專利名稱：二苯并[b,f][1,4]氧雜氮雜*化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明大體上涉及二苯并[b, f] [I, 4]氧雜氮雜革化合物，更具體地涉及11_(哌嗪-1-基)苯并[b, f] [I, 4]氧雜氮雜革化合物。
背景技術：
血清素(serotonin)或5_羥色胺(5-HT)在哺乳動物身體機能中起著重要作用。在中樞神經系統(tǒng)中，5-HT是重要的神經遞質和神經調質，在不同的行為和應答如睡眠、進食、運動(locomotion)、感知疼痛(perceiving pain)、學習和記憶、性行為、控制體溫和血壓中涉及所述5-HT。在脊柱中,血清素在傳入性外周傷害性感受器(afferent peripheralnociceptor)的控制系統(tǒng)中起著重要作用(Moulignier, Rev.Neurol.150:3-15, (1994))。在心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)中的外周功能也已歸結于5-HT。已發(fā)現(xiàn)5-HT介導多種收縮、分泌和電生理作用，包括 血管平滑肌收縮和非血管平滑肌收縮及血小板聚集(Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982 ；Boullin, Serotonin In MentalAbnormalities 1:316 (1978) ；Barchas,et al., Serotonin and Behavior, (1973))。5-HT2A受體亞型(也稱為亞類)在人腦中廣泛而離散地表達，包括假設在高等認知和情感功能(higher cognitive and affective functions)的調節(jié)中所涉及的許多皮層區(qū)域、邊緣(limbic)區(qū)域和前腦區(qū)域。血清素受體是作為細胞通訊的轉導器(transducer)而發(fā)揮作用的跨膜蛋白的大型人基因家族中的成員。它們存在于各種細胞類型(包括神經元和血小板)的表面，其中一旦它們被其內源性配體血清素或其外源性給予的藥物活化，它們就改變其構象結構，并隨后與細胞信號傳導的下游介質相互作用。這些受體中的多種，包括5-HT2A亞類，是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，其通過活化鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G-蛋白)而傳導信號，這導致第二信使分子如環(huán)腺苷酸、磷酸肌醇和二酰甘油的產生或抑制。然后這些第二信使介導多種細胞內酶(包括激酶和離子通道)的功能，這最終影響細胞的興奮性和功能。通常，已假定這些受體以靜止狀態(tài)(quiescent state)存在，除非通過與激動劑(使受體活化的藥物)結合來活化。目前認識到的是，許多(或大多數(shù))GPCR單胺受體，包括血清素受體，可在沒有其內源性激動劑的情況下以部分活化的狀態(tài)存在。這種增加的基礎活性(組成性活性(constitutive activity))可被稱為逆激動劑(inverse agonist)的化合物所抑制。激動劑和逆激動劑兩者在受體處都具有內在的活性，即它們可分別使這些分子活化或鈍化。相反地，經典拮抗劑或中性拮抗劑(neutral antagonist)與激動劑和逆激動劑就到達受體而進行競爭，但經典拮抗劑或中性拮抗劑不具有對升高的基礎或組成性受體應答進行抑制的內在能力。
已經鑒定了至少15種遺傳學不同的5-HT受體亞型，并將它們指定到七個家族(5-HIV7)之一中。每種亞型都顯示出獨特的分布、對各種配體的優(yōu)先選擇和功能上的相關性。血清素可以是各種類型病理學病癥中的重要組分，這些病理學病癥如精神障礙(抑郁癥、攻擊性(aggressiveness)、驚恐發(fā)作(panic attack)、強迫癥(obsessivecompulsive disorder)、精神病、精神分裂癥(schizophrenia)、自殺傾向)、神經變性疾病(阿爾茨海默型癡呆(Alzheimer-type dementia)、帕金森綜合征(Parkinsonism)、亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s chorea))、食欲缺乏(anorexia)、食欲過盛(bulimia)、與酒精中毒相關的病癥(disorder associated with alcoholism)、腦血管意外(cerebral vascularaccident)和偏頭痛(Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S(1999) ；Barnes& Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152(1999) ；Glennon, Neurosc1.BiobehavioralRev.，14:35(1990))。最近的證據有力地表明在以下醫(yī)學病癥的病因學中涉及5_HT2受體亞型:如高血壓、血栓形成、偏頭痛、血管痙攣(vasospasm)、缺血、抑郁癥、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙(sleep disorder)和食欲障礙(appetite disorder)。精神分裂癥是特別具有破壞性的神經精神病障礙(neuropsychiatricdisorder)，其影響約1%的人口 。已經估計的是，用于診斷和治療受這種疾病影響的個體以及他們所喪失的社會生產力的總財政費用超過美國國民生產總值(GNP)的2%。當前的治療主要涉及用稱為抗精神病藥的一類藥物進行藥物治療?？咕癫∷帉τ诟纳脐栃园Y狀(如幻覺和妄想)是有效的，然而它們往往不能改善陰性癥狀(如社交和感情退縮(socialand emotional withdrawal)、情感淡漠和言語貧乏(poverty of speech))。目前，開具九種主要類別的抗精神病藥的處方以治療精神病癥狀。然而，這些化合物的使用受其副作用分布的限制。幾乎所有“典型的”或較老代的化合物都對人運動功能具有顯著的不良反應。這些“錐體外”副作用(這樣稱呼是因為它們作用于調節(jié)性人運動系統(tǒng)(modulatory human motor system))既可以是急性的(如張力障礙反應(一種可能威脅生命但罕見的神經阻滯性惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome))),也可以是慢性的(如靜坐不能(akathisias)、震顫(tremor)和遲發(fā)性運動障礙(tardive dyskinesia))。因此，在藥物開發(fā)方面的努力已集中于不具有這些不良反應的較新的“非典型”藥物。已顯示抗精神病藥與很多種中樞單胺能神經遞質受體相互作用，這些中樞單胺能神經遞質受體包括多巴胺能受體、5-羥色胺能受體、腎上腺素能受體、毒蕈堿受體和組胺能受體。這些藥物的治療作用和不良反應可能通過不同的受體亞型和抗精神病藥激動或拮抗各種受體亞型的程度來介導。這些受體亞型之間的高度遺傳學和藥理學同源性已經妨礙了下述藥物化合物(上文和本申請其它地方提及的抗精神病藥和其它適應癥)的開發(fā)，所述藥物化合物在沒有不期望的副作用或具有可接受降低的不期望副作用的情況下具有期望的藥理學分布。

發(fā)明內容
本發(fā)明一個方面提供了具有式I所繪結構的化合物及其藥用鹽:
權利要求
1.具有以下結構的化合物或其藥用鹽:
2.權利要求1的化合物，其中R3為-(C0-C6烴基)C(O) ORe、- (C0-C6烴基)C (O)NRV - (C0-C6 烴基)C (O) NRaR19, - (C0-C6 烴基)C (O) NR192 或-(Ctl-C6 烴基)-C (O) NR200
3.權利要求2的化合物，其中R3為-(Ctl-C6烴基)C(O) ORe。
4.權利要求3的化合物或其鹽，其中烴基各自為烷基。
5.權利要求3的化合物或其鹽，其中R1和R2中的至少一個為-F、-Cl、-Br或-1。
6.權利要求 3的化合物或其鹽，其中X和y都為O。
7.權利要求3的化合物或其鹽，其中所有的w、X和y都為O。
8.權利要求3的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有S構型。
9.權利要求3的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有R構型。
10.權利要求3的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有混合的構型。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]氧雜氮雜化合物、它們的鹽和它們的藥用組合物，其中各變量如本申請中所定義。本發(fā)明還描述了制備這些化合物的方法。這些化合物可用于治療以下病癥，如精神分裂癥、抗治療性精神分裂癥、雙相性精神障礙、精神病性抑郁癥、抗治療性抑郁癥、與精神分裂癥相關的抑郁癥、抗治療性OCD、孤獨癥、老年性精神病、精神病性癡呆、L-DOPA誘導的精神病、精神性煩渴、神經障礙的精神病癥狀、睡眠障礙。
文檔編號C07D413/04GK103214473SQ20121039136
公開日2013年7月24日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權日2007年3月15日
發(fā)明者賽勒斯.貝克, 考特尼.魯賓斯, 賈森.亞當斯, 莫尼卡.帕姆, 帕斯卡爾.德魯茲格拉 申請人:ARYx醫(yī)療有限公司