專利名稱：氮雜吲唑化合物及其使用方法
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本發(fā)明提供了化合物，藥物組合物，該藥物組合物含有一種或多種所述化合物或其藥學上可接受的鹽，它們可有效抑制各種化學促活因子，如MIP-1α、誘白細胞因子、MPIF-1和RaNTES與CCR1受體結合。作為CCR1受體的拮抗劑或調節(jié)劑，所述化合物和組合物可用于治療炎性或免疫紊亂癥狀和疾病。

人類健康取決于機體察覺和摧毀可能會從個體攝取有價值資源和/或導致疾病的外來病原體的能力。免疫系統(tǒng)是機體的防御系統(tǒng)，它包括白細胞(白血細胞(WBC)T和B淋巴細胞，單核細胞，巨噬細胞粒細胞，NK細胞，肥大細胞，樹突細胞和免疫衍生細胞(例如破骨細胞)，淋巴組織和淋巴管。為抵御感染，白血細胞在身體里循環(huán)以探測病原體。一旦病原體被發(fā)現(xiàn)，天生的免疫細胞，尤其是細胞毒T細胞就在感染部位聚集以破壞病原體。化學促活因子作為免疫細胞(如淋巴細胞，單核細胞和粒細胞)聚集和活化的分子標志，它可鑒別存在病原體的部位。

除了免疫系統(tǒng)對病原體的調節(jié)，某些不適當?shù)幕瘜W促活因子也會產(chǎn)生信號，且會觸發(fā)類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化等炎性疾病或使之持續(xù)。例如，在類風濕性關節(jié)炎中，不受調節(jié)的化學促活因子在骨關節(jié)中的聚集會吸引和活化浸潤的巨噬細胞和T細胞。這些細胞的活化會誘導滑液細胞增殖，這會導致，至少部分導致炎癥，最終造成骨和軟骨流失(參見DeVries，M.E.等，SeminImmunol 11(2)第95-104頁(1999))。一些脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化的一個標志是化學促活因子介導的單核細胞/巨噬細胞和T細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)聚集(參見Kennedy等，J.Clin.Immunol.19(5)第273-279頁(1999))?；瘜W促活因子介導的破壞性WBC向移植物聚集與隨后的排斥有關。參見DeVries，M.E.等，ibid。由于化學促活因子(趨化因子)在炎癥和淋巴細胞的發(fā)育中扮演關鍵角色，特異地操縱其活性的能力對于減輕和治愈疾病非常重要，而這些疾病目前還不能滿意治療。此外，移植物排斥可被降低至最低程度，且不會產(chǎn)生費用昂貴的免疫抑制藥物的全身性作用和并發(fā)癥。

趨化因子是40多個小肽(7-10kD)的集合，它連接主要在WBC或免疫衍生細胞上表達的受體，并通過G-蛋白偶聯(lián)的信號級聯(lián)產(chǎn)生信號以介導其化學引誘和化學刺激的功能。受體可結合一個以上的配體；例如，受體CCR1結合RaNTES(活化后可調節(jié)的正常T細胞表達的因子)，MIP-1α(巨噬細胞炎性蛋白)，MPIF-L/CKβ8和誘白細胞因子趨化因子(這些中親和力較小的趨化因子)。迄今已知24種化學促活因子受體?；瘜W促活因子，多配體結合受體的準確數(shù)目和在免疫細胞上的不同受體特征能夠嚴密控制特異性的免疫應答。參見Rossi等，Ann.Rev.Immunol.18(1)217-242頁(2000)?；瘜W促活因子的活性可通過調節(jié)其相應的受體而被控制，并使治療相關炎性疾病和免疫疾病以及器官和組織移植成為可能。

受體CCR1及其趨化因子配體，包括例如MIP-1α，MPIF-1/CKβ8，誘白細胞因子和RaNTES，是明顯的治療靶點(參見Saeki等，現(xiàn)代藥學設計(Current Pharmaceutical Design)91201-1208頁(2003))，這是由于它們與類風濕性關節(jié)炎、移植物排斥(參見DeVries，M.E.等，ibid.)和多發(fā)性硬化(參見Fischer等，J.Neuroimmunol.110(1-2)195-208(2000)；Izikson等，J.Exp.Med.192(7)1075-1080(2000)；Rottman等，Eur.J.Immunol.30(8)2372-2377(2000)有關。實際上，阻斷功能的抗體、經(jīng)過修飾的趨化因子受體配體和小的有機化合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其中有些已經(jīng)已經(jīng)被成功證實可預防或治療一些趨化因子-介導的疾病(參見Rossi等，ibid.)。需要注意的是，在類風濕性關節(jié)炎的試驗模型中，當給予阻斷的信號、經(jīng)修飾的RaNTES配體時，疾病的發(fā)展被減緩了(參見Plater-Zyberk等，免疫期刊(ImmunolLett).57(1-3)117-120(1997))。盡管阻斷功能的抗體和小肽治療是有前景的，但一旦施用，它們就有降解的危險，半衰期極短，開發(fā)和制造它們的無法忍受的成本，這是大多數(shù)蛋白質藥物的特征。小的有機化合物則比較好，因為它們通常有較長的體內半衰期，較小劑量就有效，通?？赏ㄟ^口服給藥，且費用較低廉。CCR1的一些有機拮抗劑已經(jīng)被描述過(參見Hesselgesser等，生物化學(J.Biol.Chem.)273(25)15687-15692(1998)；Ng等，醫(yī)藥化學(J.Med.Chem.)42(22)4680-4694(1999)；Liang等，生物化學(J.Biol.Chem.)275(25)19000-19008(2000)和Liang等，藥理學(Eur.J.Pharmacol.)389(1)41-49(2000))。考慮到在動物模型中已被證實的疾病的治療效果(參見Liang等，生物化學(J.Biol.Chem.)275(25)19000-19008(2000))，正在繼續(xù)尋找、鑒定其它可用于治療由CCR1信號發(fā)生介導的疾病的化合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供具有選自以下的化學式的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物。

上式中，下標m是0-4的整數(shù)。

符號R1是獨立選自以下組的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-S(O)3Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1S(O)3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb、X1S(O)2Ra、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-X1CORa、X1CONRaRb和-X1NRaS(O)2Rb，其中，X1是C1-4亞烷基，Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，或者，Ra和Rb連接在同一氮原子上時，它們組合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的3元至7元的環(huán)；其中所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NRm)NH2、-NRmC(＝NRm)N(Rm)2、-NRmC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)N(Rm)2、-NHC(＝NH)N(Rm)2、-NHC(＝NH)NH(Rm)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NRm)NH2、-C(＝NRm)N(Rm)2、-C(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。

式Ia和Ib中的符號R2a、R2c和R2d各自是獨立地選自以下組的取代基氫、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)3Rc、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-X2S(O)3Rc、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、NRcS(O)2Re、-NRcC(S)NRcRd、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2OC(O)Rc、-O-X2CONRcRd、-OC(O)Rc、-NRcRd、-NRd-X2ORc和-NRd-X2NRcRd。

在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亞烷基，各Rc和Rd獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基。任選地，Rc和Rd與同一氮原子相連時，Rc和Rd可以與氮原子結合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)。符號R6獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和雜芳基，Rc、Rd和Re各自任選進一步被選自以下的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基；并且V獨立地選自-Rc、-CN、-CO2Re和-NO2。

式Ia和Ib中的環(huán)頂端(vertices)a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的1-2個是N。式Ia和Ib中的符號R3a獨立地選自下組氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-C(＝NRf)NRgRh、-S(O)3Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)3Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(C＝NORf)NRfRg、-X3SO3Rf、-X3C(＝NRf)NRgRh、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRsC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-X3N3、-C(O)NRfS(O)Rh、-P＝O(ORf)(ORg)、-X3C(O)NRfS(O)2Rh、-X3C(O)NRfS(O)Rh和-X3P＝O(ORf)(ORg)。符號Y是五元至十元的芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基的環(huán)，任選被任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN5-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中各X3獨立地選自下組C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基；Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者在Rf和Rg連接在同一氮原子上時，可與該氮原子結合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh各自的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NROS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。

除了這里提供的化合物，本發(fā)明還提供了含有一種或多種這些化合物的藥物組合物，以及將這些化合物用于治療方法的方法，主要是治療與CCR1信號發(fā)生活性有關的疾病。
附圖
簡述
無 發(fā)明詳述 I.縮寫和定義
除非另有說明，術語“烷基”，其自身或作為其它取代基的一部分，指含有所指定碳原子數(shù)(即C1-8表示1-8個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術語“烯基”指含有一個或多個雙鍵的不飽和的烷基。類似地，術語“炔基”指含有一個或多個三鍵的不飽和的烷基。這種不飽和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、高級同系物和異構體。術語“環(huán)烷基”指含有指定環(huán)原子數(shù)(例如，C3-6環(huán)烷基)的烴環(huán)，它可完全飽和或在環(huán)頂端之間有不超過一個的雙鍵。“環(huán)烷基”還指二環(huán)或多環(huán)的烴環(huán)，如二環(huán)[2.2.1]庚烷，二環(huán)[2.2.2]辛烷等。術語“雜環(huán)烷基”指含1-5個選自N、O和S的雜原子的環(huán)烷基，其中，氮原子和硫原子可任選被氧化，一個或多個氮原子可任選被季銨化(quaternized)。雜環(huán)烷基可以是單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)體系。雜環(huán)烷基的非限定性的例子包括吡咯烷、哌啶基、咪唑烷、吡唑烷、丁內酰胺、戊內酰胺、咪唑啉酮、乙內酰胺、二氧戊環(huán)、苯鄰二甲酰亞胺、哌啶、1，4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉(thiomorpholine)、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S，S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代吡喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、奎寧環(huán)等。雜環(huán)烷基可以通過環(huán)碳原子或雜原子與該分子上的其余部分相連。

術語“亞烷基”其自身或作為另一個取代基的一部分是指衍生自烷烴的二價基，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亞烷基)含有1-24個碳原子，其中，含有10個或更少碳原子的在本發(fā)明中是優(yōu)選的。“低級烷基”或“低級亞烷基”是較短鏈的烷基或亞烷基，通常含有4個或更少的碳原子。類似地，“亞烯基”和“亞炔基”指分別有雙鍵或三鍵的“亞烷基”的不飽和形式。

術語“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)依其常規(guī)含義使用，是指那些分別通過氧原子、氨基或硫原子連接到分子其余部分的烷基。此外，對于二烷基氨基，所述烷基部分可以相同或不同，并可與它們連接的N原子組合形成3-7元環(huán)。因此，-NRaRb表示的基團可包括哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基等。

除非另有說明，術語“鹵代”或“鹵素”，其自身或作為另一個取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意指包括單鹵代烷基、多鹵代烷基。例如，術語“C1-4鹵代烷基”意指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另有說明，術語“芳基”是指多不飽和的，通常是芳香性的烴基，它可以是單環(huán)或多環(huán)(最多三環(huán))，環(huán)相互稠合或共價連接。術語“雜芳基”指含有1-5個選自N、O和S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中，氮和硫原子可任選被氧化，且氮原子可任選季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其余部分。芳基的非限制性的例子包括苯基、萘基、和聯(lián)苯基，雜芳基的非限制性例子包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、二氮雜萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基(isobenzofuryl)、異氮雜茚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。上述各芳基、雜芳環(huán)系統(tǒng)的取代基選自下面描述的可接受的取代基。

簡言之，術語“芳基”當與其它術語(例如，芳氧基、芳硫基(arylthioxy)、芳基烷基)聯(lián)合使用時，意指包括上面定義的芳基和雜芳環(huán)。因此，術語“芳基烷基”意指包括那些芳基與烷基相連的基團(例如，芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)。

在一些實施方案中，上面的術語(例如，“烷基”、“芳基”和“雜芳基”)將包括所述基團的取代和未取代的形式。對各種類型基團的優(yōu)選取代基在下面提供。簡言之，術語芳基和雜芳基指下面提供的取代或未取代的形式，而術語“烷基”和相關的脂族基團意指未取代的形式(除非指明是取代的)。

對烷基(包括那些通常稱為亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的基團)的取代基可以是選自以下的各種基團-鹵素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-CN和-NO2，取代基的個數(shù)為0到(2m’+1)，其中m’是所述基團中碳原子的總數(shù)。R′、R″和R各自獨立地指氫，未取代的C1-8烷基、未取代的雜烷基、未取代的芳基、被1-3個鹵素、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基所取代的芳基、或未取代的芳基-C1-4烷基。當R′和R″連接在同一氮原子上時，它們可與該氮原子結合形成3-，4-，5-，6-或7-元環(huán)。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。

類似地，芳基和雜芳基的取代基可以有多種，通常選自-鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R’、-N R″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，取代基的個數(shù)從0到所述芳香環(huán)系統(tǒng)上打開的化學價的總數(shù)；且R′、R″和R各自獨立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合適的取代基包括通過1-4個碳原子的亞烷基鏈(alkyl ene tether)結合到環(huán)原子的上述各芳基取代基。

芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中，T和U獨立地是-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，q是0-2的整數(shù)。或者，芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中，A和B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，r是1-3的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的一個單鍵可任選被雙鍵替代?；蛘撸辑h(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中，s和t獨立地為0-3的整數(shù)，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。在-NR’-和-S(O)2NR′-中的R’取代基選自氫或未取代的C1-6烷基。

當用作這里時，術語“雜原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。

術語“藥學上可接受的鹽”意指包括可用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽，取決于在這里所述的化合物中發(fā)現(xiàn)的特定取代基。當本發(fā)明的化合物含有相對酸性官能度時，將該化合物的中性形式與足量的所需堿直接接觸或在合適的惰性溶劑中接觸，可獲得堿加成鹽。衍生自藥學上可接受的無機堿的鹽包括鋁鹽，銨鹽，鈣鹽，銅鹽，鐵鹽，亞鐵鹽，鋰鹽，鎂鹽，錳鹽，二價錳鹽，鉀鹽，鈉鹽，鋅鹽等。衍生自藥學上可接受的有機堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，包括取代的胺、環(huán)胺、天然生成的胺等，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、派地(piperadine)、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲銨、三丙胺、氨丁三醇等。當本發(fā)明的化合物含有相對堿性的官能團時，可將這種化合物的中性形式與足量的所需酸直接接觸或在合適的惰性溶劑中接觸，以得到酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的例子包括那些衍生自無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的鹽，以及衍生自相對無毒的有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的鹽。還包括氨基酸的鹽，如精氨酸鹽等，以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見例如，BeRge，S.M.等，“藥物鹽(Pharmaceutical Salts)”，醫(yī)藥科學(Journal of PharmaceuticalScience)，1977，66，1-19)。一些特殊的本發(fā)明的化合物同時含有堿和酸官能團，這就可將該化合物轉化成堿或酸加成鹽。

所述化合物的中性形式可通過使鹽與堿或酸接觸并用一般方法分離母體化合物而再生來制備?；衔锏哪阁w形式在某些物理特性上有別于許多鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度，但在其他方面對本發(fā)明來說，這些鹽等價于化合物的母體形式。

除了鹽形式，本發(fā)明提供了前藥形式的化合物。這里所述化合物的前藥是那些在生理條件下容易進行化學變化以提供本發(fā)明化合物的化合物。此外，在體外環(huán)境下通過化學或生化方法可使前藥轉化成本發(fā)明的化合物。例如，當將前藥置于含有合適的酶或化學試劑的透皮貼劑的儲庫時它可緩慢轉化成本發(fā)明的化合物。

本發(fā)明的一些化合物可以非溶劑化的形式以及溶劑化的形式存在，包括水合物形式。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并同樣包含在本發(fā)明的范圍之內。本發(fā)明的一些化合物可以多晶型或無定形形式存在。通常，所有的物理形式對于本發(fā)明的用途都是等價的且包含在本發(fā)明的范圍之內。

本發(fā)明的一些化合物含有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物，非對映異構體，幾何異構體，區(qū)域異構體(regioisomer)和單獨的異構體(例如，分離的對映異構體)都包含在本發(fā)明的范圍之內。本發(fā)明的化合物可在一個或多個構成該化合物的原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記該化合物，例如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本發(fā)明化合物所有的同位素變異，無論是否是放射性同位素，都包含在本發(fā)明的范圍之內。
II.總論
本發(fā)明源自對式Ia或式Ib(以及子通式Ia1-4或Ib1-4)的化合物作為CCR1受體潛在拮抗劑的發(fā)現(xiàn)。所述化合物具有體內抗炎癥活性。因此，這里提供的化合物可用于藥物組合物，治療CCR1-介導的疾病的方法，以及在鑒定競爭性CCR1拮抗劑的試驗中作為對照。
III.化合物
一方面，本發(fā)明提供具有選自以下的式的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物
上式中，下標m是0-4的整數(shù)。在一些實施方式中，式Ia和Ib中的下標m是0-2的整數(shù)。在另一個實施方式中，式Ia和Ib中的下標m是0-1的整數(shù)。

式Ia和Ib中的符號R1是獨立選自以下組的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-S(O)3Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1S(O)3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X′S(O)2NRaRb、X1S(O)2Ra、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-X1CORa、X1CONRaRb和-X1NRaS(O)2Rb.符號X1是C1-4亞烷基，Ra和Rb取代基各自獨立地選自下組氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，或者任選當Ra和Rb連接在同一氮原子上時，Ra和Rb組合形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的3-至7-元環(huán)；其中，所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NRm)NH2、-NRmC(＝NRm)N(Rm)2、-NRmC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)N(Rm)2、-NHC(＝NH)N(Rm)2、-NHC(＝NH)NH(Rm)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NRm)NH2、-C(＝NRm)N(Rm)2、-C(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。

在另一個實施方式中，式Ia和Ib中的R1是獨立地選自以下組的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra和-X1ORa，其中所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。

在另一個實施方式中，式Ia和Ib中的R1是獨立地選自以下組的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、和C3-6環(huán)烷基，所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。

在本發(fā)明的一個實施方式中，式Ia和Ib中的R1如果存在，可選自-CO2H或C1-4烷基，任選被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。在本發(fā)明的另一個實施方式中，R1是甲基；m為0-2。

式Ia和Ib中的符號R2a、R2c和R2d是獨立地選自以下組的各取代基氫、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)3Rc、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-X2S(O)3Rc、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、NRcS(O)2Re、-NRcC(S)NRcRd、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2OC(O)Rc、-O-X2CONRcRd、-OC(O)Rc、-NRcRd、-NRd-X2ORc和-NRd-X2NRcRd。

一個實施方式中，式Ia和Ib中的符號R2a獨立地選自下組氫、鹵素、氰基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3。

在另一個實施方式中，式Ia和Ib中的R2a取代基選自以下組氫、F、Cl、Br、I、-CO2Rc、-CONRcRd、-CN、5-至6-元雜芳基、-X2NRcRd、-C(NORc)Rd。在另一個實施方式中，R2a是氫。在另一個實施方式中，式Ia和Ib的R2a取代基選自以下組F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2和-CH＝N-OH。在另一個實施方式中，在具有式Ia和Ib的化合物中，R2a取代基選自下組氫、F、Cl、Br和I。

在另一個實施方式中，式Ia和Ib中的符號R2c和R2d是獨立地選自下組的各取代基鹵素、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)Rc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和-NRd-X2CO2Rc。在本發(fā)明的一些方面，R2c和R2d各自獨立地選自氫、鹵素、F、Cl、Br、I和ORc。

在各R2a、R2c和R2d內，X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、和C3-6環(huán)烷基。任選地，Rc和Rd連接在同一氮原子上時，Rc和Rd可與該氮原子組合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)。符號Re獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和雜芳基，Rc、Rd和Re各自任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中，各Rn獨立地是未取代的C1-6 alkyl；其中，V獨立地選自下組-Rc、-CN、-CO2Re和-NO2。

在具有式Ia和Ib的化合物的一些實施方式中，下標m是0或1；符號R2a是氫。在另一個實施方式中，下標m為0-1；R2a是F或Cl。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，式Ia和Ib中的R2c選自下組鹵素、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CORc、-S(O)2Re。在本發(fā)明的另一些實施方式中，符號R2c選自以下組F、Cl、Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3和-S(O)2CH3。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，式Ia和Ib中的符號R2d選自下組-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-Re和-ORc。在另一個實施方式中，R2d選自下組-SMe、-OCH2OMe、-CH2OMe、-CH2OEt、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。

式Ia和Ib中，所示環(huán)的各頂端a、b、c和d獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的1-2個頂端是N。本發(fā)明的一個實施方式中，具有頂端a、b、c和d的六元稠環(huán)是稠合吡啶環(huán)或稠合嘧啶環(huán)。在本發(fā)明的另一個實施方式中，具有頂端a、b、c和d的六元稠環(huán)是稠合吡嗪環(huán)。在本發(fā)明的另一個實施方式中，具有頂端a、b、c和d的六元稠環(huán)是稠合噠嗪環(huán)。

回到式Ia和Ib中的R3a取代基，在各種情況下，符號R3a獨立地選自下組氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-C(＝NRf)NRgRh、-S(O)3Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)3Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(C＝NORf)NRfRg、-X3SO3Rf、-X3C(＝NRf)NRgRh、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-X3N3、-C(O)NRfS(O)Rh、-P＝O(ORf)(ORg)、-X3C(O)NRfS(O)2Rh、-X3C(O)NRfS(O)Rh和-X3P＝O(ORf)(ORg)。符號Y是5-10元的芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中，各X3獨立地選自下組C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基；Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者當Rf和Rg連接在同一氮原子上時，Rf和Rg可與該氮原子結合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的Ro是未取代的C1-6烷基。

式Ia和Ib的實施方式中，符號R3a在各種情況下是獨立地選自下組氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-Y、-X3Y和-X3N3。符號Y是一個五元或六元芳環(huán)、一個五元或六元雜芳環(huán)、三元至八元雜環(huán)烷基環(huán)，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh和-S(O)2NRfRg。X3獨立地是C1-4亞烷基。符號Rf和Rg獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基。X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，式Ia和Ib中的符號R3a是獨立地選自下組的基團氫、鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN和-Y，其中Y是五元至六元的芳環(huán)、五元至六元的雜芳環(huán)或三元至八元的雜環(huán)烷基環(huán)，選自下組高哌啶基(homopiperidinyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡喃基、四氫呋喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噁唑基和噻唑基，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN，其中，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，各Rh獨立地選自下組C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，式Ia和Ib中的R3a選自下組-Y和-X3-Y，Y選自下組高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡喃基、四氫呋喃基、哌嗪基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噠嗪基(pyridizinyl)、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基和噁二唑基，任選被1-3個獨立地選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh和-CN，其中，Rf和Rg各自獨立地選自下組H、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基。本發(fā)明的一些實施方式中，符號Y選自下組苯基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基和噻唑基，它們各自任選進一步被1-3個獨立地選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh和-CN，其中，Rf和Rg各自獨立地選自下組H、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基。在此實施方式中，在本發(fā)明的一些方面，m是0-2的整數(shù)。在另一方面，m是0-1的整數(shù)。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，式Ia和Ib中的R3a取代基選自下組氫、鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，其中的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基。在此實施方式的某些情況，m為0或1；R2a優(yōu)選是氫；在另外的其他情況，R2c優(yōu)選自下組F、Cl、Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3和-S(O)2CH3。

在另一個實施方式中，式Ia和Ib中的R3a取代基是鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。

在另一個實施方式中，在式Ia和Ib中的吡唑環(huán)上的R3a部分是氫、鹵素、氯、氟、溴、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噻唑基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-8鹵代烷基或者氰基。

在本發(fā)明的一些實施方式中，在具有式Ia和Ib的化合物中，R3a是是獨立地選自下組的基團氫、鹵素、-ORf、-NRfRg、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)3Rf、-S(O)3Rh、-X3C(O)2Rf、X3S(O)3Rf、-S(O)2NRfRg、-X3S(O)2NRfRg、-Rh、-CN、X3NRfRg、NRgC(O)Rf、X3N3和Y。符號Y是五元至六元的芳環(huán)、五元或六元雜芳環(huán)或三元至八元雜環(huán)烷基環(huán)，選自下組高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡喃基、四氫呋喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和噻唑基，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN。Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，各Rh獨立地選自下組C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。

在本發(fā)明的一些實施方式中，具有式Ia和Ib的化合物中，R3a是獨立地選自下組的基團氫、鹵素、-ORf、-NRfRg、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-Rh、-CN、X3NRfRg、NRgC(O)Rf、X3N3和-Y，其中的Y是五元至六元芳環(huán)、五元或六元雜芳環(huán)或三元至八元雜環(huán)烷基環(huán)，選自下組高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡喃基、四氫呋喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基和噻唑基，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN，其中，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，各Rh獨立地選自下組C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的Ro是未取代的C1-6烷基。下標m可以是0-2；或者是0-1。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，在具有式Ia或Ib的化合物中，在吡唑環(huán)上的符號R3a部分是氫、鹵素、氯、氟、溴、噁唑基、吡啶基、噁二唑基、噻唑基、-Rh或氰基；并任選在符號R1存在時，選自下組-CO2H或C1-4烷基，任選被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。在另一個實施方式中，當R1存在時，是氫或C1-6烷基。M是0-2的整數(shù)。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，在式Ia和Ib的化合物中，R3a取代基選自下組氫、鹵素、-ORf、NRfRg、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C＝NORf)NRfRg、-NO2和-NRgC(O)Rf，其中的Y是任選被取代的選自下組的基團苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基和嗎啉基，Rh是任選被取代的選自下組的基團C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-8環(huán)烷基，Rf和Rg各自獨立地是選自下組的任選被取代的基團氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-8環(huán)烷基。在該實施方式的某些方面，R3a取代基選自下組氫、氟、氯、溴、碘、氨基、-CH3、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、噁二唑基、-NHC(O)CH3、-CN、CH2N3、CH2SO3H、NO2、-(C＝NOH)NH2、-S(O)2CH3和CH2NH2。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，在具有式Ia或Ib的化合物中，下標m是0或1；R2a是氫、鹵素或-CN；R2c選自下組F、Cl、Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3和-S(O)2CH3；R2d選自下組-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re和-ORc；R3a取代基選自下組鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，其中，R3a的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基。

在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明具有Ib的化合物中，當R2a是H，R2c是氯，R2d是甲氧基，m為0，a是N，c是N，b和d是CH時，則R3a不是氫、甲基、未取代的2-吡啶基、未取代的2-嘧啶基或未取代的2-噁唑基。

在特定的實施方式中，本發(fā)明提供了具有Ia和Ib的化合物，其中的下標m是0-4的整數(shù)。符號R1是獨立選自以下組的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra和-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb和X1S(O)2Ra，其中，X1是C1-4亞烷基，Ra和Rb各自獨立地選自下組氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基；其中，所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。符號R2a、R2c和R2d是獨立地選自下組的各取代基氫、鹵素、氰基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和-NRd-X2CO2Rc。在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基。任選地，當Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們可與該氮原子組合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)。符號Re獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和雜芳基，各Rc、Rd和Re任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基；其中，V獨立地選自下組-Rc、-CN、-CO2Re和-NO2。式Ia和Ib中各環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N。式Ia和Ib中的符號R3a獨立地選自下組氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y和-X3N3。符號Y是五元至十元芳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中，各X3獨立地選自下組C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基；Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者，當Rf和Rg連接在同一氮原子上時，它們可與該氮原子結合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。

另一個特定的實施方式中，在具有式Ia和Ib的化合物中，R1獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb和X1S(O)2Ra，其中X1是C1-4亞烷基，Ra和Rb各自獨立地選自下組氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基。所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。取代基R2a、R2c和R2d各自獨立地選自下組氫、鹵素、氰基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRu)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-Re、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和-NRd-X2CO2Rc；其中，在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基，或者任選地，當Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們可與該氮原子結合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Re獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和雜芳基，Rc、Rd和Re各自任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn。各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基；其中，V獨立地選自下組-Rc、-CN、-CO2Re和-NO2。式Ia和Ib的環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N。取代基R3a獨立地選自下組氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y和-X3N3。符號Y是五元至十元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-O Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中各X3獨立地選自下組C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者當Rf和Rg連接在同一氮原子上時，它們可與該氮原子結合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。

本發(fā)明的另一個特定的實施方式中，在具有式Ia或Ib的化合物中，各R1是獨立選自以下組的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra和-X1OR3，其中，所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中，各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。R2a取代基選自下組氫、鹵素、氰基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3。R2c和R2d取代基各自獨立地選自下組鹵素、-ORc、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)Rc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和-NRd-X2CO2Rc。各R3a取代基獨立地選自下組氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRe、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-C(C＝NORf)NRfRg、X3SO3Rf、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-Y、-X3Y、-X3N3，其中的Y選自下組五元或六元芳環(huán)、五元或六元雜芳環(huán)和三元至八元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述的Y基團任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh和-S(O)2NRfRg，其中各X3獨立地是C1-4亞烷基，Rf和Rg各自獨立地選自以下氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，本發(fā)明具有式Ib的化合物或其N-氧化物由式Ib1和Ib2表示
式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；符號R2d選自以下-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；各R3a獨立地選自下組氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基和噻唑基。在一個實施方式中，環(huán)頂端a是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端b是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端c是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端d是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a和c各自是N；b是氫；d是C(R3a)，其中，在環(huán)頂端d上的R3a不是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；b是C(R3a)，其中在環(huán)頂端b上的R3a不是氫；c和d各自是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；b和c是氫；d是C(R3a)，其中在環(huán)頂端d上的R3a不是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是C(R3a)，其中在環(huán)頂端a上的R3a不是氫；b是N；c和d各自是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；b和d各自是氫；c是C(R3a)；其中在環(huán)頂端c上的R3a不是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a和c各自是N；b是氫；d是C(R3a)，其中在環(huán)頂端d上的R3a不是氫。

在本發(fā)明的另一個實施方式中，本發(fā)明的化合物是具有式Ib的化合物或其N-氧化物，由式Ib3和Ib4表示
式中，R2c獨立地是鹵素、氰基或硝基；R2d選自以下-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R2a選自下組F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2和-CH＝N-OH；各環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；各R3a獨立地選自下組氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基和噻唑基。在一個實施方式中，環(huán)頂端a是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端b是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端c是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端d是N。另一個實施方式中，環(huán)頂端a和c各自是N；b是氫；d是C(R3a)，其中在環(huán)頂端d上的R3a不是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；b是C(R3a)，其中，在環(huán)頂端b上的R3a不是氫；c和d各自是氫，在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；b和c各自是氫；d是C(R3a)，其中在環(huán)頂端d上的R3a不是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是C(R3a)，其中在環(huán)頂端a上的R3a不是氫；b是N；c和d各自是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；d和b各自是氫；c是C(R3a)；其中在環(huán)頂端c上的R3a不是氫，另一個實施方式中，環(huán)頂端a和c各自是N；b是氫；d是C(R3a)，其中在環(huán)頂端d上的R3a不是氫。

在另一個實施方式中，本發(fā)明的化合物是具有式Ia的化合物或其N-氧化物，由式Ia1或Ia2表示
式中，符號R2c是鹵素、氰基或硝基；符R2d選自以下-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；各R3a獨立地選自下組氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基和噻唑基。在一個實施方式中，環(huán)頂端d是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端b是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端c是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端d是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；d和b各自是氫；c是C(R3a)，其中R3a不是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是C(R3a)，其中在環(huán)頂端a上的R3a不是氫；b是N；c和d各自是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；b和c各自是氫；d是C(R3a)，其中在環(huán)頂端d上的R3a不是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是C(R3a)，其中在環(huán)頂端a上的R3a不是氫；b和c各自是氫；d是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是C(R3a)，其中在環(huán)頂端a上的R3a不是氫；b和d各自是N；c是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a和b各自是氫；c是C(R3a)，其中在環(huán)頂端c上的R3a不是氫；d是N。

在另一個實施方式中，本發(fā)明的化合物是具有式Ia的化合物或其N-氧化物，由式Ia3和Ia4表示
式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d選自以下-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；R2a選自下組F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe和-CH2NMe2；環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；各R3a獨立地選自下組氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基和噻唑基。在一個實施方式中，環(huán)頂端a是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端b是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端c是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端d是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是C(R3a)，其中在環(huán)頂端a上的R3a不是氫；b是N；c和d各自是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是N；b和c各自是氫；d是C(R3a)，其中在環(huán)頂端d上的R3a不是氫。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是C(R3a)，其中在環(huán)頂端a上的R3a不是氫；b和c各自是氫；d是N。在另一個實施方式中，環(huán)頂端a是C(R3a)，其中在環(huán)頂端a上的R3a不是氫；b和d各自是N；c是氫。另一個實施方式中，環(huán)頂端a和b各自是氫；c是C(R3a)，其中在環(huán)頂端c上的R3a不是氫；d是N。

特別有益的具有式Ia和Ib的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物的特定的一組化合物示于下表1。
表1 1.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮(ethanone)； 2.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基-乙酮； 3.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮； 4.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡嗪-1-基-7-氧化物)-乙酮； 5.1-[4-(4-氯-3～甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡嗪-1-基-7-氧化物)-乙酮； 6.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮； 7.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酮； 8.2-(3-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮； 9.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 10.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 11.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酮； 12.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮； 13.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基-乙酮； 14.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基-乙酮； 15.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 16.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 17.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮； 18.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酮； 19.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 20.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 21.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 22.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 23.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基-乙酮； 24.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮； 25.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮； 26.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 27.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 28.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 29.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]～2-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 30.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 31.1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈(carbonitrile)； 32.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-2-氧化物)-乙酮； 33.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 34.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[354-b]吡啶-2-基)-乙酮； 35.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 36.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮； 37.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-6-氧化物)-乙酮； 38.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)-乙酮； 39.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮； 40.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 41.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲磺?；?吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 42.2-(3-疊氮基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 43.(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-甲磺酸； 44.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 45.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)-乙酮； 46.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙酮； 47.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙酮； 48.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮； 49.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 50.2-(6-疊氮基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 51.2-(6-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 52.2-(7-疊氮基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 53.2-(7-氨基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 54.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮； 55.2-(5-氨基-3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 56.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-5-硝基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 57.2-(3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 58.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 59.1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-N-羥基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(carboxamidine)； 60.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 61.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮； 62.N-(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙酰胺； 63.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲磺?；?吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 64.2-(3-氨基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 65.1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 66.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮； 67.1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。

特別有益的具有式Ia和Ib的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物的特定的另一組化合物示于下表2。
化合物制備
如下面實施例中提供的，本發(fā)明的化合物和中間體可由本領域技術人員按組分裝配的方式制備。方案1A-1M說明了制備各種氮雜吲唑(azaindazole)型衍生物的各種方法。在各方案中，X是鹵素；Nu的親核基團；芳環(huán)中的符號

表示所述芳基環(huán)的一個或多個頂端上的一個或兩個碳被氮原子取代；L是配體；提供的不受干擾的取代基為-R、-R’、-R”和-R。方案1A
方案1A示出由鹵代-吡啶-甲醛(carbaldehyde)或酮合成氮雜吲唑衍生物。

方案1B
方案1B示出由鹵代-氰基吡啶合成氮雜吲唑衍生物。

方案1C
方案1C示出由氨基-甲基-吡啶和諧氮雜吲唑衍生物。

方案1D
方案1D示出氮雜吲唑衍生物與α-鹵代乙酸酯或α-鹵代乙酰胺的反應。

方案1E
方案1E示出氮雜吲唑衍生物與親電的鹵素源(X+)的反應。

方案1F
方案1F示出鹵代-氮雜吲唑衍生物的金屬催化(metal-assisted)的偶聯(lián)反應。

方案1G
方案1G示出鹵代-氮雜吲唑衍生物的胺化反應。

方案1H
方案1H示出氮雜吲唑衍生物的胺化。

方案1I
方案1I示出氮雜吲唑衍生物的官能化。

方案1J
方案1J示出吡唑并吡嗪衍生物的合成。

方案1K
方案1K吡唑并嘧啶衍生物的合成。

方案1L
方案1L示出吡唑并嘧啶衍生物的合成。

方案1IM 方案1M示出本發(fā)明的N-氧化物衍生物的合成。

IV.藥物組合物
除了上面提供的化合物，在人類和動物中具有調節(jié)CCR1活性的組合物通常將含有藥物載體或稀釋劑。

術語“組合物”在這里指包含一種含有特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接來自特定量的特定組分的組合的產(chǎn)品。“藥學上可接受的”是指載體，稀釋劑或賦形劑必需與制劑的其它組分相配伍，且對其接受者無害。

用來給予本發(fā)明化合物的藥物組合物通常為單位劑型，并可用藥學和藥物輸遞領域熟知的任何方法制備。所有方法都包括使活性成分與由一種或多種附加成分構成的載體相結合的步驟。簡言之，藥物組合物是將活性成分與液體載體或細分的固體載體或這兩者均勻緊密地混合，然后，如果需要，將產(chǎn)品形成所需形狀制成的。在藥物組合物中，活性化合物的含量足以對疾病進程或疾病癥狀產(chǎn)生所需效果。

含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如可以是片劑，糖錠，錠劑，水性或油性懸液，可分散的粉末或顆粒，乳劑或自乳化劑(如美國專利申請2000-0012680所述)，硬或軟膠囊，糖漿劑，酏劑，溶液劑，含片，口服凝膠，咀嚼膠劑，可咀嚼片劑，泡騰粉末和泡騰片。供口服使用的組合物可用藥物組合物制造領域的已知的方法制造，這種組合物可含有一種或多種選自甜味劑，芳香劑，著色劑，抗氧化劑和防腐劑的物質以得到外觀良好且可口的藥物制劑。片劑中含有與適合制造片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如纖維素，二氧化硅，氧化鋁，碳酸鈣，碳酸鈉，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和分散劑，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，例如PVP，纖維素，PEG，淀粉，明膠或阿拉伯膠，以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或可用此領域已知的技術包腸溶或其他包衣，以延遲其在胃腸道的崩解和吸收從而在一段較長的時期提供持續(xù)的活性。例如，可使用甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時物質。也可用美國專利號No.4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的方法進行包衣，以形成供控制釋放的滲透性治療片劑。

供口服使用的制劑可以硬明膠膠囊的形式存在，其中，所述活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，或者可以是軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水性或油性介質如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。此外，可用不與水混溶的成分如油制造乳劑，并用表面活性劑如單二甘油酯，PEG酯等使其穩(wěn)定。

水性懸液含有與適合制造水性懸液的賦形劑混合的活性物質。這種賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨糖醇單油酸酯。水性懸液還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙基-，或正丙基-酯，一種或多種著色劑，一種或多種芳香劑，以及一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。

油性懸液可將活性成分懸浮于植物油如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中制成。所述油性懸液可含有增稠劑，如蜂蠟，固體石蠟或鯨臘醇?？杉犹鹞秳?，如上述那些，以及芳香劑，以制造具有美味的口服制劑。還可加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存這些組合物。

可分散的粉末和顆粒可通過加水形成水性懸液，使其中的活性成分與分散劑或潤濕劑，懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑的例子已在上面列出。還可含有其它的賦形劑，如甜味劑，芳香劑和著色劑。

本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。所述油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然產(chǎn)生的磷脂，如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖單油酸酯，以及所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。所述乳劑中也可含有甜味劑和芳香劑。

可用甜味劑，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖來制備糖漿劑和酏劑。這種制劑可含有潤藥(demulcent)，防腐劑和芳香劑以及著色劑。可與例如環(huán)糊精，PEG和表面活性劑混合來制備口服溶液。

所述藥物組合物還可以是無菌可注射的含水或含油懸液的形式?？砂凑沾祟I域已知的方法，用合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑(如上所述)來制備這種懸液。所述無菌可注射制劑還可以是無菌可注射的溶液或懸液，其含在無毒的腸道外注射物可接受的稀釋劑或溶劑中，例如1，3-丁二醇。可以使用的可接受的載體和溶劑有水，林格溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)的油通常也可用作溶劑或懸浮介質。出于此目的，任何刺激性小的不揮發(fā)的油都可使用，其中包括合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于可注射的制劑。

本發(fā)明的化合物還可以直腸施用的栓劑的形式給予?？蓪⑺幬锱c合適的非刺激性賦形劑混合來制備這些組合物，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，從而將在直腸中熔化以釋放藥物。這樣的物質包括可可脂和聚乙二醇。此外，可以溶液或軟膏劑的方式通過眼的途徑施用這些混合物。此外，可通過離子滲透透皮貼等的方式透皮輸遞所述化合物。當局部使用時，可使用含有本發(fā)明化合物的霜劑，軟膏劑，凝膠劑，溶液劑或懸液劑等。局部施用在這里也包括使用漱口劑和含漱劑。

本發(fā)明的化合物還可以結合在合適的聚合物的載體中作為可定靶的藥物載體。這類聚合物報刊聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基-天冬酰胺(aspartamide)-苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物還可以結合到一類可生物降解的聚合物的載體中，用來達到控制藥物的釋放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、多氰基丙烯酸酯和交聯(lián)的或兩性的水凝膠的嵌段共聚物?？梢詫⒕酆衔锖桶霛B透的聚合物基質制成成形的制品，如瓣膜、支架、輸液管、假體等。本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明的化合物可結合在聚合物或半滲透的聚合物基質，成形為支架或支架-移植器件。
V.治療CCR1介導的疾病的方法
在另一方面，本發(fā)明提供了通過給患有這種疾病或病癥的受試者施用治療有效量的上述式I的化合物來治療CCR1-介導的病癥或疾病的方法?！皩ο蟆痹谶@里包括動物如哺乳動物，其中包括但不限于靈長類(如人類)，牛，綿羊，山羊，馬，狗，貓，兔，大鼠，小鼠等。

在哺乳動物如人的許多細胞類型中，CCR1為干擾或促進特定的免疫細胞功能提供了靶點，一般的說，是與CCR1的表達有關的功能。出于治療目的，抑制CCR1的化合物對于調節(jié)單核細胞，巨噬細胞，淋巴細胞，粒細胞，NK細胞，肥大細胞，樹突細胞、中性細胞和某些免疫衍生細胞(如破骨細胞)的功能特別有效。因此，本發(fā)明涉及可用于預防和/或治療各種炎性和免疫調節(jié)紊亂和疾病的化合物(參見Saeki等，現(xiàn)代藥學設計(Current PharmaceuticalDesign)91201-1208(2003))。

例如，可施用本發(fā)明的抑制CCR1一種或多種功能的化合物來抑制(即減輕或預防)與免疫失調有關的炎癥或細胞浸潤。其結果是，一種或多種炎癥過程，如白細胞滲出或浸潤，趨化性，胞吐作用(例如，酶，組胺)或炎性介質的釋放，可被抑制。例如，單核細胞向炎性部位的浸潤(例如關節(jié)炎中受累的關節(jié)，或進入MS的CNS)可用本發(fā)明的方法抑制。

類似地，可促進CCR1一種或多種功能的本發(fā)明的化合物被施用以刺激(誘導或增強)炎性應答，如白細胞滲出，趨化性，胞吐作用(例如，酶，組胺)或炎性介質的釋放，從而可有益刺激炎性進程。例如，單核細胞可被聚集以抵抗細菌感染。

可用本發(fā)明的方法治療和炎癥，免疫紊亂和感染有關的疾病和病癥。在一個優(yōu)選的實施方案中，在這些疾病或病癥中，單核細胞，巨噬細胞，淋巴細胞，粒細胞，NK細胞，肥大細胞，樹突細胞或某些免疫衍生細胞(例如破骨細胞)等免疫細胞的活動將被抑制或促進，以調節(jié)炎性或自身免疫應答。

在一組實施方案中，可用CCR1功能調節(jié)劑來治療疾病或病癥，其中包括人類或其它物種的慢性疾病。這些疾病或病癥包括(1)過敏疾病，如全身性過敏反應或超敏反應，藥物過敏，蟲蜇過敏和食物過敏，(2)炎性腸病，如Crohn病，潰瘍性結腸炎，回腸炎和小腸炎，(3)陰道炎，(4)銀屑病和炎性皮膚病，如皮炎，濕疹，特應性皮炎，應變性接觸性皮炎，蕁麻疹和瘙癢癥，(5)血管炎，(6)脊椎關節(jié)病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸道應變性疾病，如應變性哮喘，應變性鼻炎，超敏性肺病等，(9)自身免疫疾病，如纖維肌痛，硬皮病，強直性脊柱炎，幼年型類風濕性關節(jié)炎，Still病，多關節(jié)幼年型類風濕性關節(jié)炎，少數(shù)關節(jié)幼年型類風濕性關節(jié)炎，風濕性多肌痛，類風濕性關節(jié)炎，銀屑病關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，多發(fā)性關節(jié)炎，多發(fā)性硬化，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，I型糖尿病，II型糖尿病，腎小球腎炎等，(10)移植物排斥(包括同種異體移植物排斥和移植物-宿主疾病)，和(11)其它疾病，其中不需要的炎性應答或免疫紊亂將被抑制，如心血管疾病包括粥樣硬化、肌炎神經(jīng)變性疾病(例如，阿耳茨海默病)，腦炎，腦膜炎，肝炎，腎炎，敗血病，結節(jié)病，應變性結膜炎，耳炎，慢性阻塞性肺疾患，竇炎，白克特(Behcet)綜合征和痛風，以及(12)免疫介導的食物過敏，如塞里克(Celiac)病。

在另一組實施方案中，疾病和病癥可用CCR1功能的調節(jié)劑治療?？捎肅CR1功能的調節(jié)劑治療的疾病的例子包括癌癥，心血管疾病，血管發(fā)生或新血管形成起作用的疾病(腫瘤病，視網(wǎng)膜病和黃斑變性)，感染疾病(病毒感染，例如HIV感染和細菌感染)以及免疫抑制疾病，如器官移植和皮膚移植。術語″器官移植″包括骨髓移植和實體器官(例如腎臟，肝臟，肺臟，心臟，胰臟或其組合)移植。

因此，本發(fā)明的化合物可有效預防和治療各種炎性和免疫調節(jié)紊亂和疾病。

根據(jù)要被治療的疾病和受試者的狀況，本發(fā)明的化合物可通過以下途徑施用口服，腸道外(例如肌肉內，腹膜內，靜脈內，ICV，池內注射或輸注，皮下注射，或植入)，通過吸入噴霧，經(jīng)鼻，陰道，直腸，舌下或局部途徑，并且可被單獨或混合制成合適的劑型單位制劑，其中含有常規(guī)的無毒的藥學上可接受的載體，佐劑以及適合各種用藥途徑的載體。

在治療或預防需要對趨化因子受體進行調節(jié)的病癥時，合適的劑量水平通常為每天每千克體重約0.001-100mg，可以單劑量或多劑量施用。優(yōu)選地，劑量水平為每天約0.01-25mg/kg；更優(yōu)選每天約0.05-10mg/kg。合適的劑量水平可以是每天約0.01-25mg/kg，每天約0.05-10mg/kg，或每天約0.1-5mg/kg。在此范圍內，劑量可以是每天0.005-0.05，0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg。對于口服給藥，該組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，其中含有1.0-1000毫克活性成分，優(yōu)選含有1.0、5.0、10.0、15.0.20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000毫克活性成分，作為可調節(jié)被治療患者癥狀的劑量。該化合物可每天施用1-4次，優(yōu)選每天一次或兩次。

然而，應該理解的是，對任何特殊患者的特定劑量水平和用藥頻率是可變的，這將取決于各種因素，其中包括所用特定化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間，受試者的年齡，體重，遺傳特征，健康狀況，性別以及飲食情況，以及用藥模式和時間，排泄率，藥物組成，以及接受治療的受試者的病癥的嚴重程度。

可用本發(fā)明的化合物，組合物和方法來治療或預防與炎癥，免疫紊亂，感染和癌癥有關的疾病和病癥。

本發(fā)明的化合物和組合物可與其它具有預防和治療相關癥狀或疾病功效的化合物或組合物配伍，所述相關癥狀或疾病如炎性或自身免疫紊亂，癥狀和疾病，其中包括炎性腸病，類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，銀屑病關節(jié)炎，多關節(jié)性關節(jié)炎，多發(fā)性硬化，變應性疾病，銀屑病，特應性皮炎和哮喘以及上述的病變。

例如，在炎癥或自身免疫性疾病或例如骨丟失相關關節(jié)炎的治療或預防中，本發(fā)明的化合物和組合物可與一種消炎藥或鎮(zhèn)痛藥結合使用，這些藥物如阿片激動劑、5-脂氧合酶抑制劑，環(huán)加氧酶抑制劑如環(huán)加氧酶-2抑制劑，白介素抑制劑如白介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑，氧化氮抑制劑或氧化氮合成抑制劑，非甾族消炎藥，或細胞因子抑制性消炎藥，例如可以和醋氨酚，阿斯匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮咯酸，嗎啡，萘普生，非那西丁，吡羅昔康，甾族鎮(zhèn)痛藥，舒芬太尼，舒林酸(sunlindac)，替尼達帕等化合物配伍。類似地，本發(fā)明的化合物和組合物可與以下藥物一起施用上述鎮(zhèn)痛藥；增強劑如咖啡因，H2拮抗劑(例如雷尼替丁)，二甲硅油，鋁或鎂的氫氧化物；解充血藥如苯福林，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，腎上腺素，萘甲唑啉，賽洛唑啉，丙己君或左旋脫氧麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥如可待因，氫可酮，卡拉美芬，噴托維林或右美沙芬；利尿藥；以及有或沒有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥。

類似地，本發(fā)明的化合物和組合物可與其它藥物聯(lián)合使用，這些藥物被用于治療，預防，抑制或減輕本發(fā)明的的化合物和組合物對其有效的疾病或病癥。所述其它藥物可以其通常使用的量和途徑與本發(fā)明的化合物或組合物同時或相繼施用。當本發(fā)明的化合物或組合物與一種或多種其它藥物同時使用時，含有除本發(fā)明的化合物或組合物外的其它藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明的化合物或組合物外還含有一種或多種其它活性成分或治療劑的藥物組合物。可與本發(fā)明的化合物或組合物配伍使用的其它治療劑(可分開使用或在同一藥物組合物中使用)的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，(b)皮質甾類，如倍氯米松，甲潑尼松，倍他米松，強的松，潑尼松龍，地塞米松，氟替卡松，氫化可的松，布地縮松，去炎松，沙美特羅，沙美特羅，沙丁胺醇，福莫特羅；(c)免疫抑制劑，如環(huán)孢素(環(huán)孢素A，Sandimmune，Neoral)，他克莫司(FK-506，Prograf)，雷帕霉素(西羅莫司，Rapamune)和其它FK-506型的免疫抑制劑，以及麥考酚酯，例如霉酚酸酯(CellCept)；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)，如溴苯那敏，氯苯那敏，右氯苯那敏，曲普利啶，氯馬斯汀，苯海拉明，二苯拉林，曲吡那敏，羥嗪，甲地嗪，異丙嗪，阿利馬嗪，阿扎他定，賽庚啶，安它唑啉，非尼拉敏，美吡拉敏，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，西替利嗪，非索非那定，脫乙酯基氯雷他定等；(e)非甾類抗哮喘藥(例如特布他林，奧西那林，非諾特羅，異他林，沙丁胺醇，比托特羅和吡布特羅)，茶堿，色甘酸鈉，阿托品，異丙托溴銨，白三烯拮抗劑(例如扎魯司特，孟魯司特，普侖司特，伊拉司特，泊比司特和SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制劑(齊留通，BAY-1005)；(f)非甾類消炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(例如阿明洛芬，苯洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普生，奧沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸和硫洛芬)，乙酸衍生物(例如消炎痛，阿西美辛，阿氯芬酸，環(huán)氯茚酸，雙氯芬酸，芬氯酸，芬克洛酸，芬替酸，呋羅芬酸，異丁芬酸，伊索克酸，奧沙平克(oxpinac)，舒林酸，硫平酸，托美丁，齊多美辛和佐美酸)，滅酸衍生物(例如氟芬那酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，尼氟酸和托芬那酸)，聯(lián)苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳)，昔康類(例如伊索昔康，吡羅昔康，舒多昔康和替諾昔康)，水楊酸鹽類(例如，乙酰水楊酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮類(例如阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，莫非布宗，羥布宗和保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如塞來昔布(Celebrex)和羅非昔布(Vioxx)；(h)IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE IV)；(i)金化合物，如金諾芬和硫代葡萄糖金，(j)依那西普(EnbRel)，(k)抗體治療，如俄妥克隆(orthoclone)(OKT3)，達(克)珠單抗(Zenapax)，巴利昔單抗(Simulect)和英夫利昔單抗(Remicade)，(l)其它趨化因子受體的拮抗劑，尤其是CCR5，CXCR2，CXCR3，CCR2，CCR3，CCR4，CCR7，CX3CR1和CXCR6；(m)潤滑劑或軟化劑，如凡士林和羊毛脂，(n)角質軟化劑(例如他扎佐羅汀)，(o)維生素D3衍生物，例如卡泊三烯或卡泊三醇(Dovonex)，(p)PUVA，(q)地蒽酚(Drithrocreme)，(r)阿維A酯(Tegison)和異維A酸和(s)多發(fā)性硬化治療劑，如干擾素β-1β(Betaseron)，干擾素(β-1α(Avonex)，硫唑嘌呤(ImuRek，Imuran)，醋酸格拉默(Capoxone)，糖皮質激素(例如潑尼松龍)和環(huán)磷酰胺，(t)DMARDS，如甲氨蝶呤，(u)其它化合物，如5-氨基水楊酸及其前藥；羥氯喹；D-青霉胺；抗代謝物，如硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤；DNA合成抑制劑，如羥基脲；以及破壞微管的藥劑，如秋水仙堿。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比是可變的，并取決于各種成分的有效劑量。通?？刹捎酶髯缘挠行┝俊Ｒ虼?，例如，當本發(fā)明的化合物與NSAID配伍時，本發(fā)明化合物和NSAID的重量比通常約為1000∶1-1∶1000，優(yōu)選約為200∶1-1∶200。本發(fā)明的化合物和其它活性成分的組合通常也含在上述范圍內，但在各種情況下，應使用各種活性成分的有效劑量。
VI.實施例
提供下面實施例說明本發(fā)明，但是，這些實施例不構成對要求的本發(fā)明的限制。

以下使用的試劑和溶劑可以通過商業(yè)途徑獲得，如阿道克化學公司(美國，威斯康星，密爾沃基(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin，USA))。在凡瑞墨丘利(Varian Mercury)400MHz NMR分光光度計上記錄1H-NMR。按以下順序提供相對于TMS的有意義的峰并列表多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰)和質子數(shù)。質譜測定結果記錄為質量和電荷的比率，之后為各離子的相對豐度(在括號中)。在表中，單個m/e值記錄為M+H(或如所示的，M-H)離子，它包含最常見的原子同位素。所有情況下，同位素豐度對應于預期的分子。對于樣品遞送，在海立特-帕克MSD(Hewlett-Packard MSD)電噴霧質譜儀上，使用HP 1100 HPLC進行電噴霧離子化(ESI)質譜儀分析。通常，將分析物溶解在甲醇中，為0.1mg/ml；將1微升以傳遞溶劑注射到質譜儀中，從100道爾頓掃描到1500道爾頓。使用含有1％甲酸的乙腈/水作為傳遞溶劑，以正的ESI模式對所有化合物進行分析。以下化合物也可以使用乙腈/水中的2mM NH4OAc作為傳遞系統(tǒng)，以負的ESI模式進行分析。

本發(fā)明范圍內的化合物可以使用技術人員已知的各種反應，如下所述進行合成。以下提供了得到本發(fā)明的氮雜吲唑衍生物的有用途徑的樣品。在合成說明中，由商業(yè)來源獲得一些芳基哌嗪和雜芳族亞單元前體。這些商業(yè)來源包括阿道克化學公司(Aldrich Chemical Co.)，阿克柔斯有機物公司(AcrosOrganics)，瑞內科學有限公司(Ryan Scientific Incorporated)，奧卡伍德產(chǎn)品有限公司(Oakwood Products Incorporated)，蘭卡斯特化學品(LancasterChemicals)，西格瑪化學公司(Sigma Chemical Co.)，蘭卡斯特化學品公司(Lancaster Chemical Co.)，TCI-美國(TCI-America)，阿爾法阿沙(AlfaAesar)，戴菲斯化學品(Davos Chemicals)和GFS化學品(GFS Chemicals)?？梢陨虡I(yè)獲得一些相關的芳基哌嗪化合物。其他的可以按照美國專利申請11/008,774中所述進行制備，該文獻的內容參考結合于本文。而且，使用合適的最佳連接劑如本發(fā)明正文中所述的乙?；鶈卧?，已經(jīng)使用標準的化學試劑來連結芳基哌嗪和雜芳族亞單元(不論是否通過購得或以下方法制備)。

本領域的技術人員也會意識到可以使用其他任選的方法合成本發(fā)明的目標化合物，并本文獻所述的途徑不是排他性的，而是提供所述化合物的廣泛可行途徑。

本專利中所要求的某些分子存在不同的對映體和非對映體形式，這些化合物的所有變體均被要求。

區(qū)域異構現(xiàn)象是有機化學中常見的性質，對本文提供的某些結構類型尤其常見。對于本文所述的化合物，本領域那些技術人員將意識到具有雜芳環(huán)系統(tǒng)的偶聯(lián)反應會形成一種可檢測的區(qū)域異構體或者其混合物。

本文中，用于合成關鍵化合物的試驗步驟的詳細說明會形成由鑒別它們的物理數(shù)據(jù)及其相關結構描述所述的分子。

本領域那些技術人員也意識到，在有機化學的標準后處理步驟中，常常使用酸和堿。若在本專利所述實驗步驟中母體化合物本身具有酸性或堿性，則有時會制得所述化合物的鹽。
實施例1 合成1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。


在一個密封試管中混合2-氯-3-甲?；拎?15.02g，106mmol，1當量)、肼(10mL，過量)和二噁烷(90mL)，于150℃加熱16小時。冷卻至室溫后，真空蒸發(fā)溶劑，獲得粗制殘余物，該殘余物二氯甲烷(600mL)稀釋。有機溶液用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑。獲得1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，為黃色粉末，該粉末無需進一步純化即可使用LCMS(ES)M+H 120.3，Rf0.20分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18(Agilent Zorbax SB-C18)，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例2 合成3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。


向在密封管中的2-氯-3-[(2-噻唑基)羰基]吡啶(257.5mg，1.2mmol，1當量)的二噁烷(3mL)中的溶液加入肼(2mL)?；旌衔镉?50℃加熱過夜，冷卻至室溫，真空濃縮，獲得粗制殘余物。將該殘余物用二氯甲烷稀釋(300mL)，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，獲得3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(212.3mg)，為黃色粉末，無需進一步純化即可使用LCMS(ES)M+H 203.5，Rf2.68分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-Cl8，2.1×50mm，5μ，35 0C，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例3 合成1H-吡唑并[3，4-6]吡啶-3-基胺

在一密封管內，混合2-氯-3-氰基吡啶(2.77g)、肼(5mL)和二噁烷(100mL)，于150℃加熱16小時。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮，獲得粗殘余物。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和NaCl溶液洗滌(50mL)。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，獲得1H-吡唑并[3，4-δ]吡啶-3-基胺，為黃色固體，該固體無需進一步純化即可使用。
實施例4 合成1H-吡唑并[3，4-c]吡啶

制備3-N-乙酰氨基-4-甲基吡啶向3-氨基-4-甲基吡啶(540.2mg，5.0mmol，1eq.)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入吡啶(0.8mL，10.0mmol，2eq.)和乙酸酐(0.57mL，6.0mmol，1.2eq.)。
室溫下攪拌形成的溶液16小時，真空濃縮獲得粗殘余物.。殘余物用二氯甲烷稀釋(200mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得3-乙酰氨基-4-甲基吡啶(400.2mg)，為黃色固體，該固體無需進一步純化即可使用。

制備1-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮向3-乙酰氨基-4-甲基吡啶(301.5mg，2.0mmol，1eq.)在甲苯(3mL)的懸浮液中加入亞硝基叔丁酯(t-BuONO)(420μL，3.2mmol，1.6eq.)、乙酸酐(560μL，6.0mmol，3eq.)和乙酸鉀(235.2mg，2.4mmol，1.2eq.)。于80℃攪拌形成的混合物2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得粗殘余物。該殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，15％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，獲得1-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮(20.2mg)，無需進一步純化即可使用。

合成1H-吡唑并[3，4-c]吡啶向1-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮(20.2mg，0.17mmol，1eq.)在四氫呋喃(2mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液加入氫氧化鈉水溶液(2M，0.25mL)。室溫攪拌反應溶液1小時，然后真空濃縮，獲得粗殘余物。該粗殘余物用水(20mL)稀釋，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，為白色粉末，無需進一步純化即可使用LCMS(ES)M+H 120.3，Rf0.22分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例5 合成3-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶

于0℃，向1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(500.0mg，4.2mmol，1eq.)在DMF(10mL)的溶液中加入碘(2.13g，8.4mmol，2eq.)和氫氧化鉀(943mg，16.8mmol，4eq.)。使形成的混合物回熱至室溫，攪拌1小時。反應溶液用飽和硫代硫酸鈉(Na2S2O5)溶液(10mL)驟冷，用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并的有機層用水(3×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.02g)，為黃色粉末，無需進一步純化即可使用LCMS(ES)M+H246.2，Rf2.17分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例6 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-6]吡啶-2-基乙酮

將2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]乙酮(芳基哌嗪)(4.81g，14.32mmol，1eq.)、1H-吡唑[3，4-b]吡啶(2.27g，17.18mmol，1.2eq.)和碳酸鉀(20.00g，143.2mmol，10eq.)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，于80℃加熱1小時，然后冷卻至室溫。形成的混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(3×150niL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥有機層(Na2SO4)，真空濃縮獲得粗殘余物。該粗殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，100％乙酸乙酯與1％三乙胺至100％丙酮與1％三乙胺)，獲得1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-f$-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基乙酮(2.3g)和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基乙酮(2.5g)。

對1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮；LCMS(ES)M+H 418.5，Rf2.34分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)對1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基乙酮；LCMS(ES)M+H 418.5，Rf2.00分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例7 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮

制備1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(39-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮該化合物按照實施例6示出的合成方案進行合成。

合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮在氮氣氛中，向噁唑(40μL，0.54mmol，3eq.)在四氫呋喃(1mL)的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，220μL，0.54mmol，3eq.)。于-78℃，再攪拌形成的混合物30分鐘，然后加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，1.5mL，0.72mmol，4eq.)。使反應溶液回熱至0℃，攪拌1小時，然后加入1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基)-乙酮(100.2mg，0.18mmol，1eq.v)和四(三苯膦)鈀(22.3mg，0.018，0.1eq.)。然后加熱反應混合物回流48小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(150mL)稀釋。反應混合物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。通過制備HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮，為白色粉末(38.5mg)LCMS(ES)M+H 485.5，Rf2.56分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例8 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基乙酮和1-[4-(4-氯-3～甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基乙酮。


按照實施例6所示的合成方案合成兩種標題化合物對1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(dd，1H)，8.11(s，1H)，8.09(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.42(dd，1H)55.44(s，2H)，3.92(s，3H)，3.79(m，4H)，3.18(m，4H)；MS(M+H)+386.5；對1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.40(dd，1H)，5.35(s，2H)，3.88(s，3H)，3.87(m，2H)，3.79(m，2H)，3.15(m，4H)；MS(M+H)+386.5。
實施例9 合成1H-吡咯并[4，3-c]吡啶

按照實施例1所示的方案，制備1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
實施例10 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基-乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S-甲基哌嗪-1-基)-2-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基-乙酮。


按照實施例6所示的合成方案合成兩種標題化合物。對1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基-乙酮LCMS(ES)M+H 418.5，Rf1.74分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；對1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基-乙酮；LCMS(ES)M+H 418.5，Rf1.69分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例11 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基-乙酮。


按照實施例6所示的合成方案合成兩種標題化合物對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.02(s，1H)，8.34(d，1H)，8.09(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.48(d，1H)56.42(dd，1H)，5.38(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(m，4H)，3.14(m，4H)MS(M+H)+，386.5；對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基-乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3))9.22(s，1H)，8.13(d，1H)，8.10(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.19(d，1H)56.45(d，1H)，6.39(dd，1H)，5.37(s，2H)53.85(s，3H)，3.76(m，4H)，3.14(m，4H)。MS(M+H)+，386.5。
實施例12 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酮。


按照實施例6所示的合成方案合成兩種標題化合物。對1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酮LCMS(ES)M+H，404.5，Rf2.14分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；對1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酮；LCMS(ES)M+H，404.5，Rf1.76分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例13 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基)-乙酮。


按照實施例6所示的合成方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H501.5，R/2.82分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例14 合成3-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-6]吡啶。


按照實施例2所示的合成方案合成標題化合物。
實施例15 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


按照實施例6所示的合成方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H495.54，Rf2.73分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例16 合成3-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。


將1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(89mg)和N-氯琥珀酰亞胺(220mg)混合在CH2Cl2(4mL)中，于45℃加熱16小時，然后冷卻至室溫。形成的混合物通過快速色譜純化(硅膠，50％己烷/乙酸乙酯)，獲得3-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
實施例17 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-氯吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基)乙酮。


按照實施例6所示的合成方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H420.5，Rf2.37分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35 0C，

毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例18 合成3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

于0℃，向2-氯-3-氰基吡啶(139mg)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加MeMgBr溶液(3M乙醚溶液，0.67mL)。形成的混合物回熱至室溫，并且攪拌3小時。冷卻反應溶液至0℃，在該溶液中加熱HCl水溶液(2M，5mL)。然后，室溫再攪拌反應溶液16小時，加入飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液進行中和。過濾反應溶液，除去所有的沉淀，濾液用乙酸乙酯(3×10mL)和鹽(NaCl)水溶液(10mL)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，獲得3-乙酰基-2-氯吡啶，為黃色粉末，無需進一步純化即可使用?？梢园凑諏嵤├?所示的方案，由3-乙?；?2-氯吡啶合成標題化合物(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶)。
實施例19 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。


按照實施例6所示的方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H 400.5，Rf2.12分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例20 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(3-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。


按照實施例6所示的方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H 432.5，Rf2.42分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例21 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-吡啶-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。


按照實施例6所示的方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H 463.5，Rf2.32分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例22 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-噻唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。


按照實施例6所示的方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H 469.5，Rf2.43分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.150mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例23 合成2-(3-氨基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙酮。


將1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(67mg)、2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(167mg)和K2CO3(414mg)混合在DMF(1mL)中，并于80℃加熱2小時，然后冷卻至室溫。形成的混合物通過制備HPLC純化，獲得2-(3-氨基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙酮，為黃色粉末。LCMS(ES)M+H 433.5，Rf 2.06分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例24 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


按照實施例7所示的方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H 453.5，Rf2.20分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例25 合成3-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。


按照實施例5所示的方案，使用SelectFluorTM(1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)(1-chloromethyl-4-fluoro-1，4-diazoniabicyclo[2.2.2]octanebis(tetrafluoroborate))作為親電子試劑，合成標題化合物。
實施例26 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


按照實施例6所示的方案合成標題化合物LCMS(ES)M+H 404.5，Rf2.27分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例27 合成1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈。


將1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(128mg)和CuCN(112mg)混合在N-甲基吡啶酮(NMP)(1mL)中，于165℃加熱16小時，然后冷卻至室溫。反應混合物通過制備HPLC純化，獲得1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈，為白色粉末LCMS(ES)M+H 411.5，Rf2.33分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例28 合成1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。


按照實施例4所示的方案，合成1H-吡唑并[4，3-b]吡啶LCMS(ES)M+H 120.3。
實施例29 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基-乙酮。


按照實施例6所示的合成方案合成兩種標題化合物對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(dd，1H)，8.26(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.69(d，1H)，6.51(dd，1H)，5.57(s，2H)，3.82(s，3H)，3.73(m，2H)，3.59(m，2H)，3.31(m，2H)，3.19(m，2H)。LCMS(ES)M+H 386.5，Rf1.84分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基-乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H)，8.34(s，1H)，7.99(d，1H)，7.19(m，2H)，6.44(d，1H)，6.40(dd，1H)，5.34(s，2H)，3.86(s，3H)，3.77(m，2H)，3.72(m，2H)，3.13(m，4H)。LCMS(ES)M+H 386.5，Rf1.69分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例30 合成2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸。


制備吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酸乙酯按照實施例6所示的方案，使用氯-乙酸乙酯替代2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]乙酮，合成此化合物。

制備(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸乙酯向吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基-乙酸乙酯57(40.2mg，0.2mmol，1eq.)在1mL二氯甲烷的溶液中加入NCS(32.7mg，1.2mmol，1.2eq.)。于70℃加熱形成的混合物30分鐘，冷卻至室溫，用100mL二氯甲烷稀釋。有機溶液用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液和50mL鹽水洗滌。分離有機層，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，獲得46.7mg(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸乙酯，為黃色固體。

合成2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸(3-氯-吡唑并[3，4-&]吡啶-2-基)乙酸乙酯用1N氫氧化鋰(LiOH)(1eq.)在1mL MeOH中的溶液處理，提供2-(3-氯-吡唑并[3，4-f]吡啶～2-基)-乙酸，該化合物無需進一步純化，可以直接用于下一步反應LCMS(ES)M+H 212.0，Rf0.34分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例31 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-(3-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮。


按照形成酰胺的標準條件，使用六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU)作為偶聯(lián)劑，合成標題化合物LCMS(ES)M+H420.4，Rf2.17分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例32 合成2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸。


制備2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸乙酯于0℃，向吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-乙酸乙酯(205.4mg，1mmol，1eq.)在10mL二氯甲烷的溶液中加入間-氯過苯甲酸(mCPBA)(345.3mg，1.5mmol，1.5eq.)。使形成的混合物回熱至室溫，攪拌反應過夜。在該反應混合物中加入1mL吡啶，再攪拌混合物30分鐘，然后除去溶劑，獲得一殘余物。該殘余物用200mL二氯甲烷稀釋，用1N NaOH水溶液(10mL×2)、鹽水(20mL)洗滌。分離有機層，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)，獲得2-(吡唑并[3，4-0b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸乙酯，為淺黃色固體，無需進一步純化即可使用LCMS(ES)M+H 222.4，Rf1.48分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。

合成2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸乙酯用在在1mL甲醇(MeOH)中的1N LiOH(1eq.)處理，獲得2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酸LCMS(ES)M+H 194.2，Rf0.22分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例33 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-(吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基-7-氧化物)-乙酮。


按照在實施例43中所述的形成酰胺的標準條件，使用HATU作為偶聯(lián)劑，合成標題化合物LCMS(ES)M+H 402.5，Rf1.54分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，3℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例34 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


按照文獻方法(Baker等，有機化學(J.ORg.Chem.)，1980，45，1354-1362頁)，2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶通過氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)還原，然后按照實施例1所述通過肼縮合方案，提供相應的6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，然后，然后按照實施例6所述，對該化合物進行烷基化，提供標題化合物，為白色粉末LCMS(ES)M+H 400.5，Rf2.161分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例35 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮。


制備(6-甲基-吡唑并

吡啶-2-基)-乙酸乙酯氮氣氛，于0℃，向1H-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1mmol，1eq.)在3mL THF的溶液中分批加入NaH(1.5mmol，1.5eq.)。于0℃攪拌形成的混合物10分鐘，然后于0℃緩慢加入2-氯乙酸乙酯(過量)。使形成的混合物緩慢回熱至室溫，再攪拌2小時。在該反應混合物中加入飽和NH4Cl水溶液，含水化合物用300mL EtOAc萃取。分離有機萃取液，并用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水溶液洗滌，過濾，用硫酸鈉干燥。真空去除有機溶劑，粗殘余物提供硅膠色譜純化，獲得50.2mg所需產(chǎn)物HPLC保留時間＝0.78分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝220.1，測得值＝220.4。

制備(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酸按照實施例30所述的酯水解的標準方法，使用1N LiOH作為堿，合成該化合物。分離出的產(chǎn)物文獻進行純化可以用于下一步驟。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮按照肽偶聯(lián)的步驟方法，使用HATU作為偶聯(lián)劑，合成標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.96(d，1H)，7.20(d，1H)，6.95(d，1H)，6.45(d，1H)，6.40(dd，1H)，5.29(s，2H)，3.92(m，2H)，3.88(s，3H)，3.78(m，2H)，3.13(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS400.5。
實施例36 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


將1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(102.4mg)、嗎啉(0.20mL)，9，9-二甲基-4，5(二苯基膦基)呫噸(Xantphos)(35mg)、Pd2(dba)3(18.3mg)和Cs2CO3(97mg)在THF(1mL)中的混合物加熱至80℃保持12小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(3mL)稀釋，并過濾。濾液真空蒸發(fā)。粗殘余物通過快速色譜純化(二氧化硅，己烷/EtOAc)，獲得標題化合物，為白色粉末LCMS(ES)M+H 471.6，Rf2.043分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例37 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基-乙酮。


按照實施例6中所述的烷基化方法，合成標題化合物LCMS(ES)M+H 418.4，Rf2.055分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例38 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氧代-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-乙酮。


將6-氮雜吲唑(119mg)、H2O2(0.2mL)在乙酸(5mL)中的混合物加熱至60℃保持2小時。使形成的混合物冷卻至室溫，真空濃縮。將粗殘余物溶解于EtOAc(10mL)，用飽和NaHCO3水溶液(3mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并真空蒸發(fā)。按照實施例6中所述，使粗產(chǎn)物(N-氧化物)烷基化，提供標題化合物，為白色粉末LCMS(ES)M+H 402.4，Rf2.147分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例39 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)-乙酮。


制備1H-4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶向2-氯-4-碘吡啶-3-甲醛(carbaldehyde)(6.24mmol，1eq.)和5mL乙醇的混合物中加入4mL肼(過量)，攪拌形成的混合物6小時。真空濃縮反應溶液，粗殘余物用50mL水稀釋，用500mL二氯甲烷萃取。然后，有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮后，獲得粗殘余物。將該粗殘余物溶解于10mL二氯甲烷，攪拌5分鐘。過濾分離沉淀的固體，用2mL二氯甲烷洗滌，真空干燥，獲得350.2mg 1H-4-氯-吡唑并[4，3，c]吡啶；HPLC保留時間＝0.44分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝154.0，測得值＝154.3。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)-乙酮按照實施例6的烷基化方法，使用1H-4-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶，合成標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.8.18(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.47(d，1H)，6.42(dd，1H)55.28(s，2H)，3.88(s，3H)，3.77(m，4H)，3.14(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS420.4。
實施例40 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)-乙酮。


制備1H-4-碘-吡唑并[3，4，b]吡啶向2-氯-4-碘吡啶-3-甲醛(6.24mmol，1eq.)和5mL乙醇的混合物中加入4mL肼(過濾)，室溫攪拌形成的混合物6小時。反應混合物真空濃縮，粗殘余物用50mL水稀釋，用500mL二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得粗殘余物。在該粗殘余物中加入10mL二氯甲烷，攪拌形成的混合物5分鐘，該混合物產(chǎn)生不希望的結晶異構體(1H-4-氯-吡唑并[4，3，c]吡啶)的沉淀，該沉淀可以通過過濾除去。真空濃縮濾液，通過硅膠柱純化(35％丙酮的己烷溶液至50％丙酮的己烷溶液)，獲得250.0mg 1H-4-碘-吡唑并[3，4，b]吡啶，其純度約為85％，無需進一步純化即可使用HPLC保留時間＝1.22分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝246.0，測得值＝246.1。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)-乙酮按照實施例6所述的步驟烷基化方法，合成標題化合物。對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮HPLC保留時間＝2.50分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝512.0，測得值＝512.4；對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)-乙酮HPLC保留時間＝2.23分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×S0mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝512.0，測得值＝512.4 實施例41 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基磺?；?吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮。


于80℃，加熱1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮(0.1mmol，1eq.)、CuI(0.3mmol，3eq.)和NaSO2Me(0.3mmol，1eq.)在1mL DMSO中的混合物2小時。冷卻反應溶液至室溫，用20mL飽和NH4Cl水溶液和200mL EtOAc稀釋。劇烈攪拌該混合物2小時。然后分離有機層，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得40.2mg所需產(chǎn)物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，1H)，8.49(d，1H)，7.65(d，1H)，7.23(d，1H)，6.50(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.53(s，2H)，3.89(s，3H)，3.79(m，4H)，3.22(m+s，4H+3H)。對(M+H)+觀察的LCMS464.4。
實施例42 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-酰胺基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


制備(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯按照與實施例6中所述類似的器件化方法，合成該化合物HPLC保留時間＝2.06分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分鐘流速，采用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝220.1，測定值＝220.4。

制備[3-(溴甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯使(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(2.5mmol，1eq.)、NBS(3.0mmol，1.2eq.)和過氧化苯甲酰(0.05mmol，0.02eq.)在10mL CCl4的化合物回流1.5小時。冷卻形成的混合物至室溫，用500mL EtOAc稀釋。形成的溶液用100mL飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。粗殘余物通過高硅膠色譜純化(20％EtOAc的己烷溶液至35％EtOAc的己烷溶液)，獲得450.2mg所需產(chǎn)物HPLC保留時間＝2.50分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝298.0，測得值＝298.3。

制備(3-疊氮基-吡唑并[3，4-￡]吡啶-1-基)乙酸乙酯于80℃，加熱(3-(溴甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(0.5mmol，1eq.)和疊氮化鈉(1mmol，2eq.)在1mL DMF中的混合物1小時。冷卻形成的混合物至室溫，用150mL EtOAc稀釋，用水(40mL×3)、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。真空去除溶劑，獲得135.2mg所需產(chǎn)物HPLC保留時間＝1.84分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝261.1，測得值＝261.4。

制備[3-(疊氮基甲基)-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基]乙酸按照實施例30所述的標準水解方法，使用1N LiOH合成該化合物HPLC保留時間＝1.94分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝233.1，測得值＝233.4。

制備1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-疊氮基甲基-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基)-乙酮按照實施例43所述的標準肽偶合方法，使用HATU作為偶聯(lián)劑，合成該化合物HPLC保留時間＝2.36分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝441.2，測得值＝441.5。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-酰氨基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮室溫，向1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-疊氮基甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(0.21mmol，1eq.)在2mL THF的溶液中滴加三(2-羧乙基)膦HCl鹽在0.5mL水中的溶液。室溫攪拌形成的混合物30分鐘。真空濃縮反應溶液，粗殘余物用150mL二氯甲烷稀釋，用25mL水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，粗殘余物通過HPLC純化，獲得26.2mg最終產(chǎn)物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(dd，1H)，8.15(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.40(s，2H)，4.25(s，2H)，3.89(s，3H)，3.77(m，4H)，3.19(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS416.4。
實施例43 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-磺酸-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


制備[3-(磺酸-甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯于80℃，加熱(3-(溴甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(0.13mmol，1eq.)和亞硫酸鈉(1.8mmol，過濾)在1mL DMF和0.5mL水中的混合物1小時。形成的溶液冷卻至室溫，真空去除溶劑。殘余物用1∶1的MeOH∶CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有機萃取液真空干燥，粗殘余物文獻進一步純化即可使用HPLC保留時間＝1.63分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，0-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝300.1，測得值＝300.5。

制備[3-(磺酸-甲基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸按照實施例30所述的標準水解方法，使用1N LiOH作為堿，合成該化合物。粗產(chǎn)物文獻進一步純化即可使用。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-磺酸-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮將磺酸(100.2mg，含許多無機鹽)、1H-4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌嗪的2×HCl鹽(0.37mmol，過量)和HATU(0.37過量)的混合物懸浮于3mL吡啶中，室溫攪拌3小時。真空除去吡啶溶劑，粗殘余物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。除去有機萃取液，粗殘余物通過HPLC純化，獲得10mg 1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-磺酸-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮HPLC保留時間＝0.28分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝480.1，測得值＝480.5。
實施例44 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


制備(3-碘-5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯向(3-碘-5-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(0.61，1eq.)在2mL DMF的溶液中加入為固體的N-氯琥珀酰亞胺(NCS)(0.73，1.2eq.)。于70℃加熱形成的混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，用250mL EtOAc稀釋。稀釋后的混合物用水(100mL×3)、鹽水許多，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過硅膠色譜純化(15％EtOAc至75％EtOAc的己烷溶液)，獲得100.4mg最終產(chǎn)物，為白色固體HPLC保留時間＝2.48分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝365.9，測得值＝366.3。

制備(3-碘-5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酸按照實施例30中所述的標準水解方法，使用1N LiOH，合成該化合物HPLC保留時間＝1.78分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝337.9，測得值＝337.9。

制備1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮按照實施例43所述的標準肽偶聯(lián)方法，使用HATU作為偶聯(lián)劑，制備標題化合物HPLC保留時間＝2.71分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝546.0，測得值＝546.4。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮在氮氣氛中，向冷卻至-40℃的1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-5-氯-吡唑并[3，4-5]吡啶-1-基)-乙酮(0.037mmol，1eq.)在1.5mL二氯甲烷的溶液中滴加30μl 2.0M異丙基氯化鎂(0.056mmol，1.5eq.)的THF溶液。然后，形成的混合物于-40℃保持30分鐘，然后在低溫下滴加氯化銨水溶液。反應溶液回熱至室溫，用200mL EtOAc稀釋，用50mL水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過HPLC純化，獲得5mg最終產(chǎn)物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.05(m，1H)，7.23(d，1H)，6.50(d，1H)，6.43(dd，1H)，5.42(s，2H)，3.89(s，3H)，3.76(m，4H)，3.20(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS421.1。
實施例45 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)-乙酮。


制備1H-4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶按照實施例1所述的肼環(huán)化的標準方法，合成該化合物HPLC保留時間＝0.36分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝155.0，測得值＝155.0。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)-乙酮按照實施例6中所述的烷基化方法，使用1H-4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶，合成中心化合物對1-[4-(4-氯-3-甲氧基～苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.22(s，1H)57.22(d，1H)，6.54(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.41(s，2H)，3.88(s，3H)，3.77(m，4H)，3.23(m，4H)，對(M+H)+觀察的LCMS421.1；對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)-乙酮；HPLC保留時間＝1.70分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝421.1，測得值＝421.1。
實施例46 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙酮。


向1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙酮(0.024mmol，1eq.)在1mL MeOH的溶液中加入固體碳酸鉀(過量)，于70℃加熱形成的混合物30分鐘，然后過濾，真空干燥。粗產(chǎn)物通過HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物，為白色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.07(s，1H)，7.22(d，1H)，6.50(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.29(s，2H)，3.90(s，3H)，3.81(m，4H)，3.19(m，4H)，2.25(s，3H)。對(M+H)+觀察的LCMS418.9。
實施例47 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-d]吡啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-d]吡啶-2-基)-乙酮。


制備(2，6-二氯-3-吡啶基)甲醇在氮氣氛中，0℃，向2，6-二氯-3-煙酸(9mmol，1eq.)在10mL無水THF的溶液中分批加入NaBH4(27mmol，3eq.)。氫氣逸出(觀察到在反應混合物中的鼓泡)停止后，于0℃，向反應混合物中滴加BF3OMe2(27mmol，3eq.)。0℃攪拌形成的混合物20分鐘，然后緩慢添加飽和NH4Cl水溶液。然后，反應溶液回熱至室溫，用300mL EtOAc萃取，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，獲得白色固體，該固體無需進一步純化即可用于下一步反應HPLC保留時間＝0.71分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝178.0，測得值＝178.0。

制備2，6-二氯-3-甲?；拎な覝兀蛏鲜龃?2mmol，1eq.)在10mL二氯甲烷的溶液中加入固體碳酸鉀(過量)和戴斯-馬丁高碘酸鹽(Dess-Martinperiodinate)(2mmol，1eq.)。室溫攪拌形成的混合物30分鐘。在反應混合物中加入5％硫代硫酸鈉水溶液，再攪拌形成的混合物10分鐘。反應混合物用300mLEtOAc萃取，有機層用50ml 5％硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，獲得200.1mg所需產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.17(d，1H)57.42(d，1H)。

制備6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶室溫，向2，6-二氯-3-甲酰基吡啶(0.89mmol，1eq.)在3ml THF的溶液中加入肼(1.06mmol，1.2eq.)。在一密封管內于120℃加熱形成的溶液過夜。真空去除溶劑，將干殘余物裝在硅膠柱內。通過硅膠柱色譜純化，獲得29.5mg最終產(chǎn)物HPLC保留時間＝2.17分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝154.0，測得值＝154.0。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-6]吡啶-2-基)-乙酮按照實施例6中所述的步驟偶聯(lián)方法，合成兩種標題化合物對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-5]吡啶-1-基)-乙酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)68.08(s，1H)，8.01(d，1H)，7.25(d，1H)，7.16(d，1H)，6.50(d，1H)，6.45(dd，1H)，5.40(s，2H)，3.90(s，3H)，3.77(m，4H)，3.23(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS420.5；對1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-氯-吡唑并[3，4-6]吡啶-2-基)-乙酮HPLC保留時間＝1.66分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。對(M+H)+觀察的LCMS420.5。
實施例48 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-疊氮基-吡唑并[3，4-d]吡啶-1-基)-乙酮。


制備1H-6-亞肼基-吡唑并[3，4-d]吡啶向2，6-二氯-3-吡啶甲醛在2mL二噁烷的溶液中加入過量肼。
于150℃加熱形成的溶液過夜。冷卻至室溫后，所需產(chǎn)物以白色固體從溶液中沉淀。過量分離該粗產(chǎn)物，用少量二噁烷洗滌，真空干燥。該粗產(chǎn)物無需進一步純化即可使用HPLC保留時間＝1.78分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝337.9，測得值＝337.9。

制備1H-6-疊氮基-吡唑并[3，4-d]吡啶于0℃，將1H-6-亞肼基-吡唑并[3，4-d]吡啶懸浮在5mL濃HCl和10mL水的混合物中，在該懸浮液中滴加在5mL水中的硝酸鈉溶液。于0℃攪拌形成的混合物10分鐘，并回熱至室溫。反應混合物中和至pH＝7～8，用(200mL×2)EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，獲得所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進一步純化即可使用HPLC保留時間＝0.50分鐘(可吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝161.0，測得值＝160.8。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-疊氮基-吡唑并[3，4-d]吡啶-1-基)-乙酮按照實施例6所述的烷基化方法，合成標題化合物HPLC保留時間＝2.22分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝427.1，測得值＝427.1。
實施例49 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-酰胺基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


向1-[4～(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-疊氮基-吡唑并[3，4-6]吡啶-1-基)-乙酮(0.071mmol，1eq.)在1mL EtOAc的溶液中加入為固體的SnCl2·2H2O。于40℃加熱形成的混合物2小時。冷卻形成的混合物至室溫，用200mL EtOAc和50mL飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。再攪拌稀釋的混合物1小時，然后分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，殘余物通過HPLC純化，獲得10mg標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.74(d，1H)，7.24(d，1H)，7.20(d，1H)，6.45(d，1H)，6.39(dd，1H)，5.16(s，2H)，3.88(s，3H)，3.89(m，4H)，3.13(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS401.1。
實施例50 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(7-氨基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-乙酮。


制備7-亞肼基-吡唑并[3，4-c]吡啶向2-氯-3-氟-4-甲?；拎?5.75mmol，1eq.)在20mL THF的溶液中加入1mL肼(過量)。在密封管中，于110℃加熱形成的溶液5小時。反應冷卻至室溫，真空除去溶劑。粗殘余物用己烷、EtOAc洗滌數(shù)次，真空干燥，獲得淺黃色固體，無需進一步純化即可使用HPLC保留時間＝0.20分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝150.1，測得值＝150.0。

制備7-疊氮基-吡唑并[3，4-c]吡啶按照實施例48中所述的方法，合成該化合物HPLC保留時間＝0.26分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝161.0，測得值＝160.9。

制備1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(7-疊氮基-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-乙酮按照實施例6中所述的方法合成該化合物HPLC保留時間＝2.43分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝427.1，測得值＝427.2。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(7-氨基-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-乙酮按照實施例49所示的方案合成標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.74(d，1H)，7.24(d，1H)，7.20(d，1H)，6.45(d，1H)，6.39(dd，1H)，5.16(s，2H)3 3.88(s，3H)，3.89(m，4H)，3.13(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS401.1。
實施例51 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(噁唑-2-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-乙酮。


制備(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯在氮氣氛中，于-78℃，向3-碘-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4mmol，1eq.)在10mL無水THF的溶液中滴加0.5M KHMDS(六甲基二硅氮化鉀(potassium hexamethyldisilazide)(4.4mmol，1.1eq.)的甲苯溶液，于-78℃，攪拌形成的溶液30分鐘。在反應溶液中滴加氯代乙酸乙酯(8mmol，2eq.)，反應溶液在1.5小時內回熱至室溫，攪拌過夜。形成含水物后(Following an aqueous workup)，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(20％EtOAc的己烷溶液至70％EtOAc的己烷溶液)，獲得70.2mg(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯HPLC保留時間＝2.63分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝332.0，測得值＝332.1。

制備(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙酸按照實施例30所述的步驟酯水解方法，使用1N LiOH作為堿，合成該化合物。粗產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步驟HPLC保留時間＝1.02分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝303.0，測得值＝303.5。

制備1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮按照步驟肽偶聯(lián)方法，使用HATU作為偶聯(lián)劑，制備該化合物HPLC保留時間＝297分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝512.0，測得值＝512.5。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(噁唑-2-基)-吡唑并[354-b]吡啶-2-基]-乙酮氮氣氛中，向1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-乙酮(0.071mmol，1eq.)和四(三苯基膦)鈀(tetrakis triphenylphosphine palladium)(0.025mmol，0.35eq.)中加入0.5mL THF和2-噁唑-(三正丁基)錫(0.48mmol，6.7eq.)。在員工密封管內于80℃加熱形成的混合物48小時。反應溶液冷卻至室溫，用30mL NH4Cl飽和水溶液稀釋，用300mL EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。粗殘余物通過硅膠色譜純化(0％至15％MeOH的EtOAc溶液)，獲得12.3mg標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(dd，1H)，8.51(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.22(m，3H)，6.52(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.01(s，2H)，3.90(s，3H)，3.80(m，4H)，3.27(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS453.5。
實施例52 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


制備3-甲基-5-硝基-吡唑并[3，4-b]吡啶將3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1mmol，1eq.)懸浮于1∶1的發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混合物(1mL∶1mL)中，于90℃加熱形成的混合物30分鐘。然后冷卻反應混合物至室溫，將該反應混合物倒入碳酸氫鈉和冰的混合物中。形成的溶液回熱至室溫，用300mL EtOAc萃取。分離有機萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。粗殘余物通過硅膠色譜純化，獲得70.2mg 3-甲基-5-硝基-吡唑并[3，4-b]吡啶。

制備1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-硝基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮按照實施例6中所述的烷基化方法，由3-甲基-5-硝基-吡唑并[3，4-b]吡啶合成該化合物HPLC保留時間＝1.46分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝445.1，測得值＝445.1。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮于100℃，將1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-硝基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(15mg)與200mg鐵粉在2mL乙酸中混合30分鐘。冷卻至室溫后，反應溶液用EtOAc稀釋，并過濾。濾液真空蒸發(fā)，通過HPLC純化，獲得1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮HPLC保留時間＝1.46分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝414.2，測得值＝415.1。
實施例53 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮。


制備1H-3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶按照實施例3所述，使用肼的環(huán)化方法，合成該化合物，粗產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步驟。

合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-氨基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮按照實施例6所述的標準偶聯(lián)方法，合成該化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)7.75(d，1H)，7.22(d，1H)，6.86(d，1H)，6.48(d，1H)，6.42(dd，1H)，5.18(s，2H)，3.89(s，3H)，3.75(m，4H)，3.16(m，4H)，2.62(s，3H)。對(M+H)+觀察的LCMS415.5。
實施例54 合成1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮。


制備1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮于90℃，攪拌2-氯-1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(1.37g，4.08mmol，1eq.)、3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.0g，4.08mmol，1eq.)、碳酸鉀(2.26g，16.4mmol，4eq.)和DMF(15ml)的混合物過夜。反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜純化，獲得1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(2.2g)。

制備1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈于175℃，攪拌1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(2.2g，4.0mmol，1eq)、CuCN(3.6g，40mmol，10eq)和DMF(25ml)的混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯稀釋并過濾。濾液用水洗滌，用Na2SO4干燥，通過快速色譜純化，獲得1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈(1.6g)。

制備1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-N-羥基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒于65℃，攪拌1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[354-b]吡啶-3-甲腈(1.6g，3.6mmol，1eq)、NH2OH-HCl(0.84g，10.8mmol，3eq)、TEA(1.5ml)和乙醇(10ml)的混合物過夜。真空濃縮反應溶液，并溶解于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，濃縮，獲得1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-N-羥基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(1.2g)。

制備1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮于100℃，攪拌1-{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-N-羥基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(1.2g)、原甲酸三甲酯(20ml)和對甲苯磺酸(PTSA)(0.1g)過夜。真空濃縮反應混合物，獲得粗殘余物，該殘余物通過快速色譜純化，獲得1-[(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(0.7g)。LCMS保留時間2.61分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。對(M+H)+觀察的LCMS486。
實施例55 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氰基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


于60℃加熱1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氰基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(0.15mmol，1eq.)和羥胺鹽酸鹽(0.45mmol，3eq.)在2.5rmL EtOH中的混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮。粗殘余物用200mL二氯甲烷溶解，用50mL 5％K2CO3水溶液、鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，獲得所需產(chǎn)物，為白色固體HPLC保留時間＝1.61分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝444.1，測得值＝444.5。
實施例56 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(噁二唑-3-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮。


向(0.067mmol，1eq.)1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氰基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮在2mL原甲酸三甲酯的懸浮液中加入樟腦磺酸(CSA)(5.0mg，催化劑量)。于50℃加熱形成的混合物10分鐘，冷卻至室溫。真空濃縮反應溶液，獲得粗殘余物，該殘余物通過HPLC色譜純化，獲得20.0mg標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.62(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.51(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.59(s，2H)，3.89(s，3H)，3.79(m，4H)，3.23(m，4H)。對(M+H)+觀察的LCMS454.5。
實施例57 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[3-(5-甲基-噁二唑-3-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-乙酮。


按照實施例56所述，使用原甲酸三甲酯的環(huán)化方法，合成標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.54(d，1H)，6.42(dd，1H)，5.57(s，2H)，3.89(s，3H)，3.77(m，4H)，3.21(m，4H)，2.69(s，1H)。對(M+H)+觀察的LCMS468.5。
實施例58 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-乙酰亞胺基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


室溫下，將1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-酰氨基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮、乙酸酐(1.2eq.)和吡啶(3eq.)在DCM中混合30分鐘HPLC保留時間＝1.82分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，使用1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期＝443.1，測得值＝442.8。
實施例59 合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基磺?；?吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮。


按照實施例41所述的方法，由1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮合成標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)8.65(d，1H)，8.48(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.51(s，1H)，6.44(d，1H)，5.53(s，2H)，3.91(s，3H)，3.78(m，4H)，3.34(s，3H)，3.22(m，4H)，對(M+H)+觀察的LCMS415.0。
實施例60 合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。


制備(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸乙酯于90℃，向3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(9.8g，40mmol，1eq.)和碳酸鉀(27.6g，5eq.)在15mL DMF的混合物中加入氯乙酸乙酯(8.5mL，40mmol，1eq.)。2小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。干燥有機層，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過快速色譜純化，獲得(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸乙酯(11g)。

制備(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸將(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸乙酯(11g，33mmol，1eq.)溶解于50mL和50mL MeOH，3小時，向該溶液加入40mL 1N LiOH。蒸發(fā)有機溶劑，殘留的水相用1N HCl中和至pH約為1，導致所需產(chǎn)物測得為白色固體，經(jīng)過濾和干燥，獲得(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸。

制備1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮室溫，攪拌(3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酸(3.03g，10mmol，1eq.)、1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪(2.45g，1eq.)、BOP試劑(4.86g，1eq.)、三乙胺(4.2mL，3eq.)在10mL MF的混合物過夜。在該反應混合物中加入水，通過過濾除去沉淀的固體，空氣干燥后獲得1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮。對M+H觀察的LCMS(ES)530.0。

合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮氮氣氛中，向噁唑(690mg 10mmol，2.5eq.)在四氫呋喃(5mL)的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，4.8mL，3eq.)。于-78℃再攪拌形成的混合物60分鐘，然后添加ZnCl2(0.5M的THF溶液，32mL，4eq.)。使反應溶液回熱至0℃，攪拌1小時，然后加入1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(2.12g，4mmol，1eq.)和四(三苯基膦)鈀(462mg，0.1eq.)。然后加熱反應混合物回流12小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。反應混合物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。通過快速色譜純化后，獲得所需產(chǎn)物1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噁唑-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮，為白色粉末(1,03g)。對M+H觀察的LCMS(ES)471.1。HPLC保留時間＝2.4分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，1毫升/分鐘流速，20-100％B液2.5分鐘梯度，在100％B時采用1.1分鐘洗滌；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈)。
實施例61
本實施例說明對本發(fā)明關心的化合物(候選化合物)的相關生物活性的測試。
材料和方法 A.細胞 1.表達CCR1的細胞 a)THP-1細胞
THP-1細胞得白ATCC(TIB-202)，懸浮培養(yǎng)在添加有2mM L-谷氨酰胺、1.5g/l碳酸氫鈉、4.5g/l葡萄糖、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、0.05％ 2-巰基乙醇和10％ FBS的RPMI-1640培養(yǎng)基中。細胞于37℃培養(yǎng)在5％CO2/95％空氣，100％濕度條件下，按1∶5每周進行兩次傳代培養(yǎng)(細胞培養(yǎng)密度范圍為2×105至2×106細胞/mL)，于1×106細胞/ml時進行收集。THP-1細胞表達CCR1，可用于CCR1結合和功能試驗。
b)分離人單核細胞
用密坦尼(Miltenyi)珠粒分離系統(tǒng)(加里弗尼亞，阿本，密坦尼(Miltenyi，Auburn，CA))從人血沉棕黃層分離得到單核細胞。簡言之，用標準方法按菲克(Ficoll)梯度分離法分離外周白單個核細胞，細胞用PBS洗滌，使紅血細胞溶解。其余細胞用與磁性珠粒偶聯(lián)的抗-CD14抗體(加里弗尼亞，阿本，密坦尼生物技術(Miltenyi Biotech，Auburn，CA)標記。使標記的細胞通過自動MACS(AutoMACS)(加里弗尼亞，阿本，密坦尼(Miltenyi，Auburn，CA))，并收集陽性組分。單核細胞表達CCR1，可用于CCR1結合及功能試驗。
B.試驗 1.抑制CCR1配體結合
離心表達CCR1的細胞，重懸于試驗緩沖液(20mM HEPES pH 7.1，140mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，和0.2％牛血清白蛋白)中，至THP-1細胞濃度為5×106細胞/ml，單核細胞濃度為5×105。如下所述進行結合試驗。首先，將0.1ml細胞(5×105THP-1細胞/孔或5×104單核細胞)加入到含所述化合物的試驗培養(yǎng)板中，進行篩選的各化合物的最終濃度約為2-10μM(或者化合物IC50測定的劑量反應的一部分)。然后，加入用試驗緩沖液稀釋至最終濃度為～50pM的0.1mL 125I標記的MIP-1α(獲自MA州，波士頓的帕克埃門生命科學(Perkin Elmer Life Science，Boston，MA))或0.1mL 125I標記的CCL15/白細胞誘素(誘白細胞因子)(通過MA州，波士頓的帕克埃門生命科學獲得的慣用的放射性同位素標記)(使用125I標記的有THP-I細胞的MIP-1α和125I標記的有單核細胞的CCL15/白細胞誘素)，產(chǎn)生～30000cpm/孔，密封培養(yǎng)板，在振蕩平臺上，4℃培養(yǎng)約3小時。在真空細胞收集器(帕克儀器；康奈提格州邁瑞噸(Packard Instruments；Meriden，CT))上，將反應物吸到預先浸泡在0.3％聚乙烯亞胺(PEI)溶液中的GF/B玻璃過濾器上。每孔加入閃爍液(40微升；微閃20，帕克儀器(Microscint 20，Packard Instruments))，密封該板，在托普康特(TopCount)閃爍計數(shù)器(帕克儀器(Packard Instruments))中測定放射活性。用僅含稀釋液(用于總計數(shù))或過量的MIP-1α或MIP-1β(1微克/ml，用于非特異性結合)的對照孔計算化合物的總抑制百分率。用加里弗尼亞森戴格的格瑞伏帕德有限公司(Graphpad，Inc.，San Diego，Ca)的計算機程序普瑞斯(Prism)計算IC50值。IC50值是使標記的MIP-1α與受體結合降低50％所需的濃度。(為進一步描述配體結合和其他的功能試驗，可參加Dairaghi等的生物化學(J.Biol.Chem.)27421569-21574(1999)，Penfold等的Proc.Natl.Acad.Sci.USA.969839-9844(1999)和Dairaghi等的生物化學(J.Biol.Chem.)27228206-28209(1997))。
2.鈣流動
為了測定細胞內儲存鈣的釋放，在室溫下，用3μM INDO-1AM染料(分子探針，俄勒崗州尤鈞(Eugene，OR))在細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)細胞(THP-1或單核細胞)45分鐘，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌。加入INDO-1AM后，將細胞重懸于流動緩沖液(汗克(Hank)平衡鹽溶液(HBSS)和1％FBS)中。用光子技術國際(Photon Technology International)分光光度計(光子技術國際；新澤西(Photon Technology Internat ional；New Jersey))測定鈣流動，350nm激發(fā)光，同時記錄在400nm和490nm的熒光發(fā)射。相對的細胞內鈣水平表示為400nm/490nm發(fā)射光比值。在各含106細胞的2ml流動緩沖液的樣品小杯中，恒速混合，37℃下進行實驗。趨化因子配體使用的濃度范圍為1-100nM。將發(fā)射光比值與時間(通常為2-3分鐘)繪圖。在10秒時加入候選的配體阻斷化合物(濃度最高10μM)，之后在60秒時加入趨化因子(即MIP-1α；R&D體系；明尼蘇達州明尼阿波利斯(R&D Systems；Minneapolis，MN))，在150秒時加入對照趨化因子(即，SDF-1α；R&D體系；明尼蘇達州明尼阿波利斯(R&D Systems；Minneapolis，MN))。
3.化學趨化性試驗
在96孔趨化小室(神經(jīng)探針；馬里蘭州蓋茨布格(Neuroprobe；GaithersbuRg，MD))中，用涂布聚乙烯基吡咯烷酮的5μm多孔聚碳酸酯濾器，和趨化緩沖液(Hank平衡鹽水(HBSS)和1％FBS)進行趨化試驗。用CCR1趨化因子配體(即，MIP-1α，CCL15/白細胞誘素；R&D體系；明尼蘇達州明尼阿波利斯(R&D Systems；Minneapolis，MN))來評價化合物引起的對CCR1介導遷移的抑制作用。其它趨化因子(即，SDF-1α；R&D體系；明尼蘇達州明尼阿波利斯(R&DSystems；Minneapolis，MN))用作特異性的對照。將29微升趨化因子(即，0.1nM CCL15/白細胞誘素)和不同量化合物加入下部小室中，上部小室20微升含100,000/THP-1或單核細胞。各室37℃下培養(yǎng)1-2小時，對下部小室中的細胞通過每孔5個高倍顯微鏡視野直接細胞計數(shù)，或者通過斯昆特(CyQuant)試驗(分子探針)(即測定核酸含量的熒光染色方法和顯微鏡觀察)進行定量 C.CCR1抑制劑的鑒定 1.試驗
為評價能防止受體CCR1與配體結合的有機小分子，可采用能檢測放射活性配體(即，MIP-1α或CCL15/白細胞誘素)與在細胞表面表達CCR1的細胞(例如，THP-1細胞或分離的人單核細胞)的結合試驗。對于抑制結合的化合物，不論是否競爭性抑制，當與非抑制性對照比較時幾乎觀察不到放射活性計數(shù)。

THP-1細胞和單核細胞缺乏結合與CCR1(即，MIP-1α，MPIF-1、誘白細胞因子等)同組的化學促活因子配體的其它趨化因子受體。將等量的細胞加入板中的各孔中。然后，將細胞與放射性標記的MIP-1α一起培育。洗滌細胞除去未結合的配體，通過定量放射活性計數(shù)測定結合的配體。未用任何有機化合物培育的細胞得到總計數(shù)；通過用未標記配體和標記配體培育細胞測定非特異性結合。用以下公式確定抑制百分率％ 2.劑量反應曲線
為了確定候選化合物對CCR1的親和力，和證實其能抑制配體結合，在1×10-10-1×10-4M的化合物濃度范圍內測定抑制活性。在該試驗中，化合物用量各不相同，而細胞數(shù)和配體濃度保持恒定。
3.CCR1功能試驗
CCR1是7次跨膜的G-蛋白質連接受體。由一些這類受體的結合誘導的信號級聯(lián)反應標志是細胞內儲存鈣離子的脈沖樣釋放。進行了鈣流動試驗以確定候選的CCR1抑制性化合物是否也能阻斷CCR1信號轉導。需要能抑制配體結合和信號轉導特異性高于其它趨化因子和非趨化因子受體的候選化合物。

利用鈣指示劑INDO-1測定對CCR1趨化因子配體(即，MIP-1α，MPIF-1，白細胞誘素等)的反應中鈣離子的釋放。THP-1細胞或單核細胞中加入INDO-1/AM，并測定對加入的CCR1趨化因子配體(即，MIP-1α)反應中鈣的釋放。作為特異性的對照加入非CCR1配體，具體為緩激肽，它也通過7次跨膜受體來傳導信號。在沒有化合物時，當加入MIP-1α時可看見熒光信號脈沖。若某化合物特異性抑制CCR1-MIP-1α的信號傳導，則當加入MIP-1α時只看見很少的信號脈沖或看不見信號脈沖，但加入緩激肽時可觀察到脈沖。然而，若某化合物非特異性抑制信號傳導時，則加入MIP-1α和緩激肽時均看不見脈沖。

趨化因子的一個主要功能是調節(jié)表達趨化因子受體的細胞，如白血細胞的遷移能力。為了證實候選化合物不僅抑制CCR1特異性結合和信號傳導(至少如鈣流動試驗所述確定的)，還抑制CCR1介導的遷移，使用了趨化性試驗。使用THP-1粒單核細胞(myelomonocytic)非白血性白血病細胞(像單核細胞)以及新鮮分離的單核細胞可以用作CCR1趨化因子配體(即，MIP-1α，CCL15/白血病誘素)的化學吸引(chemoattraction)的靶標。細胞置于微孔遷移室的上隔室中，而MIP-1α(或其它強效的CCR1趨化因子配體)和遞增的濃度的候選化合物位于下室中。當沒有抑制劑時，細胞將響應趨化因子激動劑而遷移到下室中；若化合物抑制了CCR1功能，那么細胞的大部分仍保持在上室中。為了確定候選化合物對CCR1親和性，并確定其抑制CCR1介導的細胞遷移的能力，在這種趨化性試驗中，在1×10-10-1×10-4M的化合物濃度范圍內測定抑制活性。在這種試驗中，化合物的量各不相同，而細胞數(shù)和趨化因子激動劑濃度保持恒定。當趨化室在37℃下保溫1-2小時之后，下室中響應的細胞通過用斯昆特(CyQuant)試驗(分子探針)標記來定量，上述斯昆特試驗是測量核酸含量的熒光染色法，并通過用光譜弗羅-帕斯(Spectrafluor Plus)(Tecan)測量來進行測定，來自加里弗尼亞森戴格的格瑞伏帕德有限公司(GraphPad，Inc.，SanDiego，Ca)的計算機程序普瑞斯(Prism)用于計算IC50值。IC50值是將響應CCR1激動劑的細胞數(shù)抑制50％所需的化合物濃度。
4.體內療效 a)破壞性關節(jié)炎癥的兔模型
為研究候選化合物抑制兔子對關節(jié)內注射細菌膜組分脂多糖(LPS)的炎癥反應的效果，采用破壞性關節(jié)炎癥的兔模型。這一研究設計模仿關節(jié)炎中所見的破壞性關節(jié)炎癥。關節(jié)內注射LPS導致急性炎癥反應，其特征在于釋放細胞因子和趨化因子，它們中許多已經(jīng)在類風濕性關節(jié)炎的關節(jié)中被鑒別。在滑液和滑膜中由于對這些趨化介質的升高產(chǎn)生反應而使白細胞明顯增多。趨化因子受體的選擇性拮抗劑已經(jīng)在這種模型中顯示療效(見Podolin等，J.Immunol.169(11)6435-6444(2002))。

在基本如Podolin等人(ibid)所進行的兔LPS研究中，用僅具有賦形劑(含1％DMSO的磷酸鹽緩沖的鹽水)或還加入CCX-105(劑量1＝50μM或者劑量2＝100μM)的總體積為1.0ml的LPS(10ng)關節(jié)內處理雌性新西蘭(NewZeal and)兔子(約2千克)的一個膝蓋。當注射LPS之后16小時，灌洗所述膝蓋，并進行細胞計數(shù)。通過組織病理學評價滑液炎癥來確定治療的有利效果。使用以下炎癥評分來進行組織病理學評價1-極小，2-輕度，3-中度，4-中度顯著。
b)候選化合物在大鼠膠原誘發(fā)的關節(jié)炎模型中的評價
進行發(fā)病17天的II型膠原關節(jié)炎研究，評價候選化合物對關節(jié)炎誘發(fā)的臨床踝關節(jié)腫脹的效果。大鼠膠原關節(jié)炎是多發(fā)性關節(jié)炎的實驗模型，它已經(jīng)廣泛用于許多抗關節(jié)炎劑的臨床前實驗(見Trentham等人的J.Exp.Med.146(3)857-868(1977)，Bendele等，ToxicologicPathol.27134-142(1999)，Bendele等，Arthritis Rheum 42498-506(1999))。這種模型的特點是可信賴的發(fā)病和進展，便于測量的多發(fā)性關節(jié)炎癥、與關節(jié)翳形成有關的明顯軟骨破壞、輕度到中度的骨吸收和骨膜骨增生。

用異氟烷麻醉雌性劉易斯(Lewis)大鼠(約0.2千克)，并在該17天研究的第0天和第6天，在尾巴的根部以及在背部的兩個位點注射包含2mg/ml牛II型膠原質的弗瑞德(Freund)不完全佐劑。從第0天到第17天，以皮下方式每天給予有效劑量的候選化合物。用測徑器測量踝關節(jié)的直徑，并測量關節(jié)腫脹減輕的程度，作為療效的量度。

在下表中，提供了本文代表性的化合物的結構和活性。如上所述，如下提供了趨化性實驗和/或結合實驗的活性的一個或二者+，IC50＞12.5μM；++，2500nM＜IC50＜12.5μM；+++，1000nM＜IC50＜2500nM；和++++，IC50＜1000nM。
表2






權利要求
1.一種具有選自下組的化學式的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物
上式中，R1獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-S(O)3Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1S(O)3Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb、X1S(O)2Ra、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-X1CORa、X1CONRaRb和-X1NRaS(O)2Rb，其中，X1是C1-4亞烷基，Ra和Rb各自獨立地選自下組氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，或者任選地，當Ra和Rb連接在同一氮原子上時，它們組合形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的三元至七元的環(huán)；其中，所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NRm)NH2、-NRmC(＝NRm)N(Rm)2、-NRmC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(＝NRm)N(Rm)2、-NHC(＝NH)N(Rm)2、-NHC(＝NH)NH(Rm)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NRm)NH2、-C(＝NRm)N(Rm)2、-C(＝NRm)NH(Rm)、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中的各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；
R2a、R2c和R2d各自獨立地選自下組氫、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)3Rc、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-X2S(O)3Rc、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、NRcS(O)2Re、-NRcC(S)NRcRd、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2OC(O)Rc、-O-X2CONRcRd、-OC(O)Rc、-NRcRd、-NRd-X2ORc和-NRd-X2NRcRd；其中，
在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基，或者任選地，Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們可與該氮原子組合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Re獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和雜芳基，Rc、Rd和Re各自任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基；其中的V獨立地選自下組-Rc、-CN、-CO2Re和-NO2；
式Ia和Ib中環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；和
R3a獨立地選自下組氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-C(＝NRf)NRgRh、-S(O)3Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)3Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(C＝NORf)NRfRg、-X3SO3Rf、-X3C(＝NRf)NRgRh、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-X3N3、-C(O)NRfS(O)Rh、-P＝O(ORf)(ORg)、-X3C(O)NRfS(O)2Rh、-X3C(O)NRfS(O)Rh和-X3P＝O(ORf)(ORg)，其中Y是五元至十元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中各X3獨立地選自下組C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者當Rf和Rg連接在同一氮原子上時，可以與該氮原子組合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的Ro是未取代的C1-6烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1ORa、-CORa、-CONRaRb、-X1NRaRb、-X1NRaCORb、-X1CONRaRb、X1S(O)2NRaRb和X1S(O)2Ra，其中的X1是C1-4亞烷基，Ra和Rb各自獨立地選自下組氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Ra、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Ra、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中的各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；R2a、R2c和R2d各自獨立地選自下組氫、鹵素、氰基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-ORc、-SRc、-Re、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和-NRd-X2CO2Rc；其中
在各R2a、R2c和R2d中，X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基，或者任選地，當Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們可與該氮原子組合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Re獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基和雜芳基，Rc、Rd和Re各自任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基；和其中的V獨立地選自下組-Rc、-CN、-CO2Re和-NO2；
式Ia和Ib中的環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；
R3a獨立地選自下組氫、鹵素、-O Rf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y和-X3N3，其中的Y是五元至十元芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfR，其中各X3獨立地選自下組C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者當Rf和Rg連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子組合形成有0-2另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中，X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的各Ro是未取代的C1-6烷基。
3-如權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，在式Ib中，當R2a是H，R2c是氯，R2d是甲氧基，m是0，a是N，c是CH或N，b和d是CH時，則R3a不是氫、甲基、未取代的2-吡啶基、未取代的2-嘧啶基或未取代的2-噁唑基。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，各R1是獨立選自以下組的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-CO2Ra、-X1CO2Ra、-X1SO2Ra、-X1S(O)3Ra和-X1ORa，其中，所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中的各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；
R2a是選自下組的取代基氫、鹵素、氰基、雜芳基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)3Rc、-Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcV)＝NV、-N(V)C(Rc)＝NV、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcV)＝NV、-X2N(V)C(Rc)＝NV、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2S(O)3Rc、-S(O)2NRcRd、-X2S(O)2NRcRd、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3；
R2c和R2d各自是獨立地選自下組的取代基鹵素、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-C(O)Rc、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd和-NRd-X2CO2Rc；
各R3a取代基獨立地選自下組氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-S(O)2Rh、-S(O)2Rh、-S(O)3Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3S(O)2Rh、-X3S(O)3Rf、-X3S(O)2NRfRg、-X3CN、-C(C＝NORf)NRfRg、X3SO3Rf、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-Y、-X3Y和X3N3，其中Y選自五元或六元芳環(huán)、五元或六元雜芳環(huán)和三元至八元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述的Y基團任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh和-S(O)2NRfRg，其中各X3獨立地是C1-4亞烷基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中X3、Rf、Rg和Rh中的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中的各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，具有頂端a、b、c和d的六元稠環(huán)是稠合吡啶、稠合嘧啶環(huán)，或其N-氧化物。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，具有頂端a、b、c和d的六元稠環(huán)是稠合吡啶環(huán)，或其N-氧化物。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，具有頂端a、b、c和d的六元稠環(huán)是稠合嘧啶環(huán)，或其N-氧化物。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，具有頂端a、b、c和d的六元稠環(huán)是稠合吡嗪環(huán)，或其N-氧化物。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，具有頂端a、b、c和d的六元稠環(huán)是稠合噠嗪環(huán)，或其N-氧化物。
10.如權利要求1，5，6，7，8和9中任一項所述的化合物，其特征在于，各R3a是獨立地選自下組的基團氫、鹵素、-ORf、-NRfRg、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)3Rf、-S(O)3Rh、-X3C(O)2Rf、X3S(O)3Rf、-S(O)2NRfRg、-X3S(O)2NRfRg、-Rh、-CN、X3NRfRg、NRgC(O)Rf、X3N3和Y，其中的Y是五元至六元芳環(huán)、五元或六元雜芳環(huán)或者三元至八元的雜環(huán)烷基環(huán)，選自下組高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡喃基、四氫呋喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和噻唑基，任選被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-CN，其中，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，各Rh獨立地選自下組C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中，Rf、Rg和Rh的脂族部分任選進一步被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中，Ro是未取代的C1-6烷基。
11.如權利要求1或10所述的化合物，其特征在于，m是0-2。
12.如權利要求1或11所述的化合物，其特征在于，m為0-1。
13.如權利要求11所述的化合物，所述化合物具有式Ia。
14.如權利要求11所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ib。
15.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R3a基團中的一個選自下組-Y和-X3-Y，其中的Y選自下組高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡喃基、四氫呋喃基、哌嗪基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡地嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基和噁二唑基，可任選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh和-CN，其中，Rf和Rg各自獨立地選自下組H、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基。
16.如權利要求15所述的化合物，其特征在于，Y選自下組苯基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基、噁二唑基和噻唑基，它們各自任選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh和-CN，其中，Rf和Rg各自獨立地選自下組H、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基，各Rh獨立地選自下組C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基。
17.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，m為0或1；R2a是氫。
18.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a選自下組氫、F、Cl、Br和I。
19.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，在吡唑環(huán)上的R3a部分是氫、鹵素、氯、氟、溴、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噻唑基、-Rh或氰基。
20.如權利要求1或19所述的化合物，其特征在于，R1存在時，選自下組-CO2H或C1-4烷基，任選被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。
21.如權利要求19所述的化合物，其特征在于，R1是甲基；m是0-2。
22.如權利要求1或17所述的化合物，其特征在于，R3a取代基中至少一個選自下組鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，其中的脂族部分任選被1-3個選自下組的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro是未取代的C1-6烷基。
23.如權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2c選自下組F、Cl、Br、CN、NO2、-CO2CH3、-C(O)CH3和-S(O)2CH3。
24.如權利要求1或23所述的化合物，其特征在于，R2d選自下組-SRc、-OX2-ORc、-X2-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-Re和-ORc。
25.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2c和R2d各自獨立地選自下組氫、鹵素、F、Cl、Br、I和ORc。
26.如權利要求14所述的化合物，所述化合物是具有選自下組的結構式的化合物或其N-氧化物
式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；各R3a獨立地選自下組氫、鹵素、C3-6雜環(huán)烷基、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基和噻唑基。
27.如權利要求26所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端a是N。
28.如權利要求26所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端b是N。
29.如權利要求26所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端c是N。
30.如權利要求26所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端d是N。
31.如權利要求14所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有選自下組的結構式的化合物或其N-氧化物
式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R2a選自下組F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2和-CH＝N-OH；環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)、所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；各R3a獨立地選自下組氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基和噻唑基。
32.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端a是N。
33.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端b是N。
34.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端c是N。
35.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端d是N。
36.如權利要求13所述的化合物，所述化合物是具有選自下組的結構式的化合物或其N-氧化物
R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc利-NRdC(O)Rc；環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；各R3a獨立地選自下組氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基和噻唑基。
37.如權利要求36所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端a是N。
38.如權利要求36所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端b是N。
39.如權利要求36所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端c是N。
40.如權利要求36所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端d是N。
41.如權利要求13所述的化合物，所述化合物是具有選自下組的結構式的化合物或其N-氧化物
其中R2c是鹵素，氰基或硝基；R2d選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc和-NRdC(O)Rc；R2a選自下組F、Cl、Br、I、-CO2Me、-CONH2、CN、噁唑基、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2和-CH＝N-OH；環(huán)頂端a、b、c和d各自獨立地選自N和C(R3a)，所述環(huán)頂端中的一個或兩個是N；各R3a獨立地選自下組氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、-S(O)2Rh、氨基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基和噻唑基。
42.如權利要求41所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端a是N。
43.如權利要求41所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端b是N。
44.如權利要求41所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端c是N。
45.如權利要求41所述的化合物，其特征在于，環(huán)頂端d是N。
46.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自表1中列出的化合物，或其藥學上可接受的鹽和其N-氧化物。
47.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自表2中列出的化合物，或其藥學上可接受的鹽和其N-氧化物。
48.一種藥物組合物，所述組合物含有藥學上可接受的賦形劑或載體和權利要求1所述的化合物。
49.如權利要求48所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物形成為支架或支架-移植器件。
50.一種治療CCR1-介導的疾病或癥狀的方法，所述方法包括給予有此需要的對象以治療有效量的權利要求1-49和權利要求56-59中任一項所述的化合物。
51.如權利要求50所述的方法，所述CCR1-介導的疾病或病癥是一種炎性癥狀。
52.如權利要求50所述的方法，其特征在于，所述CCR1-介導的疾病或病癥是一種免疫調節(jié)疾病。
53.如權利要求50所述的方法，其特征在于，所述CCR1-介導的疾病或病癥選自類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、移植物排斥、再狹窄、皮炎、濕疹、蕁麻疹、血管炎、炎性腸病、食物過敏、哮喘、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、牛皮癬、紅斑狼瘡、骨關節(jié)炎、中風、再狹窄和腦脊髓炎。
54.如權利要求50所述的方法，其特征在于，所述給藥是口服，腸道外，直腸，經(jīng)皮，舌下，經(jīng)鼻或局部給藥。
55.如權利要求50所述的方法，其特征在于，所述化合物是與一種消炎劑、止痛劑、抗增生劑、代謝抑制劑、白細胞遷移抑制劑或免疫調節(jié)劑合并施用的。
56.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R3a選自下組氫、鹵素、-ORf、NRfRg、-Rh、-Y、-CN、X3N3、-SO2Rh、X3NRfRg、X3Y、-S(O)3Rf、-C(C＝NORf)NRfRg、-NO2和-NRgC(O)Rf，其中Y是任選被取代的選自下組的基團苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基和嗎啉基，Rh是任選被取代的選自下組的基團C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-8環(huán)烷基，Rf和Rg各自獨立地是選自下組的任選被取代的基團氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C3-8環(huán)烷基。
57.如權利要求56所述的化合物，其特征在于，R3a選自下組氫、氟、氯、溴、碘、氨基、-CH3、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、噁二唑基、-NHC(O)CH3、-CN、CH2N3、CH2SO3H、NO2、-(C＝NOH)NH2、-S(O)2CH3和CH2NH2。
58.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a選自下組氫、F、Cl、Br和I。
59.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2c和R2d各自獨立地選自下組氫、鹵素、F、Cl、Br、I和ORc。
全文摘要
提供能用作CCR1受體的潛在拮抗劑的化合物，該化合物具有體內抗炎活性。所述化合物一般是芳基哌嗪衍生物，可用于藥物組合物，還提供了CCR1介導的疾病的治療方法，以及在鑒別競爭性CCR1拮抗劑的試驗中用作對照。
文檔編號C07D487/06GK101242839SQ200680030409
公開日2008年8月13日 申請日期2006年6月22日 優(yōu)先權日2005年6月22日
發(fā)明者張朋烈, A·M·K·朋內爾, J·J·K·賴特, 偉 陳, M·R·勒勒蒂, 李延東, 李連發(fā), 元 徐 申請人:凱莫森特里克斯股份有限公司