專利名稱：：用于制備奧美沙坦酯的方法用于制備奧美沙坦酯的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)奧美沙坦(olmesartan)的改進(jìn)的方法和它的藥學(xué)上可接受的鹽和酯，它們用作治療高血壓和相關(guān)疾病和狀況的藥物的活性成分。技術(shù)問題在藥物中，奧美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)，化學(xué)上稱為(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基-4-(1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}曱基咪唑-5-羧酸酉旨((5-methyl-2-oxo-l，3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)墨2-propyl墨l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazole-5-carboxylate),由于它7于血管緊張素4爭4b酶(theangiotensin-covertingenzyme)的抑制能力而廣泛用于治療高血壓和相關(guān)疾病和狀況。作為血管緊張素II受體拮抗劑(anangiotensinIIreceptorantagonist),奧美沙坦酯消除了4丐離子拮抗劑的副作用，顯示出高穩(wěn)定性和明顯的治療效果。發(fā)明背景在歐洲專利EP0503785B1種，披露了用于制備奧美沙坦酯的方法，特別涉及在碳酸鉀存在條件下，(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-4-(l-幾基-l-曱基乙基)-2-丙基咪哇隱5-羧酸酉旨((5陽methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)誦2陽propyl-imidazole-5-carboxylate)和4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯曱基溴(4-[2-trityltetrazol-5墨yl)-phenyl]benzylbromide)在WiV-二曱基乙酰胺(iV,iV-dimethylacetamide)中進(jìn)行反應(yīng)，或在氫化鈉存在條件下，乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酉旨(ethyl-4-(l-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazole-5-carboxylate)和4陽[2-三苯曱基四唑-5-基)苯基]苯曱基溴(4-[2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromide)在iV;W-二甲基曱酰胺(iV，7V-dimethylformamide)中進(jìn)行反應(yīng)。在實(shí)施例70中，披露了乙基-4-(1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯和4，-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(4'-bromomethylbiphenyl-2-carbonitrile)在WA^-二甲基乙酰胺中和在#又丁醇鉀存在條件下的烷化。披露的所有的方法的共同之處是將烷化產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(columnchromatograph)以獲得可接受的純度。對于酯的制備，描迷到獲得的產(chǎn)物用堿金屬氫氧化物的方法進(jìn)行水解，分離鹽，然后進(jìn)一步酯化。在最后的步驟中，通過將三苯曱基奧美沙坦酯在乙酸中反應(yīng)從而移除三苯曱基保護(hù)基團(tuán)(thetritylprotectiongroup)。在JMedC/ie附.，"(1996),323~338中，描述了4-[2-三苯曱基四唑-5-基)笨基]苯甲基溴或它的類似物和咪唑中間體的烷化是在WiV-二曱基乙酰胺中和在叔丁醇鉀存在條件下進(jìn)行的。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，產(chǎn)物被乙酸乙酯萃取。產(chǎn)物的純化通過使用快速柱層析(乙酸乙酯/正己烷(hexane)，1:2)實(shí)現(xiàn)和可選的通過從IPE、正己烷、乙酸乙酯或它們的混合物中再次結(jié)晶實(shí)現(xiàn)。在歐洲專利EP0796852B1中，發(fā)明者揭示了一種更安全、更簡單的制備5-取代的四唑(5-substitutedtetrazole)而不使用Bu;3SnN3的方法。在WO2004/085428中，描述了一種用于制備奧美沙坦酯的新方法。在該方法中，將4，4-二曱基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯基-曱基-四唑-5-基)苯基]笨基}曱基-4,6-二氫呋喃[3,4(1]咪唑-6-酉同(4，4-dimethyl-2-propyl-l-{4-[2-(triphenyl-methyl-tertazole-5yl)phenyl]phenyl}methyl-4，6-dihydrofbran[3，4d]imidazole-6-one)的環(huán)打開，然后在堿的作用下，獲得的4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯基-曱基-四唑-5-基)-苯基]苯基}曱基咪唑-5-羧酸(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(triphenyl-methyl-tertazole-5yl)-phenyl]phenyl}methylimidazole-5-carboxylicacid)和4-溴(或氯)甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧代異環(huán)戊烯(4-bromo(orchloro)methyl-5-methyl-2-oxy-l,3-dioxyheterocyclopentene)縮合。在將三苯曱基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)之后，獲得了奧美沙坦酯。WO2004/083213涉及由下列式(II)表示的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，和它們的制備方法。它們被用作用于制備血管緊張素II受體拮抗劑如奧美沙坦酯的中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>存在于所提出的方法中的現(xiàn)有技術(shù)方法總?cè)秉c(diǎn)，除了采用柱層析外，涉及額外的分離步驟，這些步驟公認(rèn)為會降低產(chǎn)量和使得過程繁瑣。還有在后面的反應(yīng)步驟中某些溶劑如乙酸的使用，需要額外的結(jié)晶/純化步驟，因?yàn)椋阎绕涫且宜嵩诟稍镞^程中有可能導(dǎo)致永久雜質(zhì)的形成，當(dāng)作為殘留溶劑存在時，它也是難以從藥學(xué)活性化合物中去除。鑒于現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的是提供一種用于獲得奧美沙坦酯的可供選擇的方法，它可以快速完成、經(jīng)濟(jì)并提供高純度的理想化合物。
發(fā)明內(nèi)容上述問題通過提供一種用于生產(chǎn)奧美沙坦和它的藥學(xué)上可接受的鹽和酯的改進(jìn)的合成方法得到解決，該方法包括在堿存在條件下和在有機(jī)溶劑中乙基-4-(1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴(IVa)或4，-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(IVb)的烷化步驟，其中乙腈(acetonitrile)作為溶劑用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑兩者。根據(jù)第一實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)奧美沙坦酯的改進(jìn)的合成方法，包括-在堿存在條件下和在有機(jī)溶劑中烷化乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴(IVa)的步驟，其中相同的溶劑用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑，和-一鍋法合成過程，由乙酸乙酯V水解、與4-取代的甲基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊蜂4汙生物(4-substitutedmethyl-5隱methyl-2-oxo陽l,3-dioxolenederivative)(VI)的面旨4b、禾口隨后的不帶任何分離步驟的三苯曱基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)過程組成。根據(jù)第二實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)奧美沙坦酯的改進(jìn)的合成方法，包括-在堿存在條件下和在有機(jī)溶劑中烷化乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4，-溴曱基聯(lián)苯-2-腈(IVb)的步驟，其中相同的溶劑用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑，和隱一個過程，由乙酸乙酯水解、與4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI)的酯化、和隨后的將氰基部分轉(zhuǎn)變成四唑基團(tuán)的環(huán)化加成反應(yīng)組成。預(yù)料不到的，發(fā)現(xiàn)在制備奧美沙坦酯的過程中，如果以乙腈作為溶劑和在堿存在條件下進(jìn)行，堿選自比如碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鉀、；友酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氬氧化鋰，而不像現(xiàn)有技術(shù)中已知的使用iVJV-二甲基曱酰胺作為溶劑，烷化步驟導(dǎo)致高得多的產(chǎn)量和低水平雜質(zhì)。另外，證實(shí)乙腈也完全適合作為結(jié)晶溶劑，以致除了用柱層析純化產(chǎn)物外，還可以省略掉用第二種與水不相溶的不同的溶劑進(jìn)行的萃取。尤其，乙腈也適合作為結(jié)晶媒介的特點(diǎn)使得本方法非常有利于工業(yè)生產(chǎn)，因?yàn)橹鶎游黾兓糜诠I(yè)規(guī)模幾乎不可行。流程l:當(dāng)烷化步驟是用4，-溴曱基聯(lián)笨-2-腈(IVb)反應(yīng)時，三苯曱基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)用環(huán)化加成反應(yīng)代替，也可以在乙酸乙酯水解和與4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI)的酯化之前進(jìn)行。形成四唑基團(tuán)的環(huán)化加成反應(yīng)可以接在任何現(xiàn)有已知程序如使用Bu3SnN3、NaN3/ZnCl2,或如EP0796852B1中所描述的程序后面進(jìn)行?？蛇x的，也可以使用三苯甲基保護(hù)基團(tuán)或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它合適的保護(hù)基團(tuán)以便實(shí)現(xiàn)純化。流程2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在一更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明也提供了一種改進(jìn)的方法，用于制備含有高純度奧美沙坦酯的藥物制劑，顯示出99.5%以上的純度(HPLC),較佳地99.6%以上，更佳地99.7%,再更佳地99.8%,最佳地99.9%,帶有低于0.1%的個別雜質(zhì)(均按重量計(jì)算)。在一更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了奧美沙坦酯，其基本上分別不含結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>的脫氫和N-烷化的雜質(zhì)。在下面，描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。圖l是無定形奧美沙坦酯的典型X-射線衍射圖。發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)奧美沙坦酯的改進(jìn)的合成方法，包括在堿存在條件下和在有機(jī)溶劑中乙基-4-(l-羥基-卜曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四哇-5-基)苯基]-苯甲基溴(IVa)或4'-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(IVb)的烷化，其中同樣的溶劑，乙腈，用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑。在本發(fā)明的第二方面，揭露了跟在烷化步驟后面的一鍋法合成過程，由乙酸乙酯(Va)水解、與4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊歸衍生物的酯化、和隨后的不帶任何分離步驟的三苯曱基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)過程組成。如果烷化反應(yīng)是與4，-溴曱基聯(lián)苯-2-腈(IVb)進(jìn)行的，本發(fā)明的第二方面包括一個過程，由乙酸乙酯水解、與4-取代的甲基-5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI)的酯化、和隨后的將氰基部分轉(zhuǎn)變成四唑基團(tuán)的環(huán)^:加成反應(yīng)組成。本發(fā)明的第一實(shí)施例涉及一種用于生產(chǎn)奧美沙坦酯的改進(jìn)的合成方法，包括i.在堿存在條件下和在有機(jī)溶劑中乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)的烷化步驟，其中相同的溶劑用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑，和ii.一鍋法合成過程，由乙酸乙酯水解、與4-取代的曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI)的酯化、和隨后的不帶任何分離步驟的三苯曱基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)過程組成。本發(fā)明的第二實(shí)施例涉及一種用于生產(chǎn)奧美沙坦酯的改進(jìn)的合成方法，包括-在堿存在條件下和在有機(jī)溶劑中乙基-4-(l-羥基-l-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4，-溴曱基聯(lián)苯-2-腈(IVb)的烷化步驟，其中相同的溶劑用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑，和-一個過程，由乙酸乙酯水解、與4-取代的曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊蜂衍生物(VI)的酯化、和隨后的將氰基部分轉(zhuǎn)變成四唑基團(tuán)的環(huán)化加成反應(yīng)組成。當(dāng)烷化步驟是用4，-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(IVb)進(jìn)行的，三苯曱基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)用環(huán)化加成反應(yīng)代替，也可以在乙酸乙酯水解和與4-取代的曱基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI)的酯化之前進(jìn)行?？蛇x的，在乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)或4'-溴甲基Jf關(guān)苯-2-腈(IVb)的烷化步驟完成之后，部分蒸發(fā)有機(jī)溶劑以利于產(chǎn)物的結(jié)晶。如果需要，烷化產(chǎn)物(Va-c)也可以懸浮在水中，和從與烷化反應(yīng)中所使用的溶劑相同的溶劑中重結(jié)晶出來。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)奧美沙坦酯的改進(jìn)的合成方法，包括i.在碳酸鉀作為堿存在條件下和在乙腈中乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)的烷化步驟，其中乙腈用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑，和ii.一鍋法合成過程，由乙酸乙酯水解、與4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI)，較佳地4-氯曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯，的酯化、和隨后的不帶任何分離步驟的三苯曱基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)過程組成，其中三苯曱基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)是在乙酸乙酯中和在鹽酸和助溶劑存在條件下進(jìn)行的。可選的，完成烷化反應(yīng)后，部分蒸發(fā)乙腈以利于產(chǎn)物(Va)的結(jié)晶。如果需要，產(chǎn)物也可以懸浮在水中，和從乙腈中重結(jié)晶出來。令人驚訝地，盡管除了用柱層析純化產(chǎn)物外，還可以省略掉用第二種與水不相溶的不同的溶劑進(jìn)行的萃取，在乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)的烷化反應(yīng)中作為反應(yīng)和結(jié)晶溶劑的相同有機(jī)溶劑乙腈的使用導(dǎo)致非常高的產(chǎn)量(88。/。)和低水平雜質(zhì)。產(chǎn)物，乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基—1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}-甲基-咪唑-5-羧酸酯(ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methyl-imidazole-5-carboxylate)(Va)和乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-氰基聯(lián)苯}甲基口米哇-5-羧酸酯(ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-(4-[2-cyanobiphenyl〉methyl-imidazole-5-carboxylate)(Vb)通過結(jié)晶方法分離?？蛇x的，濃縮反應(yīng)混合物至大致原體積的1/3，冷卻至低于25。C的溫度。過濾出沉淀的產(chǎn)物后，懸浮在水中以去除多余的無機(jī)堿。產(chǎn)物可以從有機(jī)溶劑比如從乙腈中重結(jié)晶。在本發(fā)明的第二方面，披露了接在烷化步驟之后的一鍋法合成過程，由乙酸乙酯水解、與4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物的酯化、和隨后的不帶任何分離步驟的三苯曱基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)過程組成。4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI)是一個化合物，其中R表示良好的離去基團(tuán)，如，卣素，像C1、Br和I,對曱苯磺酰氧(戶-toluenesulfonyloxy)(甲苯磺酸鹽，tosylate),對溴苯碌酰氧(;-bromobenzesulfonyloxy)(溴苯石黃酸鹽，brosylate)，對硝基苯石黃酰氧(p-nitrobenzesulfonyloxy)(賄基苯》黃酸鹽，nosylate)或甲基石黃酖氧(化methylsulfonyloxy)(甲磺酸鹽，mesylate)基團(tuán)。在優(yōu)選實(shí)施例中，使用了4-氯曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊歸-乙基_4_(1_羥基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]苯基}-曱基-咪唾-5-羧酸酯(Va)溶解于合適的溶劑，加入第一種堿，反應(yīng)混合物攪拌24小時，較佳地4~12小時，在15。C30。C之間的溫度，較佳地在環(huán)境溫度。乙基部分的水解結(jié)束后，4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物，較佳地4-氯曱基-5-曱基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯，可以和第二種堿一起簡單地加入到反應(yīng)混合物中，不需預(yù)先分離獲得的鹽。在加入之前，冷卻混合物，較佳地至10。C或低于10。C,更佳地至5。C或低于5'C，兩種試劑均在選擇的溫度加入。加熱反應(yīng)混合物至5小時，較佳地2小時，在室溫和100。C之間的溫度，較佳地在20'C和70。C之間的溫度，更佳地在30。C和40'C之間。用于水解和酯化步驟的溶劑，可以使用iV,W-二曱基乙酰胺、其它氨化物、腈或其它極性和水相溶溶劑。在優(yōu)選實(shí)施例中，溶劑是DMA。作為第一種堿，使用了堿金屬氫氧化物、烴氧基金屬或金屬碳酸鹽，使用量為11.5當(dāng)量。在優(yōu)選實(shí)施例中，使用了氫氧化鈉作為第一種堿。作為第二種堿，使用了堿或堿土金屬氫氧化物、烴氧基金屬或金屬碳酸鹽，使用量為0.5~1.5當(dāng)量。在優(yōu)選實(shí)施例中，使用了碳酸鉀作為第二種堿。在一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明提供了基本不含脫氫和iV烷化雜質(zhì)的奧美沙坦酯。本發(fā)明也提供了一種方法，用于合成奧美沙坦酯，其含脫氬和N烷化雜質(zhì)不超過0.2。/。，較佳地不超過0.10%,該方法包括-分析和選擇4-取代的曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物的商業(yè)批次(commercialbatches)或4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物的純化和分析純化產(chǎn)物。-使用含量大于90%,較佳地大于95。/。的二氧雜環(huán)戊烯衍生物的批次。完成酯化步驟后，反應(yīng)混合物冷卻到15。C以下，第二種水不相溶溶劑和鹽水一起加入到反應(yīng)混合物中，再被萃取出來。收集有機(jī)部分，用鹽水洗滌，在干燥劑比如無水硫酸鈉或硫酸鎂(VI)上干燥。萃取在25。C以下進(jìn)行。作為用作具有低奧美沙坦酯溶解度的萃取溶劑的水不相溶溶劑，可以選擇比如酯、醚、卣代烴。較佳地，水不相溶溶劑是乙酸乙酯。在三苯曱基部分去保護(hù)步驟中，可以部分蒸發(fā)在酯化步驟之后加入的第二種水不相溶溶劑，加入一種選自有^/L酸、無機(jī)酸、它們的^^生物和混合物的酸和一種助溶劑。助溶劑可以選自乙醇、g同(ketones)、腈(nitriles)或水。助溶劑的濃度達(dá)至30%(v/v),較佳地達(dá)至20。/。(v/v)。優(yōu)選地，助溶劑是曱醇或乙醇。作為用于三苯甲基去保護(hù)步驟的溶劑，相同的溶劑用于上述萃取步驟。較佳地，用于三苯甲基部分去保護(hù)步驟的溶劑是乙酸乙酯。加熱反應(yīng)混合物至15。C30'C之間，較佳地，反應(yīng)在室溫進(jìn)行，約達(dá)5小時，較佳地3小時。酸可以選自鹽酸、溴化氫、碘化氫、疏酸、磷酸或其它合適的無機(jī)酸。較佳地，鹽酸作為一種在水中或在有^L溶劑中的溶液或以氣體形式加入。去保護(hù)步驟結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物，較佳地至室溫，用一種無機(jī)堿溶液中和使pH值達(dá)到6,較佳地使pH值在3和5之間。分離相，水相可以用有機(jī)溶劑再次萃取。干燥、過濾和濃縮收集的有機(jī)相。冷卻混合物，產(chǎn)物沉淀出來。過濾最終產(chǎn)物(I),并用新鮮有機(jī)溶劑洗滌，反應(yīng)副產(chǎn)品(三苯曱醇，tritylalcohol)全部保持溶解存在濾液中。用于中和的合適的無機(jī)堿是氫氧化鈉、氫氧化鐘、氫氧化鋰、氫氧化鉤、碳酸鈉、碳酸氮鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、無機(jī)磷酸鹽。較佳地，使用了氫氧化鈉水溶液。粗產(chǎn)物可以從有機(jī)溶劑如醋酸鹽、酮、乙醇、腈和它們的混合物中重結(jié)晶出來。從上述溶劑結(jié)晶的產(chǎn)物的晶形與^朋w"/ie;or/i^eflrc/z丄a6orator/esFo/.55f200"中描述的相同。如果奧美沙坦酯溶液從異丁醇(isobutanol)或四氫呋喃(THF)中緩慢結(jié)晶，獲得了一種新型奧美沙坦酯，特征是熔融間隔182。C184'C,和X-射線衍射特征是在7.4、9.0、9.6、11.6、12,0、13.4、16.0、17.9、21.2±0.2°2-0具有峰。X-射線衍射特征用粉末衍射儀(PhillipsPW3040/60X'PertPROpowderdiffractometer;CuKaradiation1.541874A,3°<29<31°)測得。詞語"緩慢結(jié)晶"指的是結(jié)晶過程中，奧美沙坦酯溶液進(jìn)行結(jié)晶時間超過8小時。在結(jié)晶過程中和過濾過程中，可能形成奧美沙坦酯溶劑化物。當(dāng)在有機(jī)溶劑比如醚、卣代烴和乙醇中的奧美沙坦酯溶液蒸發(fā)、噴霧干燥或凍干時，制備了無定形奧美沙坦酯，特征是約120140。C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和圖l所示的X-射線衍射圖。當(dāng)奧美沙坦酯在pH值小于2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶出來，分離出了奧美沙坦酯鹽?？梢酝ㄟ^加入無機(jī)酸比如鹽酸、硫酸、磷酸、溴化氫，或強(qiáng)有機(jī)酸如三氟乙酸(CF3COOH)、曱酸(HCOOH)、乙酸(CH3COOH)、乙酸酐(aceticanhydride)等達(dá)到該pH值。在制備時控制奧美沙坦酯顆粒大小是重要的。在我們工作中制備和/或使用的顆粒的平均顆粒大小為l~8(Hmi,較佳地30nm以下，通常通過從有機(jī)溶劑或它們與水的混合物中結(jié)晶奧美沙坦酯并同時攪拌的方式獲得。如果不攪拌，從有機(jī)溶劑或它們與水的混合物中結(jié)晶可能也會產(chǎn)生較大的顆粒，比如平均直徑大于10(Hun,在它們用于藥物制劑之前，需要碾磨或用另一種減小顆粒大小的方法處理?？墒牵瑑H控制顆粒平均大小還不夠，還要控制顆粒大小的分布。限定下列參數(shù)以控制顆粒大小分布-10。/。顆粒小于20^im,較佳地小于15pm;-50。/。顆粒小于8(Him，較佳地小于50iim;-90。/。顆粒小于170(am,較佳地小于140nm.平均顆粒大小和顆粒大小分布對于確保工藝過程適于工業(yè)規(guī)模實(shí)施，即如果壓片混合物制備后沒有馬上壓片/壓扁，不會導(dǎo)致壓片混合物分離，是重要的。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與沒有包括酸性物質(zhì)的藥物制劑相比，少量酸性物質(zhì)加入到藥物制劑中導(dǎo)致pH降低至少0.2pH單位，增加溶出曲線和隨著時間延長形成的降解產(chǎn)物更少，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。加入的酸性物質(zhì)可以是無機(jī)或有機(jī)形態(tài)，例如，可以應(yīng)用酸性無機(jī)鹽，如磷酸鹽，或有機(jī)酸和/或它們的鹽，如檸檬酸(citricacid)、抗壞血酸(ascorbicacid)、酒石酉吏(tartaricacid)、蘋果酸(malicacid)、石更月旨酉吏(stearicacid)、一宗斗閭酉H(palmitinicacid)、乳酸(lacticacid)、葡(萄)糖酸(gluconicacid)、丙酸(proprionicacid)、氨基酸(aminoacids)等。奧美沙坦酯de制劑可以用熟知的工藝方法制備，比如直接壓片法或濕法制粒(帶有水或有機(jī)溶劑，如曱醇，或它們的混合物)，干法制?；騼龈?。較佳地，使用直接壓片法。直接壓片法可以用下述方式進(jìn)行(a)活性成分加入到賦形劑混合物中，壓片，或(b)活性成分與賦形劑混合，壓片。固體劑型(如片心(tabletcores))可以選擇性進(jìn)行包被。由于活性成分在整片藥片重量中的低百分比，所以采用了直接壓片方法。術(shù)語"用百分比"意思是表示％用藥片總重中的活性成分的重量計(jì)算。術(shù)語"活性成分低百分比"意思是用藥片總重中的活性成分的重量計(jì)算少于20%。賦形劑可以選擇性的用濕法制粒處理，要么使用水要么使用有機(jī)溶劑或它們的混合物作為制粒液體。通過濕法制粒處理賦形劑，意味著賦形劑均一化和將制粒液體加入到該混合物中。制粒液體可以選擇性的含一種或多種粘結(jié)劑，要么單個要么它們的混合物?？蛇x的，表面活性劑可包括在固體藥物制劑中。表面活性劑可以選自非離子或離子表面活性劑或它們的混合物。合適的非離子表面活性劑選自烷基葡萄糖甙(alkylglucosides)、烷基麥芽糖甙(alkylmaltosides)、烷基硫代葡萄糖甙(alkylthioglukosides)、十二烷基聚乙二醇甘油酯(laurylmacrogolglycerides)、聚氧乙蜂烷基酚(polyoxyethylenealkylphenols)、烷基聚氧乙烯醚'(polyoxyethylenealkylethers)、聚乙二醇脂肪酸酉旨(polyethyleneglycolfattyacidesters)、聚乙二醇甘油脂肪酸酯(polyethyleneglycolglycerolfattyacidesters)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylenesorbitanfattyacidesters)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌|殳共聚4勿(polyoxyethylene-polyoxypropyleneblockcopolymers),聚甘〉'由月旨肪酸酉旨(polyglycerylfattyacidesters)、聚氧乙蜂甘'油酉旨(polyoxyethyleneglycerides)、聚氧乙燁植物油(polyoxyethylenevegetableoils)、聚氧乙蜂氬化植物油(polyoxyethylenehydrogenatedvegetableoils)、固醇(sterols)和它們的混合物。較佳地非離子表面活性劑是聚氧乙晞山梨糖醇酐脂肪酸酯，其以商品名聚山梨醇酯(Polysorbate)或吐溫(Tween)售賣。合適的離子表面活性劑選自脂肪酸鹽(fattyacidsalts)、膽鹽(bilesalts)、磷脂(phospholipides)、磷酸月旨(phosphoricacidesters)、羧酸鹽(carboxylates)、石克酸鹽(sulphates)、磺酸鹽(sulphonates)和它們的混合物。較佳地離子表面活性劑是十二烷基疏酸鈉(sodiumlaurylsulphate)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可能包括表面活性劑0.1~10%，較佳地0.1~5%,以重量計(jì)算。在如上描述的直接壓片法或可選的濕法制粒中，合適的混合裝置是用于混合活性成分、賦形劑或結(jié)合活性成分和賦形劑的傳統(tǒng)設(shè)備。傳統(tǒng)設(shè)備是靜態(tài)(被動)混合器(motionless(passive)mixers)、流4匕床(fluidizedbeds)、才廣散器(diffusion)、只又圓錐擴(kuò)散器(bkonicdiffiision)、雙圓錐(biconic)、脫步勒(turbula)、立方體(cubic)、行星(planetary)、Y-、V-形或高剪切力混合器、滾筒(drum)等。在如上所述的濕法制粒的情況下，設(shè)備選自用于干燥的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，如流化床干燥器(fluid-beddryer)、金屬板(plates)等。固體劑型可能是比如即時釋放固體劑型(immediatereleasedosageform),—種快速熔化劑型，控制釋ii劑型(controlledreleasedosageform),凍干劑型(lyophilizeddosageform),延遲釋i文齊'J型(delayedreleasedosageform),延長釋方文劑型(extendedreleasedosageform),脈動釋放劑型(pulsatilereleasedosageform),即時釋放和控制釋放混合劑型，或它們的聯(lián)合劑型。固體劑型較佳地是片劑，其能被選擇性包被。固體劑型較佳地是一種即時釋放劑型，其有利于活性化合物的生物利用度。如果選擇了即時釋放劑型，控釋劑或控釋劑們，要么個體要么它們的混合物用于形成外面部分，所用的量根據(jù)各種參數(shù)確定，比如所需的輸送特性，包括要輸送的活性成分或物質(zhì)的量、所期望的活性成分或物質(zhì)釋放速度，和微基質(zhì)顆粒大小，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是清楚的。藥物組合物可能由下列成分組成-1-99%奧美沙坦酯，較佳地5-50%，更佳地5-15%,以重量計(jì)算，-1-99%稀釋劑，較佳地20-99%,更佳地50-99%,以重量計(jì)算，-1-90%粘合劑，較佳地1-50%,更佳地50-99%,以重量計(jì)算，-0.1-10%滑潤劑，-0.1-10%表面活性劑，較佳地0.1-5%，以重量計(jì)算，和-可選的，0.1到10%膜包被層。根據(jù)本發(fā)明，存在于組合物中的賦形劑可能是稀釋劑，如微晶纖維素(microcrystallinecellulose)、纖維素粉(powderedcellulose)、乳糖(lactose)(無水或一水合物)、可壓縮糖(compressiblesugar)、果糖(fructose)、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、其它糖如甘露醇(mannitol)、滲珪孩￡晶纖維素(siliconisedmicrocrystallinecellulose)、磷酸氳鉤(calciumhydrogenphosphate)、碳酸4丐(calciumcarbonate)、乳酸4丐(calciumlactate)、或耳關(guān)合稀釋劑。較佳地，賦形劑包括選自微晶纖維素和一水乳糖的至少一種稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明，組合物中可能也包括粘合劑，如聚維酮(povidone)、微晶纖維素、鞋乙基纖維素(hydroxyethylcellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)、低-耳又代的羥丙基纖維素(low-substitutedhydroxypropylcellulose)(包括5%~16%羥丙基團(tuán)，以重量計(jì)算)、羥丙基曱基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)或其它纖維素酯(celluloseether)、淀粉、預(yù)膠化淀粉或聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)或粘合劑混合物。較佳地，賦形劑包括選自微晶纖維素和低-取代的羥丙基纖維素的至少一種粘合劑。更進(jìn)一步地，也可能存在崩解劑(disintergrants)和/或超級崩解劑(superdisintegrants)比如淀粉(玉米淀粉、馬鈴薯淀粉)、修飾的淀粉(羥基乙酸淀粉鈉(sodiumstarchglycolate))、修飾的纖維素(交聯(lián)羥甲纖維素(croscarmellose)，也就是，交聯(lián)羥甲纖維素鈉(cross-linkedcarboxymethlycellulosesodium))、交聯(lián)聚纟禽酉同(cross-linkedpolyvinylpyrrolidone(畫povidone))、微晶纖維素、雍甲纖維素鈉(carboxymethlycellulosesodium),安珀菜特(Amberlite)、褐藻酸(alginicacid)、褐藻酸鈉(sodiumalginate)、瓜膠(guargum)、結(jié)冷膠(gellangum)、黃原膠SM⑧(XanthanSM)。如果用作崩解劑，；跌晶纖維素較佳地以重量計(jì)5~15%的量使用。較佳地，賦形劑包括選自交聯(lián)羥甲纖維素、交聯(lián)聚維酮和凝:晶纖維素的至少一種崩解劑或超級崩解劑。更進(jìn)一步地，潤滑劑也可能存在于賦形劑中，比如硬脂酸(stearicacid)、硬脂酸鎂(magnesiumstearate)、石更脂酸4丐(calciumstearate)、十二坑基石克酉復(fù)鈉(sodiumlaurylsulphate)、氬4匕才直4勿'油(hydrogenatedvegetableoils)、氫4fc蓖麻'油(hydrogenatedcastoroils)、石更月旨富馬酉臾凌內(nèi)(sodiumstearylfumarate)、';骨石(talc)、聚乙二西享(macrogols)。較佳地，賦形劑包括選自硬脂酸鎂、滑石和聚乙二醇的至少一種潤滑劑。賦形劑可能具有多種功能，即，一種賦形劑可以是稀釋劑，還可以是粘合劑，粘合劑和崩解劑等?？蛇x的，片心可以用用于膜包被的傳統(tǒng)材料包被。膜包被制劑通常含有下列組分聚合體(polymer(s))、增塑劑(plasticizer(s))、著色劑/乳法劑(colourant(s)/opacifier(s))、栽色劑(vehicle(s))。在膜包被懸浮液中，我們能使用較少量的香料、表面活性劑和蠟。用在膜包被中的大部分聚合體要么是纖維素衍生物(cellulosederivatives)，如纖維素酯(celluloseesters)，或丙雄酸類聚合物(acrylicpolymer)和共聚體。偶爾會石並到高分子量的聚乙二醇(polyethyleneglycols)、聚乙蜂p比咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)和蠟質(zhì)材料。典型的纖維素酯是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素。丙烯酸類聚合物包括一組具有多種功能的合成的聚合體。其中一些能通過結(jié)合物質(zhì)如水溶性纖維素酯和淀粉從而被進(jìn)一步修飾以增強(qiáng)膨脹和滲透性，以確保膜的完全崩解/分解。通常使用的增塑劑可以歸為三組多羥基化合物(甘油(glycerol)、丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇(macrogols))、有才兒酉旨(酞酸酉旨(phthalateesters)、dibutylsebacetate、檸檬酸酯(citrateesters)、乙酸甘油酯(triacetin))、和油/甘油酯(蓖麻油(castoroil)、乙酰化單甘油脂肪酸酯(acetylatedmonoglycerides)、分餾的椰子油(fractionatedcoconutoil))。著色劑/乳濁劑被分成幾組有機(jī)染料和它們的色淀、無機(jī)顏料、天然顏料。選自每個組的不同物質(zhì)的混合可以按特定比例混合。膜包被懸浮液可用市場有售的現(xiàn)成試劑。制備膜包被懸漂液可以用不同的溶劑如水、乙醇、酮、S旨、氯代烴，較佳地是水。特別優(yōu)選地，包被懸懸浮液的組成(以干物質(zhì)計(jì)算)包括1-99%聚合體，以重量計(jì)，較佳地，1-95%聚合體，1-50%增塑劑，以重量計(jì)，較佳地1-40%增塑劑，0.1-20°/。著色劑/乳濁劑，較佳地0.1-10%著色劑/乳濁劑。即時釋放劑型也可以包括改進(jìn)釋放控制劑的處理的物質(zhì)。這些物質(zhì)通常指增塑劑。較佳地，增塑劑包括乙?；瘑沃舅岣视王?、鄰苯二曱酸(丁酯)(羥乙酸丁酯)酯(butylphthalylbutylglycolate)、酒石酸二丁酯(dibutyltartrate)、鄰苯二曱酸二乙酯(diethylphthalate)、鄰苯二甲酸二曱酯(dimethylphthalate)、鄰苯二曱酸(一乙酯)(羥乙酸乙酯)酯(ethylphthalylethylglycolate)、甘油、乙二醇(ethyleneglycol)、丙二面享(propyleneglycol)、檸檬酸三乙酯(triethylcitrate)、乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯(tripropionin)、二乙酸甘油酯(diacetin)、硬脂酸二丁酯(dibutylphthalate)、乙酰單甘油脂肪酸酯(acetylmonoglyceride)、聚乙二醇、荒麻油、檸檬酸三乙酯、多羥基醇(polyhydricalcohols)、乙酸乙酯、三醋酸甘油酯(glyceroltriacetate)、乙酰檸檬酸三乙酯(acetyltriethylcitrate)、鄰苯二甲酸二千酯(dibenzylphthalate)、鄰苯二曱酸二己酯(dihexylphthalate)、鄰苯二甲酸丁辛酯(butyloctylphthalate)、苯二甲酸二異壬酯(diisononylphthalate)、鄰苯二甲酸丁辛酯、壬二酸二辛酯(dioctylazelate)、環(huán)氧脂肪酸鹽(epoxidisedtallate)、偏苯三酸三異辛酯(triisoctyl仃imellitate)、鄰苯二甲酸二異辛酯(diethylhexylphthalate)、鄰苯二曱酸二正辛酯(di-n-octylphthalate)、鄰笨二曱酸二辛酯(dioctylphthalate)、鄰笨二甲酸二異癸酯(di-i-decylphthalate)、鄰苯二曱酸二正十一酯(di-n-undecylphthalate)、鄰苯二曱酸二(十三烷基)酉旨(di-n-tridecylphthalate)、偏苯三酸三(2-乙基)己酯(tri-2-ethyl-hexyltrimellitate)、己二酸二(2-乙基己)酯(di-2-ethylexyladipate)、癸二酸二辛酯(di-2-ethylhexylsebacate)、壬二酸二(2-乙基己)酉旨(di-2-ethylhexylazelate)、癸二酸二丁酯(dibutylsebacate)、甘油單辛酸酯(glycerylmonocaprylate)、甘油二石更月旨酸酉旨(glyceroldistearate)和甘油單脊酸酉旨(glycerylmonocaprate)<>溶出曲線是在帶有安捷倫二極管陣列分光光度計(jì)(AgilentDiodeArraySpectrophotometer8453)的藥物溶出度儀(ErwekaDT80)上，在pH值2.0的人工胃液中，主軸轉(zhuǎn)速50rpm(rev./min.)的條件下測定的。較佳地，含量均勾度小于7.5%，優(yōu)選地小于5%和更佳地小于5%。最佳地含量均勻度小于3%。含量均勻度的低值較佳地是O。含量均勻度由相應(yīng)的美國藥典測試(USPtest)(Uniformityofdosageunits,GeneralChapter905，2005)確定，其中分別分析了10片藥片，之后計(jì)算算術(shù)平均值和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(relativestandarddeviation,RSD)。美國藥典標(biāo)準(zhǔn)位于標(biāo)示要求的85-115%之間，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于6%。藥片中奧美沙坦酯的含量用HPLC測定，應(yīng)用了外標(biāo)法和紫外檢測。壓碎的藥片在水中的200/。(m/V)懸浮液的pH值是用校準(zhǔn)pH計(jì)(calibratedpH-meter)在2025。C測定。本發(fā)明用下述實(shí)施例來闡明，但不是限制。是在傅里葉變換紅外光語儀(Paragon100Perkin-ElmerFT-IRspectrometer)上測定。實(shí)施例實(shí)施例l17.3g(124.8mmol)碳酸鉀，15g(62.4腿o1)乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和38.3g(68.7mmol)的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)懸浮在750ml乙腈中。然后在回流條件下加熱懸浮液直至反應(yīng)結(jié)束(7小時)。蒸餾掉510ml乙腈，濃縮液冷卻到2325'C?；旌弦涸谶@個溫度攪拌過夜，然后懸浮液冷卻到0。C，在這個溫度攪拌l小時。過濾出粗產(chǎn)物(Va),冷卻的乙腈洗滌2x20ml。濕產(chǎn)物懸浮在450ml水中，攪拌1.5小時，再過濾出。千產(chǎn)物(Va)的質(zhì)量是39.5g(89%)。T=165-169°CIR:1666,1525，1291,1446，1177,881,756,669,640實(shí)施例236.0g(50.3mmo1)乙基-4-(1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]苯基}-曱基-咪唑-5-羧酸酯(Va)和3.0g(75.4mmo1)的NaOH懸浮在413ml二甲基乙酰胺中。然后在室溫?cái)嚢钁腋∫?0小時，再加入6.9g(50.3mmo1)碳酸鉀?；旌衔锢鋮s到0。C,慢慢加入在39ml二曱基乙酰胺中含有15.4g(70.4mmo1)4-氯甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯的溶液。混合物緩慢加熱到50'C，在該溫度攪拌2小時。酯化完成后，混合物冷卻到IO'C,倒入含625ml乙酸乙酯和625mll0。/oNaCl的混合物中，在25。C攪拌15min。分離液相，2x500mllO。/。NaCl洗滌有4幾相，在硫酸鈉上干燥，再過濾。濾液(filtrate)在減壓條件下濃縮到1/2(大約270g)。在獲得的溶液中，加入80ml乙醇和8.3ml(lOOmmol)濃鹽酸，在24~26。C攪拌3小時。在冷卻的混合物中加入600ml水，通過加入5MNaOH，懸浮液的pH估計(jì)是5。攪拌液相15分鐘，然后分離。水相用150ml乙酸乙酯再次抽提。收集的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后過濾，在減壓條件下濃縮。加入560ml乙酸乙酯，混合物再次蒸發(fā)。之后，加入300ml乙酸乙酯，混合物冷卻到20'C,攪拌l小時，分離出，用20ml新鮮乙酸乙酯洗滌。產(chǎn)物(I)的產(chǎn)量是21g(75%)。實(shí)施例3Ulg奧美沙坦酯在回流條件下溶解到12.5ml2-丁酮中。溶液慢慢冷卻到室溫，在該溫度攪拌20小時。在這個過程中，奧美沙坦酯慢慢結(jié)晶。過濾產(chǎn)物，在室內(nèi)條件干燥18小時。我們獲得0.98g奧美沙坦酯。產(chǎn)物的晶形與在爿朋wa/iepoW。/Sa"^yoiesean:/z丄aZ)oraton'esFo/.f0O"中描述的一樣。實(shí)施例41.2g奧美沙坦酯在回流條件下溶解到8.5ml2-丁酮中。溶液慢慢冷卻到室溫，在該溫度攪拌20小時。在這個過程中，奧美沙坦酯慢慢結(jié)晶。然后懸浮液冷卻到0。C,在這個溫度攪拌2小時。過濾產(chǎn)物，在減壓條件下在3040。C干燥3小時。我們獲得0.98g奧美沙坦酯。產(chǎn)物的晶形與在乂"m/a/iewarc/zZ^6oratonhFb/.55f2WJj中描述的一樣。實(shí)施例50.5g奧美沙坦酯在回流條件下溶解到4ml異丁醇中。溶液慢慢冷卻到(TC,在該溫度攪拌3小時。在這個過程中，奧美沙坦酯慢慢結(jié)晶。過濾產(chǎn)物，在室內(nèi)條件干燥18小時。我們獲得一種晶形奧美沙坦酯(0.45g),是一種新的多晶型。X-射線衍射特征顯示在7.4、9.0、9.6、11.6、12.0、13.4、16.0、17.9、21.2±0.2。2-9具有峰。X-射線衍射特征用粉末衍射儀(PhillipsPW3040/60X，PertPROpowderdiffractometer;CuKaradiation1.541874A,3。<29<31。)測得。T=182-184°C實(shí)施例62g奧美沙坦酯在回流條件下溶解到30mlTHF中。在減壓條件下緩慢蒸發(fā)溶劑至干渣。在這個過程中，奧美沙坦酯慢慢結(jié)晶。收集產(chǎn)物，在室內(nèi)條件干燥18小時。我們獲得晶形奧美沙坦酯(1.86g)。T=182-184°C實(shí)施例70.5g奧美沙坦酯在回流條件下溶解到18ml二氯曱烷(methylenechloride)中。在減壓條件下緩慢蒸發(fā)溶劑至干渣。我們獲得無定形奧美沙坦酯(0.43g)。實(shí)施例82g奧美沙坦酯在回流條件下溶解到20ml庚烷中。溶液慢慢冷卻到室溫，在該溫度攪拌3小時。在這個過程中，奧美沙坦酯慢慢結(jié)晶。過濾產(chǎn)物，在室內(nèi)條件干燥18小時。我們獲得無定形奧美沙坦酯(0.45g)。T=120-140°C實(shí)施例92g奧美沙坦酯在回流條件下溶解到45ml異丙醇中。溶液慢慢冷卻到室溫，在該溫度攪拌3小時。在這個過程中，奧美沙坦酯慢慢沉淀。過濾產(chǎn)物，在室內(nèi)條件干燥18小時。我們獲得1.96g奧美沙坦酯。平均顆粒大小4(Hxm產(chǎn)物的晶形與在^"wwfl(/iepoWo/5Vm^yoi^searc/zZ^6oraton'^Fo/.55(200"中描述的一樣。實(shí)施例101.lg奧美沙坦酯在回流條件下溶解到15ml丙酮中。溶液在減壓條件下濃縮到開始體積的約1/2。濃縮液冷卻到(TC，再過濾，然后干燥。分離獲得0.9g奧美沙坦酯。產(chǎn)物的晶形與在乂朋wa/iepo吋o(jì)/S^m^yoie"an^la6orator/es1Fo/.55口朋3」中描述的一樣。實(shí)施例ll12g奧美沙坦酯在回流條件下溶解到174ml乙醇中。不攪拌，溶液慢慢冷卻到室溫。混合物在室溫過夜U8小時)。過濾產(chǎn)物，在真空干燥器中干燥3小時。我們獲得7.3g奧美沙坦酯。平均顆粒大小253pm產(chǎn)物的晶形與在^wm^/ie/oWo/Sa"^oWeyearc/z丄a6orator/^Fo/._15f2卵3J中描述的一樣。實(shí)施例1240g奧美沙坦酯，104g微晶纖維素，230g乳糖一水合物和40g低取代的羥丙基纖維素均質(zhì)化。最后，混合6g硬脂酸鎂以制備壓片混合物。壓制壓片混合物成帶有210g理論重量的片心。用膜包被懸浮液包被片心，膜包被懸浮液含有(以膜包被懸浮液的每一干部分計(jì)算)微晶纖維素(43.75%重量)、微晶纖維素(37.5%重量)、滑石(6.25%重量)、二氧化鈦(12.5%重量)。膜包被片的理論重量是218mg。實(shí)施例13實(shí)施例l的片心用現(xiàn)成的膜包被懸浮液包被，該膜包被懸浮液含有(以膜包被懸浮液的每一干部分計(jì)算)部分水解的聚乙烯醇(40%重量)、二氧化鈦(25%重量)、聚乙二醇(20.2%重量)和滑石(14.8%重量)。膜包被片的理論重量是218mg。實(shí)施例1452g微晶纖維素，114g乳糖一水合物和20g低取代的羥丙基纖維素和2g十二烷基硫酸鈉均質(zhì)化，在沸騰干燥器(fluid-bedgranulator)中和純水一起噴灑。過濾顆粒。在顆粒中加入40g奧美沙坦酯，52g微晶纖維素，114g乳糖一水合物和20g低取代的羥丙基纖維素，混合。最后，混合6g硬脂酸鎂以制備壓片混合物。壓制壓片混合物成帶有210g理論重量的片心。用實(shí)施例12和13的包被懸浮液包被片心。實(shí)施例15a-22a(壓片混合物的制備)在高剪切力混合器中均質(zhì)化組分(1-5)。最后，混合硬脂酸鎂(6)以得到壓片混合物?；钚猿煞?奧美沙坦酯)的顆粒大小(即，平均顆粒大小，10°/。顆粒小于限定大小，10%顆粒大于限定大小，50%顆粒大于限定大小)指的是容積直徑(volumeparticlediameter),用馬爾文MS2000激光粒度分析儀(NMalvernMastersizerinstrumentMS2000)由'激光光散射樣品來確定，樣品包括分散在5-8ml植物油(如向日葵油(s皿floweroil))中的100-800mg活性成分而不含任何增溶劑或表面活性劑。壓片混合物的干燥失重用鹵素水份測定儀(MettlerToledoHR73halogenmoistureanalyzer)在85。C保持20分鐘進(jìn)行測定。結(jié)果顯示在表1中。使用了不同類型的微晶纖維素(2)。更進(jìn)一步地，在不同例子中使用了不同類型的乳糖一水合物(3)。表l15a16b17a18a19a20a21a22a組分1奧美沙坦酯40.00a40.00a40.00a40.00a40.00a40.00a40.00340.00b2微晶纖維素(AvicelPH102)104.00104.00104.00104.00104.00104.00_104.00微晶纖維素(AvicelPH112)—__—104.00_3享LII一7K合物(PharmatoseDCL14)230一——一-一乳II一水合物(PharmatoseDCL15)-226.60229.00228.60230.00一230.00230.00Tablettose___230.00一—4LH-11'40.0040.0040.0040.0040.0040.0040.0040.00抗壞血酸(Ascorbicacid)3.40_____無7jc檸檬酸(Anhydrouscitricacid)--1.00-一-—一酒石酸(Tartaricacid)__1.40___6硬脂酸鎂6.006.006.006.006.006.006.006.00壓制混合物的干燥失重(％)1.861,571.812.081.972.212.052.10平均顆粒大小8pm的活性成分，10。/。顆粒小于1.2nm,10。/。顆粒大于7.2nm，50%顆4立大于16.8pmb平均顆粒大小4iim的活性成分，10。/。顆粒小于0.7nm,10。/。顆粒大于2.6iim,500/o顆粒大于7.3nmLH-111市售低取代的羥丙基纖維素實(shí)施例15b-22b(片心的制備)壓片混合物(15a-22a)在自動旋轉(zhuǎn)壓片混合器(automaticrotarycompressingmixture)中在限定主壓力下壓制成具有210mg理論重量的圓片心(lb-8b)。壓制的片心的硬度和它在純水中37。C的崩解時間(分鐘)根據(jù)歐洲藥典(Ph.Eur.)進(jìn)行測定。所有樣品的脆碎度低于1%。結(jié)果顯示在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>另外，壓制的片心(15b-22b)在自動涂布盤中包被，用的是水性膜包被懸浮液，其為市售的現(xiàn)成混合物(OpadryF28751IIHPWhite)。包被的含有片心(lb-8b)的藥片的理論重量是218mg。pH值和膜包被藥片的活性成分的含量集中在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例23制備實(shí)施例15的組合物的藥片用具有不同顆粒大小的奧美沙坦酯平均顆粒大小34|im,10。/。顆粒小于13.1iim,10。/。顆粒大于60.0pm,50。/。顆粒大于30.3iam。觀察到在實(shí)施例15和實(shí)施例22中所用的酸性介質(zhì)中的奧美沙坦酯的溶解度顯著不同，其中如果與實(shí)施例22的組合物相比，在實(shí)施例15中使用的活性成分是優(yōu)選的，導(dǎo)致更好的生物利用度。權(quán)利要求1.一種用于制備奧美沙坦酯的方法，包括在堿存在條件下和在有機(jī)溶劑中烷化乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴(IVa)或4’-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(IVb)，其中乙腈用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑以獲得式(V)的化合物；和將得到的化合物(V)轉(zhuǎn)變成奧美沙坦酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中部分蒸發(fā)掉用作反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑的有機(jī)溶劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)或4，-溴曱基聯(lián)苯-2-腈(IVb)之間的烷化反應(yīng)的產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中乙基-4-(l-羥基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)或4，-溴曱基聯(lián)苯-2-腈(IVb)之間的烷化反應(yīng)的產(chǎn)物在過濾后懸浮在水中和從與烷化反應(yīng)中使用的溶劑相同的溶劑中重結(jié)晶出來。5.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，當(dāng)烷化步驟是用4'-溴曱基聯(lián)苯-2-腈(IVb)反應(yīng)的，包括步驟形成四唾基團(tuán)的環(huán)化加成反應(yīng)，其可以在乙酸乙酯水解和與4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI)的酯化之前或之后進(jìn)行。6.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所用的堿是碳酸鉀。7.—種用于制備奧美沙坦酯的方法，包括一鍋法合成過程，其由乙酸乙酯(V)水解、與4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯衍生物(VI),較佳地4-氯曱基-5-曱基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯，的酯化、和隨后的不帶任何分離步驟的三苯甲基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)過程組成。8.根據(jù)權(quán)利要求17所述的于制備奧美沙坦酯的方法，包括i.)在碳酸鉀作為堿存在條件下和在乙腈中乙基-4-(1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯甲基澳(IVa)的烷化步驟，和ii.)一鍋法合成過程，其由乙酸乙酯水解、與4-氯曱基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯的酯化、和隨后的不帶任何分離步驟的三苯曱基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)過程組成。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中乙酸乙酯的水解和與4-氯甲基-5-曱基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯的酯化是在二曱基乙酰胺中進(jìn)行的。10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中從三苯曱基奧美沙坦酯去保護(hù)三苯曱基保護(hù)基團(tuán)下)獲得固體非晶形式而制得。非晶游離堿形式的粉末x-射線衍射圖顯示于圖35中。本發(fā)明也關(guān)于包含如本文所述的N，2-二甲基-6-[7-(2-嗎啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的各種物理形式的藥物組合物。舉例而言，本發(fā)明的藥物組合物可為下列形式適于經(jīng)口投與的形式，如片劑、膠囊、丸劑、散劑、持續(xù)釋放制劑、溶液、懸浮液；適于非經(jīng)腸道注射的形式，如無菌溶液、懸浮液或乳液；適于局部投與形式，如軟膏或乳骨；或適于經(jīng)直腸投與形式，如栓劑。該藥物組合物可為適于單次投與精確劑量的單位劑型。該藥物組合物可包括通常醫(yī)藥載體或賦形劑及作為活性成份的根據(jù)本發(fā)明的化合物。此外，其也可包括其他藥用或藥劑、載體、佐劑等。例示性非經(jīng)腸道投與形式包括諸如丙二醇或右旋糖水溶液的無菌水溶液中的活性化合物的溶液或懸浮液。必要時，該劑型可適當(dāng)經(jīng)緩沖。適當(dāng)藥物載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機(jī)溶劑。必要時，該藥物組合物可含有另外成份，諸如調(diào)味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，含有諸如檸檬酸的各種賦形劑的片劑可與諸如淀粉、褐藻酸及某些絡(luò)合硅酸鹽的各種崩解劑以及諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠的黏合劑一起用于經(jīng)口投藥。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石的潤滑劑常適用于壓片之目的。類似類型的固體組合物也可用于軟及硬填充明膠膠嚢中。對此優(yōu)選的材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要經(jīng)口投與水性懸浮液或酒劑時，可將其中的活性化合物與各種甜味劑或調(diào)味劑、色素或染料及(必要時)乳化劑或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合的稀釋劑組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或應(yīng)了解制備含有特定量活性化合物的各種藥物組合物的方法。例如，見Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easter,Pa.，第15版(1975)。實(shí)施例下文提供的實(shí)施例及制備方法進(jìn)一步說明及例示本發(fā)明實(shí)施例的全文摘要本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的方法，用于生產(chǎn)用作治療高血壓和相關(guān)疾病和狀況的藥物的活性成分的奧美沙坦和它的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。文檔編號C07D405/14GK101238119SQ200680027764公開日2008年8月6日申請日期2006年7月27日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者米哈·弗爾賓克,西爾沃·祖潘契奇,阿妮察·佩卡瓦爾,雷娜塔·奧索爾尼克申請人:Krka公司