專利名稱：：作為抗菌劑的喹啉衍生物的制作方法作為抗菌劑的喹啉衍生物本發(fā)明涉及喹啉衍生物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途。對(duì)一線抗生素藥物的抗藥性成為不斷出現(xiàn)的問(wèn)題。某些重要實(shí)例包4舌抗青霉素(penicillin)的肺炎《連3求菌(^SVre;7tococcw/"ewwomVe)、抗萬(wàn)古霉素(vancomycin)的腸球菌(enterococci)、抗曱氧西林(methicillin)的金黃色葡萄球菌OStop/ococcwai/rew力、多重抗藥性沙門氏菌(salmonellae)。對(duì)抗生素的抗藥性后果很嚴(yán)重。由抗藥性微生物引起的感染對(duì)治療失去反應(yīng)，造成疾病的延長(zhǎng)和更大的死亡危險(xiǎn)。治療失敗也導(dǎo)致更長(zhǎng)期的傳染性，這增加了生活在社區(qū)中的感染人數(shù)，因此使一般人群暴露于患抗藥性菌抹感染的危險(xiǎn)中。醫(yī)院是全球抗微生物藥物抗性問(wèn)題的關(guān)鍵組成部分。高度易感染的患者、密集并延長(zhǎng)抗菌藥物使用和交互感染組合在一起，已造成高度抗藥性細(xì)菌病原體的感染。用抗微生物藥物自行治療是另一種引起抗藥性的主要因素。自行治療的抗菌藥物可能是不必要的，通常是不適當(dāng)?shù)亟o藥，或可能未包含適當(dāng)量的活性藥物?；颊邔?duì)所推薦的治療的順從性是另一主要問(wèn)題。患者忘記吃藥，當(dāng)其開始感覺變好時(shí)中斷其治療，或不能負(fù)擔(dān)整個(gè)療程，由此創(chuàng)造了微生物適應(yīng)而不是被殺滅的理想環(huán)境。因?yàn)閷?duì)多種抗生素不斷出現(xiàn)抗藥性，醫(yī)師遭遇了對(duì)其無(wú)有效治療的感染。這類感染的發(fā)病率、死亡率和財(cái)務(wù)成本給全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)了日益增加的負(fù)擔(dān)。因此，非常需要治療細(xì)菌感染的新化合物，尤其是治療由抗藥性菌4朱引起的感染。在US5,965,572(美國(guó))中業(yè)已揭示用于治療抗生素抗性感染的取代的喹啉，在WO00/34265中揭示抑制細(xì)菌微生物生長(zhǎng)的取代的會(huì)啉。WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430和WO2005/075428揭示了具有抗分枝桿菌(尤其是抗結(jié)核分枝桿菌(A(vco/wcfe,'/wwfwZen;M/a^))活')"生的耳又代p奎啉書亍生物。這些取^的p奎淋衍生物的一種具體的化合物揭示在Science(2005),307,223-227中。達(dá)些出版物中沒有一個(gè)揭示本發(fā)明所述取代的喹啉衍生物的用途。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(Ia)和(Ib)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或其7V-氧化物形式在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途R1為氫、卣代基、卣代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；P為等于1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫；羥基；巰基；烷氧基、烷氧基烷氧基；烷硫基；單-或。二(烷基)氨基或式lY的基團(tuán)，其中Y為CH2、O、S、N-H或7V-烷基；R3為烷基、Ar、ArJ克基、Het或Het-烷基；R4為氫、烷基或節(jié)基；R5氫、卣代基、卣代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個(gè)相鄰的R5基團(tuán)可以和它們連結(jié)的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；R6為氫、烷基、Ar或Het;R7為氫或烷基；R8為氧代基；或者R7與R8—起形成—chk:h-n-基團(tuán)；z為CH2或c(k));烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)榕c具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar為碳環(huán)，其選自苯基、萘基、二氫苊基(acenaphthyl)、四氫萘基，各碳環(huán)任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自羥基、卣代基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二烷基氨基羰基；Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自7V-苯氧基哌啶基、哌咬基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁峻基、p塞唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧咬基、吡嗪基和噠嗪基；或二環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、巧l哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并瘞吩基、2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基(dioxinyl)或苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被l、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自卣代基、羥基、烷基或烷氧基；卣代基為選自氟、氯、溴和碘的取代基；且鹵代烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基或是與具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和經(jīng)基連接的具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一或多個(gè)^灰原子被一或多個(gè)面原子取代；前提是該細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染。本發(fā)明也涉及一種治療哺乳動(dòng)物(尤其是溫血哺乳動(dòng)物，更尤其是人類)的細(xì)菌感染的方法，前提是該細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染，該方法包含將有效量的本發(fā)明化合物給予所述哺乳動(dòng)物。式(Ia)和(Ib)的化合物是相互關(guān)連的，例如式(Ib)的化合物(R8等于氧代基)是式(Ia)的化合物(R2等于羥基)的互變等效物(酮-烯醇互變作用)。發(fā)明詳迷在本申請(qǐng)的框架內(nèi)，烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)榕c具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被羥基、烷氧基或氧代基取代。優(yōu)選烷基為甲基、乙基或環(huán)己基曱基。前文或后文使用的所有定義中的烷基(包括卣代烷基)的相關(guān)實(shí)施方案是Cl6坑基，其代表具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如曱基、乙基、丙基、2-曱基-乙基、戊基、己基等。cl6烷基的一個(gè)優(yōu)選子集是CM烷基，其代表具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如曱基、乙基、丙基、2-曱基-乙基等。在本申請(qǐng)的框架內(nèi)，Ar為選自苯基、萘基、二氫苊基、四氫萘基的碳環(huán)，其各自任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自羥基、卣代基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卣代烷基、烷氧基、尚代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二烷基氨基羰基。優(yōu)選Ar為萘基或苯基，其各自任選被1或2個(gè)卣素取代基取代。在本申請(qǐng)的框架內(nèi)，Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自iV-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嚼唑基、異嚼唑基、噻唑基、異噻唑基、吡。定基、嘧啶基、吡溱基和噠嗪基；或二環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異嗯唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基和苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊蟑基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自卣代基、羥基、烷基或烷氧基。優(yōu)選Het為噻吩基或呋喃基或吡啶基，最優(yōu)選Het為呋喃基。、在本申請(qǐng)的框架內(nèi)，鹵代基為選自氟、氯、溴和碘的取代基且卣代烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基或是與具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一或多個(gè)碳原子被一或多個(gè)卣原子取代。優(yōu)選卣代基為溴、氟或氯取代基且優(yōu)選卣代烷基為多卣代C，-6烷基，其被定義為單-或多卣代基取代的Cw烷基，例如帶有一或多個(gè)氟原子的甲基(例如二氟曱基或三氟曱基)、1,1-二氟-乙基等。在鹵代烷基或多鹵代C,—6烷基的定義內(nèi)，如果不止一個(gè)鹵原子連接至烷基時(shí)，這些由原子可相同或不同。Het的定義意圖包括雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)形式，舉例而言，吡咯基包括1//-吡咯基及2//-吡咯基。如果未另外指明，前文或后文所提及的列于式(Ia)或(Ib)化合物的取代基(例如見R"定義中的Ar或Het可通過(guò)環(huán)上任何適當(dāng)?shù)奶荚踊螂s原子連接至式(Ia)或(Ib)分子的其余位置。因此，例如當(dāng)Het為咪唑基時(shí)，其可為l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。從取代基引入環(huán)系統(tǒng)的直線指明該鍵可連接至任何適宜的環(huán)原子。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽定義為包括式(Ia)或(Ib)化合物能夠形成具治療活性的無(wú)毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可以用適當(dāng)?shù)乃醽?lái)處理堿形式的式(Ia)或(Ib)化合物而獲得，適當(dāng)?shù)乃嵊欣鐭o(wú)機(jī)酸，例如氫卣酸，特別是氫氯酸、氫溴酸；硫酸；硝酸和磷酸；有機(jī)酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磧酸、4-曱基-苯磺酸、環(huán)己磺酸、2-羥基苯曱酸、4-氨基-2-羥基苯曱酸和雙羥茶酸。理而轉(zhuǎn)換成其具治療活性的無(wú)毒堿加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A式鹽形式包括例如銨鹽；堿金屬鹽與堿土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂和4丐鹽；有機(jī)堿(例如節(jié)星青霉素、A^曱基-D-葡糖胺)的鹽、海巴明(hydrabamine)鹽及氨基酸(例如精氨酸和賴氨酸)的鹽。反過(guò)來(lái)，所述酸或堿加成鹽形式可通過(guò)適當(dāng)?shù)氖袒蛩崽幚矶D(zhuǎn)換成游離形式。在本申請(qǐng)的框架內(nèi)使用的術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括式(Ia)或(Ib)化合物所能夠形成的溶劑化物以及它們的鹽。該溶劑化物為例如水合物和醇化物。前面使用的術(shù)語(yǔ)"季銨"定義為可通過(guò)式(Ia)或(Ib)化合物的堿性氮和適當(dāng)?shù)募句@化劑之間的反應(yīng)，由式(Ia)或(Ib)化合物形成的季銨鹽，該季銨化劑為例如任選取代的烷基卣化物、芳基烷基卣化物、烷基羰基卣化物、Ar羰基卣化物、Het烷基卣化物或Het羰基卣化物，如曱基碘或千基碘。優(yōu)選Het表示選自呋喃基或噻吩基的單環(huán)雜環(huán)，或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基的二環(huán)雜環(huán)，單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)各自可以任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自卣代基、烷基或Ar。優(yōu)選該季銨化劑為烷基卣化物。也可以使用其他具有適當(dāng)離去基團(tuán)的反應(yīng)物，例如三氟曱磺酸烷基酯、曱磺酸烷基酯和對(duì)曱^t酸烷基酯。季銨具有帶正電的氮。藥學(xué)上可接受的反離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根(triflate)、硫酸根、磺酸根。優(yōu)選該反離子為碘離子。可以使用離子交換樹脂引入選擇的反離子。式(Ia)或(Ib)化合物和一些中間體化合物在它們結(jié)構(gòu)中具有至少兩個(gè)立構(gòu)異構(gòu)(stereogenic)中心，其可導(dǎo)致至少4個(gè)立體化學(xué)上的不同結(jié)構(gòu)。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"立體化學(xué)異構(gòu)形式"一詞系定義式(Ia)或(Ib)化合物可具有的所有可能立體異構(gòu)形式。除另有提及或指明外，化合物的化學(xué)命名指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體與對(duì)映體。尤其，手性中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。式(Ia)或(Ib)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式很明顯地將被包含在本發(fā)明的范疇內(nèi)。依照CAS命名協(xié)議，當(dāng)已知絕對(duì)構(gòu)型的兩個(gè)立構(gòu)中心存在于一分子內(nèi)時(shí)，會(huì)指定i或5"描述符(以Cahn-Ingold-Prelog排序規(guī)則為基準(zhǔn))給編號(hào)最低的手性中心，即參考中心。第二個(gè)立構(gòu)中心的構(gòu)型使用相對(duì)描述符[7*^*]或[7*^*]來(lái)指明，其中7*總是指定為參考中心且[/*,^*]指的是具相同手性的中心，而[/*,5*]指具有不同手性的中心。例如如果分子內(nèi)編號(hào)最低的手性中心具有S構(gòu)型且第二個(gè)中心為i，則立體描述符將被指定為&[i^，W]。如果使用"a"與"l3":在環(huán)系統(tǒng)內(nèi)具有最低環(huán)編號(hào)的不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置總是被指定為處于由環(huán)系統(tǒng)所決定的平均平面的"a"位置。在該環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的其它不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基位置相對(duì)于參考原子上的最高優(yōu)先取代基位置，如果位于由環(huán)系統(tǒng)所決定的平均平面的同一側(cè)上，則被稱為"a"，或者如果位于由該環(huán)系統(tǒng)所決定的平均平面的另一側(cè)上，則被稱為"p"。當(dāng)指出一特定立體異構(gòu)形式時(shí)，表示該形式基本上不含其它異構(gòu)體，也即混合有少于50%、優(yōu)選少于20%、更優(yōu)選少于10%、甚至更優(yōu)選少于5%、還優(yōu)選少于2°/。且最優(yōu)選少于1%的其它異構(gòu)體。因此，當(dāng)式(Ia)或(Ib)化合物例如被指定為(aS，(3R)時(shí)，表示該化合物基本上不含(aR，(3S)異構(gòu)體。式(Ia)或(Ib)的化合物可被合成為對(duì)映體的外消旋混合物的形式，其可依照本領(lǐng)域已知的拆分程序而被彼此分離。式(Ia)或(Ib)中的外消旋化合物可通過(guò)和適宜的手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的非對(duì)映體的鹽形式。該非對(duì)映體的鹽形式可接著，例如通過(guò)選擇性或分級(jí)結(jié)晶作用分離且通過(guò)堿使對(duì)映體從中釋放。分離式(Ia)或(Ib)的化合物的對(duì)映體形式的另一方式涉及使用手性固定相的液相色語(yǔ)。該純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可衍生自適當(dāng)起始原料的對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，前提是該反應(yīng)立體有選擇地發(fā)生。優(yōu)選如果需要一特定的立體異構(gòu)體，則該化合物將以立體有選擇的制備方法合成。這些方法將有利地使用對(duì)映體純的起始原料。式(Ia)或(Ib)的化合物的互變異構(gòu)形式包括其中例如烯醇基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酮基團(tuán)(酮-烯醇互變作用)的那些式(Ia)或(Ib)中的化合物。式(Ia)或(Ib)化合物的iV-氧化物形式包含其中一或數(shù)個(gè)氮原子被氧化成所謂的TV-氧化物(特別是其中胺基的氮被氧化)的那些式(Ia)或(Ib)的化合物。本發(fā)明也包括根據(jù)本發(fā)明的具藥學(xué)活性化合物的衍生化合物(通常稱作"前藥")，其將于活體內(nèi)降解以生成根據(jù)本發(fā)明的化合物。比起其降解所形成的化合物，前藥通常(但不總是)對(duì)耙受體具較低的效力。當(dāng)所需化合物化學(xué)或物理性質(zhì)使其給藥困難或無(wú)效時(shí)，前藥特別有用。例如所需化合物可能僅微量溶解，幾乎不能傳送過(guò)粘膜上皮，或其可能具有不需要的極短血漿半衰期。對(duì)前藥的進(jìn)一步討論可參見Stella,V.J.等，"Prodrugs(前藥)"，(藥物傳遞系統(tǒng))Z>wgDe/hwjSywews,1985,pp.112-176以及Z>w^(藥物)，1985,29,pp.455-473。根據(jù)本發(fā)明的具有藥學(xué)活性的化合物的前藥形式一般是具有經(jīng)酯化或酰胺化的酸性基團(tuán)的式(Ia)或(lb)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式及其TV-氧化物形式。包括在該類酯化酸性基團(tuán)內(nèi)的有具有式-COORX的基團(tuán)，其中RX為Ci-6烷基、苯基、千基或下列基團(tuán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>酰胺化基團(tuán)包括式-CONRyRZ的基團(tuán)，其中Ry為H、Cw烷基、苯基或千基且RZ為-OH、H、d-6烷基、苯基或芐基。具有氨基的本發(fā)明的化合物可以用酮或醛(例如曱醛)衍化，以形成曼尼希堿。此堿將以一級(jí)動(dòng)力學(xué)于水溶液中水解。無(wú)論本文于何時(shí)使用，術(shù)語(yǔ)"式(Ia)或(Ib)化合物"的意思均包括其W-氧化物形式、其鹽、其季銨、其互變異構(gòu)形式或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。那些為立體化學(xué)純的式(Ia)或(Ib)化合物特別重要。本發(fā)明一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或^威加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式和其;V-氧化物形式，其中Z為CH2;R'為氫、卣代基、卣代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫；羥基；巰基；烷氧基、烷氧基烷氧基；烷硫基；單-或—。二(烷基)氨基或式LY的基團(tuán)，其中Y為CH2、O、S、NH或7V-烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；R4為氫、烷基或千基；R5氫、閨代基、卣代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者，兩個(gè)相鄰的R5基團(tuán)可以和它們連結(jié)的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于l、2、3、4或5的整數(shù)；和R6為氫、烷基、Ar或Het;R7為氬或烷基；R8為氧代基；或者R7與R8一起形成-CENCH-N-基團(tuán)；烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)榕c具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被卣代基、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar為碳環(huán)，其選自苯基、萘基、二氫苊基、四氫萘基，各碳環(huán)任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自羥基、鹵代基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二烷基氨基羰基；Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自W-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻"分基、噁唑基、異噁峻基、噻唑基、異噻唑基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基和噠"秦基；或二環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、。引哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被l、2或3個(gè)取代基取代，各取代基選自閨代基、羥基、烷基或烷氧基；鹵代基為選自氟、氯、溴和碘的取代基；且面代烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一或多個(gè)碳原子被一或多個(gè)囟原子取代；優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中RS為氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。優(yōu)選本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中R1為氫、卣代基、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；P為等于1、2、3或4的整數(shù)；為氬；羥基；烷氧基、烷氧基烷氧基；烷硫基，或式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>的基團(tuán)，其中Y為0;R3為烷基、Ar、Ar-烷基或Het;R4為氬、烷基或節(jié)基；R5氫、囟代基或烷基；或者兩個(gè)相鄰的R5基團(tuán)可以和它們連結(jié)的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1的整數(shù)；和R6為氫；R7為氫或烷基；R8為氧代基；或者R7與R8—起形成-CH二CH-N二基團(tuán)；烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)榕c具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具f3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被卣代基或羥基取代；Ar為碳環(huán)，其選自苯基、萘基、二氫苊基、四氫萘基，各碳環(huán)任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自卣代基、卣代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自7V-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧咬基；或二環(huán)雜環(huán)，其選自苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個(gè)取代基取代；和囟代基為選自氟、氯和溴的取代基。對(duì)于式(Ia)或(Ib)化合物，優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R'為氫、卣代基、Ar、Het、烷基或烷氧基。更優(yōu)選Ri為卣代基。最優(yōu)選R'為溴。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中p等于l。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中W為氫、烷氧基或烷硫基。更優(yōu)選W為烷氧基。最優(yōu)選W為曱氧基。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中W為萘基、苯基或Het，特別是萘基或苯基，各自任選被1或2個(gè)取代基取代，該取代基優(yōu)選為卣代基或卣代烷基，最優(yōu)選為囟代基。更優(yōu)選RS為萘基或苯基。最優(yōu)選W為萘基。或者優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中W為烷基、Ar或Ar-烷基。。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R纟為氬或烷基，更優(yōu)選烷基，例如甲基或乙基。最優(yōu)選W為曱基。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中115氫、烷基或卣代基。更優(yōu)選RS為氬或鹵代基,最優(yōu)選115為氫。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(lb)化合物或其任何亞組，其中r為l或2，更優(yōu)選為1。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中W為氫或曱基。最優(yōu)選W為氫。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中Z為CH2。優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中式(Ia)或(Ib)化合物為下式的化合物其中W表示烷基、烷基羰基、Ar、Ar-烷基、Ar-羰基、Het'-烷基或Het'-羰基；其中Het'為單環(huán)雜環(huán)，其選自呋喃基或噻吩基；或二環(huán)雜環(huán)，其選自苯并呋喃基或笨并噻吩基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自卣代基、烷基和Ar;并且A—為藥學(xué)上可接受的反離子，例如卣離子，如氯離子、溴離子、碘離子；三氟乙酸根；乙酸根；三氟曱磺酸根；硫酸根；磺酸根。優(yōu)選在式(Ia，)或(Ib，)化合物中，W為烷基，特別為甲基或乙基，更特別為曱基。優(yōu)選在式(Ia，)或(Ib，)化合物中，A-為囟離子，特別為碘離子。僅僅對(duì)于式(Ib)化合物，優(yōu)選本發(fā)明涉及前述相關(guān)實(shí)施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R7為烷基，優(yōu)選為曱基，且W為氧。一類相關(guān)的化合物為式(Ia)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或z喊加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或其W-氧化物形式。一類相關(guān)的化合物是這些式(Ia)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或其,氧化物形式，其中R'為氫、卣代基、Ar、Het、烷基或烷氧基；p=1;R"為氫、烷氧基或烷硫基，特別是烷硫基；W為萘基、苯基或Het,各自任選被1或2個(gè)選自卣代和囟代烷基的取代基(特別是卣代基)取代；W為氫或烷基，特別是烷基；W為氫、烷基或卣代基，特別是氫或鹵代基；r等于1且W為氫。一類相關(guān)的化合物是這些式(Ia)化合物，其中R'為氬；卣代基如溴基；烷基如曱基；Ar如苯基，或Het如呋喃基；R"為烷氧基如曱氧基；R"為萘基、苯基或Het,特別是萘基或苯基，各自任選被1或2個(gè)卣素所取代，例如任選被1或2個(gè)卣素所取代的苯基，或萘基；R4為烷基，例如曱基或乙基；115為氫或卣代基如氯代基；W為氫；Z為CH2或C(K)),特別是CH2。一個(gè)相關(guān)要的實(shí)施方案是前述相關(guān)實(shí)施方案所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組在制備治療革蘭氏陽(yáng)性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌感染的藥物中的用途。一個(gè)相關(guān)要的實(shí)施方案是前述相關(guān)實(shí)施方案所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組在制備治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染的藥物中的用途。一個(gè)相關(guān)要的實(shí)施方案是前述相關(guān)實(shí)施方案所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組在制備治療革蘭氏陰性細(xì)菌感染的藥物中的用途。一個(gè)相關(guān)要的實(shí)施方案是前述相關(guān)實(shí)施方案所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組在制備治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物具有抗至少一種細(xì)菌，尤其是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的IC9Q<15pl/ml;優(yōu)選1<:90<10|nl/ml;更優(yōu)選IC90<5|ul/ml;1(:90值如下文所述測(cè)定。優(yōu)選在前述相關(guān)實(shí)施方案所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中，術(shù)語(yǔ)"烷基"表示CL6烷基，更優(yōu)選CM烷基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是下文所述的化合物1~21，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或其N-氧化物形式。本發(fā)明還涉及以下化合物其立體化學(xué)異構(gòu)形式或其N-氧化物形式。優(yōu)選式(Ia)或(Ib)化合物為特殊的非對(duì)映體(基本上不含其它非對(duì)映體)。在式(Ia)或(Ib)化合物具有兩個(gè)手性中心時(shí)，這表示該化合物是合物。此后，2個(gè)對(duì)映體的外消旋混合物凈皮稱為非對(duì)映體A或B。外消旋混合物被稱為A還是B取決于其于合成流程中是第一個(gè)被分離(即A)還是第二個(gè)被分離(即B)。更優(yōu)選式(Ia)或(Ib)化合物為特殊的對(duì)映體(基本上不含其它對(duì)映體)。在式(Ia)或(Ib)化合物具有兩個(gè)手性中心時(shí)，這表示化合物是(R，S)、(S,R)、(R,R)或(S,S)對(duì)映體。此后，該特定對(duì)映體被稱為A1、A2、B1或B2。對(duì)映體被稱為A1、A2、Bl還是B2，取決于其于合成流程中是第一個(gè)還是第二個(gè)被分離。一般而言，細(xì)菌性病原體可分成革蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性病原物一般被視為具有廣譜活性。本發(fā)明的化合物被視為可有效對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性和/或革蘭氏陰性的細(xì)菌性病原體。尤其，本化合物有效對(duì)抗至少一種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，優(yōu)選對(duì)抗數(shù)種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，更優(yōu)選對(duì)抗一或多種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和/或一或多種革蘭氏陰性細(xì)菌。本發(fā)明化合物具有殺菌或抑菌活性。革蘭氏陽(yáng)性與革蘭氏陰性需氧及厭氧菌的例子包括葡萄球菌屬，例如金黃色葡萄球菌；腸球菌屬，例如糞腸球菌；鏈球菌屬，例如肺炎鏈球菌、變異鏈球菌、釀膿鏈球菌；芽胞桿菌屬，例如枯草芽胞桿菌C6"c///^^Z^7/力；李斯式氏菌屬，例如單核球增生李斯式氏菌(丄/他n,a嗜血桿萄屬，例如流感嗜血桿菌；摩拉克氏菌屬，例如卡他.摩拉克氏菌；假單胞菌屬，例如綠膿桿菌(i^ez^omo"osaerag/"ora);以及埃希氏菌屬，例如大腸桿菌。革蘭氏陽(yáng)性病原體，例如葡萄球菌屬、腸球菌屬與鏈球菌屬系尤其重要，這是由于極難治療且一旦建立就很難從例如醫(yī)院環(huán)境根絕的抗藥菌株發(fā)展的緣故。該類菌林的例子有抗二曱氧苯青霉素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗二曱氧苯青霉素的凝血酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌(五"feracocctw_/^"'謂)。本發(fā)明的化合物也顯現(xiàn)對(duì)抗抗藥性菌抹的活性。本發(fā)明的化合物尤其有效于對(duì)抗金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌，例如抗二曱氧笨青霉素金黃色葡萄球菌(MRSA))和肺炎鏈球菌。尤其是，本發(fā)明化合物對(duì)于那些生存能力取決于F1F0ATP合成酶的恰當(dāng)功能的細(xì)菌有效。不受限于任何理論，已提出本化合物的活性在于抑制FIFOATP合成酶，尤其是抑制FIFOATP合成酶中的F0復(fù)合體，更尤其是抑制FIFOATP合成酶中F0復(fù)合體的亞單元c，通過(guò)耗盡細(xì)菌的細(xì)胞ATP水平而導(dǎo)致細(xì)菌被殺死。無(wú)論前文或后文于何時(shí)使用，化合物可治療細(xì)菌感染的意思是該化合物可治療由一或多種菌林引起的的感染。無(wú)論前文或后文于何時(shí)使用，細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染的意思是該細(xì)菌感染不為由一或多種分枝桿菌菌林引起的感染。本發(fā)明化合物的確切劑量及給藥頻率取決于所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物、所治療的具體病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間及一般身體狀況、給藥模式以及該個(gè)體可能正在攝取的其它藥物治療，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。而且顯而易見，有效日劑量可根據(jù)受治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù)開具本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評(píng)估而降低或增加。本發(fā)明的化合物可以以任選混合于藥學(xué)上可接受的載體中的藥學(xué)上可接受的形式來(lái)給予?；衔锱c包含化合物的組合物可通過(guò)例如外用、局部或全身性途徑來(lái)給予。全身性施藥包括將化合物引進(jìn)體內(nèi)組織的任何方法，例如鞘內(nèi)、硬腦脊膜外、肌肉內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸及口服給藥。欲給予抗菌劑的特定劑量和治療持續(xù)期間可視需要調(diào)整。本化合物可治療的細(xì)菌感染包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染(例如中耳炎)、顱內(nèi)靜脈竇感染、眼部感染、口腔感染(例如牙齒、牙床與粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血癥、骨與關(guān)節(jié)感染、皮膚與皮膚結(jié)構(gòu)感染、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、灼傷、手術(shù)的抗菌預(yù)防及免疫抑制患者(例如接受癌癥化療的患者或器官移植患者)的抗菌預(yù)防。鑒于式(Ia)或(Ib)化合物可有效對(duì)抗細(xì)菌感染，本化合物可和其它抗菌劑聯(lián)合用藥，以有效地對(duì)抗細(xì)菌感染。因此，本發(fā)明也涉及一種包含(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)—或多種其它抗菌劑的組合，前提是一或多種其它抗菌劑不為抗分枝桿菌劑。本發(fā)明也涉及一種用作為藥品的包含(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多種其它抗菌劑的組合，前提是一或多種其它抗菌劑不為抗分枝桿菌劑。本發(fā)明也包括藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體與作為活性成分的治療有效量的(a)式(Ia)或(Ib)化合物以及(b)—或多種其它抗菌劑，前提是一或多種其它抗菌劑不為抗分枝桿菌劑。本發(fā)明也涉及如上所定義的組合或藥用組合物用于治療細(xì)菌感染的用途。本發(fā)明的藥用組合物可具有供給藥用的各種藥物形式。作為適當(dāng)?shù)慕M合物，可列舉的有通常運(yùn)用于全身性給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥用組合物，作為活性成分的有效量的特定化合物(任選為加成鹽形式)與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合，該載體可視給藥所需的制劑形式而采取眾多不同的形式。這些藥用組合物是適用于，尤其是口服給藥或非經(jīng)胃腸外注射的單元?jiǎng)┬退枰?。例如在制備呈口服劑型的組合物時(shí)，可運(yùn)用任何常見的藥用介質(zhì)，在例如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑與溶液的口服液體制劑的情況中，可使用例如水、二醇類、油、醇類等；或在散劑、丸劑、膠嚢與片劑的情況中，可使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑與膠囊代表最有利的口服單位劑型，因其給藥方便，在該情況中，顯然使用固態(tài)藥用載體。對(duì)于胃腸外組合物，載體通常包含無(wú)菌水，至少占大部分，盡管可包括例如有助于溶解度的其它成分。例如可制備其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物的注射溶液。也可制備注射懸浮液，在該情況中，可使用適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體、助懸劑等。也包括意欲在臨用前不久轉(zhuǎn)變成液態(tài)形式制劑的固態(tài)形式制劑。視給藥模式而定，藥用組合物優(yōu)選包含0.05至99%重量、更優(yōu)選0.1至70%重量的活性成分以及1至99.95%重量、更優(yōu)選30至99.9%重量的藥學(xué)上可接受的載體，所有百分比均以全部組合物為基準(zhǔn)。當(dāng)作為組合藥物給出時(shí)，式(Ia)或(Ib)化合物與(b)其它抗菌劑的重量比可由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。該比例與確切劑量及給藥頻率取決于所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物與其它抗菌劑、所治療的具體病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間及一般身體狀況、給藥模式以及該個(gè)體可能正在攝取的其它藥物治療，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。而且顯然，有效日劑量可^L受治療患者的反應(yīng)和/或視開具本發(fā)明化合物的處方的醫(yī)生的評(píng)估而降低或增力口。式(Ia)或(Ib)化合物及一或多種其它抗菌劑可合并于單一制劑中或它們可于分開的制劑中配制，以使它們可同時(shí)、分別或連續(xù)給予。因此，本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)—或多種其它抗菌劑，前提是所述一或多種其它抗菌劑不為抗分枝桿菌劑，該產(chǎn)品作為供同時(shí)、分別或連續(xù)用于治療細(xì)菌感染的聯(lián)合制劑。該藥用組合物可另外含有本領(lǐng)域已知的各種其它成分，例如潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。尤其有利的是將前述藥用組合物配制成單位劑型，以便于給藥且劑量均一。本文所使用的單位劑型是指適宜作為單位劑量的物理性分離單位，各單位含有經(jīng)計(jì)算的可與所需藥用學(xué)載體混合而產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分。此類單位劑型的例子有片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠嚢、丸劑、散劑包裝、糯米紙嚢劑(wafers)、栓劑、注射溶液或懸浮液等及其分散的多個(gè)包裝。根據(jù)本發(fā)明的化合物的每曰劑量將當(dāng)然隨所用的化合物、給藥模式、所需療效及為適應(yīng)癥的細(xì)菌疾病而變化?？珊褪?Ia)或(Ib)化合物聯(lián)合用藥的其它抗菌劑為本領(lǐng)域已知的抗菌劑。其它抗菌劑包含具(3-內(nèi)酰胺基團(tuán)的抗生素，例如天然青霉素、半合成青霉素、天然頭孢菌素、半合成頭孢菌素、頭霉素(cephamycins)、l-氧頭孢烯類(1-oxacephems)、克拉維酸、青霉烯類(penems)、碳青霉烯類、諾卡菌素、單環(huán)p-內(nèi)酰胺類(monobactams);四環(huán)霉素、脫水四環(huán)霉素、蒽環(huán)霉素(anthmcyclines);氨基糖苷；核苷，例如AM亥苷、C-核苷、〃碳環(huán)核芬、殺稻瘟菌素S(blasticidinS);大環(huán)內(nèi)酯，例如12-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯、14-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯、16-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯；安莎霉素；肽，例如博來(lái)霉素、短桿菌肽(gramicidins)、多粘菌素、桿菌肽(bacitracins)、含有內(nèi)酯鍵的大環(huán)肽抗生素、；改線菌素、兩性霉素(amphomycin)、巻須霉素(capreomycin)、偏端霉素、持久殺菌素、米卡霉素、新制癌菌素、涂鏈霉素、紫霉素、維及尼霉素(virginiamycin);放線菌酮(cycloheximide);環(huán)絲氨酸；擬青霉素；抗癌霉素A(sarkomycinA);新生霉素；灰黃霉素；氯霉素；絲裂霉素；煙曲霉素；莫能霉素；硝吡咯菌素(pyrrolnitrin);磷霉素；梭鏈孢酸(fbsidicacid);D-(對(duì)羥基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔類(enediynes)?？珊捅景l(fā)明式(Ia)或(Ib)化合物聯(lián)合用藥的特定抗生素有，例如節(jié)基青霉素(鉀、普魯卡因、節(jié)星青霉素G)、苯氧基曱基青霉素(鉀)、苯氧乙基青霉素鉀、苯氧丙基青霉素林、羧千青霉素(二鈉、苯基鈉、二氫茚基鈉)、磺芐青霉素(sulbenicillin)、羧噻吩青霉素二鈉、二曱氧苯青霉素鈉、苯唑青霉素鉀鹽、氯苯唑青霉素鈉(cloxacillinsodium)、雙氯青霉素(dicloxacillin)、氟氯西林、氨芐青霉素、美洛西林(mezlocillin)、氧哌嗪青霉素鈉(piperacillinsodium)、阿莫西林、環(huán)青霉素(ciclacillin)、海他西林(hectacillin)、舒巴坦鈉(sulbactamsodium)、鹽酸酞氨青霉素(talainpicillinhydrochloride)、鹽酸氨千青霉素曱戊酉旨(bacampicillinhydrochloride)、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢氨千、頭孢克羅、頭孢甘酸、頭孢羥氨節(jié)、頭孢環(huán)己烯(cephradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢吡硫鈉(cephapirinsodium)、p塞吩頭孢菌素鈉(cep卣代thinsodium)、氰乙酰頭孑包菌素(cephacetrilesodium)、頭孑包磺口定鈉(cefsulodinsodium)、頭孢利定(cep囟代ridine)、頭孢三溱、頭孢哌酮鈉(cefoperazonesodium)、頭孑包輕峻(cefamandole)、鹽酸vefotiam、頭孢p坐淋鈉、頭孑包"坐月虧4內(nèi)(ceftizoximesodium)、頭孑包p塞將4內(nèi)(cefotaximesodium)、鹽酸頭孢曱肝、頭孢氨呋肟(cefuroxime)、頭孢三溱瘞將(ceftriaxonesodium)、頭孢嚷甲羧將、頭孢甲氧霉素、頭孢氰唑(cefmetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、羥羧氧酰胺菌素(latamoxef)、克拉維酸、亞胺培南、氨曲南(aztreonam)、四環(huán)霉素、鹽酸金霉素、去曱金霉素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、羅利環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、鹽酸柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素(tobramycin)、硫酸慶大霉素、地貝卡星、阿米卡星、小諾霉素、核糖霉素、硫酸新霉素、橋b酸巴龍霉素、硫酸鏈霉素、二氫鏈霉素、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、鹽酸大觀霉素、硫酸阿司米星、維利霉素(validamycin)、春雷霉素、多氧霉素(polyoxin)、殺稻瘟菌素S、紅霉素、依托紅霉素(erythromycinestolate)、磷酸竹桃霉素、三乙酰基竹桃霉素(tracetyloleandomycin)、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊維菌素、麥迪霉素、硫酸博來(lái)霉素、硫酸培洛霉素、短桿菌肽S、多粘菌素B、桿菌肽、硫酸多粘菌素E、多粘菌素E甲石黃酸鈉、恩拉霉素(enramycin)、米卡霉素、維吉霉素、硫酸巻曲霉素、紫霉素、恩維霉素、萬(wàn)古霉素、放線菌素D、新制癌菌素、倍司他汀、胃酶抑素(pepstatin)、莫能星、拉沙洛西、沙利霉素、兩性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素(mkhramycin)、林可霉素、克林霉素(clindamycin),鹽酸棕櫚酸克林霉素、黃霉素(flavophospholipol)、環(huán)絲氨酸、培西洛星(pecilocin),灰黃霉素、氯霉素、棕櫚酸氯霉素、絲裂霉素C、吡咯尼群、磷霉素、夫西地酸、二環(huán)霉素、硫姆林(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。通用制備方法本發(fā)明的化合物通常可以通過(guò)一連串步驟制備，各步驟均是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。式(Ia)和(Ib)化合物(其中Z為CH2)可以通過(guò)將式(II-a)和(II-b)的中間體和多聚曱醛在適當(dāng)溶劑(例如曱苯)中進(jìn)行反應(yīng)而制備，該化合物由式(Ia-l)和(Ib-l)表示。式(Ia)和(Ib)化合物(其中z為q^o))可以通過(guò)將式(m-a)和(in-b)的中間體(其中w,表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如咪唑，烷氧基如曱氧基)和適當(dāng)?shù)膲A(例如氪化鈉、叔丁醇鐘(potassiumtertiobutylate)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃、乙醚、二噁烷)中進(jìn)行反應(yīng)而制備，該化合物由式(Ia-2)和(Ib-2)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在上述反應(yīng)中，可以將所得的式(Ia)或(Ib)化合物分離，并且在需要時(shí)，根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進(jìn)行純化，該方法例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和層析分離。在式(Ia)或(Ib)化合物結(jié)晶出來(lái)的情況下，可以通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離。另外，可以添加適宜的溶劑(例如水；乙腈；醇，例如曱醇、乙醇；和所述溶劑的組合)促使結(jié)晶。或者，也可以將反應(yīng)混合物蒸發(fā)干燥，接著通過(guò)層析法(例如反相HPLC、快速層析法，等等)純化殘留物。反應(yīng)混合物也可以通過(guò)層析法純化而不事先蒸發(fā)溶劑。式(Ia)或(Ib)化合物也可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑，然后在適當(dāng)?shù)娜軇?例如水；乙腈；醇，如曱醇；以及所述溶劑的組合)中重結(jié)晶而進(jìn)行分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道應(yīng)該使用的方法和最適合使用的溶劑，或者它屬于尋找最適當(dāng)分離方法的常規(guī)實(shí)驗(yàn)法。.可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)，通過(guò)將(Ia)或(Ib)化合物彼此轉(zhuǎn)化而制備式(Ia)或(Ib)化合物?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的用于將三價(jià)氮轉(zhuǎn)為其N-氧化物形式的方法將式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。通?？梢酝ㄟ^(guò)將式(Ia)或(Ib的物質(zhì)和適當(dāng)?shù)挠胁艓谆驘o(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)而進(jìn)行所述N-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可以包括過(guò)氧化酸，例如過(guò)氧化苯曱酸(benzenecarboperoxoicacid)，或卣代過(guò)氧化苯甲酸如3-氯過(guò)氧化苯曱酸，過(guò)氧鏈烷酸(peroxoalkanoicacid)如過(guò)氧乙酸，烷基氫過(guò)氧化物如rR丁基氫過(guò)氧化物。適當(dāng)?shù)娜軇?，例如水、低?jí)醇如乙醇等、烴如曱苯、酮如2-丁酮、面代烴如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。式(Ia)或(Ib)化合物(其中R4為烷基)可以通過(guò)和適當(dāng)?shù)募句@化劑(例如任選取代的烷基卣化物，如ICH3或ICH2CH3)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如丙酮)存在下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)募句@。本發(fā)明的一些式(Ia)或(Ib)化合物和一些中間體可以由立體化學(xué)異構(gòu)體形式的化合物組成。利用本領(lǐng)域已知的方法可以獲得所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式。例如通過(guò)諸如選擇結(jié)晶或?qū)游龇椒?例如逆流分配、液相色"i普等方法)的物理方法可以分離非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)以下方法由外消旋混合物獲得首先用適當(dāng)?shù)牟鸱謩?例如手性酸)將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映異構(gòu)鹽或化合物的混合物；然后通過(guò)例如選擇結(jié)晶或?qū)游龇椒?例如液相色譜等方法)物理分離所述非對(duì)映異構(gòu)鹽或化合物的混合物；最后將該分離的非對(duì)映異構(gòu)鹽或化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可以由適當(dāng)?shù)闹虚g體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式獲得，條件是該介入反應(yīng)(interveningreaction)立體定向發(fā)生。分離式(Ia)或(Ib)化合物和中間體的對(duì)映異構(gòu)體形式的可替換的方式包括液相色i普法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。應(yīng)理解，在上述或下面的制備中，可以從反應(yīng)介質(zhì)中分離反應(yīng)產(chǎn)物，在需要時(shí)，依照本領(lǐng)域通常已知的方法(例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和層析分離)進(jìn)一步進(jìn)行純化。中間體和原料中的一些是已知化合物并且可以購(gòu)買或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或或者WO2004/011436中描述的方法制備，該國(guó)際專利公開通過(guò)引用并入本文。式(n-a)和(II-b)中間體可以通過(guò)將式(IV-a)和(IV-b)中間體和適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑(deprotectingagent)(例如氯曱酸l-氯乙基酯)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如1,2-二氯乙烷和合適的醇如曱醇等)中進(jìn)行反應(yīng)而制備。式(II-a)或(II-b)中間體可以通過(guò)將式(IV-a)或(IV-b)中間體和曱酸銨在Pd/C存在下和適當(dāng)?shù)娜軇?例如醇如曱醇)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。(IV-a)或(IV-b)中間體(其中R1為卣代基)在轉(zhuǎn)化為中間體式(II-a)或(II-b)期間可以脫去該卣代基。中間體式(IV-a)和(IV-b)可以通過(guò)將式(V-a)和(V-b)中間體和式(VI)中間體在適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如n-BuLi)存在下，在適當(dāng)?shù)膲A(例如AT，AT-二異丙胺)存在下，以及在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。式(IV-a)或(IV-b)中間體(其中R1表示Het且p為1,該中間體由式(IV-a-l)或(IV-b-l)表示)可以通過(guò)將式(IV-a)或(IV-b)中間體(其中R1表示鹵代基，該中間體由式(IV-a-2)或(IV-b-2)表示)和式(VII)中間體在適當(dāng)催化劑(例如Pd(PPh3)4)、適當(dāng)?shù)膲A(例如K2C03)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如二曱醚和適當(dāng)?shù)拇既鐣醮嫉?存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(IV-b-2)(IV-b-1)式(m-a)或(III-b)中間體可以通過(guò)將式(II-a)或(II-b)中間體和式(VIII)中間體在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備，其中Wr(C二O)表示需要引入的基團(tuán)，且R表示該中間體的余下部分，例如l，l'-羰基二-IH-咪唑、氯曱酸曱酯或氯曱酸乙酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式(V-a)已知的常規(guī)反應(yīng)步驟制備的化合物。例如式(V-a-l)中間體可以通過(guò)下面的反應(yīng)方案(l)制備反應(yīng)方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中所有變量如式(Ia)和(Ib)中定義。反應(yīng)方案(l)包括步驟(a)，其中適當(dāng)取代的苯胺和適宜的酰氯如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或?qū)β缺奖Ｂ?，在適當(dāng)?shù)膲A(如三乙胺)和適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)-惰性溶劑(例如二氯曱烷或二氯乙烷)存在下反應(yīng)。該反應(yīng)可以方便地在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在下一步驟(b)中，步驟(a)得到的加合物和磷酰氯(POCl3)在合適的溶劑(例如二曱基曱酰胺)存在下反應(yīng)(Vilsmeier-Haack甲?；?，隨后環(huán)化)。該反應(yīng)可以方便地在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在下一步驟(c)中，將特定基團(tuán)R、基團(tuán)(其中W為烷氧基或烷硫基)通過(guò)以下方法引入，即將步驟(b)得到的中間體化合物和化合物-X-Alk(其中X=S或O，且A1K為如式(Ia)和(Ib)中定義的烷基，例如曱醇鈉)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如醇如曱醇)存在下反應(yīng)。式(V-a-2)中間體可以根據(jù)下面的反應(yīng)方案(2)制備，其中在第一步驟(a)中，取代的吲哚-2,3-二酮和取代的3-苯基丙醛在適當(dāng)?shù)膲A(如氫氧化鈉)存在下反應(yīng)(Pfitzinger反應(yīng))，之后，在下一個(gè)步驟(b)中，羧酸化合物在高溫在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)-惰性溶劑(如二苯醚)存在下進(jìn)行脫羧反應(yīng)。反應(yīng)方案2(V-a-2)顯然在前述和下面的反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)介質(zhì)中分離，在需要時(shí)，可依照本領(lǐng)域通常已知的方法(如萃取、結(jié)晶和層析分離)進(jìn)一步進(jìn)行純化。另外，顯然以一種以上對(duì)映異構(gòu)體形式存在的反應(yīng)產(chǎn)物可以通過(guò)已知的方法，特別是制備層析法(如制備HPLC)、手性層析法從它們的混合物中進(jìn)行分離。各非對(duì)映體或各對(duì)映體也可通過(guò)超臨界流體層析(SCF)獲得。式(VI)中間體是可以購(gòu)買或可以根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的常規(guī)反應(yīng)步驟制備的化合物。例如式(VI)中間體可以通過(guò)下面的反應(yīng)方案(3)制備反應(yīng)方案3反應(yīng)方案(3)包含步驟(a)，其中使R、例如適當(dāng)取代的苯基、萘基或Het)通過(guò)Friedel-Cmft反應(yīng)與適當(dāng)?shù)孽Ｂ?例如3-丙酰氯或者4-氯丁酰氯)在適宜的路易斯酸(例如A1C13、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2)和任選適宜的反應(yīng)惰性溶劑(例如二氯曱烷或二氯乙烷)存在下反應(yīng)。該反應(yīng)可以方便地在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在下一步驟(b)中，通過(guò)將步驟(a)中得到的中間體化合物和伯胺或仲胺在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙腈)存在下，任選在適當(dāng)?shù)膲A(例如K2C03)存在下進(jìn)行反應(yīng)而引入氨基(-順61"15)。以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明而并非限制本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)部分在某些化合物中，其中立構(gòu)碳原子的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型并沒有以實(shí)驗(yàn)測(cè)定。在這些情況中，第一個(gè)被分離出來(lái)的立體化學(xué)異構(gòu)形式被稱作"A"，而第二個(gè)被稱作"B"，沒有進(jìn)一步論及確實(shí)的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用本領(lǐng)域已知方法，例如x光衍射來(lái)確切地鑒定所述"A"和"B"異構(gòu)形式。下面詳細(xì)地描述分離方法。如果"A"和"B"為立體異構(gòu)混合物，則它們可被進(jìn)一步分離，由此各自所分離的第一部分被分別稱作"A1"、"B1",而第二部分被分別稱作"A2"、"B2"，將不再論及確實(shí)的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用本領(lǐng)域已知方法，例如X光書1"射來(lái)確切地鑒定所述"A1"、"A2"與"B1"、"B2"異構(gòu)形式，4爭(zhēng)別是"A1"、"A2"與"Br、"B2"的旋光異構(gòu)形式。對(duì)于本發(fā)明化合物的合成，參考WO2005/070924,其通過(guò)引用并入本文。下面，Rt表示停留時(shí)間(以分鐘計(jì))，在LCMS分析中獲得。實(shí)驗(yàn)部分下文，術(shù)語(yǔ)"M.P，，表示熔點(diǎn)，"THF，，表示四氬呋喃，"EtOAc"表示乙酸乙酯，"MeOH"表示甲醇，"DME"表示二曱基醚，"DIPE"表示二異丙醚，"DMF"表示M7V-二曱基曱酰胺，"Et3N，，表示三乙胺，"Pd(PPh3)4，，表示四(三苯基瞵)合鈀，"CDI，，表示l，l，-羰基二-lH-咪峻。A.中間體化合物的制備實(shí)施例Al中間體1的制備中間體1在室溫下，將苯丙酰氯(0.488mol)逐滴加至4-溴苯胺(0.407mol)的Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)溶液中并將該混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將該混合物倒進(jìn)水和濃NH4OH中，并以CH2Cl2萃取。干燥(MgS04)有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。使殘余物自乙醚中結(jié)晶。使殘余物(119.67g)溶于CH2C12并用HC11N洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量107.67g中間體l。實(shí)施例A2中間體2的制備將該反應(yīng)進(jìn)行兩次。將POCl3(1.225mol)于10。C逐滴加至DMF(0.525mol)中。然后于室溫下加入中間體l(0.175mol)。使混合物于80°C攪拌過(guò)夜、傾倒于水上并以CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(MgS04),過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量77.62g中間體2(67%)。未進(jìn)一步純化直接j吏用該產(chǎn)物。實(shí)施例A3中間體3的制備將在含30%MeONa的MeOH溶液(222.32ml)的中間體2(0.233mol)和MeOH(776ml)的混合物攪拌并回流過(guò)夜，然后倒在水上并用DCM萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2CV環(huán)己烷20/80，然后100/0;20-45pm)。收集純的級(jí)份(fraction)并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)量25g(33。/。)中間體3(M.P.:84。C)。實(shí)施例A4a)中間體4和5的制備中間體2中間體3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>中間體4中間體5在0°C攪拌氯化鋁(34.3g,0.257mol)和3-氯丙酰氯(29.7g，0.234mol)在1，2-二氯乙烷(150ml)中的混合物。加入萘(30g,0.234mol)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液。在5。C攪拌混合物2小時(shí)，然后倒入冰水中。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。殘留物(56g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑環(huán)己烷/CH2C12:60/40;20-45pm)。收集兩個(gè)級(jí)份并蒸發(fā)溶劑，得到中間體4(31g,61%)，為油狀物。將第二級(jí)份(14g)溶于(takeup)DIPE，得到中間體5(8.2g，16%;M.P.:68。C)，為淡黃色固體。以下中間體是根據(jù)前面的步驟制備的:<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>b)中間體6的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>中間體6將氯化鋁(0.3mol)小心加入至1，3-二氟苯(0.26mol)，將其劇烈攪拌并加熱至50。C。在40。C、15分鐘內(nèi)滴加3-氯丙酰氯(0.26mol)(在冰上冷卻)并在50。C攪拌混合物。將混合物倒入水(250ml)、冰(250g)和HC1(25ml)中，然后將其攪拌20分鐘。濾出形成的沉淀物并用CH2Cl2和水萃取。產(chǎn)量40g中間體6(75%)。實(shí)施例A5a)中間體7的制備中間體7將中間體4(3g;0.0137mo1)、N-千基曱基胺(2ml;0.0150mol)在乙腈(IOOml)中的混合物在80。C攪拌2小時(shí)。在室溫加入水。用CH2C12萃取混合物。分離有機(jī)層并干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(6g)(洗脫劑CH2Cl2/MeOH:97/3;20-45pm)得到油狀物。產(chǎn)量4.2g中間體7。根據(jù)前述方法制備以下中間體:中間體42將殘留物(22.5g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH:98/2;020-45,)得到油狀物。產(chǎn)量中間體425.1g中間體42(17%)b)中間體8的制備中間體8將中間體6(0.015mol)、W-乙基苯甲胺(0.016mol)和K2C03(0.016mol)在乙腈(30ml)中的混合物在70。C攪拌2小時(shí)，倒入1120中并用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量:4g中間體8(88%)。實(shí)施例A6a)中間體9的制備中間體9在-20。C將正丁基鋰(0.0075mol)添加至二異丙胺(0.0075mol)的THF(50ml)溶液中。將混合物冷卻至-70。C。加入中間體3(0.0062mol)。在-70。C攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。加入中間體7(0.0075mol)。攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。加入H20。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(3g)(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc90/10;15-40nm)。收集純的級(jí)份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1,5g兩種非對(duì)映異構(gòu)體(即中間體9)的混合物(38%)。根據(jù)前述方法制備以下中間體中間體43將殘留物(7.5g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc:92/8;15-40—。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。中間體43產(chǎn)量3.25g，兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(55%，非對(duì)映異構(gòu)體混合物65/35)。b)中間體10的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>中間體10在-20。C將正丁基鋰(0.0075mol)添加至二異丙胺(0.0075mol)的THF(50ml)溶液中。將混合物冷卻至-70。C。加入中間體3(0.0061mol)。在-70。C攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。加入4-[曱基(苯基甲基)氨基]-l-苯基-l-丁酮(0.0073mo1)。攪拌混合物1小時(shí)30分鐘.加入H20。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(4.9g)(洗脫劑100%CH2C12;15-40pm)。收集純的級(jí)份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1.42g中間體10(40%非對(duì)映異構(gòu)體的混合物60/40)。根據(jù)前述方法制備以下中間體:中間體19將殘留物(6.4g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷85/15;15-40,)。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。得到0.81g中間體，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(44/56)(17%):。中間體19中間體20將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc95/5;15-40|im)。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.55g中間體，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(12%)。中間體20中間體21將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc95/5;15-40^im)。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。得到0.34g中間體，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(7%):。中間體21中間體22將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑:環(huán)己烷/EtOAc95/5;15-40—。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。得到0.80g中間體，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(13%):。中間體22中間體23將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc80/20;15-40,)。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物(1.3g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑乙腈/NH4C030.5%95/5;kromasil)。收集純的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。得到0.61g中間體，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(41/59)(18%):。a々rOonr^&中間體23c)中間體11和12的制備中間體ll(非對(duì)映異構(gòu)體A)中間體12(非對(duì)映異構(gòu)體B)在-20。C將正丁基鋰(0.0075mol)添加至二異丙胺(Q.0075mol)的THF(SOml)溶液中。將混合物冷卻至-70。C。加入中間體3(0.00824mol)。在-70。C攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。加入中間體8(0.0099mol)。攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。加入H20。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(5.4g)(洗脫劑CH2CV環(huán)己烷60/40;15-40pm)。收集兩個(gè)級(jí)份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.95g中間體11，為非對(duì)映異構(gòu)體A(15%，M.P.:171°C,MH+:631,Rt:11.24)和0.83g中間體12，為非對(duì)映異構(gòu)體B(13%，MH+:631,Rt:11.17)。實(shí)施例A7中間體17的制備中間體17將中間體9(1.58mmol)、2-呋喃硼酸(2.69mmol)、Pd(PPh3)4(0.158mmol)、DME(30ml)、MeOH(10ml)和K2C03(1.6ml)微波加熱(300W，68。C)10分鐘。將混合物冷卻，倒入水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(14g)(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc90/10;15-40pm)。收集純的級(jí)份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.47g中間體17,為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(60/40)(41%)。實(shí)施例A8a-l)中間體13和14的制備中間體13(非對(duì)映異構(gòu)體A)中間體"(非對(duì)映異構(gòu)體B)在室溫下將氯曱酸l-氯乙基酯(15ml)添加至中間體9(0.0023mol)在1,2-二氯乙烷(30ml)中的混合物。將混合物在80。C攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。加入MeOH(15ml)。將混合物攪拌并回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(*)(1.49g)(洗脫液CH2Cl2/MeOH/NH4OH97/3/0.1;15-40,)。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。使第一殘留物(0.23g)自DIPE中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到0.168g(13%)中間體13(非對(duì)映異構(gòu)體A)(M.P.:204。C)。使第二殘留物(0.32g)自DIPE中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.298g(23%)中間體14(非對(duì)映異構(gòu)體B)(M.P.:225°C)。根據(jù)上述方法制備以下中間體所得殘留物(*)的純化分別表示各個(gè)中間體。中間體25和中間體26將殘留物(1.2g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH:95/5/0.1;15-40pm)。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.047g中間體25(非對(duì)映異構(gòu)體A)(6%，MH+:491)。使第二殘留物(0.08g，10%)自DIPE中結(jié)晶。濾出沉淀物并中間體25(非對(duì)映異構(gòu)體A)中間體26(非對(duì)映異構(gòu)體B)中間體27和中間體28中間體29和中間體30中間體31和中間體32干燥。產(chǎn)量0.031g中間體26(非對(duì)映異構(gòu)體B)(4%，MP.:197。C)。將殘留物(1.Og)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/0.1;15-40pm)。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.105g中間體27(非對(duì)映異構(gòu)體A)(15%，MH+:539，Rt:2.48)和0.11g中間體28(非對(duì)映異構(gòu)體B)(16°/。，M.P,:222。C)。將殘留物(0.5g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/0.1;lO(im)。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.1lg中間體29(非對(duì)映異構(gòu)體A)(24%,MH+:497)。和0.10g中間體30(非對(duì)映異構(gòu)體B)(22%，MH+:497)。將殘留物(0.32g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH:97/3/0.1;10|_im)。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量O.lOg中間體31(非對(duì)映異構(gòu)體說(shuō)明書第41/58頁(yè)中間體27(非對(duì)映異構(gòu)體A)中間體28(非對(duì)映異構(gòu)體B)中間體29(非對(duì)映異構(gòu)體A)中間體30(非對(duì)映異構(gòu)體B)中間體31(非對(duì)映異構(gòu)體A)A)(35%,MH+:493)。和0.04g中間體32(非對(duì)映異構(gòu)體B)(14%,MH+:493)。中間體32(非對(duì)映異構(gòu)體B)中間體33和中間體34將殘留物(0.9g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH:98/2/0.1;10—。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.09g中間體33(非對(duì)映異構(gòu)體A)(15%,MH+:477,Rt:5.56)。和0.08g中間體34(非對(duì)映異構(gòu)體B)(13%,MH+:477,Rt:5.27)。中間體33(非對(duì)映異構(gòu)體A)中間體34(非對(duì)映異構(gòu)體B)中間體35和中間體36將殘留物(0.45g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH:96/4/0.1;10—。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.09g中間體35(非對(duì)映異構(gòu)體A)(22%，MH+:529)和0.12g中間體36(非對(duì)映異構(gòu)體B)(30%,固+:529)。llll^""T^H^^3^^C^、中間體35(非對(duì)映異構(gòu)體A)中間體36(非對(duì)映異構(gòu)體B)中間體37和中間體38將殘留物(0.63g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH40H:98/2/0.1;15-40pin)。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。得到0.08g中間體37(非對(duì)映異構(gòu)Cl中間體37(非對(duì)映異構(gòu)體<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>中間體16(A2)將中間體13(非對(duì)映異構(gòu)體A)(0.9g)通過(guò)手性層析在硅膠上純化(洗脫液100%乙醇)。收集兩個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.420g中間體15(對(duì)映異構(gòu)體Al)(M.P.:161。C，MH+:541)和0.397g中間體16(對(duì)映異構(gòu)體A2)(M.P.:158。C,MH+:541)。a_3)中間體44和45的制備將中間體43(根據(jù)A6.a制備)(1.5g，2.62mol)、曱酸銨(0.83g,0.013mol)和Pd/C(10%,1.5g)在甲醇(30ml)中的混合物回流加熱1小時(shí)。冷卻混合物并在短的celite墊上過(guò)濾。加入水。用乙酸乙酯萃取有機(jī)層，分離，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(1.3g)(洗脫劑MeOH/AcNH4:60/40,kromasilC18,5pm)。收集純的級(jí)^P分并蒸發(fā)溶劑得到兩個(gè)級(jí)分。產(chǎn)量0.14g中間體44，為非對(duì)映異構(gòu)體A(12%,MH+:403)和0.26g中間體45，為非對(duì)映異構(gòu)體B(22%,MH+:403)。實(shí)施例A9中間體18的制備中間體44(非對(duì)映異構(gòu)體A)中間體45(非對(duì)映異構(gòu)體B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>中間體18將中間體39(根據(jù)實(shí)施例A8.a-1制備)(0.0002mol)和CDI(0.0003mol)在THF(7ml)中的混合物攪拌并回流2小時(shí)，倒入H20并用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.15g中間體18(非對(duì)映異構(gòu)體A)(84%)。B.化合物的制備實(shí)施例Bl化合物1的制備化合物1在80°C下攪拌中間體13(根據(jù)實(shí)施例A8.a-1制備)(0.00009mol)和多聚甲醛(O.OOOlmol)在甲苯(5ml)中的混合物。蒸發(fā)混合物。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(*)(洗脫液CH2Cl2MeOH99/1;15-40pm)。收集純的級(jí)份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.025g化合物1(非對(duì)映異構(gòu)體A)(49%，M.P.:112°C)。根據(jù)上述方法制備下面的化合物。在不同于上述純化方法時(shí)說(shuō)明殘留物(*)的純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實(shí)施例B2化合物14的制備4匕合物14在80°C攪拌中間體30(非^j"映異構(gòu)體B，才艮據(jù)實(shí)施例A8.a-1制備)(0.00009mol)和多聚曱醛(O.OOOlmol)在曱苯(5ml)中的混合物。蒸發(fā)混合物。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑CH2Cl2/MeOH99/1;15-40pm)。收集純的級(jí)份并蒸發(fā)溶劑。使殘留物(O.llg,100%)自乙醚中結(jié)晶。濾出沉淀物并千燥。產(chǎn)量0.033g化合物14(非對(duì)映異構(gòu)體B)(33%，M.P.:189。C)。實(shí)施例B3a)化合物15的制備化合物15在室溫將化合物3(根據(jù)實(shí)施例Bl制備非對(duì)映異構(gòu)體A)(0.1mmol)和碘曱烷(0.1mmol)在丙酮(2ml)中的混合物攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾沉淀物，用丙酮洗滌并干燥。產(chǎn)量0.031g化合物15(非對(duì)映異構(gòu)體A)(48%，M.P.:211。C)。根據(jù)前述方法制備下面的化合物化合物160.046g非對(duì)映異構(gòu)體B(71%,M.P.:195。C)化合物16(非對(duì)映異構(gòu)體B)b)化合物17的制備化合物17在室溫將化合物1(0.139mmol)和碘曱烷(0.139mmol)在丙酮(3ml)中的混合物攪拌3小時(shí)。過(guò)濾沉淀物，用乙醚和丙酮洗滌并干燥。產(chǎn)量0.060g化合物17(非對(duì)映異構(gòu)體A)(76%;M.P.245。C)。根據(jù)前述方法制備下面的化合物化合物18(非對(duì)映異構(gòu)體B)c)化合物19的制備化合物19在室溫將化合物1(0.139mmol)和碘乙烷(0.209mmol)在丙酮(3ml)中的混合物攪拌24小時(shí)。過(guò)濾沉淀物，用乙醚和丙酮洗滌并干燥。產(chǎn)量0.076g化合物19(非對(duì)映異構(gòu)體A)(94%;M.P.236°C)?；衔?80.076g非對(duì)映異構(gòu)體B(96%，M.P.:228。C)根據(jù)前述方法制備下面的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>用LCMS(液相色譜質(zhì)譜)記錄化合物的質(zhì)量。使用以下描述的三種方法。數(shù)據(jù)匯集在下表l中。LCMS-方法1除了通用方法A以外在KromsailC18柱(Interchim，Montlucon，F(xiàn)R;5pn，4.6xl50mm)上以1ml/分鐘的流速實(shí)施LCMS分析(用正離子模式電噴霧電離，從100至900amu掃瞄模式>使用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:30%6.5mM乙酸銨+40。/。乙腈+30。/o曱酸(2ml/L);流動(dòng)相B:100%乙腈)進(jìn)行，梯度條件為100%A1分鐘、在4分鐘內(nèi)從100%A到100%B、100%B5分鐘、在3分鐘內(nèi)從100%B至100%A,并用100。/。A再平衡2分鐘。LCMS-方法2除了通用方法A以外在KromsailC18柱(Interchim，Montlucon,FR;5|im,4.6xl00mm)上以0.8ml/分鐘的流速實(shí)施LCMS分析(用正和負(fù)離子(脈沖)兩種模式電噴霧電離，從00到1000amu掃描)。使用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:35%6.5mM乙酸銨+30%乙腈+35%曱酸(2ml/L);流動(dòng)相B:100%乙腈)進(jìn)行，梯度條件為100%A1分鐘、在4分鐘內(nèi)從100%A到100%B、100%B以1.2ml/分鐘流速4分鐘、在3分鐘內(nèi)以0.8ml/分鐘從100%B至100%A并用100%A再平衡1.5分鐘。LCMS-方法3在SunfireC18柱(Waters,Milford，USA;3.5jam,4.6x100mm)上以流蓮0.8ml/分鐘進(jìn)行LCMS分析(以正和負(fù)離子(脈沖)兩種模式電噴霧電離，從100掃描至1000amu)。采用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:35%6.5mM乙酸銨+30。/。乙腈+35。/。曱酸(2ml/l);流動(dòng)相B:100%乙腈)，按照下列梯度條件進(jìn)行100%A1分鐘，在4分鐘內(nèi)從100%A至100%B,使100%B以1.2ml/分鐘的流速持續(xù)4分鐘，3分鐘后至100%A，流速為0.8ml/分鐘，并以100%A再平衡1.5分鐘。表1:LCMS母分子峰(parentpeak)<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>藥理學(xué)實(shí)施例^f教^^浙定W勿霧,煮濕W浙務(wù)用于本研究的細(xì)菌在含有存于無(wú)菌去離水的100mlMueller-Hinton肉湯(BectonDickinson—目錄號(hào)275730)的燒瓶中于37。C振蕩過(guò)夜生長(zhǎng)。母液(0.5ml/管)儲(chǔ)存在-70。C待用。在微滴板中進(jìn)行細(xì)菌滴度測(cè)定，檢測(cè)菌落形成單位(CFU)。一般而言，大約100CFU的接種物水平用于敏感性測(cè)定。戎霧教4'顯試；/(:90浙#微,漆定我^/;t將180^1補(bǔ)充有0.25%BSA的無(wú)菌去離子水加入平底無(wú)菌96孔塑料微滴板中。隨后將45pl體積的化合物母液(7.8x最終測(cè)試濃度)力口入到第2列。直接在微滴板上從第2列到第11列進(jìn)行五倍系列稀釋(45|li1加入18(^1中)。各微滴板中包括含(第1列)和不含(第12列)接種物的未處理對(duì)照樣品。將100(il體積的2.8xMueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中的細(xì)菌接種物(100TCID5。)以每孔大約10-60CFU(視細(xì)菌的類型而定)加入到A至H行，第12列不加。將不含接種物的相同體積的肉湯培養(yǎng)基加入到A至H行的第12列。培養(yǎng)物在37。C標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下(有開放空氣閥和連續(xù)通風(fēng)的培養(yǎng)箱)培養(yǎng)24小時(shí)。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，也就是在接種1天后，用熒光定量細(xì)菌生長(zhǎng)。因此，在接種后3小時(shí)將20pl體積的刃天青(0.6mg/ml)加到所有孔中，將板再培養(yǎng)過(guò)夜。顏色從藍(lán)色變成粉紅色表示細(xì)菌生長(zhǎng)。用計(jì)算機(jī)控制的熒光計(jì)(Cytofluor，Biosearch)以530腿激發(fā)波長(zhǎng)和在590nm發(fā)散波長(zhǎng)讀取熒光。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算化合物所達(dá)到的生長(zhǎng)抑制百分比。IC9。(用嗎/ml表示)定義為對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的90%抑制的濃度。結(jié)果示于表2中。通過(guò)依據(jù)NCCLS標(biāo)準(zhǔn)*實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)瓊脂稀釋方法，可測(cè)量MIC9"i_(獲得細(xì)菌生長(zhǎng)99%抑制的最低濃度)，其中所用的培養(yǎng)基包括Mueller-Hinton瓊月旨。*Clinicallaboratorystandardinstitute.2005.MethodsfordilutionAntimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowsAerobically:approvedstandard-sixthedition(用于好氧生長(zhǎng)細(xì)菌的稀釋液抗微生物敏感性測(cè)定的方法核準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-第6版)。^/《殺霧試'發(fā)在時(shí)間殺菌試驗(yàn)中，用肉湯微稀釋法*可測(cè)定化合物的殺菌或抑菌活性。在對(duì)金黃色葡萄球菌和曱氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)的時(shí)間殺菌試驗(yàn)中，金黃色葡萄球菌和MRSA的起始接種物為106CFU/mlMueller-Hinton肉湯?？咕衔镆?.1至10倍MIC(即在微滴板測(cè)定中測(cè)量的IC90)的濃度來(lái)使用。接受無(wú)抗菌藥物的孔構(gòu)成培養(yǎng)物生長(zhǎng)對(duì)照。含微生物和測(cè)試化合物的板在37。C下培養(yǎng)。在培養(yǎng)0、4、24和48小時(shí)后取出樣品，用于通過(guò)在無(wú)菌PBS中的系列稀釋(1(T1-10,并在Mueller-Hinton瓊脂上鋪板(200卩d)來(lái)測(cè)定存活計(jì)數(shù)。該板在37。C下培養(yǎng)24小時(shí)，測(cè)定菌落數(shù)目。通過(guò)每ml的log1QCFU對(duì)時(shí)間作圖，可構(gòu)建殺菌曲線。殺菌效果通常定義為，與未處理接種物比較，每ml的CFU數(shù)目減少3-log1Q。通過(guò)系列稀釋并計(jì)數(shù)用于鋪板的最高稀釋度的菌落，消除潛在的樣品遺留影響。在用于鋪板的10—2稀釋度下沒有觀察到樣品遺留影響。此導(dǎo)致檢測(cè)極限為5x102CFU/ml或<2.7logCFU/ml。*Zurenko，G.E.等人,InvitroactivitiesofU-100592andU-l00766，noveloxazolidinoneantibacterialagents(新嚼哇烷酮抗菌藥物IJ-100592andU-100766的體外活性).^Wm!'cra6.爿ge"aCtemo^er40,839-845(1996)。勿,^7P浙定為分析總細(xì)胞ATP濃度的變化(用ATP生物發(fā)光試劑盒，Roche),通過(guò)在100mlMueller-Hinton培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)金黃色葡萄球菌(ATCC29213)母液的培養(yǎng)物，并在搖床中于37。C下培養(yǎng)24小時(shí)(300rpm)，來(lái)實(shí)施測(cè)定。測(cè)量OD4。5nm并計(jì)算CFU/ml。將培養(yǎng)物稀釋到lxl06CFU/ml(用于ATP測(cè)量的終濃度每孔lx105CFU/100pl/孔)，以0.1至IO倍MIC(即在微滴板測(cè)定中測(cè)量的IC9o)的濃度加入測(cè)試化合物。以300rpm在37。C將這些培養(yǎng)管培養(yǎng)0、30和60分鐘。使用0.6ml來(lái)自蓋上管帽的培養(yǎng)管的細(xì)菌懸液，將其加到新的2ml的eppendorf管中。加入0.6ml細(xì)胞裂解試劑(Roche試劑盒)，以最大速度渦旋振蕩，并在室溫下溫育5分鐘。在水上冷卻。讓發(fā)光計(jì)升溫到30。C(帶有注射器的LuminoskanAscentLabsystems)。用100^1同樣樣品加入到一列(=6孔)中。用注射器系統(tǒng)將lOOpl熒光酶試劑加到各孔中。測(cè)量熒光1秒。表2:根據(jù)微量滴定板試驗(yàn)測(cè)定的IC9o值Otg/ml)。IC卯(fig/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>BSU43639指枯草桿菌(Bad〃wwMfc)(ATCC43639);EC025922指大腸埃希氏菌(&c/zen'c/^co//)(ATCC25922);EC035218指大腸埃希氏菌(￡"/^^/^0//)(八丁0^35218);ECO1403指大腸埃希氏菌(Esc/zm'c/n'aco//)(ATCC1403);EFA14506指糞鏈球菌C&'此racoc",w/aeca/,力(ATCC14506);EFA29212指糞鏈球菌(E"feracocc附/"eo7to)(ATCC29212);LMO49594指單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(ZiWen'awo朋cytoge"ew)(ATCC49594);PAE27853指銅綠#支單胞菌(尸化wcfo附o"asaen《/"ora)(ATCC27853);SMU33402指變異鏈球菌(^"e/7torac'cm'(ATCC33402);SPN6305指肺炎鏈球菌OS化印tococcz^/7wa疆o"/ae)(ATCC6305);SPY8668指釀膿鏈球菌(6V//toox'cw/^^em')(ATCC8668);STA43300指金黃色葡萄球菌0Stop/^/ococc^(ATCC43300);STA25923指金黃色葡萄球菌(&，/tv7ococcw，w)(ATCC25923);STA29213指金黃色葡萄球菌(Stop/y;/ococcMsawrew)(ATCC29213);STARMETH指曱氧西片木抗性金黃色葡萄球菌(5Va//i[y/oacc附cwrew力(MRSA)(來(lái)自UniversityofAntwerp的臨床分離物)。ATCC系指美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(Americantypetissueculture)。權(quán)利要求1.式(Ia)和(Ib)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或其N-氧化物形式在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途id="icf0001"file="S2006800367813C00011.gif"wi="67"he="98"top="84"left="76"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為氫、鹵代基、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫；羥基；巰基；烷氧基、烷氧基烷氧基；烷硫基；單-或二(烷基)氨基或式id="icf0002"file="S2006800367813C00012.gif"wi="14"he="12"top="246"left="107"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>的基團(tuán)，其中Y為CH2、O、S、N-H或N-烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；R4為氫、烷基或芐基；R5氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個(gè)相鄰的R5基團(tuán)可以和它們連結(jié)的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；R6為氫、烷基、Ar或Het；R7為氫或烷基；R8為氧代基；或者R7與R8一起形成-CH＝CH-N＝基團(tuán)；Z為CH2或C(＝O)；烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)榕c具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar為碳環(huán)，其選自苯基、萘基、二氫苊基、四氫萘基，各碳環(huán)任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自羥基、鹵代基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一-或二烷基氨基羰基；Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或二環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基和苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自鹵代基、羥基、烷基或烷氧基；鹵代基為選自氟、氯、溴和碘的取代基；且鹵代烷基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基或是與具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一或多個(gè)碳原子被一或多個(gè)鹵原子取代；前提是所述細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染。2.權(quán)利要求l的用途，其中R'為氫、囟代基、Ar、Het、烷基或烷氧基。3.權(quán)利要求2的用途，其中R'為卣代基。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中p等于l。5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中W為烷氧基。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中W為萘基或苯基，各自任選纟皮1或2個(gè)取代基取代。7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中W為烷基。8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中RS為氫或卣代基。9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中r等于l。10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中W為氬。11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中Z為CH2。12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物為式(Ia)化合物。13.權(quán)利要求1的用途，其中R'為氫、鹵代基、烷基、Ar或Het;W為烷氧基；W為萘基或苯基，各自任選被1或2個(gè)卣代基所取代；W為烷基；Rs為氫或卣代基；尺6為氫；Z為CH2。14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述細(xì)菌感染為革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染。15.—種(a)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的式(Ia)或(Ib)化合物與(b)—種或多種其它抗菌劑的聯(lián)合藥物，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不為抗分枝桿菌劑。16.—種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的(a)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的式(Ia)或(Ib)化合物與(b)—種或多種其它抗菌劑，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不為抗分枝桿菌劑。17.權(quán)利要求15的聯(lián)合藥物或權(quán)利要求16的藥用組合物在治療細(xì)菌感染中的用途。18.—種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品含有(a)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的式(Ia)或(Ib)化合物與(b)—種或多種其它抗菌劑，前提是所述一種或多種其它抗菌劑不為抗分枝桿菌劑，該產(chǎn)品作為供同時(shí)、分別或連續(xù)用于治療細(xì)菌感染的聯(lián)合制劑。19.一種化合物，所述化合物選自其立體化學(xué)異構(gòu)形式或其,氧化物形式。全文摘要式(Ia)或(Ib)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽、其季銨、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或其N-氧化物形式在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，前提是該細(xì)菌感染不是分枝桿菌感染，其中R¹為氫、鹵代基、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為1、2、3或4；R²為氫、羥基、硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單-或二(烷基)氨基或式(II)的基團(tuán)；R³為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；R⁴為氫、烷基或芐基；R⁵為氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個(gè)相鄰的R⁵基團(tuán)可以和它們連結(jié)的苯環(huán)一起形成萘基；r為1、2、3、4或5；R⁶為氫、烷基、Ar或Het；R⁷為氫或烷基；R⁸為氧代基；或R⁷與R⁸一起形成基團(tuán)-CH＝CH-N＝；Z為CH₂或C(＝O)。文檔編號(hào)A61K31/4709GK101277698SQ200680036781公開日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年7月31日優(yōu)先權(quán)日2005年8月3日發(fā)明者A·考爾,E·T·J·帕斯奎爾,J·E·G·吉爾蒙特,K·J·L·M·安德里斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司