專利名稱：：包含環(huán)狀胺側(cè)鏈的新型四環(huán)四氫呋喃衍生物的制作方法包含環(huán)狀胺側(cè)鏈的新型四環(huán)四氬呋喃衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含環(huán)狀胺側(cè)鏈的新型取代的四環(huán)四氫呋喃衍生物、包含本發(fā)明化合物的藥物組合物、其作為藥物的用途及其制備方法，所述衍生物對多巴胺受體(特別是多巴胺D2受體)、對血清素受體(特別是5-H丁2A和5-HT2C受體)具有結(jié)合親和力，所述衍生物特別用于預(yù)防和/或治療各種精神和神經(jīng)疾病(特別是用于某些精神病、心血管疾病和胃動(dòng)力疾病)。
背景技術(shù)：
：1997年10月23日公布的WO97/3899l(JanssenPharmaceuticaN.V.)公開了在治療或預(yù)防CNS疾病、心血管疾病或胃腸疾病中可用作治療藥物的取代的四環(huán)四氫呋喃衍生物。更具體地講，該化合物對于血清素5-H丁2受體(特別是對于5-HT2A和5-HT2c-受體)具有親和力。公開了各種含有環(huán)狀胺側(cè)鏈的化合物，這些化合物在該申請中以放棄的形式排除在保護(hù)范圍之外。相同的化合物還公開于CidJ.等的Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,14(2004)2165-211。1999年4月22日公布的WO99/19317(JanssenPharmaceuticaN.V.)公開了在二苯并氮雜環(huán)庚烯、二苯并氧雜環(huán)庚烯、二苯并硫雜環(huán)庚烯或二苯并環(huán)庚烷環(huán)上具有特定卣素取代模式的取代的四環(huán)四氫呋喃衍生物。該化合物用于治療或預(yù)防CNS疾病、心血管疾病或胃腸疾病，且比起公開于WO97/38991的化合物，起作用較快。同樣，該專利記錄了有關(guān)含有直鏈胺側(cè)鏈的各種化合物對多巴胺拮抗性能的測試(ATN測試)(通過預(yù)防由多巴胺激動(dòng)劑阿樸嗎啡引起的癥狀，舉例而言例如激動(dòng)和刻板)，測試表明特定的卣素取代對多巴胺拮抗用于此轉(zhuǎn)變的典型反應(yīng)條件公開于實(shí)施例1的方法A中。然后，將活化的羧酸部分與胺化合物如R-NH2反應(yīng)，制備酰胺I-B。根據(jù)在酰胺I-B上存在的所述一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)，可以進(jìn)一步將酰胺I-B衍化為酰胺I-C。例如，如果酰胺I-B在R基團(tuán)上含有保護(hù)的氨基，可以將其脫保護(hù)并且進(jìn)一步改性為另一種酰胺基團(tuán)或者單或雙烷基化的氨基。如果需要，可以將其進(jìn)一步改性，以制備其它的式I化合物，如含有R基團(tuán)的雜環(huán)基，雜芳基，或者芳基部分。用于制備式I化合物的另一種示例性合成方案示于方案2中。類似于方案I，可以使用在US2004/0077646Al中所述的方法制備方案II的起始化合物。方案II對方案II中方法的參考是指在此公開內(nèi)容的實(shí)施例部分所公開的那些。通常，在方案n中示例的合成策略采用環(huán)垸基環(huán)的氨基與活化的羧酸部分的偶合，所述活化的羧酸部分由式I中的式-C(=O)-(R1)n-Ar1部分表示。如參考上面的方案I所述，氨基到羧酸部分的典型偶合反應(yīng)條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。本發(fā)明包括藥物組合物，所述的藥物組合物包含如上定義的化合物和藥物載體和/或輔劑或者稀釋劑。所述的組合物在上下文中用于與半胱氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病，如骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，(I)其中i、j為整凄t,各自獨(dú)立選自0、1、2、3和4;W和W各自獨(dú)立選自面基；氰基；羥基；羧基；硝基；氨基；單-或二(烷基)氨基；單-或二(烷基羰基)氨基；氨基磺酰基；單-或二(烷基)氨基磺?；?；烷基；烯基；烷氧基；烷基羰基和烷氧基羰基；A表示選自式(a)、(b)、(c)和(d)的基團(tuán)(b)(c)《(R6)t(d)其中m為等于0、1、2或3的整數(shù)；n為等于2或3的整數(shù)；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；q為等于1或2的整數(shù)；r為等于1、2或3的整凄丈；s為等于0、1或2的整數(shù)；t為等于l或2的整數(shù)；當(dāng)m為l、2或3時(shí)，式(a)中的虛線表示鍵；當(dāng)m為0時(shí)，所述虛線不存在；環(huán)B表示稠合的苯環(huán)；或包含1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的稠合的5-元或6-元單環(huán)；其中各環(huán)B任選被烷基或烷氧基取代；W選自羥基；羧基，氰基；氧代(oxo);烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；—烷基羰基氧基烷基；烷氧基羰基氧基烷基；.單-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基;單-或二(芳基)氨基羰基氧基烷基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳氧基羰基烷基；烷氧基羰基亞甲基；烯基；芳基；Het;烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰基氧基；芳基烷基羰基氧基；Het-羰基氧基；烷基羰基；Het-羰基；芳基-Het-羰基；芳基烯基-Het-羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；單-或二(烷基)氨基羰基；單-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；單-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基；單-或二(Het-烷基)氨基羰基；(單-或二(烷基)氨基烷基)(烷基)氨基羰基；(芳基)(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；單-或二(烯基)氨基羰基；(烷基)(烯基)氨基羰基；單-或二(芳基)氨基羰基；單-或二(Het)氨基羰基；單-或二(烷基)氨基；單-或二(烷基羰基)氨基；單-或二(烷氧基羰基)氨基；單-或二(烷氧基烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳氧基烷基羰基)氨基；單-或二(芳硫基烷基羰基)氨基；單-或二(芳基烷基羰基)氨基；單-或二(Het-烷基羰基)氨基;單-或二(炔氧基羰基)氨基；單-或二(芳基羰基)M;單-或二(芳基芳基羰基)氨基；單-或二(Het-羰基)氨基；單-或二(芳基-Het-羰基)氨基;卑-或二(烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳基烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳氧基羰基)氨基；單-或二(氨基烷基氨基硫代羰基)氨基；單-或二(烷基氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(烷氧基烷基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基烷基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(烷基磺酰基烷基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(Het-烷基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳氧基芳基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(Het)氨基硫代羰基)氨基；和單-或二(單-或二(Het)氨基羰基)氨基；R"選自烷基；烷氧基芳基烷基；芳基烷基；烷氧基羰基芳基烷基；芳氧基芳基烷基；Het-烷基；芳基-Het-烷基；芳基磺酰基-Het-烷基；芳基烷氧基烷基；芳氧基烷基；Het-烷氧基烷基；芳基羰基氧基烷基；Het-羰基氧基烷基；烷基磺?；趸榛?；烷基羰基烷基；芳基烷基羰基烷基；芳基羰基烷基；Het-羰基烷基；烯基；芳基烯基；Het-烯基；烷氧基芳基；Het;烷基羰基；烷氧基烷基羰基；芳基烷基羰基；芳基羰基；Het-羰基；芳基烷氧基羰基；芳氧基羰基；烯氧基羰基；單-或二(烷基)氨基羰基；單-或二(烷基)氨基硫代羰基；單-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；單-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基硫代羰基；單-或二(Het-烷基)氨基羰基；單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基硫代羰基；單-或二(芳基)氨基羰基；單-或二(芳基)氨基硫代羰基；單-或二(Het)氨基羰基；單-或二(芳基羰基)氨基硫代羰基；單-或二(芳基羰基)氨基羰基；單-或二(Het-羰基)氨基羰基；烷基磺?；?；芳基烷基磺?；?；烯基磺?；缓头蓟酋；换蛘?，當(dāng)p和q不都為2和/或s不為0時(shí)，W還表示氫、烷基或烷基羰基氧基烷基；R5表示烷基；W選自烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；羥基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；單-或二(芳基)氨基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基烷基和烷基磺酰基氧基烷基；X選自CR7RS;0;S;S(=0);S(0)2;和NR9;其中117和118各自獨(dú)立選自氫；羥基；烷基；和烷氧基；或R7和R8—起形成亞甲基基團(tuán)；或式-(CH2)2-;-(CH2)3-;-(CH2)4-;-(CH2)r;-0-(CH2)2-0-;或-0((:仏)30-的二價(jià)基團(tuán)；或者與它們相連的碳原子一起形成羰基；和W選自氫；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳基烷基；芳基烷基羰基；烷基磺?；环蓟酋；头蓟榛酋；?；烷基表示具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基或包含具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈部分和具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀部分的飽和烴基；各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代卣基；硝基；氰基；氧代；羥基；曱?；?；羧基和氨基；烯基表示具有l(wèi)-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀不飽和烴基或包含具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈部分和具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀部分的不飽和烴基；所述基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵基；硝基；氰基；氧代；羥基；甲酰基；羧基和氨基；芳基為苯基或萘基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代卣基；硝基；氰基；羥基；烷氧基；烷硫基；面代烷基；烷氧基羰基和烷基；或被式-(CH2)3-的二價(jià)基團(tuán)取代；Het表示包含l個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的飽和或不飽和的4-元、5-元或6-元單環(huán)，任選與苯環(huán)或與包含l個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的另一個(gè)環(huán)稠合；所述環(huán)各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、烷基、卣代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基羰基烷基；和卣基表示氟；氯；溴或石與；條件是排除以下化合物1)4-苯基-l-(3,3a,8,12b-四氬-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶；2)4-苯基-1-(l1-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[6,11]奠-2-基-甲基)-哌啶；3)4-苯基-1-(5-氟-3,3^8,121)-四氫-211小氧雜-二苯并[&}1]奠-2-基-曱基)-哌啶；4)(4-氟苯基)-[l-(3，3a,8，12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基-甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；5)(4-氟苯基)-[1-(1l-氟-3,3a,8，12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e，h]奠J-基甲基)-哌啶斗基]-曱酮；6)(4-氟苯基)-[l-(5-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；7)l-曱基-4-(3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-旅噪；8)l-甲基-4-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基-曱基)-哌"秦；9)l-甲基-4-(5,ll-二氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌嗪；10)2-[4-(3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e，h]奠-2-基甲基)-哌。秦-l-基]-乙醇；11)2-[4-(5,11-二氟-3,33,8,121)-四氫-21"1-1-氧雜-二苯并[6,}1]奠-2-基-甲基)-哌嗪-l-基]-乙醇12)2-[4-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氬-2H-l-氧雜-二苯并[e，h]奠-2-基曱基)-哌嗪-l-基]-乙醇；13)4-苯基-l-(2，3,3a,12b-四氫-l-氧雜-8-硫雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶；和14)l-曱基-4-(2,3,3a,12b-四氫-l-氧雜-8-硫雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌。秦。應(yīng)理解的是，在下文中，上述化合物排除在本發(fā)明之外，特別是排除在與化合物、藥物組合物、方法和用途有關(guān)的范圍之外。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)上的特征在于在2-位存在取代的環(huán)狀胺側(cè)鏈。發(fā)現(xiàn)該側(cè)鏈的存在使得化合物對D2受體具有有效的親和力，該活性是上述PCT說明書WO97/38991和WO99/19317中的化合物不具有的，使得本發(fā)明化合物特別適用于治療精神病，例如狂躁、興奮、攻擊癥和精神分裂癥的陽性(pos出ve)癥狀。與此相反，本發(fā)明化合物對去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體重吸收(norepinephrinetransporterreuptake,NET)不具有任何明顯的抑制活性，這說明本發(fā)明化合物不具有可用的抗抑郁活性。當(dāng)選擇具有某些治療特性的化合物時(shí)，不存在這種抗抑郁活性可能是有利的，特別是由于該化合物還對5-HT2A和5-HT2C受體具種活性概況。技術(shù)人員可容易地基于這種藥理學(xué)特性來選擇化合物。這些化合物的任何選擇包括在本發(fā)明內(nèi)。例如本發(fā)明涉及一種通式(I)的本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中i、j為整數(shù)，各自獨(dú)立選自0和1;Ri和R"各自獨(dú)立選自面基；氰基和烷氧基；A表示選自式(a)、(b)、(c)和(d)的基團(tuán)其中m為等于0、l或2的整數(shù)；n為等于2的整數(shù)；p為等于2或3的整數(shù)；q為等于2的整數(shù)；r為等于1或2的整數(shù)；s為等于0或2的整數(shù)；t為等于1的整數(shù)；環(huán)B表示稠合的苯環(huán)；或包含1個(gè)氧雜原子的稠合的5-元單環(huán)；其中各環(huán)B任選被烷基或烷氣基取代；Rs選自羥基；羧基，氛基；氧代；烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；烷氧基羰基氧基烷基；單-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；單醫(yī)或二(芳基)氨基羰基氧基烷基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基氧基烷基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基亞甲基；烯基；芳基；Het;烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰基氧基；芳基烷基羰基氧基；烷基羰基；Het-羰基；芳基-Het-羰基；芳基烯基-Het-羰基；烷氧基羰基；單-或二(烷基)氨基羰基；單-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基；單-或二(Het-烷基)氨基羰基；(單-或二(烷基)氨基烷基X烷基)氨基羰基；(芳基)(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；單-或二(烯基)氨基羰基；(烷基)(烯基)氨基羰基；單-或二(芳基)氨基羰基；單-或二(Het)氨基羰基；單-或二(烷基羰基)氨基；單-或二(烷氧基羰基)氨基；單-或二(烷氧基烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳硫基烷基羰基)氨基；單-或二(芳基烷基羰基)氨基；單-或二(Het-烷基羰基)氨基；單-或二(炔氧基羰基)氨基；單-或二(芳基羰基)氨基；單-或二(芳基芳基羰基)氨基；單-或二(Het-羰基)氨基；單-或二(芳基-Het-羰基)氨基；單-或二(烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳基烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳氧基羰基)氨基；單-或二(氨基烷基氨基硫代羰基)氨基；單-或二(烷基氨基羰基)氨基;單-或二(單-或二(烷氧基烷基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基烷基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(烷基磺?；榛?氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(Het-烷基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳氧基芳基)-氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(Het)氨基硫代羰基)氨基；和單-或二(單-或二(Het)氨基羰基)氨基；R"選自烷基；烷氧基芳基烷基；芳基烷基;烷氧基羰基芳基烷基；芳氧基芳基烷基；Het-烷基；芳基-Het-烷基；芳基磺酰基-Het-烷基；芳氧基烷基；Het-烷氧基烷基；烷基磺?；趸榛?；芳基羰基烷基；芳基烯基；烷氧基芳基；Het;烷基羰基；烷氧基烷基羰基；芳基羰基；Het-叛基；芳基烷氧基羰基；芳氧基羰基；烯氧基羰基；單-或二(烷基)氨基羰基;單-或二(烷基)氨基硫代羰基；單-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；單-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基硫代羰基；單-或二(Het-烷基)氨基羰基；單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基硫代羰基；單-或二(芳基)氨基羰基；單-或二(芳基)氨基硫代羰基；單-或二(芳基羰基)氨基硫代羰基；烷基磺?；环蓟榛酋；幌┗酋；缓头蓟酋；?；或者，當(dāng)p和q不都為2和/或s不為0時(shí)，W還表示氫、烷基或烷基羰基氧基烷基；R5表示烷基；116選自烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；羥基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；單-或二(芳基)氨基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基烷基和烷基磺?；趸榛籜選自CR7R8;0;S和NR9;其中R〒和RS各自獨(dú)立選自氫和烷基；和R9為烷基；更具體地講，本發(fā)明涉及一種通式(I)的本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中i為0;J為1;W為鹵基；A表示式(a)的基團(tuán)，其中(i)m為1;r為1，和W為羥基、氧代或烷氧基羰基；或(ii)m為2;r為15和W選自羥基；烷基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基羰基烷基；和亞烷基二氧基；或A表示式(b)的基團(tuán)，其中n為2;和環(huán)A表示稠合的苯環(huán)或包含氧雜原子的稠合的5-元環(huán)；所述環(huán)任選被烷基或烷氧基取代；或A表示式(c)的基團(tuán)，其中p和q各自等于2;和W選自Het-烷基；烷基纟炭基；芳基羰基；和烷基氨基羰基；或A表示式(d)的基團(tuán)，其中t為1;和Rs為任選被羥基取代的烷基；和X為-CH2-或-0-。更具體地講，本發(fā)明涉及一種通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中i為0;j為i;W為氟；A表示式(a)的基團(tuán)，其中(i)m為l;r為1;和R為3-羥基、3-氧代或3-烷氧基羰基；或(ii)m為2;r為1或2;和R3為3-或4-羥基；被羥基取代的3-或4-Cw烷基；或3-或4-烷氧基烷基；3-或4-烷氧基羰基；3-或4-烷氧基羰基烷基；或4,4-(羥基)(烷氧基烷基)；或4,4-亞乙基二氧基；或A表示式(b)的基團(tuán)，其中n為2'，和環(huán)A表示稠合的苯環(huán)或包含氧雜原子的稠合的5-元環(huán)；所述環(huán)被鞋烷基或烷氧基取代；或A表示式(c)的基團(tuán)，其中p和q各自為2;和R"為呋喃基烷基；環(huán)丙基羰基；苯基羰基；或環(huán)丙基氨基羰基;或A表示式(d)的基團(tuán)，其中t為1;和W為被羥基取代的烷基；和X為-CHr或-0-。更具體地講，優(yōu)選以下化合物1)l-(ll-氟-3，3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-吡咯烷-3-酮；2)Hll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；3)l-(ll-氟-3，3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-4-呋喃-3-基甲基-哌溱；4)環(huán)丙基-[4-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e，h]奠-2-基甲基)-哌溱-1-基]-曱酮；5)[4-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e，h]奠-2-基甲基)_哌嗪小基]_苯基_甲酮；6)N-環(huán)丙基-4-(ll-氟-3,3a，8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌嗪-1-甲酰胺；7)[4-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)_嗎啉_2-基]-曱醇；8)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-3-醇；9)[l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-3-基]-曱醇；10)[l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲醇；11)3-[l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氬-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-哌啶-4-基]-丙-l-醇；12)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)_哌咬_4-曱酸乙酯；13)[l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯；14)[5-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-八氫-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基]-甲醇；15)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-吡咯烷-3-醇；16)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)_哌咬一4-醇；17)2-[l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-基]-乙醇;18)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e，h]奠-2-基甲基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇；19)2-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-6,7-二曱氧基-l,2,3,4-四氬-異奮啉；和20)8-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-l,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷。更具體地講，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物(特別是上述化合物)的[2R-(2a,3aa,12b(3)]-異構(gòu)體。更具體地講，本發(fā)明涉及一種本發(fā)明化合物(特別是上述化合物)的草酸鹽特別是l:l的草酸鹽和三氟乙酸鹽特別是l:l的三氟乙酸鹽。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括以下化合物1)[2R隱(2a,3aa,12b卩)]l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l畫氧雜-二苯并[e,h]奠-^基甲基)-吡咯烷；酮(化合物7);2)〖2R-(2a,3aa,12b卩)]-(3'RS)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜一二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯'草酸鹽(l:l)(化合物11);3)[2R-(2a,3aa,12bp)]l-(ll畫氟-3,3a,8,12b-四氫-2H誦l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-4-呋喃-3-基曱基-哌溱'三氟乙酸鹽(1:1)(化合物61);4)[2R-(2a,3aa，12b卩)]環(huán)丙基-[4-(ll畫氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌嗪-l-基]-甲酮'草酸鹽(l:l)(化合物78);5)[2R-(2a,3aa,12b卩)][4畫(ll-氟-3,3a，8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌嗪-l-基]-苯基-甲酮.草酸鹽(l:l)(化合物82)6)[2R誦(2a,3aa，12b卩)]]^-環(huán)丙基國4-(11-氟-3,33,8,121>四氬-2^1-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌溱-l-甲酰胺'草酸鹽(l:l)(化合物94);7)[2R-(2a,3aa,12b卩)〗國(3'RSH4-(ll-氟畫3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-^基曱基)-嗎啉-2_基]-曱醇.草酸鹽(l:l)(化合物128);8)[2R-(2a,3aa,12b卩)H3'RS)-l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-哌啶-3-醇(化合物140);9)[2R-(2a,3aa，12b(3)]國(3'RS)-[l畫(ll-氟-3,3a，8,12b-四氫-2H國l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-3-基]-曱醇'草酸鹽(l:l)(化合物147);10)[2R-(2a,3aa，12b卩)][l國(ll-氟-3,3a，8,12b-四氫畫2H-l棚氧雜-二苯并[e,h]奠-h基甲基)-哌啶4-基]-甲醇(化合物UO);11)[2R-(2a,3aa,12b卩)]3-[1-(1l-氟-3,3a，8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶岑基]-丙-l-醇'草酸鹽(l:l)(化合物155);12)[2R-(2a,3aa,12b(3)]l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-哌啶-4-曱酸乙西旨(化合物161);13)[2R-(2a,3aa,12b卩)][l-(ll-氟畫3,3a,8,12b-四氫誦2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶_4_基]-乙酸乙酯.草酸鹽(1:1)(化合物164);和14)[2R-(2a,3aa，12b卩)]-(2'RS,3a'RS,7a'RS)[5-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫JH-l-氧雜-二苯并[e,h]奠J-基甲基)-八氫-呋喃并[S》c]吡啶-2-基]-甲醇'草酸鹽(l:l)(化合物274)。最特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括以下化合物1)[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(3'RS)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[^]奠-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇.草酸鹽(1:1)(化合物i);2)[2R-(2a,3aa，12b(3)]l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠冬基曱基)-哌啶-肛醇'草酸鹽(l:l)(化合物I44);3)[2R-(2a,3aa,12b|3)]2-[1-(1l-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠J-基甲基)-哌啶-4_基]-乙醇(化合物I53);4)[2R-(2a,3aa,12b卩)]2-(1l-氟誦3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并^,11]奠-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1,2，3,4-四氫-異喹啉'三氟乙酸鹽(1:1)(化合物272);5)[2R-(2a,3aa,12卿l國(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-4-曱氧基甲基-哌啶-4-醇.三氟乙酸鹽(1:1)(化合物276);和6)[2R-(2a,3aa,12bp)]8-(ll-氟-3，3a,8,12b-四氫-2H誦l畫氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-l,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.S]癸烷(化合物277)。發(fā)明詳述在本申請的范圍內(nèi)，烷基的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、己基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在本申請的范圍內(nèi)，"本發(fā)明化合物"是指通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽定義為包括式(I)化合物可以形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽?？捎眠m當(dāng)?shù)乃崽幚硎?I)化合物的堿形式制得所述鹽，所述酸例如為無^^酸類，例如氬卣酸類特別是氬氯酸、氪溴酸、硫酸、硝酸和-磷酸；有機(jī)酸類，例如乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、扁桃酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、樸酸和扁桃酸。相反地，用適當(dāng)?shù)膲A處理，所述酸加成鹽形式可轉(zhuǎn)化為游離形式。用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理，包含酸性質(zhì)子的式(I)化合物還可轉(zhuǎn)化為具有治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式(堿加成鹽)。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式的實(shí)例有銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機(jī)堿的鹽，例如卡星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽，及與氨基酸類例如精氨酸和賴氨酸的鹽。相反地，用適當(dāng)?shù)乃崽幚恚鳆}形式可轉(zhuǎn)化為游離形式。在本申請的范圍內(nèi)使用的術(shù)語"加成鹽"還包括式(I)化合物及其鹽可以形成的溶劑化物。此種溶劑化物例如為水合物和醇化物。式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括其中一個(gè)或數(shù)個(gè)氮原子氧化成所謂的N-氧化物的那些式(I)化合物，特別是其中一個(gè)或多個(gè)叔氮(例如特別是連接R1和R2取代基的那些叔氮)被N-氧化的那些式(I)化合物。技術(shù)人員無需任何創(chuàng)造性技術(shù)即可容易地制得這種N-氧化物，且由于這些化合物在人體內(nèi)攝取時(shí)通過氧化形成，為代謝產(chǎn)物，因此為式(I)化合物明顯的替換物。如通常所知的，氧化通常為藥物代i射的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry(有機(jī)藥物和藥物化學(xué)教科書)，1977，第70-75頁)。同樣如通常所知的，還可給予人化合物的代謝產(chǎn)物形式來代替化合物本身，具有非常相同的效果。本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)可氧化的氮(叔胺部分)。因此非?？赡茉谌舜x時(shí)形成N-氧化物。根據(jù)將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的本領(lǐng)域已知的步驟，式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。通?？赏ㄟ^式(I)的起始物質(zhì)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)來進(jìn)行^f述N-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物的實(shí)例有過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物包括過氧酸類，例如過氧化苯甲酸(benzenecarboperxoxicacid)或經(jīng)卣基取代的過氧化苯曱酸例如3-氯過氧化苯曱酸、過氧鏈烷酸例如過氧醋酸、烷基氫過氧化物例如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑例如為水、低級鏈烷醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯曱烷以及這些溶劑的混合物。式(I)化合物的季銨鹽定義為能通過式(I)化合物的堿性氮與適當(dāng)?shù)募句@化試劑反應(yīng)形成的所述化合物，舉例而言所述季銨化試劑例如任選取代的烷基卣化物、芳基囟化物或芳基烷基卣化物，特別是曱基碘和千基碘。還可使用具有良好離去基團(tuán)的其他反應(yīng)物，舉例而言例如烷基三氟甲磺酸鹽，烷基甲磺酸鹽和烷基對-甲苯磺酸鹽。季銨鹽具有至少一個(gè)帶正電荷的氮。藥學(xué)上可接受的反荷離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根離子和乙酸根離子。本發(fā)明還固有地包括本發(fā)明化合物的具有藥理活性的衍生物(通常稱為"前藥")，其體內(nèi)降解得到本發(fā)明化合物。對于目標(biāo)受體，前藥通常(但不總是)比降解產(chǎn)生的化合物的效力低。當(dāng)所需化合物的化學(xué)或物理性能使得給藥困難或效率低時(shí)，前藥是特別是有用的。例如所需化合物可能僅很少溶解，可能傳輸通過粘膜上皮較差，或者可能血漿半衰期不合乎需要地短。有關(guān)前藥的其他討論可見Stella,V.丄等的"Prodrug(前藥)"，DrugDeliverySystems(藥物傳輸系統(tǒng))，1985，第112-176頁，和Dmgs(藥物)，1985，29，第455-473頁。具有藥理活性的本發(fā)明化合物的前藥形式通常為含有酯化或酰胺化的酸基的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式及其N-氧化物形式。這種酯化的酸基包括式-COORX的基團(tuán)，其中RX為C"烷基、苯基、芐基或以下基團(tuán)中的一種酰胺化的基團(tuán)包括式-CONRyRZ的基團(tuán)，其中Ry為H、d—6烷基、苯基或芐基，RZ為-OH、H、d—6烷基、苯基或芐基。含有氨基的本發(fā)明化合物可與酮或醛例如甲醛反應(yīng)，形成曼尼希^<。該-喊在水溶液中以一級動(dòng)力學(xué)水解。在本申請的范圍內(nèi)，本發(fā)明化合物固有地包括其所有的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。本文使用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)體形式"定義了式(I)化合物可能具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。除非另外提及或指出，否則化合物的化學(xué)命名代表所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。更具體地講，立構(gòu)中心可具有R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物在所述雙鍵上可具有E或Z-立體化學(xué)。因此，式(I)化合物的所有的立體化學(xué)異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。采用CAS命名原則，當(dāng)分子中存在兩個(gè)已知絕對構(gòu)型的立構(gòu)中心時(shí)，指定編號最小的手性中心(參比中心)為R或S(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)。使用相對標(biāo)示符號[11*,11*]或[11*,3*]表示第二立構(gòu)中心的構(gòu)型，其中11*總是指定參比中心，[R氣R1表示具有相同手性的中心，[R、S"表示具有不同手性的中心。例如如果分子中編號最小的手性中心具有S構(gòu)型，而第二中心具有R構(gòu)型，則立體標(biāo)示符號指定為S-[R*,S*]。如果使用"a"和"p"，則在具有最低環(huán)數(shù)的環(huán)體系中，在不對稱石友原子上最高優(yōu)先取代的位置總是在環(huán)體系決定的平均面的"a"位。在環(huán)體系中在其他不對稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置(式(I)化合物中的氫原子)相對參比原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，如果在環(huán)體系決定的平均面(meanplan)的同側(cè)，則命名為"a",或者如果在環(huán)體系決定的平均面的另一側(cè)，則命名為"(3"。在本申請的范圍內(nèi)，本發(fā)明化合物固有地包括其化學(xué)元素的所有的同位素組合。在本申請的范圍內(nèi)，化學(xué)元素，特別是當(dāng)涉及式(I)化合物時(shí)，包括所有的同位素和該元素的同位素混合物，這些同位素或者天然存在或者合成制備，或者具有天然豐度或者為富含同位素的形式。更具體地講，當(dāng)涉及氫時(shí)，應(yīng)理解為是指巾、2H、3H及其混合物；當(dāng)涉及碳時(shí)，應(yīng)理解為是指"C、I2C、13C、"C及其混合物；當(dāng)涉及氮時(shí)，應(yīng)理解為是指"N、14N、"N及其混合物；當(dāng)涉及氧時(shí)，應(yīng)理解為是指140、150、160、170、180及其混合物；當(dāng)涉及氟時(shí)，應(yīng)理解為是指"F、"F及其混合物。因此，本發(fā)明化合物固有地包括含有一種或多種元素的一種或多種同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，也稱為放射性標(biāo)記化合物，其中一種或多種非放射性原子被其放射性同位素中的一種置換。術(shù)語"放射性標(biāo)記化合物"是指包含至少一個(gè)放射性原子的任何式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽。例如可使用正電子或發(fā)射y射線的;^欠射性同位素標(biāo)記化合物。對于放射性配合基-結(jié)合技術(shù)(膜受體分析)，311-原子或1251-原子為所選的待置換原子。對于成象，最常使用的正電子發(fā)射(PET)放射性同位素為"C、18F、"0和"N,這些同位素均由加速器產(chǎn)生，半衰期分別為20、100、2和10分鐘。由于這些放射性同位素的半衰期太短，因此僅在就地設(shè)置有制備用的加速器的情況下是可行的，因此限制了其使用。最廣泛使用的這些同位素為18F、99mTc、加T1和1231。在分子中這些放射性同位素的處理、其制備、分離和加入為技術(shù)人員已知的。更具體地講，放射性原子選自氫、碳、氮、硫、氧和卣素。優(yōu)選放射性原子選自氫、碳和卣素。更具體地講，放射性同位素選自3H、"C、18F、1221、1231、1251、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。優(yōu)選放射性同位素選自3H、"C^。18F。根據(jù)ChemicalAbstracts命名定義的式(I)化合物中存在的四環(huán)體系的編號示于下式。式(I)化合物在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有至少3個(gè)立構(gòu)中心，即碳原子2、3a和12b。所述不對稱中心及任何其他可能存在的不對稱中心用標(biāo)示符號R及S表示。合物形式合成，所述外消旋體混合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的拆分方法將其彼此分離。通過與合適的手性酸反應(yīng)，式(I)外消旋化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽形式。隨后例如通過選擇性或分步結(jié)晶法將所述非對映異構(gòu)體鹽形式分離，并用堿從中釋放出各對映異構(gòu)體。一種可選的分離式(I)化合物對映異構(gòu)體形式的方法包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，條件是所述反應(yīng)是以立體特異性進(jìn)行。如果需要特定的立體異構(gòu)體，優(yōu)選所述化合物通過立體特異性的制備方法合成。這些方法最好使用純對映異構(gòu)體的起始物質(zhì)。消旋混本發(fā)明化合物對于5-HT2受體(特別是對于5-HTm及5-HT2C受體)具有親和力(命名是根據(jù)D.Hoyer在"Serotonin(5-HT)inneurologicandpsychiatricdisorders(神經(jīng)和精神疾病中的血清素)，，，M.D.Ferrari》扁豐尋,1994年由BoerhaaveCommissionoftheUniversityofLeiden出版)和對于D2受體具有親和力。本發(fā)明化合物的血清素拮抗性質(zhì)可經(jīng)由公開于DrugDev.Res.,13,237-244(1988)的"5-hydroxytryptophanTestonRats(5-羥基色氨酸在大鼠上的測試)"的抑制性質(zhì)證明。本發(fā)明化合物還具有良好的物理化學(xué)性質(zhì)。例如它們?yōu)榛瘜W(xué)穩(wěn)定的化合物。鑒于本發(fā)明化合物能阻斷5-HT2受體，特別是能阻斷5-H丁2a和5-HT2c受體以及D2受體，本發(fā)明化合物可用作藥物，特別是用于預(yù)防和治療通過這些受體中的一種介導(dǎo)的病癥的治療。因此，本發(fā)明涉及一種通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氣化物形式或其季4會(huì)鹽在制造用于治療(預(yù)防或治療或預(yù)防和治療)通過5-HT2受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季4妄鹽在制造用于治療(預(yù)防或治療或預(yù)防和治療)通過D2受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季^I會(huì)鹽在制造用于治療(預(yù)防或治療或預(yù)防和治療)通過5-HT2和/或D2受體介導(dǎo)的病癥的藥物的用途。鑒于這些藥理學(xué)和物理化學(xué)性能，式(I)化合物可作為治療藥物使用，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、雙向性情感障礙、睡眠和性功能障礙、精神病、邊緣型精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙或強(qiáng)迫癥、社會(huì)恐懼癥或恐慌癥、器質(zhì)性精神障礙、兒童的精神障礙例如ADHD、攻擊癥、老人的記憶疾病和態(tài)度疾病(attitudedisorder)、成癮、肥胖癥、貪食癥及類似的疾病。更具體地講，本發(fā)明化合物可作為抗焦慮藥、抗沖青神病藥、抗精神分裂癥藥、抗偏頭痛藥及作為可克服藥物濫用成癮性的藥物使用。式(I)化合物也可作為治療運(yùn)動(dòng)性障礙的治療藥物使用。最好將本發(fā)明化合物與傳統(tǒng)治療此種疾病的藥物結(jié)合使用。式(I)化合物也可作為治療或預(yù)防外傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病等造成的神經(jīng)系統(tǒng)傷害；心血管疾病例如高血壓、血栓形成、中風(fēng)等；胃腸疾病例如胃腸系統(tǒng)蠕動(dòng)功能失調(diào)等。鑒于式(I)化合物的上述用途，本發(fā)明也提供一種治療患有此類疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ龇椒òㄈ硇越o予有效治療上述疾病的治療量的式(I)化合物，特別是治療焦慮、精神病、偏頭痛及藥物濫用的成癮性。具體地說，式(I)化合物可用于制造藥物，供治療焦慮、精神病、偏頭痛及藥物濫用的成癮性。治療此類疾病的技術(shù)人員從下文陳述的測試結(jié)果就可決定有效治療的每曰劑量。有效治療的每日劑量為約0.01毫克/千克至約10毫克/千克體重，優(yōu)選為約0.05毫克/千克至約1毫克/千克體重。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的作為活性組分的本發(fā)明化合物，特別是式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽。為了方便給藥，本發(fā)明化合物可針對給藥目的調(diào)配成不同的藥物形式。本發(fā)明化合物，特別是式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽或其任何亞組(subgroup)或組合可針對給藥目的調(diào)配成不同的藥物形式。可使用的適當(dāng)?shù)慕M合物為通常用于全身性給藥的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，有效量的作為活性成份的特定化合物(任選以其加成鹽形式)與藥學(xué)上可接受的載體均質(zhì)混合在一起，所述載體可根據(jù)給藥所需的制劑形式而有多種不同的形式。這些藥物組合物適宜為單位劑型，特別適于經(jīng)口服、直腸、經(jīng)皮或不經(jīng)腸道注射或吸入。例如在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，在為口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳液劑和溶液劑的情形下，藥用介質(zhì)例如為水、二醇類、油類、醇類等；或在為散劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情形下，使用固體載體例如淀粉類、糖類、高呤土、稀釋劑類、潤滑劑類、粘著劑類、崩解劑類等。因?yàn)楸阌诮o藥，片劑和膠嚢劑代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。對于不經(jīng)腸道的組合物，載體通常包括至少為大部分的無菌水，但也可包括其他成份例如以便有助溶出。例如可制備注射用的溶液，其中載體包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽和葡萄糖溶液的混合物。例如可制備注射用的溶液，其中載體包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽和葡萄糖溶液的混合物。包含式(I)化合物的注射溶液可以用油調(diào)配以延長作用期。適于此用的油例如有花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成的長鏈脂肪酸甘油酯和這些和其他油的混合物。還可制備注射用的懸浮液，其中可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、混懸劑等。還包括固體形式的制劑，在使用之前不久轉(zhuǎn)化為液體形式的制劑。適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含促滲劑及/或合適的潤濕劑，任選結(jié)合少量任何性質(zhì)的合適的添加劑，所述添加劑不會(huì)對皮膚造成明顯的有害效應(yīng)。所述添加劑可促進(jìn)對皮膚的給藥和/或幫助制備所需的組合物。這些組合物可以不同的方式給藥，例如皮膚貼劑、點(diǎn)劑(spot-on)、軟膏。由于式(I)化合物的酸或堿加成鹽比相應(yīng)的堿或酸形式有較高的水溶性，更適于制備水性組合物。特別是最好將上述藥物組合物調(diào)配成單位劑型，供方便給藥和使劑量一致。本文使用的"單位劑型"是指物理上離散的單位，適于作為單位劑量使用，每個(gè)單位包含經(jīng)過計(jì)算對于需要治療的病癥可產(chǎn)生所需的治療效應(yīng)的預(yù)先決定含量的活性成分，配以所需藥物載體。此種單位劑型的實(shí)例為片劑(包括刻線或包衣的片劑)、膠嚢劑、丸劑、散劑包裝、糯米紙嚢劑、栓劑、注射用的溶液等及其分隔的倍數(shù)量。由于本發(fā)明化合物為有效的口服給藥化合物，因此包含所述化合物的藥物組合物用于口服給藥是特別有利的。為了增加式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和穩(wěn)定性，可最好使用a-、P-或Y-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-鞋丙基-p-環(huán)糊精。還有共溶劑，如醇類，可以改進(jìn)本發(fā)明化合物在藥物組合物中的溶解性和穩(wěn)定性。制備通?？捎檬?m)中間體化合物N-烷基化式(n)中間體化合物來制備式(I)化合物，其中w為合適的離去基團(tuán)，例如卣基如溴基或有機(jī)磺酰基例如對-甲苯磺?；?。CH2一W在中間體化合物(II)和(III)中，i、j、R1、R2、X和環(huán)狀部分A如式(I)化合物所定義。所述N-烷基化可方便地在反應(yīng)惰性溶劑中并任選在合適的堿例如氧化鈣存在下進(jìn)行，所述溶劑舉例而言例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、曱基異丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙腈。攪拌和高溫(例如回流溫度)可增加反應(yīng)速率?；蛘咚鯪-烷基化反應(yīng)也可使用Monkovic等(J.Med.Chem.(1973),16(4)，403-407頁)所述的步驟進(jìn)行，其中包括使用加壓反應(yīng)容器。制備式(I)化合物的可選方法包括以下描述的那些方法。式(Ib)表示的式(I)化合物可通過式(IV)化合物(其中L為離去基團(tuán)，例如卣基如氯)與式(V)化合物在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中和例如聚合物負(fù)載的三(羥甲基)氨基曱烷(trisamine)、MP-碳酸酯、聚合物負(fù)載的異氰酸酯和含有Me2NCHO的聚合物負(fù)載的DIEA—起反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(a)的基團(tuán)，其中R為Het-羰基；芳基-Het-羰基；芳基烯基-Het-羰基，其中Het-部分通過環(huán)氮雜原子與羰基相連；或W為單-或二(烷基)氨基羰基；單-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基；單-或二(Het-烷基)氨基羰基；單-或二(單-或二-(烷基)氨基烷基)氨基羰基；(芳基)(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；(烷基)(烯基)氨基羰基；或單-或二(芳基)氨基羰基；式(Ib)中，-NRaRb為N-Het-;N-芳基-Het-;N-芳基烯基-Het-;或單-或二(烷基)氨基；單-或二(烷硫基烷基)氨基；單-或二(芳基烷基)氨基；單-或二(Het-烷基)氨基；單-或二(單-或二(烷基)氨基烷基)氨基；芳基(烷氧基羰基)烷基氨基；(烷基)(烯基)氨基羰基；或單-或二(芳基)氨基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>中Ij為離去基團(tuán)，例如卣基如氯)在合適的溶劑(例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或二甲基亞砜)中，如果需要在堿(例如氫化鈉或碳酸鉀)存在下反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(C)的基團(tuán)，其中W為羥烷基、烷氧基羰基烷基、芳基磺?；騂et;式(Ic)中，W為羥烷基、烷氧基羰基烷基、芳基磺酰基或Het。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>式(Id)表示的式(I)化合物可通過式(VI)化合物與式(VIII)化合物(其中L2為離去基團(tuán)，例如卣基如氯)在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中，在堿(例如氫化鈉)存在下反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(c)的基團(tuán)，其中W為烯氧基羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基；式(Id)中，Rd為烯基、芳基或芳基烷基。如在聚合物負(fù)載的氰基硼氫化鈉(PS-CNBH4Na)和聚合物負(fù)載的磺酸(PS-S03H)存在下，在四氫呋喃/乙酸和含有TFA的二氯甲烷中反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(c)的基團(tuán)，其中R"為烷基、芳基烯基、Het-烷基、芳基-Het-烷基、烷氧基芳基烷基、芳基烷基、芳氧基芳基烷基、烷氧基芳基烷基或芳基磺?；?Het-烷基；式(Ie)中，IT為烷基、芳基烯基、Het-烷基、芳基-Het-烷基、烷氧基芳基烷基、芳基烷基、芳氧基芳基烷基、烷氧基芳基烷基或芳基磺酰基-Het-烷基(CH2Re形成最終的W基團(tuán))。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(例如三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷或乙腈)中反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(c)的基團(tuán)，其中R"為單-或二(烷基)氨基羰基、單-或二(芳基烷基)氨基羰基、-單-或二(烷硫基烷碁)氨基羰基、單-或二(Het-烷基)氨基羰基或單-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；式(If)中，R1為烷基、芳基烷基、烷硫基烷基、Het-烷基或烷氧基烷基。(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(其中L3為離去基團(tuán)，例如囟基如氯)與R-DIEA、R-Trisamine和R-NCO在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(a)的基團(tuán)，其中r為l,W為烷氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷氧基烷氧基羰基氨基、芳氧基凝基氨基、單-或二烷基氨基羰基氨基、Het-羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、芳基-Het-羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基芳基羰基氨基、Het-烷基羰基氨基、芳硫基烷基羰基氨基或芳基烷氧基羰基氨基；式(Ig)中，Rs為烷氧基、炔氧基、烷tt烷氧基、芳氧基、單-或二烷基氨基、Het、芳基、芳基烷基、芳基-Het、烷基、芳基芳基、Het-烷基、芳硫基烷基或芳基烷氧基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>式(Ih)表示的式(I)化合物可通過式(XI)化合物與式(XIII)化合物(其中用于制備羰基氨基化合物時(shí)X為O或用于制備硫代羰基氨基化合物時(shí)X為S)與R-DIEA、R-Trisamine和R-NCO在合適的溶劑(例如二氯曱烷)中反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(a)的基團(tuán)，其中r為l，R3為烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳氧基芳基氨基羰基氨基、芳基氨基硫代羰基氨基、Het-氨基硫代羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基羰基氨基、氨基烷基氨基硫代羰基氨基、Het-烷基氨基硫代羰基氨基、烷氧基烷基氨基硫代羰基氨基或烷基磺?；榛被虼驶被?；式(Ih)中，當(dāng)X為氧時(shí)，Rh為烷基、芳基烷基、芳基、芳氧基芳基或烷氧基羰基烷基，或當(dāng)X為硫時(shí)，Rh為芳基、Het-、氨基烷基、Het-烷基、烷氧基烷基或烷基磺?；榛?XI)(XIII)(lh)式(Ii)表示的式(I)化合物可通過式(VI)化合物與式(XIV)化合物和聚苯乙烯-異氰酸酯在合適的溶劑(例如二氯曱烷)中反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(c)的基團(tuán)，其中W為烷基氨基硫代羰基、烷氧基羰基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基烷基氨基硫代羰基或芳基羰基氨基硫代羰基；式(Ii)中，RJ為烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基或芳基羰基。(vi),釆用與以上方法類似的方式中，式(Ij)表示的式(I)化合物可通過式(VI)化合物與式(xv)化合物和聚苯乙烯-異氰酸酯在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(c)的基團(tuán)，其中W為烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或烷氧基羰基烷基氨基羰基；式(Ij)中，RJ為烷基、芳基或烷氧基羰基烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(VI)(XV)(ij)物(其中1^為離去基團(tuán)例如囟基，例如氯)在堿(例如三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如二氯曱烷)中反應(yīng)制備，式(I)中，A為式(c)的基團(tuán)，其中p和q各自為2，W為烷基磺?；趸榛?—式(Ik)中，Rk為烷基磺?；?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>分別用式(Im-l)和(Im-2)表示的式(I)化合物可通過例如用堿(例如叔丁醇鉀)在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中處理式(XVIII)化合物，閉環(huán)形成式(Im-l)和(Im-2)化合物的混合物，可通過常規(guī)的方式(例如柱色譜法)分離該化合物，式(I)中，A為式(d)的基團(tuán)，其中基團(tuán)116在3-位且為烷氧基羰基甲基或羥基羰基曱基；式(Im-l)和(Im-2)中，Rml為烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中，例如用氫化鋁鋰還原，式(Im-l)化合物可轉(zhuǎn)化為式(Im-3)表示的式(I)化合物，其中116為2-羥乙基。例如在堿(如三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如二氯曱烷)中，例如用烷基磺酰卣(例如烷基磺酰氯)處理，所得到的式(Im-3)化合物可轉(zhuǎn)化為式(Im-4)表示的式I化合物，其中116為烷基磺酰基氧基乙基。在合適的溶劑(例如甲醇或(CH3)2CHO)中，例如用式RM-M化合物(其中M為堿金屬例如鈉)處理，式(Im-4)化合物可轉(zhuǎn)化為式(Im-5)表示的式(I)化合物，其中W為烷氧基乙基或芳氧基乙基，式(Im-5)中，R"^為烷基或芳基。或者在堿(例如氧化鈣)存在下，在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中，例如用式R"^H的化合物處理，式(Im-4)化合物可轉(zhuǎn)化為式(Im-6)表示的式(I)化合物，其中RS為單-或二-烷基氨基乙基，式(Im-6)中，Rm3為單-或二-烷基氨基。(Im-6)或者在l-羥基-lH-苯并三唑、(CH3)2CHO和二環(huán)己烷碳二亞胺存在下，用式R^H化合物處理，式(Im-2)化合物可轉(zhuǎn)化為式(Im-7)表示的式(I)化合物，其中116為單-或二-烷基氨基羰基曱基或芳基氨基羰基甲基，式(Im-7)中，R^為單-或二-烷基氨基或芳基氨基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(xvni)化合物。采用本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，式(I)化合物還可彼此轉(zhuǎn)化，例如(a)例如在堿(例如三乙胺)存在下，通常在溶劑(例如二氯曱烷和/或DMSO)中，用氧化劑(例如C1C0C0C1)處理，式(I)化合物(其中R3為羥基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中W為氧代)；(b)通常在溶劑(例如四氫呋喃)中，用格氏試劑(例如CH3MgCl)處理，式(I)化合物(其中R為氧代)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中R3為偕(gem)(羥基X烷基》；(c)例如在堿(例如氫化鈉)存在下，通常在溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷)中，用適當(dāng)?shù)耐榛噭?例如烷基卣化物，如烷基碘)處理，式(I)化合物(其中W為羥基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中W為烷氧基)；(d)例如在三苯基膦和CH3CH2CON-NCOCH2CH3存在下，通常在溶劑(例如四氫呋喃)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟噭?例如相應(yīng)的酚)處理，式(I)化合物(其中W為羥基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中W為芳氧基)；采用類似的方式，式(I)化合物(其中W為鞋烷基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中W為芳氧基烷基)；(e)例如在氫氧化鈉或氫氣化鋰存在下，通常在水性溶劑(例如二噁烷)中，通過在堿性條件下水解，式(I)化合物(其中W為烷氧基羰基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中R"為羥基羰基)；'(f)例如在氫化鋁鋰存在下，通常在溶劑(例如四氬吹喃或乙醚)中，通過還原，式(I)化合物(其中W為烷氧基羰基或烷氧基羰基烷基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中W為羥烷基)；(g)在鈀化合物(如Pd(PPh3)4)存在下，在合適的溶劑(例如N,N-二曱基甲酰胺)中，用氰化物(例如氰化鋅)處理，式(I)化合物(其中W為鹵基，例如碘)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中W為氰基)；(i)例如在聚合物負(fù)載的-DIPEA、-DIEA或-Trisamine存在下，通常在溶劑(例如二氯曱烷)中，用適當(dāng)?shù)孽；噭?例如酰卣，如酰氯)處理，式(I)化合物(其中W為羥基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中W為烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或芳基烷基羰基氧基)；(ii)例如在堿(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下，通常在溶劑(例如二氯曱烷)中，用適當(dāng)?shù)孽；噭?例如酰卣，如酰氯)處理，式(I)化合物(其中R3為羥烷基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中R3為烷氧基羰基氧基烷基)；(h)在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中，例如用1(Py)2.BF4處理，下式(In-l)表示的式(I)化合物(其中A為式(a)的基團(tuán)，m為2，兩個(gè)R3基團(tuán)分別為羥基和l-丙烯基)可轉(zhuǎn)化為式(In-2)化合物，隨后在合適的溶劑(例如曱醇)中，例如用曱醇鈉處理，式(In-2)化合物可轉(zhuǎn)化為下式(In-3)表示的式(I)化合物(其中A為式(b)的基團(tuán)，環(huán)B被幾甲基取代)。①例如在堿(例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)存在下，通常在溶劑(例如二氯甲烷)中，用適當(dāng)?shù)腎TNC0化合物(其中R。為烷基、芳基或芳基烷基)處理，式(I)化合物(其中A為式(a)的基團(tuán)，其中W為羥烷基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中R3為烷基氨基羰基氧基烷基、芳基氨基^^氧基烷基或芳基烷基氨基羰基氧基烷基)；采用類似的方式，式(I)化合物(其中W為羥烷基)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中W為烷基氨基羰基氧基烷基)。以上提到的中間體化合物或者為可購置商品或者可采用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如式(III)中間體化合物可根據(jù)Monkovic等的(J.Med.Chem.(1973)，16(4),第403-407頁)所述的方法制備?；蛘呤?m)中間體化合物還可通過式(XIX)環(huán)氧化物衍生物與式(XX)格氏試劑(其中X適宜為鹵基)反應(yīng)制備，形成式(XXI)中間體化合物，可隨后根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法(例如Monkovic等描述的方法)環(huán)化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>則式(XIX)環(huán)氧化物可使用本領(lǐng)域已知的方法(例如用合適的過氧化物(例如間-氯過苯甲酸)環(huán)氧化式(xxn)中間體化合物)制備。s過氧化物、-^,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>pan)通過施用本領(lǐng)域已知的方法可制得式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式?？赏ㄟ^物理方法(例如選擇性結(jié)晶法和層析技術(shù)，例如逆流分布法、液相色譜法等)分離各種非對映異構(gòu)體。實(shí)驗(yàn)部分下文中，"DMF，定義為N,N-二曱基甲酰胺，"DCM，，定義為二氯曱烷，"DIPE，，定義為二異丙基醚，"DMSO"定義為二甲基亞砜，"Et20"定義為乙醚，"EtOAc"定義為乙酸乙酯，"EtOH"定義為乙醇，"MeOH"定義為甲醇，"TFA"定義為三氟乙酸，"THF，，定義為四氫p夫喃。A.制備中間體化合物實(shí)施例Al制備中間體1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將[2R-(2a,3aa,12b卩)]-ll-氟-2-羥曱基-3,3a,8,12b-四氬-2H-二苯并[3,4:6,7]環(huán)庚三烯并[l,2-b]呋喃(4.1g，0.0144mol)溶解于DCM(20ml)中。加入三乙胺(0.0173mo1),隨后用水浴將該混合物冷卻。在±5分鐘內(nèi)加入4-甲基-苯磺酰氯(0.0159mol)在DCM(10ml)中的溶液。將該混合物于0。C下攪拌2小時(shí)，隨后讓其升至室溫。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。加入水(20ml)。將各層分離。有機(jī)相在10%的碳酸鉀水溶液中攪拌l小時(shí)。將各層分離。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在甲苯(30ml)中攪拌。加入10%的碳酸鉀水溶液(30ml)。將各層分離。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到5.8g(92%)[2R-(2a,3aa，12b!3)]ll-氟-3，3a，8,12b-四氫-2H-二苯并[3,4:6,7]環(huán)庚三烯并[l,2-b]呋喃-2-甲醇-4-曱基苯磺酸鹽，中間體1。543741善8]'實(shí)施例A2制備中間體2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>于0°C下將亞硫酰氯(0.006325mol)緩慢加至化合物156(0.001265mol)在甲苯(6ml)中的混合物中，將反應(yīng)混合物于70。C下加熱10小時(shí)，隨后冷卻至室溫。將揮發(fā)物真空蒸發(fā)。加入甲苯(10ml),隨后將該混合物真空蒸發(fā)，得到中間體2。實(shí)施例A3制備中間體3[2R-(2a,3aa,12b(3)]將中間體l(0.023mol)、哌嗪(0.23mol)和氧化鈣(2.3mol)在THF中的混合物攪拌并于140。C(油浴溫度)下加熱16小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。濾除固體并將濾液蒸發(fā)。將殘余物置于EtOAc中，隨后水洗兩次。將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)(真空)，得到褐色油狀中間體3。實(shí)施例A4a)制備中間體4H2R畫(2a,3aa,12bl3)]將中間體l(0.0068mol)、2-氨基-乙醇(0.068mol)和氧化鈣(0.068mol)在THF(15ml)中的混合物于120。C(油浴溫度)下加熱16小時(shí)。通過celite硅藻土過濾所得到的懸浮液并減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物在DCM/水之間分配，將有機(jī)層分離，依次用NaHC03、水和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2S04)，濾除并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余的油狀物(洗脫液DCM/MeOH為95/5)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到2.2g(99。/。)中間體4。b)制備中間體5(E)-[2R-(2a,3aa,12b(3)]將中間體4(0.0067mol),(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯(0.006mol)和三乙胺(0.0067mol)在水(30ml)中的混合物攪拌并回流3小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入氳氧化鈉(O.OlOmol)，隨后將該混合物攪^拌30分鐘，隨后在DCM/水之間分配。將有機(jī)層分離，依次用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濾除并將溶劑蒸發(fā)，得到2.8g中間體5(無需進(jìn)一步純化原樣用于下一反應(yīng)步驟)。實(shí)施例A5制備中間體6o將4-曱基嗎啉(0.078mol)和氯曱酸(carbonochloridicacid)4-硝基苯酯(0.0157g)在DCM中的溶液緩慢加至聚合物結(jié)合的4-巰基苯酚(Aldrich,目錄號511714，0.039mol;負(fù)載1.3mmol/g)在無水DCM(200ml)中的懸浮液中。除去壓力，隨后將該混合物于室溫下攪拌過夜。'濾除固體，用THF/DCM(無水)洗滌，干燥(真空)，得到中間體6。實(shí)施例A6a)制備中間體787:13的非對映異構(gòu)體混合物于室溫下，往4-氧代-3-(2-丙烯基)-l-哌啶甲酸1,1-二曱基乙酉旨(1.67mmol)在THF(20ml)和甲醇(lOml)的混合物中分批加入硼氫化鈉(3.33mmo1)。將所得到的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，隨后用飽和NH4Cl水溶液將反應(yīng)猝滅，隨后攪拌10分鐘。將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04),過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到0.411g中間體7。將TFA(0.102mo1，30%在DCM中的溶液)加至中間體7(0.01019mol)中，隨后在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑺玫降娜芤河谑覝叵聰嚢?小時(shí)。加入20%的碳酸鉀水溶液，隨后將所得到的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到2.45g中間體8(無色油狀物，無需進(jìn)一步純化原樣使用)。b)制備中間體8實(shí)施例A7a)制備中間體9在氮?dú)鈿夥障?，將在J.Med.Chem.2005,第48巻，第6期，第碘鏡(0.0117mol)和TFA(0.0212mol)在DCM(50ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用Na2S2O3(2x50ml)和鹽水(2x50ml)洗滌。將有機(jī)層分離，千燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(油狀物)(洗脫液庚烷/EtOAc為9/1)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到3.9g(68.4。/。)中間體9。將中間體l(0.01824mol)、4-哌p絲氨基甲酸叔丁酯(10g)和氧化鈣(適量)在THF(適量)中的混合物攪拌并于130。C(油浴溫度)下加熱8小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，隨后過濾。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物置于EtOAc中，隨后用飽和NaHC03水溶液洗涂。將有機(jī)層分離，千燥(Na2S04),過濾并將溶劑蒸發(fā)(真空)。將殘余物置于25。/。的TFA在DCM中的溶液中(脫保護(hù))。將該混合物于室溫下攪拌3小時(shí)并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物置于DCM中，隨后用飽和NaHC03水溶液洗滌兩次。將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)(真空)。通過短開口柱色譜法純化殘余物。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到中間體10。1709-1712頁所述的(0.0106mol)、四氟硼酸二(吡啶)實(shí)施例A8制備中間體10[2R-(2a,3aa,12b州實(shí)施例A9制備中間體11[2R-(2a,3aa,12卿將[2R-(2a,3aa,12b卩)]1l-氟-3,3a,8,12b畫四氫國N-甲基-2H-二苯并[3,4:6,7]環(huán)庚三烯并[l,2-b]呋喃-2-曱胺(見述于WO03/048146)(0.0114mol)和l-哌溱-乙醇(0.0342mol)在微波條件下照射(功率500瓦，150°C，15分鐘)。隨后用EtOAc稀釋所得到的混合物。將有機(jī)溶液水洗，干燥(Na2S04),過濾并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/MeOH為97/3)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到2.5g橙色油狀中間體11,無需進(jìn)一步純化直接使用。B.制備最終的化合物實(shí)施例Bl制備化合物1[2R-(2a,3aa,12bp)](3'RS)草酸鹽(l:l);1:1的非對映異構(gòu)體混合物將中間體l(0.00253mol)、3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(0.00759mo1)和氧化鈣(0.250g)在THF(30ml)中的混合物攪拌并于140。C(油浴溫度)下加熱8小時(shí)，隨后濾除已冷卻的混合物并將溶劑蒸發(fā)。通過制備高效液相色i普法純化殘余物。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(游離堿)溶解于乙醚中，轉(zhuǎn)化為草酸鹽(l:l)。濾除沉淀物，隨后干燥，得到化合物1。將中間體1(0.00096mol)、4-哌啶醇(0.0012mo1)、氧化鈣(0.01311101)和干燥的THF(適量)于140。C(油浴溫度)下加熱16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，隨后濾除固體。將溶劑蒸發(fā)(真空)，將殘余物置于DCM中，依次用飽和Na2C03水溶液和水洗滌。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04)并將溶劑蒸發(fā)(真空)。通過短開口柱色譜法純化殘余物(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)為100/0、98/2)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物用草酸處理，轉(zhuǎn)化為草酸鹽的乙醚溶液。濾除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到0.070g化合物144。實(shí)施例B2制備化合物144實(shí)施例B3制備化合物153和154<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>[2R-(2a,3aa,12b|3)]化合物154:草酸鹽(l:l)化合物153:游離石威將中間體l(0.00091mol)、4-味啶乙醇(0.00456mol)和氧化4丐(0.0045mol)在乙腈(適量)中的混合物攪拌，隨后在密封管中于IOO'C下加熱3天。通過celite硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法純化這樣制得的殘余物(洗脫液DCM/MeOH為98.5/1.5)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.343g化合物153。用草酸的乙醚溶液處理部分該餾分，轉(zhuǎn)化為草酸鹽，濾除形成的沉淀物，用冷乙醚洗滌，干燥，得到化合物154。將中間體1(0.00044mol)和oh(0.00088mol)[見述于JournalofHeterocyclicChemistry(1968)，5(4),467-9]、碳酸鉀(0.00088mol)和DMF(適量)的混合物在160°C、微波條件下照射20分實(shí)施例B4制備化合物272[2R-(2a,3aa,12b卩)]三氟乙酸鹽(l:l)鐘，在氮?dú)饬飨聦⑷軇┱舭l(fā)。將殘余物溶解于THF中，隨后加入聚苯乙烯-甲基異氰酸酯(3當(dāng)量，Aldrich,ref47368-5:200-400目；負(fù)載1.85mmol/g))(0.00044mo1)，將反應(yīng)混合物振搖5小時(shí)。濾除樹脂并將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解于MeOH(5ml)中，加入聚苯乙烯-SCbH(3當(dāng)量，F(xiàn)luka，ref06423，20-50目，負(fù)載4.6mmol/g)(0.00044mo1),隨后將混合物振搖3小時(shí)，洗涂，隨后用MeOH/NH3(飽和)處理兩次。濾除混合物并將濾液蒸發(fā)。通過制備高效液相色譜法純化殘余物。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的草酸鹽，得到化合物272。實(shí)施例B5制備化合物276[2R畫(2a,3aa,12柳三氟乙酸鹽(l:l)將中間體1(1摩爾當(dāng)量)、1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基-異喹啉、氯化氫(3摩爾當(dāng)量)和碳酸鉀(2摩爾當(dāng)量)在乙腈(10ml)中的混合物攪拌，并在130。C的微波爐(600W)中加熱45分鐘。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物置于DCM中，隨后濾除固體并將溶劑蒸發(fā)。通過反相高效液相色譜法純化殘余物。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到化合物276。實(shí)施例B6制備化合物277和278<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>化合'物277:[2R-(2a,3aa，12b|3)〗，游離堿化合物278:[2R-(2a,3aa,12b卩)]，草酸鹽(l:l)將中間體l(0.00137mol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.00682mol)和氧化4丐(0.00696mol)在乙腈(20ml)中的混合物在密封管中于IO(TC下加熱2天，隨后通過celite硅藻土墊過濾懸浮液并減壓蒸發(fā)濾液。通過短開口柱色譜法純化殘余物(洗脫液DCM/MeOH為99/1)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.300g化合物277(游離堿)。用草酸的乙醚溶液處理部分殘余物，轉(zhuǎn)化為草酸鹽，過濾收集形成的沉淀物，用冷乙醚洗滌，真空千燥，得到化合物278。實(shí)施例B7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>a)制備化合物161和162化合物161:[2R-(2a，3aa,l2b|3)]，游離堿化合物62:[2R-(2a，3aa,12b卩)]，草酸鹽(l:l)將中間體1(0.000456mol)、4-哌啶曱酸乙酯(0.00458mol)和氧化釣(0.00232mol)在乙腈(20ml)中的混合物在密封管中于100。C下加熱3天，隨后通過celite^哇藻土過濾懸浮液并減壓蒸發(fā)濾液。通過短開口柱色譜法純化殘余物(洗脫液DCM/MeOH為100/0至99/1)，隨后通過快速柱色譜法進(jìn)一步純化(洗脫液DCM/MeOH為99/1)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到—0.288g化合物161。將殘余的油狀物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，收集，真空干燥，得到0.085g化合物162(32.7%)。b)制備化合物156和157化合物156:[2R-(2a,3aa,12b卩)]，游離堿化合物157:[2R-(2a,3aa,12b卩)]，草酸鹽(l:l)將化合物161(0.01818mol)和氬氧化鋰(水溶液，20ml，0.02mol)在1,4-二嗯烷(70ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物凍干，得到7g(白色固體)化合物156。將部分該餾分轉(zhuǎn)化為草酸鹽(l:l)。濾除所得到的沉淀物，干燥，得到灰色固體狀的所述鹽，化合物157。將l-癸胺(0.00029mol)和PS-二異丙胺(Aldrich,ref53873-6;100-200目，負(fù)載2.0-3.5mmol/g)(0.000408mol)加至中間體2(0.0002415mol)在DCM(2ml)和TFA(催化量3滴)中的混合物中，隨后將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入PS-TRIAMINE(Aldrich,ref47,210-7;200-400目，負(fù)載4.2mmol/g)(0.0004mo1)、MP-CARBONATE(Fluka，ref21850;負(fù)載3.5mmol/g)(0.00096mol)和c)制備化合物178[2R-(2a,3aa,12b|3)]三氟乙酸鹽(l:l)PS國ISOCYANATE(3當(dāng)量，Aldrich，ref47368-5:200-400目；負(fù)載1.85mmol/g)(0.0003mol)在DMF(2ml)中的混合物，隨后將所得到的混合物攪拌24小時(shí)。濾除粗品并將濾液蒸發(fā)，得到化合物178。實(shí)施例B8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>制備化合物166[2R-(2a,3aa,12b卩)〗草酸鹽(l:l)將PS-二異丙胺(Aldrich,ref53873-6;100-200目，負(fù)載2.0-3.5mmol/g)(0.200g)用DCM洗滌兩次，隨后懸浮于干燥的DCM(15ml)中。加入化合物144(0.00023mol)和乙酰氯(0.00025mo1),隨后將反應(yīng)混合物于室溫下振搖過夜。濾除聚合物并用DCM洗滌。將有機(jī)濾液合并，蒸發(fā)。殘余物用草酸處理，轉(zhuǎn)化為草酸鹽的乙醚溶液。濾除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到0.047g化合物166。實(shí)施例B9制備化合物86<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>草酸鹽(l:l)于室溫下，將異氰酸乙酯(0.9當(dāng)量)一次性加入中間體3(1當(dāng)量)的DCM(6ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，隨后加入聚苯乙烯-異氰酸酯(3當(dāng)量，Aldrich，ref47368-5:200-400目；負(fù)載1.85mmol/g),隨后將該混合物攪拌過夜。濾除聚合物并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法純化殘余物。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到相應(yīng)的游離堿，用草酸的乙醚溶液處理，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的草酸鹽。濾除形成的沉淀物，用冷乙醚洗滌，真空千燥，得到化合物86。將中間體3(0.425mmol)和2-氯-6-(三氟甲基)-吡啶(1.275mmol)在DMSO(5ml)中的混合物在300瓦、140°C的微波爐中攪拌45分鐘。加入水，隨后用DCM萃取反應(yīng)混合物。已分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并將i^劑蒸發(fā)。通過反相高效液相色譜法純化殘余物。收集所需的餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物轉(zhuǎn)化為TFA鹽，得到化合物119。實(shí)施例B10制備化合物119<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>[2R畫(2a,3aa,12卿三氟乙酸鹽(l:l)實(shí)施例Bll制備化合物78[2R-(2a,3aa,12b|3)]草酸鹽(l:l)將環(huán)丙烷碳酰氯(l.l當(dāng)量)和三乙胺(2當(dāng)量)力。至中間體3(0.000567mol,1當(dāng)量)在DCM(3ml)中的溶液中，于室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6小時(shí)。加入PS-Trisamine(Aldrich，ref47，210-7;200-400目，負(fù)載4.2mmol/g)，1當(dāng)量)，以清除過量的環(huán)丙烷碳酰氯，同時(shí)攪拌l小時(shí)。隨后濾除樹脂，將濾液真空蒸發(fā)。通過短開口柱色語法在硅膠上純化殘余物。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。將游離堿殘余物溶解于乙醚中，轉(zhuǎn)化為草酸鹽(l:l)。濾除沉淀物，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到0.04742g化合物78。在氮?dú)鈿夥铡?60°。下，將DMSO(無水，0.005mol)加至草酰氯(0.0025mol)在DCM(無水，lml)中的溶液中，隨后將反應(yīng)混合物于-60。C下攪拌5分鐘。于-60。C下加入化合物1的游離堿(0.0005mol)在DCM(2ml)中的混合物，隨后將所得到的混合物于-60°C下攪拌2小時(shí)。于-60。C下加入三乙胺(0.007mo1)，隨后讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。加入飽和NaHC03水溶液，將有才幾層分離，干燥(Na2S04)并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在歧管(manifold)中純化(真空)(洗脫液1:DCM;洗脫液2:實(shí)施例B12a)制備化合物7力、DCM/EtOAc為4/1)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物用DIPE洗滌，干燥，得到0.077g(22。/。)化合物7。b)制備化合物39在氮?dú)鈿夥铡?。C下，將甲基氯化鎂(0.00059mol)加至化合物7(0.00028mol)在干燥的THF(lml)中的溶液中，隨后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。加入10%的NH4Cl水溶液，隨后用DCM萃取該混合物。將有機(jī)層分離，千燥(Na2S04)并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法純化殘余物(洗脫液l:DCM/MeOH為95/5;洗脫液2:DCM/(MeOH/NH3)為95/5)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽的乙醚溶液。收集所得到的沉淀物，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到0.0985g(77。/。)化合物39。[2R-(2a,3aa,12b駅3'RS),(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)實(shí)施例B13制備化合物69[2R畫(2a,3aa,12柳三氟乙酸鹽(l:l)將PS-CNBH4Na(Fluka,ref17337;負(fù)載2.5-4.5mmol/g)(0.0006mol)加至中間體3(0.0002414mol)和環(huán)己基曱醛(0.0003621mol)在THF/乙酸(2.2ml/0.14ml)(2.34ml)中的溶液中，隨后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。濾除混合物并將溶劑蒸發(fā)。粗品殘余物用PS-S03H(3當(dāng)量，F(xiàn)luka,ref06423,20-50目，負(fù)載4.6mmol/g)和MeOH(0.000361mo1)處理，隨后將該混合物攪拌20小時(shí)。濾除樹脂，隨后用MeOH洗滌。使用用氨飽和的MeOH處理該樹脂5小時(shí)。濾除樹脂，將MeOH-氨溶液真空濃縮，得到化合物69。實(shí)施例B14制備化合物560.05628g化合物56.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(2'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(1:2)將中間體3(0.000567mol)和4-氯苯基縮水甘油基醚(2當(dāng)量)在2-丙醇(20ml)中的混合物于130攝氏度(油浴溫度)下攪拌過夜.將反應(yīng)混合物冷卻至室溫.將溶劑蒸發(fā).通過HPLC純化殘余物.收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)得到響應(yīng)的游離件,用草酸的乙醚溶液處理,轉(zhuǎn)化為響應(yīng)的草酸鹽.濾出行成的沉淀物,用冷乙醚洗滌,真空干燥,得到0.05628g化合物56。實(shí)施例B15a)制備化合物159和160化合物159:[2R-(2a，3aa,12b卩)]-(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物，游離堿化合物160:[2R畫(2a,3aa,12b卩)]誦(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物，草酸鹽(l:l)將中間體l(0.00182mol)、3-哌咬甲酸乙酯(0.00914mol)和氧化4丐(0.00928mol)在乙腈(20ml)中的混合物在密封管中于IO(TC下加熱2天，隨后通過celite硅藻土過濾懸浮液并減壓蒸發(fā)濾液。通過短開口柱色譜法純化殘余物(洗脫液DCM/MeOH為99/1)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.4794g化合物159。將部分殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，收集，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到相應(yīng)的草酸鹽，化合物160。b)制備化合物147[2R-(2a,3aa,12柳-(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)在氮?dú)鈿夥铡?20匸下，將化合物159(0.000909mol)在乙醚(20ml)中的混合物攪拌，隨后滴加1M的LiAlH4(0.00136mol)在THF中的溶液，隨后讓反應(yīng)混合物逐漸升至室溫并攪拌1小時(shí)。滴加10%的NH4Cl水溶液，隨后通過celite硅藻土墊過濾所得到的混合物。將有機(jī)層分離，依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，濾除并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/MeOH為97/3)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，收集，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到0.363g(80.5%,兩種非對映異構(gòu)體的混合物)化合物147。實(shí)施例B16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>a)制備化合物134和135化合物134:[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(3'RS)，(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)化合物135:[2R-(2a,3acU2b卩)]-(3'RS)，(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將中間體5(0.0055mol)和2-甲基-2-丙醇鉀(0.006mol)在THF(10ml)中的混合物于-50。C下攪拌2小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物在DCM/水之間分配。水層用DCM萃取數(shù)次，將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，千燥(Na2S04),濾除并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液l:DCM/MeOH為99/1;洗脫液2:DCM/MeOH為95/5)。收集兩種產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。將兩種餾分各自轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，各自濾除所得到的沉淀物，洗滌，干燥，分別得到化合物135和化合物134。b)制備化合物136<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>[2R-(2a,3aa,12b(3)]-(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將化合物134的游離堿(0.00062mo1)、N,N-二曱胺(0.00003mo1)、l-羥基-lH-苯并三唑(0.0010mol)和碳二環(huán)己基亞胺(0.0010mol)在DMF(5ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物在水/DCM之間分配，水層用DCM萃取數(shù)次。將有機(jī)層合并，依次用NaHC03和鹽水萃取，干燥(Na2S04)，濾除并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過短開口柱色鐠法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)93/7)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，收集所得到的沉淀物，用冷乙醚洗滌，千燥，得到0.055g化合物136。c)制備化合物139<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>[2R-(2a,3aa,12b卩)卜(3'RS)Cl:1)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將化合物134的游離堿(0.00085mo1)、4-甲氧基-苯胺(0.00127mol)、l-羥基-lH-苯并三唑(0.00127mol)和碳二環(huán)己基亞胺(0.00127mol)在DMF(5ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物在水/DCM之間分配，水層用DCM萃取數(shù)次。將有機(jī)層合并，依次用NaHC03水溶液和鹽水萃取，干燥(Na2S04)，濾除并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)為93/7)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，收集所得到的沉淀物，干燥，得到0.025g化合物139。d)制備化合物129[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將化合物135(0.00296mol)和氪化鋁鋰(0.003mol)在THF(10ml)中的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物在DCM/水之間分配。水層用DCM萃取數(shù)次，將有機(jī)層合并，用氫氧化鈉水溶液(1N)萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，濾除并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到11g(93Q/o)化合物129的游離石咸。用草酸的乙醚溶液處理少量該殘余物，轉(zhuǎn)化為草酸鹽，濾除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗滌，真空干燥,得到化合物129。e)制備化合物138[2R-(2a,3aa,12b卩)H3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物將化合物129的游離堿(0.00277mo1)、甲磺酰氯(0.00305mo1),三乙胺(0.004155mol)和N,N-二甲基-4-吡咬胺(0.000277mol)在DCM(15ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物在DCM/水之間分配。水層用DCM萃取數(shù)次，將有機(jī)層合并，依次用NaHC03和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，濾除并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/MeOH為95/5)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.8g(6P/。)化合物138。f)制備化合物130<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>-(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將化合物138(0.0002mol)和NaOCH3/MeOH(3ml)在MeOH(10ml)中的混合物在130。C的微波條件下攪拌50分鐘，隨后將所得到的溶液減壓濃縮。將殘余物溶解于DCM中，將有機(jī)層分離，依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，濾除并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)為98/2)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。用草酸的乙醚溶液處理，殘余的油狀物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，濾除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗滌，干燥，得到0.020g化合物130。g)制備化合物132<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將化合物138(0.00023mol)、N,N-二曱胺(0.0023mo1,2.0M的THF溶液)和氧化鈣(0.0023mol)在THF(10ml)中的混合物在密封管中于120"C(油浴溫度)下攪拌16小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過celite硅藻土墊過濾。將濾液減壓蒸發(fā)，通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)為99/1)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余的油狀物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，濾除所得到的沉淀物，用乙醚洗滌，干燥，得到0.060g化合物132。[2R隱(2a,3aa,12bp)]畫(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將化合物138(0.000147mol)和三水合苯酚鈉(0.000441mol)在DMF(5ml)中的混合物在微波條件下于180。C下攪拌50分鐘。隨后在氮?dú)鈿夥铡?(TC下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于DCM中，依次用水和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2S04)，濾除。將溶劑蒸發(fā)，隨后通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)為97/3)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，收集所得到的沉淀物，用冷乙醚洗滌，千燥，得到化合物131。h)制備化合物131實(shí)施例B17制備化合物4[2R-(2a,3aa,12b)3)H3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)于0"C下，將化合物1的游離堿(0.00028mol)分批加入水冷的氬化鈉(60%在礦物油中，0.00056mol)在1,2-二甲氧基乙烷(5ml)中的混合物中，隨后將反應(yīng)混合物于0'C下攪拌20分鐘。加入碘甲烷(0.00056mol)，隨后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。加入飽和NaHC03水溶液，隨后用DCM萃取該混合物。將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法純化殘余物(洗脫液DCM/EtOAc為1/1，0/1)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽的乙醚溶液。濾除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗滌，干燥，得到0.0298g(29。/。)化合物4。將DCM(5ml)加至樹脂中間體6(0.000215mol)中，將該混合物攪拌30分鐘，濾除。往洗滌后的過濾殘余物中加入DCM(10ml),隨后實(shí)施例B18制備化合物98[2R國(2a,3aa,12bf3)〗草酸鹽(l:l)加入過量的環(huán)辛胺(0.00215mo1)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。依次用DCM(5x5ml)、THF(5x5ml)、MeOH(5x5ml)、DCM(lx5ml)和乙腈(1x5ml)自動(dòng)洗滌樹脂。加入干燥的乙腈(10ml)和中間體3(0.0002365moJ),隨后加入三乙胺(0.00086mo1)，并將反應(yīng)混合物于60°C下攪拌20小時(shí)，隨后濾除。將殘余物溶解于乙醚/EtOH(7/2)中，轉(zhuǎn)化為草酸鹽。濾除沉淀物，隨后用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到化合物98。實(shí)施例B19a)制備化合物11[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將中間體l(O.OOlmol)、3-吡咯烷曱酸曱酯(0.003mol)和氧化4丐(0.100g)在乙腈(10ml)中的混合物在微波爐中于130。C下加熱30分鐘,隨后于160。C下加熱30分鐘。濾除固體并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液1:DCM/EtOAc為1/1、0/1;洗脫液2:DCM/MeOH為96/4)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.215g(54。/o)化合物11的游離石威。將部分(0.100g)殘余物分離，轉(zhuǎn)化為草酸鹽的EtOH溶液。將溶劑蒸發(fā)，殘余物用冷乙醚洗滌，隨后干燥，得到0.1065g化合物11。b)制備化合物10IK[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(3'RS)(1:1)的非對映異構(gòu)體混合物的鈉鹽將氫氧化鈉(0.00031mol)在水(0.5ml)中的混合物加至化合物11的游離堿(0.00028mol)在二嚼烷(5ml)中的溶液中，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。濾除固體并將溶劑蒸發(fā)。殘余物用乙醚洗滌，干燥，得到0.0735g(69。/。)化合物10。在氮?dú)鈿夥障?，將氫化鋁鋰(0.00013mol)加至化合物11的游離堿(0.00013mol)在干燥的THF(lml)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液(催化量，幾滴)，直至停止產(chǎn)生氣體。加入DCM。將各層分離，將有機(jī)層干燥(Na2S04)并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法純化殘余物(洗脫液1:DCMMeOH為95/5;洗脫液2:DCM/(MeOH/NH3)為95/5)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物用DIPE處理，得到固體，真空干燥，得到0.0196g(41%)化合物5。實(shí)施例B20a)制備化合物5[2R-(2a,3aa,12bp)]-(3'RS)(1:1)的非對映異構(gòu)體混合物b)制備化合物25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>[2R-(2a,3aa,12b卩)]畫(3'RS)(l:l)的非對映異構(gòu)體混合物將化合物5(0.000136mol)、4-曱氧基-苯酚(0.00027mo1)，二氮烯二甲酸二乙酯(0.00027mol)和三苯基膦(0.00027mol)在THF(適量)中的混合物在9(TC的微波爐中攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)，并將殘余物溶解于MeOH(5ml)中。將Amberlyst15(0.00054mol)加至該溶液中，將所得到的混合物于室溫下振搖48小時(shí)，濾除。用MeOH洗滌樹脂3次(將MeOH萃取物丟棄)，隨后將MeOH/NH3(3ml)加至該樹脂中。將混合物于室溫下振搖4.5小時(shí)，濾除。用MeOH/NH3洗滌樹脂3次，將濾液合并，蒸發(fā)。通過短開口柱色語法純化殘余物(洗脫液1:DCM/EtOAc為1/1;洗脫液2:DCM/MeOH為96/4)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.0097g(15。/。)化合物25。[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(3'RS,4'RS)用THF(100ml)稀釋中間體8(0.015mol)在二嗯烷(10ml)和乙腈(10ml)中的溶液，隨后加入中間體1(0.005mol)和氧化鉤(0.15mo1)，并將反應(yīng)混合物于140。C下加熱16小時(shí)。通過celite硅藻土過濾懸浮液并將濾液減壓蒸發(fā)。通過短開口柱色鐠法在石圭膠上純化殘余物(洗脫實(shí)施例B21a)制備化合物271液DCM/(MeOH/NH3)(飽和)為97/3)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā),得到0.153g化合物271。b)制備化合物279[2R-(2a,3aa,12b卩)H2'RS,3a，RS,7a'RS)非對映異構(gòu)體混合物在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵拢瑢⑺姆鹚岫?吡啶盧輿鏡(0.001717mol)加至化合物271(0.001717mol)在DCM(適量)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，隨后加入Na2S203溶液。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04),濾除并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液:EtOAc/庚烷為2/4)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā),得到0.320g化合物279(無需進(jìn)一步純化原樣用于下一反應(yīng)步驟)。c)制備化合物274[2R-(2a,3aa,12b卩)]-(2'RS,3a'RS,7a'RS)非對映異構(gòu)體混合物草酸鹽(l:l)將化合物279(0.0006mol)和CH3ONa/MeOH30。/c)(0.006mol)在MeOH(5ml)中的混合物在IO(TC的微波條件下照射20分鐘。將溶劑蒸發(fā)，隨后將殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽。收集所得到的沉淀物，干燥，得到0.100g化合物274。實(shí)施例B22a)制備化合物258[2RS-(2|3,3aa,12b(3)]-(3'RS)將中間體9(0.00186mol)、3-吡咯烷醇(0.0186mol)和氧化輛(0.186mol)在THF(25ml)中的混合物于120。C下攪拌16小時(shí)，隨后通過celite硅藻土過濾所得到的懸浮液。將濾液減壓蒸發(fā)，將殘余物溶解于DCM中。該溶液依次用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),濾除并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上預(yù)純化殘余物，收集產(chǎn)物餾分。將溶劑蒸發(fā)，隨后通過徑向色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM)。收集純餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.480g化合物258。b)制備化合物260草酸鹽(l:l),[2S*-(2|3,3aa,12b|3)H3'RS)于室溫下，將化合物258(0.00014mol)、氰化鋅(0.00009mol)和四(三苯基膦)合鈀(0.000014mol)加至DMF(10ml，事先脫氧)中，隨后在微波條件下，將反應(yīng)混合物于120。C(在5分鐘內(nèi)從室溫至120。C)下加熱15分鐘。過濾混合物，并將有機(jī)溶劑(DMF)蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)為95/5)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，收集所得到的固體，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到化合物260。實(shí)施例B23制備化合物218[2R-(2a,3aa，12b卩)〗三氟乙酸鹽(l:l)將中間體10溶解于DCM中，隨后加入氯曱酸2-氯千酯(1.1當(dāng)量)。加入聚合物負(fù)載的DIPEA(Aldrich,ref53,873-6;100-200目；負(fù)載2.0-3.5mmol/g,2.5當(dāng)量)，并將小瓶振搖過夜。加入聚合物負(fù)載的Trisamine(Aldrich，ref47,210-7;200-400目；負(fù)載4.2mmol/g，3當(dāng)量)，并將該混合物振搖3小時(shí)。濾除固體，將濾液濃縮，得到純化合物或混合物，通過短開口柱色譜法純化。用三氟乙酸在DCM中的溶液處理，將純化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟乙酸鹽，將揮發(fā)物真空蒸發(fā)，得到化合物218。將中間體10溶解于DCM中，隨后加入異氰酸丙酯(l.l當(dāng)量)。將小瓶振搖過夜。加入聚合物負(fù)載的Trisamine(Aldrich，ref47,210-7;200-400目；負(fù)載4.2mmol/g,3當(dāng)量)，并將該混合物振搖3小時(shí)。實(shí)施例B24制備化合物244[2R-(2a,3aa,12b卩)]三氟乙酸鹽(l:l)濾除固體并將濾液濃縮，得到純化合物或混合物，通過短開口柱色語法純化。通過用三氟乙酸在DCM中的溶液處理，純化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟乙酸鹽，真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到化合物244。于室溫下，向中間體3(0.000113mol)在DCM(6ml)中的混合物中加入1-異硫氰酸根合-丁烷(0.9當(dāng)量，O.OOOlmol)。將該混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。加入與聚合物相連的-N-C-O(Aldrich,ref47,368-5;200-400目，負(fù)載1.85mmol/g，3當(dāng)量)，并將該混合物攪拌過夜。過濾該混合物并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法純化殘余物(洗脫液DCM,隨后DCM/MeOH-NH3為98/2)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到相應(yīng)的游離堿，用草酸的乙醚溶液處理，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的草酸鹽。濾除形成的沉淀物，用冷乙醚洗滌，真空千燥，得到化合物108。實(shí)施例B25制備化合物108[2R-(2a,3aa,12b卩)]草酸鹽(l:l)實(shí)施例B26制備化合物53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將甲磺酰氯(0.00225mol)加至中間體11(0.0015mol)在三乙胺(0.42ml)和干燥的DCM(10ml)中的溶液中，于0'C下攪拌。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。加入水，并將該混合物攪拌。將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。通過短開口柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液DCM/MeOH為98/8)。收集產(chǎn)物餾分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.390g化合物53。除非另外說明，否則下文中制備的最終的化合物均為各種異構(gòu)體形式的混合物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>3'<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>表5R，Z化合物編號實(shí)施例編號XR2R3物理數(shù)據(jù)257B22-s--H-I-F[2iM2a,3叫12bp)]-(3'i5)+[2/*-(2p,3aa，12b卩)K3'/W)258B22-s--H-I-F259B22-s--H-CN-FC2H204(1:1)，C2験(1:1〉,〖2及*-(2a，3叫l(wèi)輔-(3,蹄260B22,s-C2H204(1:1)，[2"-邵，3aa,12柳-(3'卿261B22-H-F[2R-(2a,3act,12卿-(3，AS)262B22-CHr-H-F[2R-(2a，3aa,12b州-(3'及5)263Bl-H-H-H(W^(1:1)，[霧郎，3aa,12卿-(3'及。+[2及5"-(2a，3aa^12bp)'(3'煩264'V、~H-HC2H204(1:1)，[鮮(2p,3aa'12卿-(3，表6<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>c.物理化學(xué)數(shù)據(jù)通過以下方法得到表7所示的LCMS數(shù)據(jù)HPLC梯度由HPIIOO(得自Agilent)提供，柱加熱器設(shè)定為4(TC。來自柱的流通過光電二極管陣列(PDA)檢測器，隨后分流至光散射檢測器(ELSD)和Waters-MicromassTimeofFlight(ToF)質(zhì)譜儀，該質(zhì)譜儀配有以正和負(fù)電離才莫式同時(shí)運(yùn)行的電噴霧電離源。在XDB-C18柱體(3.5^im，4.6x30mm)(得自Agilent)上進(jìn)行反相HPLC,流速為lml/分鐘。4吏用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:0.5g/l的乙酸銨溶液，流動(dòng)相B:乙腈；流動(dòng)相C:甲醇)使梯度條件從80%A、10%B、10%C變?yōu)?.0分鐘時(shí)為50%B和50%C，6.5分鐘時(shí)為100%B,保持直至7.0分鐘，在7.6分鐘時(shí)再平衡為80%A、10。/。B和10。/oC，保持直至9.0分鐘。使用的注射體積為5|il。在1秒內(nèi)從100掃描至750,停留時(shí)間為1秒，獲得高分辨質(zhì)譜。毛細(xì)管針電壓為3kV，源溫度保持在140。C。使用氮?dú)庾鳛閲婌F器氣體。對于正和負(fù)電離模式，錐電壓均為30V。亮氨酸-腦啡肽為用于lockspray的參比。使用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)體系采集數(shù)據(jù)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>化合物保留時(shí)間母體峰質(zhì)量(ES+)主要的碎片/編號(分鐘)Aduct(ES》2475.57486[M+H4]-2485,56511[M+If]509[M-H"]2496.64554[M+H^552[M-2鄰6.25578[M+H"]576[M-IT:)2515,09560[M+If]558[M-H^]2525.38484[M+H""]482[M-Tr]2535.34539[M+H4]537[M-H"]2545.43503[M"flf〗501[M-lT〗2555,73592[M+lT]590[M-Hr]2564.63-467[M-H4]2594,35/4.50-2604.39/4.49397[M+H^-2634.04/4.17351[M+TT]373[M+Na+]2644.20351[M+H*]373[M+Na+]2655,22336[M+H4〗-2674,50367[M+H4]-2685,89391[M+Tf]■2694.54411[M+H^-2705,78375[M+H4]-2724.72412〖M+H4]-2736.42470[M+If]-2744.77/5.07424[M+If]-2756.47400[M+H"]-2766.15460[M+H"]-2785.54410[M+H4]-<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>D.藥理數(shù)據(jù)實(shí)施例D.l:5-HT2a和5-HT2c受體的體外結(jié)合親和力式(I)化合物與5-HT2A和5-HT2c受體的相互作用通過體外放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)測定。通常，將對該受體有高結(jié)合親和性的低濃度放射性配體與富含特定受體的組織制備物樣品(1至5mg組織)在緩沖培養(yǎng)基(0.2至5ml)中溫育。在溫育期間，放射性配體與受體結(jié)合。當(dāng)達(dá)到結(jié)合平衡時(shí)，將受體結(jié)合的放射性物質(zhì)與未結(jié)合的放射性物質(zhì)分離，計(jì)數(shù)受體結(jié)合的放射活性強(qiáng)度。采用竟?fàn)幮越Y(jié)合實(shí)驗(yàn)測定受試化合物與受體的相互作用。向含有組織制備物和放射性配體的溫育混合物中加入各種濃度的受試化合物。放射性配體的結(jié)合將被受試化合物抑制，抑制程度與受試化合物的結(jié)合親和性及濃度成比例。化合物對5-HT2受體的親和性用放射性配體結(jié)合試驗(yàn)法測定，其中使用了(a)表達(dá)在L929細(xì)胞內(nèi)的人克隆5-HT2A受體，使用[1251]1191150作為放射性配體，和(b)表達(dá)在CHO細(xì)胞內(nèi)的人克隆5-HT2C受體，用[3H]美舒麥角作為放射性配體。實(shí)施例D.2:人D2L受體的體外結(jié)合親和力將冷凍的人多巴胺D2l受體特染的CHO細(xì)胞膜解凍，用Ultra-TurraxT25均化器短暫均化，隨后在含NaCl、CaCl2、MgCl2、KC1(濃度分別為50、120、2、l和5mM，用HC1調(diào)節(jié)至pH7.7)的Tris-HCl分析緩沖液中稀釋至對特異性和非特異性結(jié)合最佳的合適的蛋白質(zhì)濃度。將放射性配體卩H]螺哌隆(NEN,比活度約70Ci/mmo1)于分析緩沖液中稀釋至濃度為2nmol/L。制好的放射性配體(50pL)，要么與50^L的10。/。DMSO對照物、布他拉莫(1(T6mo1/1最終濃度)要么與50iliL的受試化合物，以及400pL制備的膜溶液一起溫育(30分鐘，37°C)。將結(jié)合了放射活性的膜通過PackardFiltermate收集器過濾在GF/BUnifilter板上，用冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.7，6x0.5ml)洗滌。將濾器干燥，然后加入閃爍液，在Topcount閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。用S-Plus軟件(Insightful)計(jì)算特異性結(jié)合百分?jǐn)?shù)和竟?fàn)幮越Y(jié)合曲線。實(shí)施例D.3:NET重吸收抑制的體外測定收集小鼠腦皮層，并使用Ultm-TurraxT25和Dual勻漿器在含有Tris、NaCl和KCl(濃度分別為50mM,120mM和5mM,pH值7.4)的水冷均化緩沖液中均化，而后稀釋至對特異和非特異性結(jié)合最佳的合適的蛋白質(zhì)濃度。用放射性配體卩H]Nixosetine(NEN，NET-1084,比活性約70Ci/mmol)進(jìn)行結(jié)合，該放射性配體以20nmol/1的濃度稀釋在水冷分析緩沖液中，該分析緩沖液含有Tris、NaCl和KCl(濃度分別為50mM,300mM和5mM,pH值7.4)。然后將制好的放射性配體(50yl)、預(yù)先稀釋至合適蛋白濃度的膜制備物(400pl)要么與50ju110%DMSO對照物、Mazindol(lO-6mo1/1最終濃度)要么與受試化合物溫育(60分鐘，25°C)。通過PackardFiltermate收集器過濾在GF/BUnifilter板上，用含有NaCl和KC1的冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM，120mM和4mM;pH值7.4;6x0.5毫升)洗滌，以此檢測膜結(jié)合活性。干燥濾器24小時(shí)，而后加入閃爍液。用閃爍液將濾器飽和24小時(shí)，而后在Topcount閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。使用S-Plus軟件(Insightful)計(jì)算特異性結(jié)合百分?jǐn)?shù)和竟?fàn)幮越Y(jié)合曲線。各化合物的pICso值在下表8中給出結(jié)果。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>化合物編號D"5-HT"NET118.019.158.695.081888.018.56>8<5478.007.468.19<5348.009.378,145.21448,008.03>86.552187.998.24n.d.5.252167.998.21n.d.<5187.998.448.225.752517.978.07n.d.5.441027.977.908.33<51927.958.42>85.132527.948.18n.d.5.49997.948.098.50<52467.938.248.895.87937.938.308,595,381917.938.46>85.041777.938.35>85.012687.928.248.52<52547.917.70n.d,5.461377.918.228.805.191437.908.748.87<52057.908.35>85.071737.888.249.145.19857.887.207.18<5317.878.498.015.3927.869.58n.d.6.341697.868.548.505,79667.867.438.135.361967.858.308.445.561427.848,509.245.621607.848,548.30<5297.848.478.145.072297.837.62n.d.<52337.837.51n.d.5.282697.838.148.255.152227.827.71n,d.<51747.828.668.79<5<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>n.d.=未檢測E.組合物實(shí)施例在這些實(shí)施例中所使用的"活性成份"(A.I.)是指式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽。實(shí)施例E.l:口服溶液將4-幾基苯曱酸曱酯(9克)和4-羥基苯曱酸丙酯(l克)溶解在沸騰的純化水(4升)中。在3升該溶液中先溶解2,3-二羥基丁二酸(10克)，再溶解活性成分(20克)。后一溶液與先一溶液剩下的部分混合并加入1,2,3-丙三醇(12升)和山梨糖醇的70%溶液(3升)。將糖精鈉(40克)溶解在水(500毫升)中并加入木莓香精(2毫升)和醋栗香精(2毫升)。將后一溶液與前一溶液混合，將適量水添加至體積為20升，得到每茶匙量(5毫升)含5毫克活性成分的口服溶液。將所得的溶液填入合適的容器中。實(shí)例E.2:包衣片制備片芯將活性成分(100克)、乳糖(570克)和淀粉(200克)充分混合，然后用十二烷基硫酸鈉(5克)和聚乙烯吡咯烷酮(IO克)在水(200毫升)中的溶液濕潤。將濕的粉末混合物過篩、干燥并再度過篩。隨后加入微晶纖維素(IOO克)和氫化植物油(15克)。將整個(gè)充分混合并壓制成片劑,得到10，000個(gè)片劑，每片含10毫克活性成份。包衣往甲基纖維素(10克)在變性乙醇(75毫升)中的溶液中加入乙基纖維素(5克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液。隨后加入二氯曱烷(75毫升)和1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。將聚乙二醇(10克)熔化并溶解在二氯曱烷(75毫升)中。將后一溶液加至前一溶液中，隨后加入十八烷酸4美(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)和濃縮色料懸浮液(30毫升)，并將整個(gè)均勻化。在包衣設(shè)備中用這樣制得的混合物將片芯包衣。實(shí)例E.3:注射用的溶液將4-羥基苯曱酸曱酯(1.8克)和4-羥基苯曱酸丙酯(0.2克)溶解在供注射用的沸水(500毫升)中。冷卻至約50。C后，在攪拌下加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)及活性成分(4克)。使溶液冷卻至室溫并添加適量注射用水至體積為1000毫升，得到每毫升含4毫克活性成分的溶液。將溶液過濾殺菌并填入無菌容器中。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽其中i、j為整數(shù)，各自獨(dú)立選自0、1、2、3和4；R1和R2各自獨(dú)立選自鹵基；氰基；羥基；羧基；硝基；氨基；單-或二(烷基)氨基；單-或二(烷基羰基)氨基；氨基磺?；?；單-或二(烷基)氨基磺?；?；烷基；烯基；烷氧基；烷基羰基和烷氧基羰基；A表示選自式(a)、(b)、(c)和(d)的基團(tuán)其中m為等于0、1、2或3的整數(shù)；n為等于2或3的整數(shù)；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；q為等于1或2的整數(shù)；r為等于1、2或3的整數(shù)；s為等于0、1或2的整數(shù)；t為等于1或2的整數(shù)；當(dāng)m為1、2或3時(shí)，式(a)中的虛線表示鍵；當(dāng)m為0時(shí)，所述虛線不存在；環(huán)B表示稠合的苯環(huán)；或包含1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的稠合的5-元或6-元單環(huán)；其中各環(huán)B任選被烷基或烷氧基取代；R3選自羥基；羧基，氰基；氧代；烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；烷基羰基氧基烷基；烷氧基羰基氧基烷基；單-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；單-或二(芳基)氨基羰基氧基烷基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳氧基羰基烷基；烷氧基羰基亞甲基；烯基；芳基；Het；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰基氧基；芳基烷基羰基氧基；Het-羰基氧基；烷基羰基；Het-羰基；芳基-Het-羰基；芳基烯基-Het-羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；單-或二(烷基)氨基羰基；單-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；單-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基；單-或二(Het-烷基)氨基羰基；(單-或二(烷基)氨基烷基)(烷基)氨基羰基；(芳基)(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；單-或二(烯基)氨基羰基；(烷基)(烯基)氨基羰基；單-或二(芳基)氨基羰基；單-或二(Het)氨基羰基；單-或二(烷基)氨基；單-或二(烷基羰基)氨基；單-或二(烷氧基羰基)氨基；單-或二(烷氧基烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳氧基烷基羰基)氨基；單-或二(芳硫基烷基羰基)氨基；單-或二(芳基烷基羰基)氨基；單-或二(Het-烷基羰基)氨基；單-或二(炔氧基羰基)氨基；單-或二(芳基羰基)氨基；單-或二(芳基芳基羰基)氨基；單-或二(Het-羰基)氨基；單-或二(芳基-Het-羰基)氨基；單-或二(烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳基烷氧基羰基)氨基；單-或二(芳氧基羰基)氨基；單-或二(氨基烷基氨基硫代羰基)氨基；單-或二(烷基氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(烷氧基烷基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基烷基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(烷基磺?；榛?氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(Het-烷基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳基)氨基硫代羰基)氨基；單-或二(單-或二(芳氧基芳基)氨基羰基)氨基；單-或二(單-或二(Het)氨基硫代羰基)氨基；和單-或二(單-或二(Het)氨基羰基)氨基；R4選自烷基；烷氧基芳基烷基；芳基烷基；烷氧基羰基芳基烷基；芳氧基芳基烷基；Het-烷基；芳基-Het-烷基；芳基磺?；?Het-烷基；芳基烷氧基烷基；芳氧基烷基；Het-烷氧基烷基；芳基羰基氧基烷基；Het-羰基氧基烷基；烷基磺?；趸榛?；烷基羰基烷基；芳基烷基羰基烷基；芳基羰基烷基；Het-羰基烷基；烯基；芳基烯基；Het-烯基；烷氧基芳基；Het；烷基羰基；烷氧基烷基羰基；芳基烷基羰基；芳基羰基；Het-羰基；芳基烷氧基羰基；芳氧基羰基；烯氧基羰基；單-或二(烷基)氨基羰基；單-或二(烷基)氨基硫代羰基；單-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；單-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基羰基；單-或二(芳基烷基)氨基硫代羰基；單-或二(Het-烷基)氨基羰基；單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；單-或二(烷氧基羰基烷基)氨基硫代羰基；單-或二(芳基)氨基羰基；單-或二(芳基)氨基硫代羰基；單-或二(Het)氨基羰基；單-或二(芳基羰基)氨基硫代羰基；單-或二(芳基羰基)氨基羰基；單-或二(Het-羰基)氨基羰基；烷基磺酰基；芳基烷基磺酰基；烯基磺?；?；和芳基磺?；?；或者，當(dāng)p和q不都為2和/或s不為0時(shí)，R4還表示氫、烷基或烷基羰基氧基烷基；R5表示烷基；R6選自烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；羥基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；單-或二(芳基)氨基羰基烷基；單-或二(烷基)氨基烷基和烷基磺?；趸榛籜選自CR7R8；O；S；S(＝O)；S(O)2；和NR9；其中R7和R8各自獨(dú)立選自氫；羥基；烷基；和烷氧基；或R7和R8一起形成亞甲基基團(tuán)；或式-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；-O-(CH2)2-O-；或-O(CH2)3O-的二價(jià)基團(tuán)；或者與它們相連的碳原子一起形成羰基；和R9選自氫；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳基烷基；芳基烷基羰基；烷基磺?；环蓟酋；头蓟榛酋；?；烷基表示具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基或包含具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈部分和具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀部分的飽和烴基；各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵基；硝基；氰基；氧代；羥基；甲?；霍然桶被?；烯基表示具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀不飽和烴基或包含具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈部分和具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀部分的不飽和烴基；所述基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵基；硝基；氰基；氧代；羥基；甲?；?；羧基和氨基；芳基為苯基或萘基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵基；硝基；氰基；羥基；烷氧基；烷硫基；鹵代烷基；烷氧基羰基和烷基；或被式-(CH2)3-的二價(jià)基團(tuán)取代；Het表示包含1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的飽和或不飽和的4-元、5-元或6-元單環(huán)，任選與苯環(huán)或包含1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的另一個(gè)環(huán)稠合；所述環(huán)各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基羰基烷基；和鹵基表示氟；氯；溴或碘；條件是排除以下化合物1)4-苯基-1-(3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶；2)4-苯基-1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌啶；3)4-苯基-1-(5-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌啶；4)(4-氟苯基)-[1-(3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；5)(4-氟苯基)-[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；6)(4-氟苯基)-[1-(5-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；7)1-甲基-4-(3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪；8)1-甲基-4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌嗪；9)1-甲基-4-(5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪；10)2-[4-(3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇；11)2-[4-(5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇12)2-[4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇；13)4-苯基-1-(2，3，3a，12b-四氫-1-氧雜-8-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶；和14)1-甲基-4-(2，3，3a，12b-四氫-1-氧雜-8-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪。2.權(quán)利要求1的化合物，其中i為0;J為1;W為卣基；A表示式(a)的基團(tuán)，其中(i)m為1;r為1;和W為羥基、氧代或烷氧基羰基；或(ii)m為2;r為1;和W選自羥基；烷基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基羰基烷基；和亞烷基二氧基；或A表示式(b)的基團(tuán)，其中n為2;和環(huán)A表示稠合的苯環(huán)或包含氧雜原子的稠合的5-元環(huán)；所述環(huán)任選被烷基或烷氧基取代；或A表示式(c)的基團(tuán)，其中p和q各自等于2;和W選自Het-烷基；烷基羰基；芳基羰基；和烷基氨基羰基；或A表示式(d)的基團(tuán)，其中t為1;和R"為任選被羥基取代的烷基；和X為-CH2-或-0-。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中i為0;j為i;Ri為氟；A表示式(a)的基團(tuán)，其中(i)m為1;r為1;和113為3-羥基、3-氧代或3-烷氧基羰基；或(ii)m為2;r為1或2;和W為3-或4-羥基；被羥基取代的3-或4-d—3烷基；或3-或4-烷氧基烷基；3-或4-烷氧基羰基；3-或4-烷氧基羰基烷基；或4,4-(羥基)(烷氧基烷基)；或4,4-亞乙基二氧基；或A表示式(b)的基團(tuán)，其中n為2;和環(huán)A表示稠合的苯環(huán)或包含氧雜原子的稠合的5-元環(huán)；所述環(huán)被羥烷基或烷氧基取代；或A表示式(c)的基團(tuán)，其中p和q各白為2;和R"為呋喃基烷基；環(huán)丙基羰基；苯基羰基；或環(huán)丙基氨基羰基；或A表示式(d)的基團(tuán)，其中t為1;和W為被羥基取代的烷基；和X為-CH2-或-0-。4.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽，所述化合物選自1)l-(ll-氟-3，3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-吡咯烷-3-酮；2)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-吡咯烷-3-甲酸曱酯；3)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-4-呋喃-3-基曱基-哌嗪；4)環(huán)丙基-[4-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌嗪-l-基]-甲酮；5)[4-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌嗪-l-基]-苯基-甲酮；6)N-環(huán)丙基-4-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌嗪-1-甲酰胺；7)[4-(ll-氟-3，3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-嗎啉-2-基]-甲醇；8)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-哌啶-3-醇；9)[l-(ll-氟-3，3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e，h]奠-2-基甲基)-哌啶-3-基]-甲醇；10)[l-(U-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲醇；11)3-[l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙-l-醇；12)Hn-氟-3,3a,8,12b-四氳-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-曱酸乙酯；13)[l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯；14)[5-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氬-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-八氫-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-甲醇；15)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e，h]奠-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇；16)l-(ll-氟-3,3a，8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-醇；17)2-[l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-哌啶-4-基]-乙醇；18)l-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]莫-2-基甲基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇；19)2-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基甲基)-6,7-二曱氧基-l,2,3,4-四氫-異會(huì)啉；和20)8-(ll-氟-3,3a,8,12b-四氫-2H-l-氧雜-二苯并[e,h]奠-2-基曱基)-l,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為[2R-(2a,3aa,12b卩)]-異構(gòu)體。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為草酸鹽特別是l:l的草酸鹽和三氟乙酸鹽特別是l:l的三氟乙酸鹽。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途。8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療通過5-HT2和/或D2受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途，所述治療包括預(yù)防或治療或預(yù)防和治療。9.權(quán)利要求8的化合物在制造用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途，所述疾病例如焦慮、雙向性情感障礙、睡眠和性功能障礙、精神病、邊緣型精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙或強(qiáng)迫癥、社會(huì)恐懼癥或恐慌癥、器質(zhì)性精神障礙、兒童的精神障礙、攻擊癥、老人的記憶疾病和態(tài)度疾病、成癮、肥胖癥、貪食癥及類似的疾病。10.權(quán)利要求9的化合物在制造用于治療和/或預(yù)防焦慮、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和藥物濫用的成癮性的藥物中的用途。11.一種藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的作為活性組分的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。12.—種制備權(quán)利要求11的組合物的方法，其特征在于將藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物均勻混合。'13.—種制備具有式(I)的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括用式(in)中間體化合物N-烷基化式(n)中間體化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中i、j、R1、R2、X和環(huán)狀部分A如權(quán)利要求1所定義，W為合適的離去基團(tuán)，例如卣基或有機(jī)磺?；Ｈ恼景l(fā)明涉及新型的包含環(huán)狀胺側(cè)鏈的取代的四環(huán)四氫呋喃衍生物、包含本發(fā)明化合物的藥物組合物、其作為藥物的用途及其制備方法，所述衍生物對多巴胺受體(特別是多巴胺D₂受體)、血清素受體(特別是5-HT_2A和5-HT_2C受體)具有結(jié)合親和力，特別是用于預(yù)防和/或治療各種精神和神經(jīng)疾病，特別是用于預(yù)防和/或治療某些精神病、心血管疾病和胃動(dòng)力疾病。本發(fā)明化合物可用通式(I)表示，并包括其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物形式或其季銨鹽，其中所有的取代基如權(quán)利要求1所定義。文檔編號C07D405/06GK101228154SQ200680026917公開日2008年7月23日申請日期2006年6月16日優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日發(fā)明者A·A·特拉班科-蘇亞雷茨,J·M·西德-努內(nèi)茨申請人:詹森藥業(yè)有限公司