMR (DMSO誦4) 5 12.98 (bs, 1H)， 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, ./=8.6 Hz), 7.59 (d, 2H, 7=8.6 Hz)。e)2-(4-氯苯基)-6-(5-[(3/ )-3-幾基吡咯烷-l-基]吡啶-2-基)嚷吩并 12,3-rf]噠t7(6i7)-酮于110 。C、 一個atm的N2下，將2-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-《噠溱 畫7(6H)-酮(0.192 g, 0.73 mmol)、 (3i )-l-(6-溴代吡啶-3-基)"比咯烷-3-醇 (0.192 g, 0.73 mmoL，自步驟b)、 Cu20、反式-l，2-雙(曱基氨基)環(huán)己烷 和K3P04于曱苯(l mL)中的混合物攪拌過夜，隨后于150 °C微波加熱 器再加熱12 h。用DCM/MeOH 5 : 1稀釋該混合物，經(jīng)Celite過濾和 濃縮。于C8-HPLC (0.1 % HOAc ，梯度30 — 100 % CH3CN)上純化， 得到0.021 g (33 %)的標(biāo)題化合物。NMR (DMSO-^) 5 8.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 2H， J=8.7 Hz)， 7.84 (d， 1H,Hz), 7.60 (d, 2H, >/=8.7 Hz), 7.36 (d, 1H, </=8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H,風(fēng)7， 2.8 Hz), 5.04 (br, 1H)， 4.45 (bs, 1H)， 3.49 (dd, 1H,^10.4, 4.7 Hz), 3.46-3.30 (m, 2H,H20信號所遮蔽)，3.18 (bd， 1H, J=10.1 Hz), 2.13-1.90 (m, 2H)。3CNMR(DMSO-c/6)5 156.0， 150.8, 143,6, 141.4, 140.2， 135.5, 134.5, 133.3, 131.6, 130.9， 129.5, 128.3， 121,7, 120.8， 119.1, 69.2, 55.8, 45.4,33.7.MS (ESI+) 424.9 (M + lf)。藥理特性MCHrl受體放射性配基結(jié)合.分析在用表達人黑色素聚集激素受體1 (hMCHrl, 5.45 pmol/mg 蛋白質(zhì)；Euroscreen)的CH0-K1細胞制備的膜上進行。在最終反應(yīng)體 積為每孔200 pl的96-孔格式板上進行分析。每一孔含用結(jié)合緩沖液 (50mMTris、 3mMMgCl2、 0.05 %牛血清白蛋白)稀釋的6叫膜蛋白， 加入放射性配基125I-MCH (IM344 Amersham)，得到每孔10 000 cpm (每分鐘計數(shù))。每一孔含2 ^的適當(dāng)濃度的用DMSO或用HOAc制備 的竟?fàn)幮赞卓箘㈧o置于30 °C計60分鐘。在用1 MCH (黑色 素聚集激素，H-1482 Bachem)孵育后，測定非特異性結(jié)合。通過采用 96孔微型收集器(Micro96 Harvester) (Skatron Instruments, Norway)將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至GF/A濾器，使反應(yīng)停止。用分析緩沖液洗滌濾器。使 用1450 Microbeta TRILUX (Wallac, Finland)對保留在濾器上的放射性 配基進行定量分析。從總的測定值中減去非特異性結(jié)合。最大結(jié)合為在不存在任何竟 爭劑下的測定值減去非特異性結(jié)合的測定值。依據(jù)以下方程對不同濃 度的化合物的結(jié)合作圖y = A+((B-A)/l+((C/x)八D》)并估計ICso，其中A是曲線的底部平穩(wěn)點，即最終的最小y值 B是曲線的頂部平穩(wěn)點，即最終的最大y值 C是曲線中部的x值。當(dāng)A + B-100時，此代表logECso值 D斜率因子。x是原始的已知x值。y是原始的已知y值。 在以上提及的人MCHr結(jié)合測試中，本文中作為例證的化合物具有的ICso小于100nM。優(yōu)選的化合物具有的活性小于20nM。例如，實施例1的化合物得到的ICs。值為11 nM。 MCH1功能測試在測試前，用測試緩沖液(50mMHEPES、 100mMNaCl、 5 mM MgCl2、 1 mM EDTA、 200 pM DTT、含0.1貼/mL BSA的20 |liM GDP (Sigma), pH7.4)制備表達重組hMCHr (5.45 pmol/mg蛋白；Euroscreen) 的膜。使用測試體積200 pL， 6貼膜/孔，并以DMSO或HOAc制備 適當(dāng)濃度的化合物，進行該測試。通過加入0.056 nM [35S]GTPYS (特 異活度>1000 Ci/mmol; Amersham)以及ED80濃度的MCH (針對每一 批膜和每一批MCH測定)啟動反應(yīng)。使用20 非放射性標(biāo)記的 GTPyS測定非特異性結(jié)合。于30 °C孵育各板45 min。通過過濾結(jié)合， 使用預(yù)浸入洗滌緩沖液(50 mM Tris、 5 mM MgCl2、 50 mM NaCl， pH 7.4) 的GF/B濾墊，用96孔微型收集器(Skatron Instruments)將游離的和結(jié) 合的GTP丫S分開，然后將濾器于50。C干燥，之后用1450 Microbeta TRILUX (Wallac)計數(shù)。數(shù)據(jù)為 一式三份進行的實驗的平均士 SD。使用采用Activity Base的濃度反應(yīng)曲線的非線性回歸分析測定拮抗劑的 ICso值。hERG活性采用由Kiss L， Bennett PB, Uebele VN， Koblan KS, Kane SA, Neagle B, Schroeder K. "High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp." Assay Drug Dev Technol 1: 127-35.(2003)描述的方法的修訂版本進行hERG檢驗。在上述分析中，實施 例1化合物的ICso超過5 pM。 飲食引起的小鼠肥胖模型本發(fā)明化合物在治療肥胖和相關(guān)病癥中的應(yīng)用，經(jīng)自助餐廳飲食 (cafeteria diet)引起的肥胖小鼠的體重減輕得到證明。隨意給予雌性 C57B1/6J小鼠接近卡路里密集的"自助餐廳"飲食(軟心巧克力/可可 型糕餅、巧克力、多脂肪的乳酪和奶油杏仁糖)和標(biāo)準(zhǔn)實驗動物用食物 (standard lab chow) 8-10周，直至體重達到45-50克為止。然后每天一 次、最少5天全身給予(iv、 ip、 sc或po)測試用化合物，并每天監(jiān)測 小鼠的體重。在此期間，隨意接近卡路里密集的"自助餐廳"飲食和標(biāo)準(zhǔn)實驗 用食物持續(xù)進行。通過在該研究的基線和結(jié)束時采用DEXA成像的方 法同時評估肥胖。還對血樣進行檢測以了解與肥胖相關(guān)的血漿標(biāo)記的 變化。本發(fā)明化合物引起顯著的體重減輕，且主要作用是通過減少脂 肪質(zhì)量達成的。本發(fā)明化合物具有優(yōu)點，它們比在先技術(shù)中的已知化合物可更具 潛力、更具選擇性(如，對于離子通道諸如hERG,和/或?qū)τ谂cMCHrl 相關(guān)的GPCR's)，更具體外效能，更小毒性、產(chǎn)生更少副作用，更易 于被吸收、更少被代謝和/或具有較好的藥代動力學(xué)特性或具有其它有 用的藥理學(xué)或物理化學(xué)特性(如，溶解性)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和B獨立代表C或N，D和E獨立代表C或N，X-Y代表N＝C(條件是A、B、D或E中的至少一個代表N)，或X-Y代表C＝N，或X代表NH和Y代表C＝O，或X-Y代表N＝N，R1和R2獨立代表H、C1-3烷基(由一個或更多個F任選取代)、C1-3烷氧基(由一個或更多個F任選取代)、Cl或F，R3代表H、F、Cl、氰基、羥基、C1-3烷氧基(由羥基、甲氧基或一個或更多個F任選取代)或C1-3烷基(由羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一個或更多個F任選取代)，R4和R5獨立代表H、氧代、羥基、C1-3烷氧基(由羥基、甲氧基或一個或更多個F任選取代)、C1-3烷基(由羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一個或更多個F任選取代)或C1-3酰氧基，其中烷基部分可任選被一個或更多個甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或羧基取代，m是0或1。
2. 依據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中 A、 B和E均代表C，而D代表N。
3. 依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中 X-Y代表C:N，或X-Y代表N=N。
4. 依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中 A和B都代表C，D和E都代表C, X-Y代表ON,或 X-Y代表N=N。
5. 依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中X-Y代表N=C (條件是A、 B、 D或E中的至少一個代表N)。
6. 依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中 A、 B、 D和E均代表C，X-Y代表N=N，R)代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，R2代表H、 Cl、 F或CH3，RS代表H、 F、 Cl、羥基、甲氧基或羥基甲基，其中R3取代基位于相對于稠合的雜環(huán)系統(tǒng)的間位上，W代表氧代、羥基、曱氧基或羥基甲基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷環(huán)的3位上和R5代表H。
7. 依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的化合物，其中 A、 B和E代表C，和D代表NX-Y代表N=C或C=NR'代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF^OCHF2，R2代表HR3代表HR"代表羥基或羥基曱基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷環(huán)的3位上，和 R5代表位于R4的同樣位置上的H或甲基。
8. —個或更多個下列的化合物6-(4-氯苯基)-3-{4-[(37 )-3-羥基他咯垸-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩 并[3，2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮，6畫(4-氯苯基)-3-{3-(羥基曱基)-4-[(3巧-3-羥基他咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3,2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3^)-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-《嘧啶-4(3//)畫酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3巧-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3,2-《嘧啶-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [3,2-司嘧啶-4(3/7)-酮；2-(4-氯苯基)-6-{5-[(37 )-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [2，3々達溱-7(6//)畫酮，以及其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
9. 一種如在權(quán)利要求1-8中任一項要求的式I化合物，它用作藥物。
10. —種藥用制劑，它含有如在權(quán)利要求1-8中任一項所定義的 式I化合物和藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體。
11. 權(quán)利要求1-8中任一項所定義的式I化合物在制備用于治療 或預(yù)防與肥胖相關(guān)病征的藥物中的應(yīng)用。
12. —種如在權(quán)利要求1-8中任一項所定義的式I化合物，它用 于治療肥胖。
13. —種治療肥胖、精神失常、焦慮癥、焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、 雙相情感障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關(guān)病癥，以及神經(jīng)紊亂和與紊亂有關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1_8中任一項要求的化合物。
14. 一種治療肥胖、II型糖尿病、代謝綜合征和預(yù)防II型糖尿病 的方法，所述方法包括給予有需要的患者藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1 -8 中任一項要求的化合物。
全文摘要
式(I)化合物，制備這樣的化合物的方法，它們在治療肥胖、精神失常、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關(guān)病癥以及神經(jīng)紊亂諸如癡呆、多發(fā)性硬化癥、帕金森疾病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病和與紊亂有關(guān)的疼痛中的應(yīng)用以及含它們的藥用組合物。
文檔編號C07D495/04GK101223178SQ200680025717
公開日2008年7月16日 申請日期2006年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日
發(fā)明者F·喬達尼托, P·諾德伯格, T·英格哈特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司