專利名稱：：作為抗菌劑的喹啉衍生物的制作方法作為抗菌劑的唾啉衍生物本發(fā)明涉及喹啉衍生物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途。對一線抗生素的耐藥是新出現(xiàn)的問題。一些重要實(shí)例包括耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸J求菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥沙門氏菌。對抗生素耐藥的后果很嚴(yán)重。由耐藥微生物引起的感染對治療無反應(yīng)，導(dǎo)致病程延長，死亡危險(xiǎn)增加。治療失敗還導(dǎo)致傳染期更長，增加社區(qū)內(nèi)活動(dòng)的受感染人數(shù)，從而增加一般人群暴露于感染耐藥林的危險(xiǎn)。醫(yī)院是全世界抗微生物劑耐藥問題的重要組成部分。高度易感的患者、大劑量和長期使用抗微生物劑以及交叉感染結(jié)合在一起導(dǎo)致高度耐藥細(xì)菌性病原體的感染。自行使用抗微生物劑是導(dǎo)致耐藥的另一個(gè)主要因素。自行使用抗微生物劑可能不必要，通常劑量不足，或者可能沒有包含足量活性藥物?；颊邔ν扑]療法的依從性是另一個(gè)主要問題?；颊咄浻盟帲?dāng)他們開始感覺較好的時(shí)候中斷其治療，或者可能負(fù)擔(dān)不起完整療程，從而為微生物創(chuàng)造理想的適應(yīng)環(huán)境而不是將其消滅。因?yàn)槌霈F(xiàn)對多種抗生素的耐藥，所以醫(yī)生面臨沒有有效療法的感染。此類感染的發(fā)病率、死亡率和財(cái)政支出增加了全世界衛(wèi)生保健系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。因此，非常需要新的化合物來治療細(xì)菌感染，特別是治療由耐藥林引起的感染。WO2004/011436公開了具備抗分枝桿菌特別是抗結(jié)核分枝桿菌活性的取代的壹啉衍生物。這些取代的壹啉衍生物的一種具體化合物描述于Science(2005),307,223-227。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)描述于WO2004/011436的會(huì)啉衍生物還顯示抗非分枝桿菌細(xì)菌的活性。因此，本發(fā)明涉及一種化合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，所述化合物是下式化合物或其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、多鹵代C"烷基、Cw烷基、羥基Cw烷基、CV6烷氧基、Ar或Het;p是等于1或2的整數(shù)；R2是d-6烷氧基、烷氧基烷氧基或C2-6烷硫基；R3是d—6烷基、Ar、Het或Het、114和115各自獨(dú)立是氫、Cw烷基或千基；或者W和Rs與連接它們的N—起可形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-p比哇p林基、。米哇基、他哇基、三峻基、p底口定基、吡咬基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡。秦基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，每個(gè)所述環(huán)可被d-6烷基、卣素、多囟代d-6烷基、羥基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、Cw烷硫基、d—6烷氧基Cw烷基、CL6烷硫基Cw烷基或嘧咬基任選取代；R6是氫、鹵素、多鹵代Cw烷基、C"烷基、Cw烷氧基、Cw烷硫基；或者兩個(gè)相鄰R6基團(tuán)可一起形成的二價(jià)基團(tuán)；r是等于1或2的整數(shù)；R7是氫、Cw烷基、Ar、Het或HethAr是選自苯基、萘基、苊基、1,2-二氫-苊基、四氫萘基的同素環(huán)，每個(gè)同素環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、Cw烷基、多鹵代Q-6烷基、羥基d-6烷基、d—6烷氧基、多鹵代d-6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷基、羧基、Cw烷氧基羰基、M羰基、嗎啉基和一-或二((^.6烷基)氨基羰基；Het是單環(huán)雜環(huán)，選自N-苯氧基哌啶基、哌咬基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、異嗯唑基、噻唑基、異"塞唑基、吡啶基、嘧"先基、吡嗪基和噠嗪基；每個(gè)單環(huán)雜環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自卣素、羥基、C"烷基、多鹵代C]—6烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基Cw烷基或Ar-C—0)-;Het1是雙環(huán)雜環(huán)，選自喹啉基、喹喔啉基、卩引咮基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二噁英基或苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基；每個(gè)雙環(huán)雜環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、Cj—6烷基、多卣代Cw烷基、羥基d—6烷基、Cw烷氧基、C"烷氧基Cw烷基或Ar畫C(O)-;前提是所述細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物、特別是溫血?jiǎng)游铩⒏貏e是人的細(xì)菌感染的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物。用于上文或下文時(shí)，作為基團(tuán)或者基團(tuán)部分的d-6烷基指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如曱基、乙基、丙基、！-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。用于上文或下文時(shí)，術(shù)語(=0)與碳原子連接時(shí)形成羰基部分。術(shù)語卣代指氟代、氯代、溴代和碘代。用于上文或下文時(shí)，作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的多卣代Cw》克基指一-或多鹵素取代的Cw烷基，如被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟代-乙基等。在多卣代Cw烷基的定義內(nèi)，當(dāng)一個(gè)以上卣素原子與烷基連接時(shí)，它們可以相同或不同。在Het或He—的定義中，或者當(dāng)R"和R5結(jié)合一起時(shí)，意思是包括所有可能的雜環(huán)異構(gòu)形式，如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。如果沒有另外指明，在上文或下文提及的式(I)化合物的取代基定義中列出的Ar、Het或Het、參閱如R3)，可通過任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳或雜原子與剩余的式(I)分子部分連4妄。因此例如，當(dāng)Het是咪唑基時(shí)，它可能是l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。從取代基劃入環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的線表示該4定可與任何合適的環(huán)原子連接。當(dāng)兩個(gè)相鄰R6基團(tuán)結(jié)合一起形成式-CH-CH-CHNCH-的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，意思是指兩個(gè)相鄰W基團(tuán)與連接它們的苯環(huán)一起形成萘基。關(guān)于治療用途，式(I)化合物的鹽是其中反離子為藥學(xué)上可接受的鹽。然而，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也有用，例如用于制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。無論是否藥學(xué)上可接受，所有鹽都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。上文或下文提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽意思是包括式(I)化合物能夠形成的治療活性無毒性酸加成鹽形式。后者可方便地通過用下列合適的酸處理堿形式獲得，所述酸例如無機(jī)酸如氫卣酸(如氫氯酸、氫溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有機(jī)酸如乙酸、丙酸、幾乙酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-l,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、2-羥基苯曱酸、4-氨基-2-羥基苯曱酸等酸。反過來，可用堿處理將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理，可將含酸性質(zhì)子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其治療活性無毒性金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括如銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽(如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等)、與有機(jī)堿的鹽(如伯、仲和叔脂族和芳族胺(如曱胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二-正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三曱胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、千星、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-l,3-丙二醇、海巴明鹽))以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。反過來，可用酸處理將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離酸形式。術(shù)語加成鹽還包括式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。此類形式的實(shí)例是如水合物、醇化物等。本發(fā)明化合物的N-氧化物形式意思是包括其中一個(gè)或多個(gè)叔氮原子被氧化為所謂N-氧化物的式(I)化合物。按照本領(lǐng)域已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物的方法可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。通?？赏ㄟ^使式(I)的原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)4亍所述N-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包括過氧酸如過氧苯曱酸或卣素取代的過氧苯甲酸(如3-氯過氧苯曱酸)、過氧鏈烷酸(如過氧乙酸)、烷基過氧化氬(如叔丁基過氧化氫)。合適的溶劑是例如水、低級(jí)醇如乙醇等、烴如甲苯、酮如2-丁酮、囟代烴如二氯甲烷以及此類溶劑的混合物。應(yīng)理解一些式(I)化合物及其N-氧化物或加成鹽可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且以立體化學(xué)異構(gòu)體形式存在。用于上文或下文的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)體形式"指式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽或生理學(xué)功能衍生物可具有的所有可能的立體異構(gòu)體形式。除非另有述及或指明，否則化合物的化學(xué)名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包^^基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。具體來講，立構(gòu)中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式構(gòu)型。含雙鍵的化合物在所述雙鍵可具有E(entgegen)或Z(zusammen)立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式顯然包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。按照CAS命名慣例，當(dāng)一個(gè)分子內(nèi)存在兩個(gè)已知絕對構(gòu)型的立構(gòu)中心時(shí)，將R或S描述符指定為(根據(jù)Cahn-IngoW-Prelog順序法則)編號(hào)最低的手性中心，參考中心。用相對描述符[R、R"或[R、S"表示第二個(gè)立構(gòu)中心的構(gòu)型，其中11*通常指定為參考中心，[11*,]1*]表示相同手性的中心，[R氣S"表示手性不同的中心。例如，如果分子內(nèi)編號(hào)最低的手性中心具有S構(gòu)型而第二個(gè)中心是R，則立體描述符將指定為S-[R、S^。如果用"a"和"P":具有最低環(huán)編號(hào)的環(huán)系統(tǒng)中不對稱碳原子上最優(yōu)先取代基的位置通常人為地處于由環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的"a"位。相對于參考原子上最優(yōu)先取代基的位置而言，環(huán)系統(tǒng)內(nèi)另一個(gè)不對稱碳原子上最優(yōu)先取代基的位置如果位于環(huán)系統(tǒng)平均平面的同側(cè)，則命名為"a"，如果位于環(huán)系統(tǒng)平均平面的另一側(cè)，則命名為T。在下式中，本發(fā)明化合物的側(cè)鏈上兩個(gè)不對稱碳原子標(biāo)有*。立體描述符順式、反式、E、Z、R、S為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。還參考J.Am.Chem.Soc,1982,104,5521-5523，其通過引用結(jié)合到本文中。當(dāng)標(biāo)明具體立體異構(gòu)體形式時(shí)，意思是指所述形式基本上不含其它異構(gòu)體，即，其它異構(gòu)體含量少于50%、優(yōu)選少于20%、更優(yōu)選少于10%、甚至更優(yōu)選少于5%、進(jìn)一步優(yōu)選少于2。/。和最優(yōu)選少于1%。因此，例如當(dāng)式(I)化合物指定為(aS,PR)時(shí)，意思是指所述化合物基本上不含(aR，pS)異構(gòu)體?？蓪⑹?I)化合物合成為對映體的外消旋混合物形式，可按照本領(lǐng)域已知的拆分方法使所述對映體相互分離。通過與合適的手性酸反應(yīng)，可將式(I)外消旋化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對映體鹽形式。然后將所述非對映體鹽形式分離(例如通過選擇性或分步結(jié)晶)，用堿從中釋放對映體。分離式(I)化合物對映體形式的備選方法包括用手性固定相液相層析。所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式還可用適當(dāng)原料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式衍生，前提是所述反應(yīng)立體特異性發(fā)生。優(yōu)選如果需要旋光立體異構(gòu)體，所述化合物將通過立體特異性制備方法合成。這些方法優(yōu)選用對映體純原料。本發(fā)明還包括本發(fā)明藥理學(xué)活性化合物的衍生化合物(通常稱為"前藥，，)，其在體內(nèi)降解得到本發(fā)明的化合物。前藥在靶受體的效能通常(但不總是)低于其降解的化合物。當(dāng)所需化合物具備的化學(xué)或物理性質(zhì)使其給藥困難或無效時(shí)，前藥特別有用。例如，所需化合物可能溶解度很低，可能難于跨粘膜上皮轉(zhuǎn)運(yùn)，或者可能具有不利的短血漿半衰期。關(guān)于前藥的更多討論可參閱Stella,V.J.等，"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985,112-176頁和Drugs,1985,29,455-473頁。本發(fā)明藥理學(xué)活性化合物的前藥形式將通常是具有酯化或酰胺化酸基團(tuán)的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。此類酯化S交基團(tuán)包括式-COORX的基團(tuán)，其中RX是d-6烷基、苯基、千基或一種下列基團(tuán)酰胺化基團(tuán)包括式-CONRyRZ的基團(tuán)，其中Ry是H、Cw烷基、苯基或芐基，RZ是-OH、H、Q—6烷基、苯基或芐基?？蓪⒑被谋景l(fā)明化合物用酮或醛如甲醛衍生以形成Mannich堿。該^喊將以一級(jí)動(dòng)力學(xué)在水〉容液中水解。在本文中無論何時(shí)使用，術(shù)語"式(I)化合物"意思是還包括其N-氧化物形式、其加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。特別重要的是立體化學(xué)純的式(I)化合物。第一個(gè)感興趣的的本發(fā)明實(shí)施方案涉及化合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，所述化合物是下式化合物其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、多鹵代C"烷基、C]，6烷基、Ar或Het;p是等于1或2的整數(shù)；R2是d.6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷氧基或Cw烷硫基；R3是Ar、Het或Het1.，R"和RS各自獨(dú)立是氫、Cw烷基或千基；或者R"和R5與連接它們的N—起可形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、2-。比咯啉基、3-吡咯啉基、p比咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2』比唑啉基、n沬唑基、吡唑基、三唑基、p底咬基、吡咬基、哌漆基、噠嗪基、嘧啶基、吡。秦基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，每個(gè)所述環(huán)可被d-6烷基、卣素、多面代d，6烷基、羥基、羥基d-6烷基、Cw烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、C^6烷硫基、Cw烷氧基C—6烷基、d-6烷硫基C.6烷基或嘧咬基任選取代；r6是氫、鹵素、多鹵代C"烷基、d-6烷基、C"烷氧基、C"6烷硫基；或者兩個(gè)相鄰r6基團(tuán)可一起形成式-ch-ch-chk:h-的二價(jià)基團(tuán)；r是等于1或2的整數(shù)；R7是氫、6烷基、Ar、Het或Het];Ar是選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的同素環(huán)，每個(gè)同素環(huán)可被l、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自羥、基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、d—6烷基、多卣代Cw烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、多卣代Q—6烷氧基、d—6烷氧基Cw烷基、羧基、d—6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二(Cw烷基)氨基羰基；Het是單環(huán)雜環(huán)，選自N-苯氧基哌咬基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻呤基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異p塞唑基、吡咬基、嘧咬基、吡口秦基和噠。秦基；每個(gè)單環(huán)雜環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自囟素、羥基、C"烷基、多鹵代C"烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基C"烷基或Ar-C(O)-;Het1是雙環(huán)雜環(huán)，選自喹啉基、喹喔啉基、。引哚基、苯并咪唑基、苯并嗨唑基、苯并異噁哇基、苯并p塞唑基、苯并異瘞唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二嗨英基或苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基；每個(gè)雙環(huán)雜環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自囟素、羥基、Cw烷基、多囟代Q-6烷基、羥基C"烷基、d-6烷氧基、Cw烷氧基Q-6烷基或Ar-C(:O)-;前提是所述細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染。第二個(gè)感興趣的本發(fā)明實(shí)施方案或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案^皮提及的任何亞群，涉及式(I-a)化合物其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。第三個(gè)感興趣的本發(fā)明實(shí)施方案或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案纟皮提及的任何亞群，涉及式(I-b)化合物其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。第四個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中W代表氫、卣素、C"烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、Ar或Het;優(yōu)選氫、鹵素、C"烷基、Ar或Het;更優(yōu)選氫、鹵素、任選取代的苯基或Het;甚至更優(yōu)選氫、卣素、任選取代的苯基、任選取代的呋喃基或吡咬基；還更優(yōu)選氫、卣素或任選取代的苯基；最優(yōu)選面代，如溴代或氯代，特別是溴代。第五個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中W是卣素、多卣代Q-6烷基、Ar或Het;優(yōu)選卣素、Ar或Het;更優(yōu)選卣素、任選取代的苯基或Het;甚至更優(yōu)選卣素、苯基、任選取代的呋喃基或吡啶基；最優(yōu)選卣代或苯基。第六個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中W是氫、卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、羥基Cw烷基、Ar或Het,其中Ar優(yōu)選任選取代的苯基，甚至更優(yōu)選Ar是苯基，其中Het優(yōu)選任選取代的呋喃基或吡啶基。第七個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中R2是Cw烷氧基或C]-6烷硫基，特別是曱氧基或曱硫基；優(yōu)選C"烷氧基；更優(yōu)選甲氧基。第八個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案#皮提及的任何亞群，其中R^是C"烷基、Ar或Het,或其中R是Ar或Het，或其中R3是Ar或Het1;優(yōu)選W是Ar;更優(yōu)選任選取代的苯基或任選取代的萘基；甚至更優(yōu)選被鹵素或C"烷tt任選取代的苯基，或者—皮卣素或d-6烷氧基任選取代的萘基；最優(yōu)選被1或2個(gè)鹵素特別是氟任選取代的苯基或萘基，特別是1-萘基或2-萘基。第九個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中R"和R"各自獨(dú)立是氫或Cw烷基；或者114和115與連接它們的N—起可形成選自吡咯烷基、2-他咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡咬基、哌。秦基、噠嗪基、嘧咬基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可被Cw烷基、鹵素、多鹵代Cw烷基、羥基、羥基Cw烷基、C"烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、d—6烷硫基、Cw烷氧基Cw烷基、Q-6烷硫基CL6烷基或嘧啶基任選取代；更優(yōu)選R"是Cw烷基，R5是氫或d.6烷基；或者R4和R5與連接它們的N—起可形成選自吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、p比哇基、三唑基、哌咬基、吡咬基、哌。秦基、噠溱基、嘧啶基、吡溱基、三"秦基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可被Cw烷基、鹵素、多卣代Cw烷基、羥基、羥基d-6烷基、Cw烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、Cw烷硫基、Cw烷氧基Cw烷基、Cw烷硫基Cw烷基或嘧啶基任選取代；甚至更優(yōu)選R"是Cw烷基，RS是氫或d—6烷基；或者114和RS與連接它們的N—起可形成選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌咬基、口比咬基、哌嗪基、噠溱基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可被Cw烷基、鹵素、多鹵代Cw烷基、羥基、羥基Cw烷基、C"烷氧基、氨基、一-或二(C-6烷基)氨基、C"烷硫基、C"烷氧基d—6烷基、Cw烷硫基C"烷基或嘧。定基任選取代；最優(yōu)選R"是C"烷基，特別是甲基或乙基，更特別是甲基，RS是氫或C"烷基，特別是甲基或乙基，更特別是甲基。第十個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案^支提及的任何亞群，其中R"和115各自獨(dú)立是氫、C"烷基或芐基；優(yōu)選R4和R5各自獨(dú)立是氫或Cw烷基；更優(yōu)選R4是d、6烷基，RS是氫或C^烷基；最優(yōu)選R"和RS是C"烷基，特別是甲基或乙基，更特別是甲基。第十一個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案4支提及的任何亞群，其中R"和115與連接它們的N—起可形成選自吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡哇烷基、2-咪哇啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三哇基、哌啶基、吡咬基、哌"秦基、噠嗪基、嘧。定基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可^皮d-6烷基、卣素、多卣代C].6烷基、羥基、羥基C!-6烷基、C"烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、C!-6烷硫基、Cw烷氧基C]—6烷基、Cw烷硫基CL6烷基或嘧啶基任選取代；優(yōu)選R4和R5與連接它們的N—起可形成選自吡咯基、咪唑基、p比哇基、三唑基、哌1！^、。比咬基、旅n秦基、p達(dá)。秦基、嘧咬基、吡。秦基、三溱基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可被C"烷基、鹵素、多鹵代C"烷基、羥基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、Q—6烷硫基、CL6烷氧基CL6烷基、d.6烷硫基d.6烷基或嘧啶基任選耳又代；更優(yōu)選R4和R5與連接它們的N一起可形成選自吡咯基、咪峻基、吡唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可被Cw烷基、卣素、多鹵代C"烷基、羥基、羥基Cw烷基、d-6烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、d—6烷硫基、d-6烷氧基C"烷基、Q-6烷硫基Cw烷基或嘧啶基任選取代；甚至更優(yōu)選R"和R5與連接它們的N—起可形成選自咪唑基、三唑基、哌咬基、哌溱基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可被Q-6烷基、卣素、多卣代C"烷基、羥基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、一-或二(C"烷基)氨基、d-6烷硫基、Cw烷氧基Cw烷基、Cw烷硫基C"烷基或嘧咬基任選取代；或者R"和W與連接它們的N—起可形成選自吡咯烷基、吡。秦基、咪唑基、三唑基、哌咬基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可被d6烷基、鹵素、多鹵代d-6烷基、羥基、羥基C"烷基、Cw烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、d—6烷硫基、C!-6烷氧基C-6烷基、Cw烷硫基烷基或嘧咬基任選耳又代；最優(yōu)選R4和R5與連接它們的N一起形成咪唑基。優(yōu)選當(dāng)R"和RS結(jié)合一起時(shí)，環(huán)系統(tǒng)上的取代基選自氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、Cw烷基、鹵素、多鹵代Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、d—6烷硫基和嘧。錄；更優(yōu)選取代基選自Cw烷基、鹵素、多鹵代Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、Cw烷硫基和嘧啶基；甚至更優(yōu)選取代基選自Cw烷基或嘧啶基。第十二個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中W是氫、卣素、多鹵代d-6烷基或Cw烷基；或者兩個(gè)相鄰R6基團(tuán)可一起形成式-CH二CH-CfK:H-的二價(jià)基團(tuán)；或者R6是氫、卣素、Cw烷氧基或C_6烷基；或者兩個(gè)相鄰Re基團(tuán)可一起形成式-CH-CH-CH-CH-的二價(jià)基團(tuán)；優(yōu)選W是氫、卣素、多卣代d-6烷基或C^烷基；更優(yōu)選W是氫、卣素或d—6烷基；甚至更優(yōu)選W是氫或鹵素；最優(yōu)選W是氫。第十三個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中R是氫。第十四個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中r是等于1的整數(shù)。第十五個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中p是等于1的整數(shù)。第十六個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，前提是當(dāng)一個(gè)R1是C"烷基時(shí)，p是等于2的整數(shù)，另一個(gè)W取代基選自鹵素、多鹵代C"烷基、d-6烷基、Ar或Het。第十七個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群，其中所述化合物不是(aS,PR)-6-溴代-a-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-a-l-萘基-(3-苯基-3-喹啉乙醇、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或其N-氧化物形式。第十八個(gè)感興趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌感染。第十九個(gè)感興趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療革蘭氏陽性細(xì)菌感染。第二十個(gè)感興趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療革蘭氏陰性細(xì)菌感染。第二十一個(gè)感興趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案被提及的任何亞群在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，其中式(I)化合物抗至少一種細(xì)菌特別是革蘭氏陽性細(xì)菌的IC90<15pl/ml;優(yōu)選IC9o〈10^il/ml;更優(yōu)選IC90<5pl/ml;如下所述確定IC90值。第二十二個(gè)感興趣的實(shí)施方案涉及化合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，所述化合物是下式化合物其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、多鹵代Cw烷基、Cw烷基、羥基C"烷基、C"烷氧基、Ar或Het;p是等于1或2的整數(shù)；R2是d-6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷氧基或C"烷硫基；R3是d—6烷基、Ar、Het或Het、R"和RS各自獨(dú)立是氫、d-6烷基或千基；或者R4和R5與連接它們的N—起可形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、p比p各基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-他唑淋基、口末峻基、p比峻基、三唑基、。泉p定基、p比咬基、哌溱基、噠口秦基、嘧啶基、吡,基、三。秦基、嗎啉基和硫代嗎啉基，每個(gè)所述環(huán)可被d-6烷基、卣素、多卣代d—6烷基、羥基、羥基Cw烷基、C—6烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、d-6烷硫基、Ci.6烷氧基d.6烷基、Cw烷硫基d—6烷基或嘧啶基任選取代；R6是氫、卣素、多卣代Cw烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷辟u基；或者兩個(gè)相鄰R6基團(tuán)可一起形成式-CTK:H-aHK:H-的二價(jià)基團(tuán)；r是等于1或2的整數(shù)；R7是氫、Cw烷基、Ar、Het或He一；Ar是選自苯基、萘基、苊基、1,2-二氫-荒基、四氫萘基的同素環(huán)，每個(gè)同素環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、Cw烷基、多鹵代Cw烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、多鹵代Cw烷氧基、d-6烷氧基C—6烷基、羧基、d—6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二(Cw烷基)氨基羰基；Het是單環(huán)雜環(huán)，選自N-苯氧基哌咬基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧。定基、吡嗪基和噠嗪基；每個(gè)單環(huán)雜環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自卣素、羥基、Cw烷基、多鹵代Q—6烷基、羥基C—6烷基、Cw烷氧基、C-6烷氧基Cw烷基或Ar-C(O)-;Het1是雙環(huán)雜環(huán)，選自喹啉基、會(huì)鬼啉基、p引咪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異嗯唑基、苯并噻唑基、苯并異噻峻基、苯并呋喃基、苯并噻口分基、2,3-二氫苯并[1,4]二嚼英基或苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基；每個(gè)雙環(huán)雜環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自卣素、羥基、Cw烷基、多卣代d—6烷基、羥基Ch6烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基Cw烷基或Ar-C(O)-;前提是當(dāng)R3是Ar、Het或Het1時(shí)，R1是羥基d-6烷基或烷氧基；和前提是所述細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染。優(yōu)選式(r)化合物是其中適用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)優(yōu)選所有定義的化合物W是自素，特別是溴代；羥基Cw烷基，特別是羥基曱基；或者Cw烷氧基，特別是曱lL基；W是d-6烷氧基，特別是甲氧基；R3是Cw烷基、苯基或萘基；r4和r5是Cw坑基；R6是氫；R7是氫；P是l;r是l。感興趣的式(I，)化合物是化合物K、L、M、N、P和Q。同樣感興趣的本發(fā)明化合物是其中適用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)優(yōu)選所有定義的式(I)化合物a)W是氫；Cw烷基；卣素，特別是溴或氯；羥基C^烷基；C"烷氧基；任選取代的苯基，特別是苯基；或者Het,特別是被羥基C"烷基或吡咬基任選取代的呋喃基；b)W是d.6烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；Cw烷硫基，特別是甲硫基；或者d.6烷氧基d-6烷氧基；c)W是被1或2個(gè)鹵素特別是氟或氯任選取代的苯基；被1或2個(gè)鹵素或d—6烷氧基任選取代的萘基；噻吩基；被Ar-C(O)取代的哌咬基;2,3-二氫苯并[1,4]二嗯英基；苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基；或者苊基；呋喃基；或者Cw烷基；d)R"和RS各自獨(dú)立是氫；Cw烷基；芐基；或者114和115與連接它們的N—起可形成選自下列的基團(tuán)咪唑基；被Cw烷基取代的吡。秦基；被Cw烷基取代的哌溱基；被嘧咬基取代的哌。秦基；哌咬基；被二甲基氨基取代的哌咬基；硫代嗎啉基；嗎啉基；吡咯烷基；或者三唑基；e)W是氫；卣素，特別是氯、氟或溴；Cw烷基；C^烷氧基或者兩個(gè)相鄰R6基團(tuán)可一起形成式-CH=CH-CH=CH-的二價(jià)基團(tuán)；f)R7是氫。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是化合物50、206、31、26、27、32、33、109、39、44、41、化合物A、E和F、其藥學(xué)上可接受的酸或石威加成鹽或其N-氧化物形式。另一組優(yōu)選化合物是權(quán)利要求30限定的化合物，即化合物36、46、206、31、26、33、13、39、44、化合物A、E、F、R和S，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或其N-氧化物形式。還有其它優(yōu)選化合物是化合物R和化合物S、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或其N-氧化物形式。本發(fā)明還涉及權(quán)利要求35要求保護(hù)的化合物，即化合物A-I、K-Z、A，-R，、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或其N-氧化物形式，特別是化合物K-Z和A，-R，、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或其N-氧化物形式。本發(fā)明還涉及其中Ar是1,2-二氫-苊基的式(1)化合物或其在上文作為感興趣的實(shí)施方案一支纟是及的任何亞群。式(I)化合物可按照描述于WO2004/011436的方法制備，其通過引用結(jié)合到本文中。一般而言，可通過一系列步驟制備本發(fā)明化合物，技術(shù)人員清楚每個(gè)所述步驟。具體來講，可按照以下反應(yīng)流程(l),通過在二異丙胺和四氫吹喃的混合物中用BuLi使式(n)的中間化合物與式(m)的中間化合物反應(yīng)，制備式(I)化合物流程1(I)其中所有變量如式(I)限定。攪拌可提高反應(yīng)率。反應(yīng)可方便地在-20至-70。C范圍的溫度下進(jìn)行。式(n)和(m)的原料和中間化合物是市售獲得的化合物，或者可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)反應(yīng)操作制備。例如，可按照以下反應(yīng)流程(2)制備式(II-a)的中間化合物流程2(n-a)其中所有變量如式(I)限定。反應(yīng)流程(2)包括步驟(a),其中在合適的堿(如三乙胺)和合適的反應(yīng)惰性溶劑(如二氯曱烷或二氯乙烷)的存在下，使適當(dāng)取代的苯胺與適當(dāng)?shù)孽Ｂ?如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或?qū)β缺奖Ｂ?反應(yīng)。反應(yīng)可方便i也在室溫至回流溫度范圍的溫度下進(jìn)行。在下一步(b)中，在N,N-二曱基甲酰胺的存在下使步驟(a)得到的加合物與磷跣氯(P0Cl3)反應(yīng)(Vilsmeier-Haack甲?；又h(huán)化)。反應(yīng)可方便地在室溫至回流溫度范圍的溫度下進(jìn)行。在下一步(c)中，通過使步驟(b)得到的中間化合物與化合物H-X-C!-6烷基(其中X是S或0)反應(yīng)，引入特異性R、基團(tuán)(其中R"是例如C"6烷氧基或C]-6烷硫基)。顯而易見在前述和下述反應(yīng)中，可使反應(yīng)產(chǎn)物與反應(yīng)介質(zhì)分離，如果需要，則進(jìn)一步用本領(lǐng)域熟知的方法純化，如提取、結(jié)晶和層析。還顯然可將存在一種以上對映體形式的反應(yīng)產(chǎn)物用已知技術(shù)(特別是制備層析，如制備HPLC)從其混合物分離。通常，可將式(I)化合物分離為其異構(gòu)體形式。式(III)的中間化合物是市售獲得的化合物，或者可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)反應(yīng)操作制備。例如，可按照以下流程(3)制備式(m-a)的中間化合物，其中RS是被取代基R"取代的Ar,其中每個(gè)R"獨(dú)立選自羥基、面素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C"烷基)氨基、C"烷基、多鹵代d—6烷基、羥基C"烷基、Cw烷氧基、多鹵代C"烷氧基、C"烷氧基C—6烷基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二(Cw烷基)氨基羰基，s是等于0、1、2或3的整數(shù)流程3反應(yīng)流程(3)包括步驟(a)，其中在合適的路易士酸(如A1C13、FeCl3、SnCl4、TiCU或ZnCl2)和合適的反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下，使適當(dāng)取代的Ar特別是適當(dāng)取代的苯基與適當(dāng)?shù)孽Ｂ?如3-氯丙酰氯)進(jìn)行Friedel-Craft反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在室溫至回流溫度范圍的溫度下進(jìn)行。在下一步(b)中，使步驟(a)得到的中間化合物與HNR4R5反應(yīng)引入氨基(-NR4115)。一般而言，可將細(xì)菌病原體分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。通常將具備抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體活性的抗生素化合物視為具有廣譜活性。本發(fā)明化合物被視為可有效抗革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性病原體，特別是抗革蘭氏陽性細(xì)菌病原體。具體來講，本發(fā)明化合物可有效抗至少一種革蘭氏陽性細(xì)菌，優(yōu)選抗幾種革蘭氏陽性細(xì)菌，更優(yōu)選抗一種或多種革蘭氏陽性細(xì)菌和/或一種或多種革蘭氏陰性細(xì)菌。本發(fā)明化合物具有殺菌或抑菌活性。革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌的實(shí)例包括葡萄球菌，如金黃色葡萄球菌；腸球菌，如糞腸球菌；鏈球菌，如肺炎鏈球菌、變形鏈球菌、化膿性鏈球菌；桿菌，如枯草桿菌；李斯特菌，如產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌；嗜血桿菌，如流感嗜血桿菌；莫拉菌，如卡他莫拉菌；假單胞菌，如銅綠假單胞菌；和埃希氏菌，如大腸桿菌。革蘭氏陽性病原體如葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌特別重要，因?yàn)槟退幉摹⒌漠a(chǎn)生難以治療，并且一旦在醫(yī)院環(huán)境中建立后就很難根除。此類耐藥抹的實(shí)例是耐曱氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐曱氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌和多重耐藥糞腸球菌。本發(fā)明化合物還顯示抗耐藥菌林的活性。本發(fā)明化合物特別有效抗金黃色葡萄球菌，包括耐藥金黃色葡萄球菌如耐曱氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和肺炎鏈球菌。具體來講，本發(fā)明化合物對此類細(xì)菌有效，所述細(xì)菌的存活力取決于F1F0ATP合成酶的正常功能。盡管不受^f壬何理論的約束，但我們認(rèn)為本發(fā)明化合物的活性在于抑制FIFOATP合成酶，特別是抑制FIFOATP合酶的F0復(fù)合物，更特別是抑制FIFOATP合成酶的F0復(fù)合物的亞單位，通過耗盡細(xì)菌的細(xì)胞ATP水平殺死細(xì)菌。無論用于上文或下文，化合物可治療細(xì)菌感染意思是指所述化合物可治療一種或多種菌林感染。無論用于上文或下文，細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染意思是指所述細(xì)菌感染不是一種或多種分枝桿菌菌抹感染。本發(fā)明化合物的精確劑量和給藥頻率取決于所用的具體式(I)化合物、待治療的具體疾病、待治療疾病的嚴(yán)重度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間和一般身體狀況、給藥方式以及患者正使用的其它藥物，這都為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。而且，顯然可根據(jù)受治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù)開出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評估降低或增加有效日劑量?？蓪⒈景l(fā)明化合物任選在藥學(xué)上可接受的載體內(nèi)以藥學(xué)上可接受的形式給藥?？蓪⒒衔锖秃衔锏慕M合物通過如體表(topically)、局部(locally)或全身的途徑給藥。全身給藥包括將化合物引入身體組織內(nèi)的任何方法，如鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥。可按需調(diào)節(jié)待給予的抗菌劑的具體劑量以及療程。本發(fā)明化合物可治療的細(xì)菌感染包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、硬腦膜竇感染、眼部感染、口腔感染(如牙齒、牙齦和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、燒傷、手術(shù)的預(yù)防性抗菌和免疫抑制患者(如接受癌癥化療的患者或器官移植患者)的預(yù)防性抗菌。由于式(I)化合物有效抗革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌的事實(shí)，所以可將本發(fā)明化合物與其它抗菌劑組合以有效對抗細(xì)菌感染。因此，本發(fā)明還涉及(a)式(I)化合物和(b)—種或多種其它抗菌劑的組合，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不是抗分枝桿菌劑。本發(fā)明還涉及(a)式(I)化合物和(b)—種或多種其它抗菌劑的組合，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不是抗分枝桿菌劑，所述組合作為藥物4吏用。本發(fā)明還包括一種藥用組合物，所述藥用組合物包含藥學(xué)上可接受的載體，以及作為活性成分的治療有效量的(a)式(I)化合物和(b)—種或多種其它抗菌劑，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不是抗分枝桿菌劑。本發(fā)明還涉及如上文限定的組合或藥用組合物治療細(xì)菌感染、特別是非分枝桿菌感染的細(xì)菌感染的用途。本藥用組合物針對各種給藥目的可以有各種藥物形式?？梢盟型ǔＳ糜谌斫o藥的組合物作為合適的組合物。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，將任選以加成鹽形式的有效量的具體化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體均勻混合，所述載體可采用各種形式，取決于給藥需要的制劑形式。這些藥用組合物優(yōu)選采用特別適合口服或胃腸外注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時(shí)可用任何常規(guī)藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑(如混懸液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液)的情況下，用水、二醇類、油脂、醇類等；或者在散劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情況下，用固體載體如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)橐子诮o藥，所以片劑和膠嚢劑代表最優(yōu)選的口服單位劑型，在這種情況下顯然用固體藥用載體。對于胃腸外組合物，雖然可加入其它如幫助溶解的成分，但載體將通常包括無菌水(至少大部分)。例如可制備注射液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液混合物。還可制備注射混懸液，其中可用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括在使用前即時(shí)轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。根據(jù)給藥方式，藥用組合物將優(yōu)選包含0.05-99%重量、更優(yōu)選0.1-70%重量的活性成分，和1-99.95%重量、更優(yōu)選30-99.9%重量的藥學(xué)上可接受的載體，所有百分?jǐn)?shù)都基于總組合物。當(dāng)式(I)化合物和(b)其它抗菌劑以組合形式給出時(shí)，其重量與重量的比值可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。所述比值和精確劑量和給藥頻率取決于所用的具體式(I)化合物及其它抗菌劑、治療的具體疾病、受治療疾病的嚴(yán)重度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間和一般身體狀況、給藥方式以及患者正在使用的其它藥物，這些已為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。而且，顯然可根據(jù)受治療患者的反應(yīng)和/或開出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評估降低或增加有效日劑量?？蓪⑹?I)化合物和一種或多種其它抗菌劑合并在單一制劑中，或者可將它們配制為單獨(dú)的制劑，以便它們可同時(shí)、單獨(dú)或按順序給藥。因此，本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品或藥劑盒，包含(a)式(I)化合物和(b)—種或多種其它抗菌劑，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不是抗分枝桿菌劑，所述產(chǎn)品或藥劑盒作為組合制劑同時(shí)、單獨(dú)或按順序用于治療細(xì)菌感染。藥用組合物可另外包含各種其它本領(lǐng)域已知的成分，如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。特別優(yōu)選將上述藥用組合物配制為單位劑型，便于給藥和劑量均勻。用于本文的單位劑型指適合作為單位劑量的物理離散單位，每個(gè)單位包含經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性成分以及所需藥用載體。此類單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠嚢劑、丸劑、粉狀產(chǎn)品袋(powderpackets)、補(bǔ)強(qiáng)片(wafers)、栓劑、注射液或混懸液等，及其分離的復(fù)合劑(multiples)。當(dāng)然，本發(fā)明化合物的曰劑量將根據(jù)所用化合物、給藥方式、所需治療和有指征的細(xì)菌疾病而改變?？膳c式(I)化合物組合的其它抗菌劑是本領(lǐng)域已知的抗菌劑。其它抗菌劑包括P-內(nèi)酰胺類抗生素如天然青霉素類、半合成青霉素類、天然頭孢菌素類、半合成頭孢菌素類、頭霉素類、1-氧頭孢烯類、克拉維酸類、青霉烯類、碳青霉烯類、諾卡菌素、單環(huán)P-內(nèi)酰胺類；四環(huán)素類、無水四環(huán)素類、蒽環(huán)類；氨基糖苷類；核苷類如N-核苷類、C-核普類、爿碳環(huán)核苷類、滅瘟素S;大環(huán)內(nèi)酯類如12-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、14-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、16-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類；安莎霉素類；肽類如博來霉素、短桿菌肽、多粘菌素類、桿菌肽、含內(nèi)酯鍵的大環(huán)肽類抗生素、;故線菌素、安福霉素、巻曲霉素、遠(yuǎn)端霉素、恩多霉素、米卡霉素、新制癌菌素、涂鏈霉素、紫霉素、維吉霉素；環(huán)己酰亞胺；環(huán)絲氨酸；變曲霉素；肉瘤霉素A;新生霉素；灰黃霉素；氯霉素；絲裂霉素；煙曲霉素；莫能菌素；吡咯尼群；磷霉素；夫西地酸；D-(對羥基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔類?？膳c本發(fā)明式(I)化合物組合的具體抗生素是如芐基青霉素(鉀、普魯卡因、芐星)、苯氧基曱基青霉素(鉀)、苯氧乙基青霉素鉀、苯氧丙基青霉素、羧芐青霉素(二鈉、苯基鈉、茚滿基鈉)、磺芐西林、替卡西林二鈉、曱氧西林鈉、苯唑西林鈉、氯唑西林鈉、雙氯西林、氟氯西林、氨千西林、美洛西林、喊拉西林鈉、阿莫西林、環(huán)己西林、海他西林、舒巴坦鈉、鹽酸氨千西林酞酯、鹽酸卡巴西林、匹美西林、頭孢氨千、頭孢克洛、頭孢來星、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢匹林鈉、頭孢噻吩鈉、頭孢乙腈鈉、頭孢石黃啶鈉、頭孢p塞啶、頭孢三。秦、頭孢哌酮鈉、頭孢孟多、鹽酸頭孢替安、頭孢唑啉鈉、頭孢唑肝鈉、頭孢p塞肟鈉、鹽酸頭孢甲肟、頭孢呋辛、頭孢曲松鈉、頭孢他定、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、拉氧頭孢、克拉維酸、亞胺培南、氨曲南、四環(huán)素、鹽酸金霉素、去甲基金霉素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、羅利環(huán)素、米諾環(huán)素、鹽酸柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、硫酸慶大霉素、地貝卡星、阿米卡星、小諾米星、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龍霉素、硫酸鏈霉素、二氫鏈霉素、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸萘替米星、鹽酸壯觀霉素、硫酸阿司米星、有效霉素、春雷霉素、多抗霉素、滅瘟素、紅霉素、依托紅霉素、磷酸竹桃霉素、三乙酰竹桃霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰樂菌素、伊維菌素、麥迪霉素、硫酸博來霉素、硫酸培洛霉素、短桿菌肽S、多粘菌素B、桿菌肽、硫酸粘桿菌素、甲磺酸鈉粘桿菌素、恩拉霉素、米卡霉素、維吉霉素、硫酸巻曲霉素、紫霉素、恩維霉素、萬古霉素、放線菌素D、新制癌菌素、烏苯美司、胃酶抑素、莫能霉素、拉沙洛西、沙利霉素、兩性霉素B、制霉菌素、納他霉素、曲古霉素、普卡霉素、林可霉素、克林霉素、鹽酸克林霉素棕櫚酯、黃霉素、環(huán)絲氨酸、培西洛星、灰黃霉素、氯霉素、椋櫚氯霉素、絲裂霉素C、吡咯尼群、磷霉素、夫西地酸、二環(huán)霉素、泰妙菌素、西卡寧。實(shí)驗(yàn)部分一些化合物的立構(gòu)碳原子的絕對立體化學(xué)構(gòu)型沒有用實(shí)驗(yàn)測定。在那種情況下將首先離析的立體化學(xué)異構(gòu)體形式指定為"A"，第二種為"B"，不再提及實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可用本領(lǐng)域已知的方法如X射線衍射清楚地表征所述"A"和"B"異構(gòu)體形式。在"A"和"B"是立體異構(gòu)體混合物時(shí)，可將它們再分離，離析的第一流分分別指定為"A1"和"B1"，第二流分分別為"A2"和"B2"，不再提及實(shí)際立體化學(xué)構(gòu)型。然而，本領(lǐng)域4支術(shù)人員可用本領(lǐng)域已知的方法如X射線衍射清楚地表征所述"A1、A2"和"B1、B2"異構(gòu)體形式。無論在上文或下文中，將化合物指定為"A"或"B",意思是指所述化合物是兩種對映體的混合物。無論在上文或下文中，將化合物指定為"A1"、"A2"、"B1"或"B2"意思是指所述化合物是對映體。WO2004/011436也描述了本發(fā)明化合物，具有與WO2004/011436中相同的化合物號(hào)。下表中的實(shí)施例號(hào)參考WO2004/011436的實(shí)施例號(hào)，表示化合物的制備方法。另外的化合物用字母表示。根據(jù)描述于WO2004/011436的操作制備化合物A、B和C。以下流程表示化合物A、B和C的合成途徑。實(shí)施例號(hào)A8、A9、B12和B13對應(yīng)于WO2004/011436的操作。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>)按照WO2004/011436中間體12的相同方法，即根據(jù)WO2004/011436的實(shí)施例A8制備本發(fā)明中間體1，但從1，3-二氟苯開始。得到57%本發(fā)明中間體1。按照WO2004/011436中間體14的相同方法，即根據(jù)WO2004/011436的實(shí)施例A9制備本發(fā)明中間體2,但從本發(fā)明中間體1開始，使其與N-乙基千胺反應(yīng)。得到88%本發(fā)明中間體2?；衔顲如下制備按照WO2004/011436實(shí)施例B12描述的相同方法，使本發(fā)明中間體2與WO2004/011436的中間化合物3反應(yīng)。將根據(jù)B12操作得到的非對映體混合物性質(zhì)的殘留物(5.4g),用硅膠柱層析純化(洗脫劑:CH2Cl2/環(huán)己烷；60/40)。將兩流分收集，蒸發(fā)溶劑。使第二流分從二異丙醚中結(jié)晶，得到0.S3g化合物C(非對映體B)(產(chǎn)率l3%)?；衔顰和B如下制備使化合物C的合成中得到的殘留物與氯甲酸1-氯代乙酯按照描述于WO2004/011436實(shí)施例B13的相同方法反應(yīng)。將根據(jù)實(shí)施例B13的操作得到的非對映體混合物性質(zhì)的殘留物(1.7g)用硅膠柱層析純化(洗脫齊'J:CH2Cl2/CH30H/NH40H;98/2/0.1)。將兩流分收集，蒸發(fā)溶劑。使兩流分從二異丙醚中單獨(dú)結(jié)晶，得到0.31g化合物B(非對映體A)(產(chǎn)率27%)和0J2g化合物A(非對映體B)(產(chǎn)率45%)?；衔顳根據(jù)描述于WO2004/011436的操作制備。以下流程表示化合物D的合成途徑。實(shí)施例號(hào)A9、B12和B13對應(yīng)于WO2004/011436的操作。按照WO2004/011436中間體14的相同方法，即根據(jù)WO2004/011436實(shí)施例A9制備本發(fā)明中間體3，但—從3-氯苯丙酮開始。得到98%本發(fā)明中間體3。化合物J如下制備按照描述于WO2004/011436實(shí)施例B12的相同方法，使本發(fā)明中間體3與WO2004/011436的中間化合物3反應(yīng)。將得到的殘留物(4.9g)用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2C12)。將一流分收集，蒸發(fā)溶劑。得到1.43g化合物J,為非對映體混合物?；衔顳如下制備按照描述于WO2004/011436實(shí)施例B13的相同方法，使化合物J與甲酸l-氯乙酯反應(yīng)。將根據(jù)實(shí)施例B13得到的殘留物(1.2g)用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH40H;95/5/0.5)。將兩流分收集，蒸發(fā)溶劑。使第二流分從二異丙醚中結(jié)晶，得到0.08g化合物D(非對映體B)(產(chǎn)率10%)。其對映體制備化合物E和F:通過柱層析(洗脫劑己烷/乙醇99.9S/0.0S;柱CHIRACELOD)將WO2004/011436的終化合物4(2.5g)分離為其對映體。將兩種純流分收集，蒸發(fā)其溶劑。得到0.5g化合物E(對映體Bl)(mp.180°C)和0.12g化合物F(對映體B2)(mp.175°C)。化合物G如下制備在90。C將WO2004/011436的化合物115(根據(jù)WO2004/011436的B15制備)(0.00028mol)、吡啶-3-硼酸1,3-丙二醇環(huán)酯(0.00055mol)、Pd[P(Ph3)〗4(0.00003mol)和Na2C032M(0.0011mol)在二甲氧基乙烷(4ml)中的混合物攪拌1.5小時(shí)，然后傾入H20中，用CH2Cl2提取。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5;5Mm)。將純流分收集，蒸發(fā)溶劑。得到:0.09g化合物G(60%)(mp.201。C)。化合物H如下制備在90。C將WO2004/011436的化合物15(根據(jù)WO2004/011436的B7制備)(0.0009mol)、2-呋喃硼酸(0.0018mol)、Pd[P(Ph3)]4(0.00009mol)—Na2C032M(0.0036mol)在二甲氧基乙烷(10ml)中的混合物攪拌6小時(shí)，然后傾入H20中，用CH2Cl2提取。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物(0.57g)用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H99/1/0.1;10pm)。將純流分收集，蒸發(fā)溶劑，得到0.23g殘留物。使該流分^v二異丙醚/乙腈中結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥。得到0.071g化合物H(15%)(mp.215。C)?；衔颕根據(jù)描述于WO2004/011436的操作制備。以下流程表示化合物I的合成途徑。實(shí)施例號(hào)A10和Bl對應(yīng)于WO2004/011436的操作。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將市售獲得的5-乙?；?1，2-二氫苊(0.0407mol)和鹽酸二曱胺(0.0858mol)在多聚曱醛(37%水溶液，4ml)、HCl/iPrOH(1ml)和乙醇(100ml)中的混合物攪拌和回流48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。使殘留物吸收在H20/HC13N/CH2C12中。將水層堿化，用0120:12提取。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H95/5/0.2;15-40pm)。將純流分收集，蒸發(fā)溶劑。得到4.9g中間體4(48%)。在-20。C和氮?dú)饬飨拢瑢-BuLi1.6M(0.0102mol)滴加入二異丙胺(0.0091mol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液內(nèi)。在-20。C將混合物攪拌20分鐘，然后冷卻至-70。C。滴加WO2004/011436的中間化合物3(0.0091moI)的四氫呋喃溶液(lOml)。在-70。C將混合物攪拌2小時(shí)。滴加本發(fā)明中間體4(0.01mol)的四氫呋喃溶液(20ml)。在-70。C將混合物攪拌3小時(shí)，傾入水水中，用EtOAc提取。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物(6.5g)用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H99/1/0.2;15-40pm)。將兩流分收集，蒸發(fā)溶劑。得到0.96gFl，0.72gF2。使F1從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。得到0.87g化合物1(17%)?；衔颭和P根據(jù)下文顯示的合成途徑制備?；衔颭(A>化合物P(B)化合物Q如下合成在-70。C和氮?dú)饬飨聦-BuLi(1.6M己烷溶液，14.1ml,0.0225mol)滴加入WO2004/011436化合物14(根據(jù)WO2004/011436的B7制備)(5.0g,9.0mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)內(nèi)。在-70。C將混合物攪拌90分鐘，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5.5ml,0.072mol)。在-70。C將所得混合物攪拌2小時(shí)。然后加入水。用EtOAc提取混合物。將有機(jī)層先后用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。使殘留物從二異丙醚和CH3OH中結(jié)晶。得到1.7g中間體5(A)(38%)。按照對中間體5描述的相同方法用化合物15制備中間體6。在0。C將硼氬化鈉(7.6mg,0.2mmol)加入本發(fā)明中間體5(0.1g,0.2mmol)在CH3OH(2ml)和四氫呋喃(2ml)中的溶液內(nèi)。在0。C將混合物攪拌2小時(shí)，用水水解，用EtOAc提取。將有機(jī)層先后用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。使殘留物(0.09g)從CH30H中結(jié)晶。得到:化合物Q(A)(15%;mp:187。C)。根據(jù)對化合物Q描述的相同方法，用本發(fā)明中間體6合成化合物P(B)(196。C)?；衔颮從化合物56如下制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將化合物56(0.0016mol)用ChiralpakAD柱層析純化(洗脫劑乙醇100%)。將兩流分收集，蒸發(fā)溶劑。第二流分是化合物R。產(chǎn)量0.397g?；衔颯如下制備+中間化合物3在80°C將WO2004/011436的中間化合物13(0.016mol)、N-爺基曱胺(0.016mol)和K2C03(0.0176mol)在乙腈(50ml)中的混合物攪拌4小時(shí)，然后達(dá)到室溫，傾入水中，用二氯曱烷提取。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。得到4.85g本發(fā)明中間體7。在-20。C和氮?dú)饬飨聦?.6MnBuLi(0.0159mol)的己烷溶液滴加入N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(0.0159mol)在四氫呋喃(30ml)中的溶液內(nèi)。在-20°C將混合物攪拌20分鐘，然后冷卻至-70。C。加入WO2004/011436的中間化合物3(0.0132mol)的四氫呋喃溶液(45ml)。將混合物攪拌1小時(shí)30分鐘。加入本發(fā)明中間體7(0.0159mol)的四氫呋喃溶液(45ml)。在-70。C將混合物攪拌3小時(shí)，然后傾至-30。C冰上，用EtOAc提取。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，千燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2C12100—環(huán)己烷/EtOAc4290/10;15-40pm)。將兩流分收集，蒸發(fā)溶劑。第二流分得到3.3g化合物S，。在室溫下將氯曱酸1-氯代乙酯(0.0048mol)加入化合物S'(0.0048mol)的二氯甲烷溶液(34.5ml)內(nèi)。在80°C將混合物攪拌1小時(shí)，然后達(dá)到室溫，蒸發(fā)至干。加入甲醇(34.5ml)。在80。C將混合物攪拌30分鐘，然后達(dá)到室溫，蒸發(fā)至干。將殘留物(2.9g)用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H:96/4/0.1;15-40]um)。將四流分收集，蒸發(fā)溶劑。得到0.11gFl;0.13gF2;0.12gF3和0.17gF4。將F1、F2和F3用kromasil柱層析純化(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H:98/2/0.1;10pm)。將兩流分收集，蒸發(fā)溶劑。得到0.113gFl和0.13gF2。使兩流分都從二異丙醚/乙醚中結(jié)晶。將沉淀物濾出和干燥。得到:0.05gFl(A非對映體)和0.12g化合物S(B)(198。C)?；衔颣-O、R-Z、A，-R，根據(jù)描述于WO2004/011436的方法制備。在下表中，所述化合物的指定實(shí)施例號(hào)參考WO2004/011436相應(yīng)的實(shí)施例號(hào)，表示根據(jù)該操作制備化合物。表1-5列出本發(fā)明的式(I)化合物。表1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>分析方法用LCMS(液相層析質(zhì)譜法)記錄一些化合物的質(zhì)量。所用方法描述如下。收集的數(shù)據(jù)在下表6顯示。通用操作1:用AllianceHT2795(Waters)系統(tǒng)提供HPLC梯度，所述系統(tǒng)由配有脫氣裝置的四級(jí)泵、自動(dòng)采才羊器和DAD檢測器組成。從柱出來的液體向MS檢測器分流。MS片全測器配置電噴射電離源。毛細(xì)管針頭電壓為3kV，將源溫度維持在100。C。用氮?dú)鉃閲婌F氣體。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx凄史據(jù)系統(tǒng)獲耳又凄史才居。通用操作2:用AllianceHT2790(Waters)系統(tǒng)提供HPLC梯度，所述系統(tǒng)由配有脫氣裝置的四級(jí)泵、自動(dòng)采^^羊器、柱溫箱(設(shè)定在40。C)和DAD檢測器組成。從柱出來的液體向MS檢測器分流。MS^r測器配置電噴射電離源。用0.1秒的停留時(shí)間在1秒內(nèi)從100掃描至1000獲取質(zhì)譜。毛細(xì)管針頭電壓為3kV,使源溫度維持在140。C。用氮?dú)鉃閲婌F氣體。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx凄丈才居系統(tǒng)獲耳又凄t據(jù)。LCMS-方法1除了通用操作1之外以1ml/分鐘的流速，在KromasilC18柱(Interchim,Montlucon,FR;5pm，4.6x150mm)上進(jìn)行LCMS分析(電噴射正離子模式，掃描模式為100-900amu)。用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:30%6.5mM乙酸銨+40%乙腈+30%甲酸(2ml/l);流動(dòng)相B:100%乙腈)，梯度條件為100。/。A運(yùn)行l(wèi)分鐘，4分鐘內(nèi)至100。/。B,100%B運(yùn)行5分鐘，3分鐘內(nèi)至100。/。A，用100。/。A再平衡2分鐘。LCMS-方法2除了通用操作1之夕卜以0.8ml/min的流速，在SunfireC18柱(3.5ixm，4.6x100mm)上進(jìn)行反相HPLC。用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:100%7mM乙酸銨；流動(dòng)相B:100%乙腈；流動(dòng)相C:0.2%曱酸+99.8%超純水)，梯度條件為4分鐘內(nèi)從25%A、50%B和25%C(保持1分鐘)至100。/。B,100。/。B運(yùn)行4分鐘，在初始條件下再平衡2分鐘。用10^注射體積。正和負(fù)離子化模式的錐孔電壓為20V。以0.3秒內(nèi)掃描延遲在0.4秒內(nèi)從100掃描至1000獲取質(zhì)譜。LCMS-方法3除了通用操作2之外以1.6ml/min的流速，在XterraMSC18柱(3.5mm，4.6"00mm)上進(jìn)行反向HPLC。用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:70%甲醇+30%H20;流動(dòng)相B:0.1%曱酸氾20/曱醇95/5)在12分鐘內(nèi)運(yùn)行從100。/。B至5。/。B+95。/。的梯度條件。用10pl注射體積。正離子化模式的錐孔電壓為10V，負(fù)離子化模式的錐孔電壓為20V。表6:1XMS母峰<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>藥理學(xué)實(shí)例敏^但試^^f^^麥產(chǎn)遂^教備在37°C下，將本研究使用的細(xì)菌在裝有100mlMueller-HintonBroth(BectonDickinson-目錄編號(hào)275730)的無菌去離子水溶液的燒瓶中振蕩生長過夜。將原液(0.5ml/管)在-70。C貯存?zhèn)溆?。在微量滴定板中進(jìn)行細(xì)菌滴定以檢測TCID50,其中TCIDso代表使接種培養(yǎng)物中50%的細(xì)菌生長的稀釋度。一般而言，敏感性試驗(yàn)使用接近100TCIDs()的接種物水平。戎絲敏J'勝試發(fā)；/C州縱在平底、無菌的96孔塑料微量滴定板中填充180補(bǔ)充0.25%BSA的無菌去離子水。接著，將45pl體積的化合物原液(7.8x終測試濃度)加入第2列。從第2列至第11列在微量滴定板內(nèi)直接進(jìn)行連續(xù)5倍稀釋(45pl/180pl)。每個(gè)微量滴定板都包括含細(xì)菌接種物(笫1歹寸)和不含細(xì)菌接種物(第12歹'j)的未處理對照樣品。根據(jù)細(xì)菌類型，將在100jil2.8xMueller-Hinton肉湯i備養(yǎng)基中的大約10-60CFU/孔細(xì)菌接種物(100TCIDsq)加入A-H行，不包括第12列。將相同體積不含細(xì)菌接種物的肉湯培養(yǎng)基加入A-H行的第12列。在常壓下使培養(yǎng)物在37。C培養(yǎng)24小時(shí)(具備開放空氣閥和連續(xù)通氣的培養(yǎng)箱)。培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，接種后1天，用熒光分析將細(xì)菌生長定量。因此在接種后3小時(shí)將20pl體積的刃天青(0.6mg/ml)加入各孔內(nèi)，將板再培養(yǎng)過夜。顏色從藍(lán)色變?yōu)榉奂t色表示細(xì)菌生長。用電腦控制的熒光儀(CytofluorBiosearch)讀取熒光，激發(fā)波長為530nm，發(fā)射波長為590nm。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算化合物獲得的生長抑制％。將ICw(以嗎/ml表示)定義為90%細(xì)菌生長受到抑制的濃度。結(jié)果在表6顯示。,應(yīng)脊斧法根據(jù)NCCLS標(biāo)準(zhǔn)*通過標(biāo)準(zhǔn)瓊脂稀釋法可確定MIC99值(抑制99%細(xì)菌生長的最低濃度)，其中所用培養(yǎng)基包括Mueller-Hmton瓊脂。*Clinicallaboratorystandardinstitute.2005.MethodsfordilutionAntimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowsAerobically:approvedstandard-sixthedition(臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)研究院.2005.需氧菌抗微生物藥物敏感度測試稀釋方法核準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-第六版)。定^殺麥試發(fā)可用肉湯微量稀釋法*用定時(shí)殺菌試驗(yàn)測定化合物的殺菌或抑菌活性。在對金黃色葡萄球菌(5Vap/oVococaaw^m)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的定時(shí)殺菌試驗(yàn)中，金黃色葡萄球菌和MRSA的初始接種物是以io6CFU/ml存在于MullerHinton肉湯中?？咕衔锼玫臐舛葹镸IC(即如微量滴定板測試中確定的ICw)的0.1-10倍。用無抗菌劑的孔作為培養(yǎng)生長對照。將裝有微生物和待測化合物的平板在37。C培養(yǎng)。培養(yǎng)0、4、24和48小時(shí)后，取出樣品，通過連續(xù)稀釋(10-、10,在無菌PBS中并接種(200pl)在MuellerHmton瓊脂上測定活菌數(shù)。將平板在37°C培養(yǎng)24小時(shí)，測定菌落數(shù)。用log1()CFU/ml:時(shí)間繪制殺菌曲線。通常將殺菌效應(yīng)定義為與未處理的細(xì)菌接種物相比CFU/ml數(shù)降低3-logl。。通過連續(xù)稀釋并對用于接種的最高稀釋度下的菌落計(jì)數(shù)消除藥物潛在的移行效應(yīng)。*Zurenko,G.E.等InvitroactivitiesofU-100592andU-100766,noveloxazolidinoneantibacterialagents(新型噁唑烷酮抗菌劑U-100592和U-100766的體外活性).Antimicrob.AgentsChemother.40,839-845(1996).*^/47P水"fW浙定為了分析總細(xì)胞ATP濃度的改變(用ATP生物發(fā)光Kit,Roche),使金黃色葡萄球菌(ATCC29213)培養(yǎng)物原液在100mlMuellerHinton瓶內(nèi)生長，在37。C振蕩培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)(300rpm)進(jìn)行測定。測定OD柳nm,計(jì)算CFU/ml。將培養(yǎng)物稀釋至lx106CFU/ml(ATP測定的終濃度lxlO5CFU/100nl/孔)，加入0.1-10倍MIC的待測化合物(即微量滴定板分析測定的IC9Q)。將這些試管在3"C以300rpm培養(yǎng)0、30和60分鐘。從保護(hù)帽蓋管內(nèi)取出0.6ml細(xì)菌混懸液，加入新的2ml微量離心管內(nèi)。加入0.6ml細(xì)胞溶解劑(Roche試劑盒)，以最大速度渦旋，在室溫下培養(yǎng)5分鐘。用冰冷卻。使光度計(jì)加溫至30。C(帶注射器的LuminoskanAscentLabsystems)。將100pi相同樣品裝入1列(=6個(gè)孔)。用注射器系統(tǒng)將100^熒光素酶試劑加入各孔內(nèi)。測定l秒的熒光。表7:根據(jù)微量滴定板分析測定的IC9G值(嗎/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>BSU43639指枯草桿菌(萬ac,〃ww^'fe)(ATCC43639);ECO25922指大腸桿菌(Eyc/2enc//aco/,)(ATCC25922);EFA14506指糞腸球菌(五"feracocow/flecafc)(ATCC14506);EFA29212指糞腸球菌(五"terococo^/aera/,力(ATCC29212);LMO49594指產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌(Z^teTO7wo"oc少toge"e》(ATCC49594);PAE27853指銅綠假單胞菌(尸"wc/omowmaerag/wora)(ATCC27853);SMU33402指變形鏈J求菌(S&epococcM7wwtora)(ATCC33402);SPN6305指肺炎鏈球菌(泣/r;tococawpewwomae)(ATCC6305);SPY8668指化膿性鏈球菌(5^e/tococowp，gem")(ATCC8668);STA43300指金黃色葡萄球菌(Stop/7_y/ococctwm^eiw)(ATCC43300);STA25923指金黃色葡萄球菌(Sto//^/ococa^m/rm)(ATCC25923);STA29213指金黃色葡萄球菌0SYa//^/ococa^aMre船)(ATCC29213);STARMETH指耐曱氧西林金黃色葡萄球菌(methicillineresistantSto//^/ococa^aMrews)(MRSA)(來自Antwerp大學(xué)的臨床分離林)。ATCC指美國才莫式組織培養(yǎng)保藏中心。權(quán)利要求1.一種化合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，所述化合物是下式化合物或其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式，其中R1是氫、鹵素、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar或Het；p是等于1或2的整數(shù)；R2是C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；R3是C1-6烷基、Ar、Het或Het1；R4和R5各自獨(dú)立是氫、C1-6烷基或芐基；或者R4和R5與連接它們的N一起可形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，每個(gè)所述環(huán)可被C1-6烷基、鹵素、多鹵代C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任選取代；R6是氫、鹵素、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；或者兩個(gè)相鄰R6基團(tuán)可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二價(jià)基團(tuán)；r是等于1或2的整數(shù)；R7是氫、C1-6烷基、Ar、Het或Het1；Ar是選自苯基、萘基、苊基、1，2-二氫-苊基、四氫萘基的同素環(huán)，每個(gè)同素環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；Het是單環(huán)雜環(huán)，選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；每個(gè)單環(huán)雜環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；Het1是雙環(huán)雜環(huán)，選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二英基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每個(gè)雙環(huán)雜環(huán)可被1、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；前提是所述細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染；另一前提是所述化合物不是(αS，βR)-6-溴代-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或其N-氧化物形式。2.權(quán)利要求1的用途，其中W是氫、鹵素、多鹵代C—6烷基、d.6烷基、Ar或Het;R3是Ar、Het或Het1，Ar是選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的同素環(huán)，每個(gè)同素環(huán)可被l、2或3個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、Cw烷基、多鹵代d—6烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、多鹵代C"烷氧基、d-6烷氧基d-6烷基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二(d-6烷基)氨基羰基。3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述式(I)化合物是具有下式的化合物其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述式(I)或(I-a)化合物是具有下式的化合物其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中W是氫、Cw烷基、囟素、羥基C"烷基、Cw烷氧基、任選取代的苯基，或者是Het。6.權(quán)利要求5的用途，其中W是氫、卣素、任選取代的苯基，或者是Het。7.權(quán)利要求6的用途，其中W是氫、鹵素或任選取代的苯基。8.權(quán)利要求7的用途，其中Ri是卣素。9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中RS是Cw烷氧基或烷硫基。10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中W是d-6烷基、Ar或Het。11.權(quán)利要求10的用途，其中RS是Ar或Het。12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的用途，其中W是Ar或Het1。13.權(quán)利要求IO、11或12的用途，其中R是Ar。14.權(quán)利要求13的用途，其中113是任選取代的苯基或任選取代的萘基。15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中114和115各自獨(dú)立是氬、Cl6烷基或千基。16.權(quán)利要求15的用途，其中R4和R5各自獨(dú)立是氫或d-6烷基。17.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，其中114和115與連接它們的N—起可形成選自吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、卩比峻烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑淋基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡咬基、哌嗪基、，逸嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所迷環(huán)可被d-6烷基、鹵素、多鹵代Cw烷基、羥基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、一-或二(Cw烷基)氨基、C"烷硫基、C"烷氧基d-6烷基、Ci-6烷硫基d-6烷基或嘧咬基任選取代。18.權(quán)利要求17的用途，其中W和RS與連接它們的N—起可形成選自吡咯烷基、吡咯基、咪哇基、吡哇基、三唑基、哌口定基、吡啶基、哌溱基、。達(dá)。秦基、嘧咬基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團(tuán)，每個(gè)所述環(huán)可^支Cw烷基、鹵素、多鹵代Cw烷基、羥基、羥基C^6烷基、C"烷氧基、氨基、一-或二(d-6烷基)氨基、CM烷硫基、烷氧基Ci.6烷基、d.6烷硫基C.6烷基或嘧啶基任選取代。19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中W是氫、面素、多卣代d-6烷基或Cw烷基；或者兩個(gè)相鄰W基團(tuán)可一起形成式-CH-CH-CH-CH-的二價(jià)基團(tuán)。20.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的用途，其中W是氫、卣素、Q.6烷基、Cw烷氧基，或者兩個(gè)相鄰116基團(tuán)可一起形成式-CH-CH-CH:CH-的二價(jià)基團(tuán)。21.權(quán)利要求19或20的用途，其中RS是氫或鹵素。22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中W是氫。23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中r是等于l的整數(shù)。24.權(quán)利要求1、2、5-23中任一項(xiàng)的用途，其中p是等于1的整數(shù)。25.權(quán)利要求3的用途，前提是當(dāng)一個(gè)W是Cw烷基時(shí)，其它Ri取代基選自面素、多囟代d-6烷基、d-6烷基、Ar或Het。26.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中細(xì)菌感染是革蘭氏陽性細(xì)菌感染。27.權(quán)利要求1的用途，其中W是氫、Cw烷基、鹵素、羥基Cw烷基、d-6烷氧基、苯基、被羥基CL6烷基任選取代的呋喃基，或者吡咬基；R2是Cw烷氧基、Cw烷硫基或者Cw烷氧基d-6烷氧基；Rs是被l或2個(gè)鹵素任選取代的苯基、被l或2個(gè)鹵素或Cw烷氧基任選取代的萘基、噻吩基、被Ar-C(-O)取代的哌啶基、2,3-二氫苯并[1,4]二嗯英基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、苊基、呋喃基或者d-6烷基；R"和RS各自獨(dú)立是氫、Cw烷基、千基；或者尺4和115與連接它們的N—起可形成選自咪唑基、被Cw烷基取代的吡嗪基、被C"烷基取代的哌。秦基、被嘧咬基取代的哌溱基、哌咬基、被二甲氨基取代的哌啶基、硫代嗎啉基、嗎啉基、吡咯烷基或三唑基的基團(tuán)；W是氫、囟素、Q.e烷基、d-6烷氧基或者兩個(gè)相鄰RS基團(tuán)可一起形成式-CH二CH-CH-CH-的二價(jià)基團(tuán)；R是氫。28.權(quán)利要求1的用途，前提是當(dāng)RS是Ar、Het或He^時(shí)，R1是羥基Cw烷基或Cw烷氧基。29.權(quán)利要求28的用途，其中W是鹵素、羥基d—6烷基或d-6烷氧基；R2是Cw烷氧基；R3是Cw烷基、苯基或萘基；114和115是Cw烷基；116是氫；R7是氫；p是l;r是l。30.權(quán)利要求l的用途，其中所述式(I)化合物選自下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或其N-氧化物形式。31.—種組合，所述組合包含(a)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)限定的式(I)化合物和(b)—種或多種其它抗菌劑，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不是抗分枝桿菌劑。32.—種藥用組合物，所迷藥用組合物包含藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分的、治療有效量的(a)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)限定的式(I)化合物和(b)—種或多種其它抗菌劑，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不是抗分枝桿菌劑。33.權(quán)利要求31要求保護(hù)的組合或權(quán)利要求32要求保護(hù)的藥用組合物在治療細(xì)菌感染中的用途。34.—種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含(a)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)限定的式(I)化合物和(b)—種或多種其它菌劑，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不是抗分枝桿菌劑，所述產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、單獨(dú)或按順序用于治療細(xì)菌感染。35.—種式(I)化合物，其中所述化合物選自下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage10</image>全文摘要本發(fā)明涉及一種化合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，所述化合物是式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式，其中R¹是氫、鹵素、多鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷基、羥基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、Ar或Het；p是等于1或2的整數(shù)；R²是C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基或C_1-6烷硫基；R³是C_1-6烷基、Ar、Het或Het¹；R⁴和R⁵各自獨(dú)立是氫、C_1-6烷基或芐基；或者R⁴和R⁵與連接它們的N一起可形成選自下列的基團(tuán)吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，每個(gè)所述環(huán)可被C_1-6烷基、鹵素、多鹵代C_1-6烷基、羥基、羥基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、一-或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基C_1-6烷基或嘧啶基任選取代；R⁶是氫、鹵素、多鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基；或者兩個(gè)相鄰R⁶基團(tuán)可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二價(jià)基團(tuán)；r是等于1或2的整數(shù)；R⁷是氫、C_1-6烷基、Ar、Het或Het¹；前提是所述細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染。文檔編號(hào)C07D215/22GK101232884SQ200680028239公開日2008年7月30日申請日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年6月8日發(fā)明者A·考爾,D·F·A·蘭科伊斯,E·T·J·帕斯奎爾,J·E·G·吉勒蒙特,K·J·L·M·安德里斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司