專利名稱：4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物的制作方法
4-苯基-6-取代的-嘧咬-2-腈衍生物本發(fā)明涉及4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，包含上述衍生物 的藥物組合物，以及這些衍生物制備用于治療組織蛋白酶K相關(guān)疾病例 如骨質(zhì)疏松和動(dòng)脈粥樣硬化的藥物的用途。半胱氨酸蛋白酶代表一類其特征在于在酶催化部位上存在半胱氨 酸殘基的肽酶，這類蛋白酶與蛋白質(zhì)的正常降解和加工有關(guān)。很多病 理病變或疾病都是半胱氨酸蛋白酶活動(dòng)異常例如過度表達(dá)或活動(dòng)增強(qiáng) 的結(jié)果。半胱氨酸組織蛋白酶例如組織蛋白酶B、 K、 L、 S、 V、 F是一 類涉及各種不同病變的溶酶體酶，這些病變包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、腫瘤、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫 性疾病和傳染性疾病。組織蛋白酶K具有強(qiáng)烈的溶膠原、彈性酶和明膠酶活性(Br omme等 人，J.Biol，Chem， 271， 2126-21 32， 1996)，主要表達(dá)在破骨細(xì)胞中 (Bromme和Okamoto，Biol. Chem. Hopp-Seyler， 376， 379-384， 1995)。 它可以裂解關(guān)鍵骨基質(zhì)蛋白，包括膠原類型I和II (Kaffienah等 人，Biochem.J. 331, 727-732, 1998)、明膠、骨橋蛋白和骨連接素，上 述行為與正常的骨生長(zhǎng)和重塑所必需的細(xì)胞外基質(zhì)代謝有關(guān)(Bossard 等人，J. Biol. Chem. 271， 12517-12524, 1996)。抑制組織蛋白酶K將導(dǎo) 致破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨再吸收的減少。因此，組織蛋白酶K抑制劑代表了 用于治療人疾病狀態(tài)例如骨質(zhì)疏松的新治療劑。Sukhova等人(J.Clin. Invest. 102， 576-583， 1998)后來證實(shí)了在形成人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中遷移進(jìn)入并聚集的細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)也合成 強(qiáng)效的彈性酶組織蛋白酶K和S?；|(zhì)降解，特別是在這類斑塊纖維帽中的降解，是粥樣硬化損傷脫穩(wěn)定化的關(guān)鍵步驟。因此，在損傷纖維 帽基礎(chǔ)上賦予結(jié)構(gòu)完整性的細(xì)胞外基質(zhì)組分膠原和彈性蛋白的代謝可 以關(guān)鍵性地影響動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)，例如由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起的冠狀動(dòng)脈血栓形成。因此，在容易破裂的斑塊部位上抑制組織蛋白酶K和/或S代表了預(yù)防上述事件的有效途徑。與組織蛋白酶K一樣，組織蛋白酶S也具有強(qiáng)烈的促彈性組織離解 (Arch. Biochem. Biophys. ， 299， 334-339， 1992; J. Biol. Chem. ， 267， 72 58-7262， 1992)和溶膠原活性(Biochem. J. ， 256， 433-440， 1998)。患病 人群的動(dòng)脈同時(shí)過度表達(dá)組織蛋白酶K和S，且具有作為半胱氨酸蛋白 酶最豐富的內(nèi)源性抑制劑的半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的往復(fù)缺陷 (J. Clin. Invest. 102， 5T6-5g3， 1998; J. CHn. rnve化104， n91-ir97 ，1999)。 Sukhova等人(J. Clin. Invest. 111， 897-906， 2003)已經(jīng)證實(shí)， 缺乏組織蛋白酶S減輕了缺乏LDL受體小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。Bromme等 人(Biochem. Biophys. Research Comm. , 312， 1019-1024， 2003)也證實(shí)， 組織蛋白酶K和S能夠在體外降解HDL3和不含的脂質(zhì)apoA-I。這進(jìn)一步 說明組織蛋白酶K和S可作為動(dòng)脈粥樣硬化的治療靶。據(jù)顯示，組織蛋白酶S是與人和小鼠抗原遞呈細(xì)胞中不變鏈處理相 關(guān)的關(guān)鍵酶(J. Clin. Invest. 110， 361-369, 2002)。上述不變鏈處理可 以調(diào)節(jié)MHC類別II功能，且與自身免疫病變有關(guān)。Saegusa等人 (J. Clin. Invest. 110， 361-369， 2002)后來證實(shí)組織蛋白酶S在體內(nèi)的 抑制作用改變了自身抗原遞呈和器官特異性自身免疫性的形成。在WO 03/020287 (Novartis Pharma GMBH)中還公開了組織蛋白 酶S的mRNA在慢性疼痛的動(dòng)物模型中顯示正向調(diào)節(jié)，并且組織蛋白酶S 抑制劑的施用在這些動(dòng)物中引起機(jī)械性痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)。4-氨基-嘧啶-2-腈衍生物已被作為組織蛋白酶K和/或S抑制劑公 開在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/020278 (Novartis Pha簡(jiǎn)GMBH)中，同時(shí) 在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的4-氨基-嘧啶-2-腈衍生物最近也被作為組織蛋白酶S 抑制劑公開在WO 04/000819 (ASTRAZENECA AB)中。吡咯并-嘧啶同樣 作為組織蛋白酶K和/或S抑制劑被爿/S開在WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH)和WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB)中?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物<formula>formula see original document page 7</formula>通式I其中R表示l-3個(gè)任選的獨(dú)立選自(Ch)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)囟素 取代)，(d-4)烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)閨素取代)和卣素的取代基；X是NR" 0或S; R!是H或(Ch )烷基；Y是(C卜4)烷基、節(jié)基或(Ch )烷基，它們被選自0H、 ( C-4)烷 氧基、NR2R3、包含1或2個(gè)選自0， S和Nl的雜原子的4-8元飽和雜環(huán)， 和包含1-4個(gè)N原子的5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)取代；或^和Y和與其鍵接的氮一起形成5-8元飽和雜環(huán)，其任選包含另一 個(gè)選自0、 S、 N^和N0的雜原子；該環(huán)任選地被NR^或l到4個(gè)(d—3)烷基取代；R2和Rs獨(dú)立地是H或(C!H)烷基；或R2和R3和與其鍵接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，其任選包含另一 個(gè)選自0、 S和NR4的雜原子；l是H、 (CH)烷基、(Cw)環(huán)烷基、(Ch)環(huán)烷基(Ch)烷基、 (Ch )烷氧基(Ch )烷基、千基、酰胺基(Cw )烷基、(d-6)烷氧 基羰基(Cw )烷基或羧基(Ch )烷基；或其可藥用鹽是組織蛋白酶K和組織蛋白酶S的抑制劑，因而可用 于制備治療組織蛋白酶K和組織蛋白酶S相關(guān)病變例如動(dòng)脈粥樣硬化、 骨病如骨質(zhì)疏松、炎癥和免疫障礙如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化， 以及慢性痛如神經(jīng)性疼痛的藥物。通式I的定義中使用的術(shù)語(Ch)烷基是指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的支 化或未支化烷基，如己基、戊基、3-曱基-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(Cw)烷基是指具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的支化或未支化烷基，如 丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和曱基。通式I的Y的定義中使用的術(shù)語(Ch)烷基同樣是指具有2-6個(gè)碳 原子的支化或未支化烷基，如己基、戊基、3-甲基-丁基、丁基、異丁 基、叔丁基、丙基、異丙基和乙基。術(shù)語(Cw)環(huán)烷基是指具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)己基、 環(huán)戊基、環(huán)丁基和環(huán)丙基。在通式I的定義中，R2和R3可以和與其鍵接的氮一起形成4-8元飽和 雜環(huán)，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或lH-氮雜萆環(huán)。這類環(huán)可以含有一 個(gè)或多個(gè)選自0、 S或NRs的其它雜原子以形成例如嗎啉、硫代嗎啉、六 氫-l，4-氧氮雜萆、哌嗪、高哌嗪、咪唑啉或四氫噻唑環(huán)的環(huán)。Y的定義中使用的術(shù)語包含1或2個(gè)選自0、 S和NR,的雜原子的4-8元 飽和雜環(huán)的例子是環(huán)例如嗎啉-4-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-l-基和哌啶 -1-基。通式I的Y的定義中使用的術(shù)語包含1-4個(gè)N原子的5或6元芳族雜環(huán) 基團(tuán)的例子是環(huán)例如吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基和四唑-5-基。在通式I的定義中，R,和Y可以和與其鍵接的氮一起形成5-8元雜 環(huán)，其任選地包含另一個(gè)選自0、 S、冊(cè)4和冊(cè)的雜原子。這種環(huán)的實(shí)例 是哌啶-l-基、哌嗪-l-基、4-氧代-哌嗪-l-基和二氮雜環(huán)庚烷-l-基。術(shù)語卣素是指F、 Cl、 Br或I。當(dāng)卣素是烷基上的取代基時(shí)，優(yōu)選F。 優(yōu)選的被面素取代的烷基是三氟甲基。在本發(fā)明中優(yōu)選的是根據(jù)通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍 生物，其中R表示在該4-苯基的間位上的三氟曱基取代基。進(jìn)一步優(yōu)選的是其中X是NId的化合物。本發(fā)明的尤其優(yōu)選的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物是 -4- (哌嗪-l-基)-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； -4- (4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-6-(三氟曱基苯基)-嘧啶_2-腈； -4- [1， 4] 二氮雜環(huán)庚烷-l-基-6- ( 3-三氟甲基苯基) -嘧啶-2-腈;-4-[甲基-(l-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧咬-2-腈；-4-[ (1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶 -2-腈；-4- (4-曱氧基-3-三氟曱基苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈； -4- ( 2-哌啶-1-基-乙氧基)-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； -4-[4- (2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-請(qǐng)；-4- (4-氨基甲?；谆?哌嗪-l-基)-6- (3-三氟甲基苯基)-嗜啶-2-腈；-4- (4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； -4- [4- ( 2-羧乙基)-哌溱-l-基]-6- ( 3-三氟曱基苯基) -嘧啶-2-腈；-4- (4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-l-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4-( 3， 3， 4-三甲基-哌溱-l-基)-6-( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4- (4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6- ( 3-三氟甲基苯基) -嘧咬-2-腈；-4-(羧曱基-氨基)-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2_腈；-4- ( 2-嗎啉-4-基-乙氧基)-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4- ( 2-二乙基氨基-乙氧基)-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈。本發(fā)明另 一方面提供了藥物組合物，其含有與可藥用輔劑相混合 的具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，或其可藥用鹽。通式I的4-苯基-6-取代的-嗜啶-2-腈衍生物可以通過使用通常在 有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行制備。例如，其中X表示NR"并且Ri、 R和Y具有此前限定的意義的通式I的化合物可以如方案1所示制備。2-甲基硫烷基-4，6-二氯嘧啶(II)與具有通式R「NH-Y (其中存在于Y中的任何其它官能團(tuán)都可以攜帶合適的保護(hù)基)的胺的反應(yīng)提供具有通式(ni)的化合物。在適合的溶劑如二氣甲烷、甲醇、乙腈或水或這些溶劑的混合物中，用氧化反應(yīng)試劑如OXONE0、間氯過苯曱酸(MCPBA )、 過氧化氫、Nal04將具有通式(III)的硫醚氧化產(chǎn)生具有通式(IV) 的砜。通式(IV)的砜與芳基硼酸或其它芳基金屬反應(yīng)試劑的鈀或其 它過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)提供通式(V)的聯(lián)芳基衍生物，該聯(lián)芳基 衍生物在(V)的磺?；Y(jié)構(gòu)部分用氰化物，例如氰化鈉取代，并隨后 除去任何保護(hù)基后提供通式(VI)的4-苯基-6-取代的-嗜啶-2-腈衍生 物。方案ln人nn人nOl , (An[Pd]CIA^CI> 〗ArB(OH)2(II)(l") R1(iv) R'NaCN通式(VI)的化合物還可以表示可以由其制備本發(fā)明的進(jìn)一步的 化合物的中間化合物。它們的一個(gè)實(shí)例在方案2中進(jìn)行了描述，其中受 叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的通式(VI)的化合物(其中^和Y和與其鍵 接的氮一起形成哌嗪環(huán))被脫保護(hù)成通式(VII)的化合物，在堿(例 如DIPEA、 K2C03)在適合溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中的的存在下，用 式RrX(其中R,具有此前限定的含義，X是閨素)的烷基卣對(duì)該通式(VII ) 的化合物進(jìn)行N-烷基化提供具有通式(VIII)的化合物。方案2TFABocR4X， ~ 、R4(V川)(Vl> (VII) 或者，通式(VIII)的化合物可以由通式(VII)的化合物通過使用醛和還原劑例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或樹脂粘合劑還原劑(方案3)進(jìn)行還原氨基化來制備。方案3(VII) ,在另一個(gè)方法中，如在方案4中所示，用羥乙胺代替2-甲基硫烷基 -4， 6-二氯嗜啶提供通式(IX)的化合物，該化合物可以通過使用硼酸 進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為通式(X)的聯(lián)芳基衍生物。(X)中的 硫醚基團(tuán)的氧化產(chǎn)生作為產(chǎn)物的通式(XI)的砜。如方案l中所述的對(duì) 該砜隨后的氰化產(chǎn)生通式(XII)的腈。通過使用Dess-Martin或其它 試劑對(duì)通式(XII )的化合物中的伯醇進(jìn)行氧化提供通式(XIII )的醛。 用通式HNR2R3的伯或仲胺對(duì)(XIII)進(jìn)行還原氨基化和使用三乙酰氧基 硼氫化鈉或另一種還原劑提供作為本發(fā)明的進(jìn)一步的化合物的通式 (XIV)的化合物。方案4(XIV)在如方案5中所述的又一種方法中，由4-氨基-2-甲基硫烷基-6-氯嘧啶(XV)開始，Suzuki或另一種類型的過渡金屬催化的交叉偶聯(lián) 反應(yīng)產(chǎn)生通式(XVI)的聯(lián)芳基衍生物，該衍生物的6-氨基可以通過重氮化而轉(zhuǎn)變成羥基以產(chǎn)生通式(XVII)的化合物，用P0Cl3處理該化合 物產(chǎn)生通式(XVIII)的4-氯-嘧啶衍生物。隨后使用氫化鈉作為堿使 (XVIII)與醇發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生作為產(chǎn)物的通式(XIX)的化合物。 將該硫醚氧化為砜(XX)和隨后對(duì)該砜進(jìn)行氰化產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的進(jìn) 一步的2-氛基嘧啶衍生物(XXI)。 方案5在另一種方法中，通式(I)的化合物可以根據(jù)方案6進(jìn)行人工合 成。在回流溫度下在甲醇中用鹽酸處理通式(XXI)的化合物將該腈結(jié) 構(gòu)部分轉(zhuǎn)化為曱基酯，同時(shí)伴隨著芐基的除去以產(chǎn)生通式(XXII)的 化合物。氨解和隨后用POCh進(jìn)行處理產(chǎn)生作為關(guān)鍵中間體的通式 (XXIV)的6-氯化物衍生物，由該衍生物通過與通式H-X-Y(其中X和Y 具有此前限定的含義)的親核試劑反應(yīng)獲得通式I的本發(fā)明的化合物。方案6<formula>formula see original document page 13</formula> (1)在帝r備其中Y含有堿性胺氮原子(以NR2R3或Nl形式)的通式I的4-苯基-6-取代的-嗜啶-2-腈衍生物時(shí)，這種氮將被例如酸不穩(wěn)定的叔丁 氧羰基(Boc)保護(hù)基團(tuán)臨時(shí)保護(hù)。其它適合在合成過程中用于臨時(shí)被保 護(hù)的官能基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的，例如Wuts，P.G.M.和 Greene, T. W. : Protective Groups in Organic Synthesis,第三 版，Wiley, New York,1999?？梢詾橛坞x堿形式的本發(fā)明化合物可以從反應(yīng)混合物中以可藥用 鹽的形式分離。所述可藥用鹽還可以通過使用有機(jī)或無機(jī)酸處理通式I 的游離堿而得到，該有機(jī)或無機(jī)酸例如是，但不限于鹽酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙 二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血本發(fā)明化合物可以以溶劑化和非溶劑化形式存在，包括水合物形 式。 一般來說，溶劑化形式等價(jià)于非溶劑化形式，它們均旨在包括在 本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物可以以無定形形式存在，但是多晶型 也是可能的。 一般來說，所有的物理形式對(duì)于本發(fā)明預(yù)期用途而言是 等價(jià)的，并且均旨在包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物及其鹽可以在其側(cè)鏈R、 ^和Y的一或多個(gè)上含有手性中心，因而可以以純對(duì)映體形式、或?qū)τ丑w混合物形式、或者含有非對(duì)映體的混合物形式獲得。獲得純 立體異構(gòu)體的不對(duì)稱合成方法是本領(lǐng)域熟知的，例如使用手性誘導(dǎo)或由手性中間體開始、對(duì)映選擇性酶轉(zhuǎn)化、在手性介質(zhì)上采用色譜法分離立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w進(jìn)行合成。這類方法在例如Chirality in Industry (A. N. Collins, G. N. Sheldrake和J. Crosby著，1992; John Wiley)中進(jìn)行了描述。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是人組織蛋白酶K和組織蛋白酶S的抑制劑，因 而在本發(fā)明另 一方面可用于治療中，特別是用于制備治療骨質(zhì)疏松、炎性和免疫病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性痛如神經(jīng)性疼痛、以及涉及 骨再吸收異常的其它病變^^佩吉特氏病、骨關(guān)節(jié)炎、溶骨性骨癌和轉(zhuǎn) 移性骨病的藥物。本發(fā)明化合物可以通過腸道或非腸道給藥，對(duì)于人而言，優(yōu)選日 劑量為O. 001-100mg/kg體重，優(yōu)選O. 01-10mg/kg體重。通過與藥學(xué)上 適宜的助劑例如描述在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)Gennaro等人，Remington's Pharmaceutical Sciences,(第 20版，Lippincott Williams & Wilkins， 2000，特另寸參見第5部分Pharmaceutical Manufacturing) 中的輔劑混合，可以將化合物壓制成固體劑量單位例如丸劑、片劑， 或者加工成膠嚢劑或栓劑。借助于藥學(xué)上適宜的液體，化合物還可以 以溶液、懸浮液、乳劑形式使用，例如用作注射制劑或者噴霧劑如用 作鼻腔噴霧劑。為了制備劑量單位例如片劑，可以考慮使用常規(guī)的添 加劑例如填充劑、著色劑、聚合物粘合劑等。 一般來說，可以使用任 何不干擾活性化合物功能的藥學(xué)上可接受的添加劑?？晒┦┯媒M合物的適宜栽體包括以適當(dāng)用量使用的乳糖、淀粉、 纖維素衍生物等、或者它們的混合物。通過下述實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說明。方法一般化學(xué)步驟。所有試劑既可以由常規(guī)商業(yè)來源購得，或者可以 按照文獻(xiàn)步驟使用商購源物質(zhì)合成得到。質(zhì)子NMR CH NMR)在Bruker DPX 400分光計(jì)上獲得，以內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)作為參照。質(zhì)譜記 錄在Shimadzu LC一8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS上。分析性反相LCMS分析在LUNA C18柱(5ni; 30x4. 6 mm)上、在流速為4 ml/min 的梯度條件(9 0%水/ 0. 1 %曱酸至9 0%乙腈/ 0. 1 %甲酸)下進(jìn)行。 簡(jiǎn)稱間氯過氧苯甲酸(MCPBA) ， 二甲基甲酰胺(DMF) ， N-曱基吡咯 烷酮(NMP) ， 二氯甲坑(DCM) ， 二甲亞砜(DMS0)，四氫吹喃(THF )， 1，2-二曱氧乙烷(DME)，高效液相色譜法(HPLC)， 二異丙基乙胺 (DIPEA )，三乙胺(TEA )，寬(br )，單重峰(s )，雙重峰(d )， 三重峰(t)，三氟乙酸(TFA)，叔丁氧碳基(Boc) ， 1-(3-二甲基 氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl (EDCI) ， 1-羥基苯并三唑 (H0Bt) ， 2， 2， 6， 6-四甲基-l-哌啶氧基(TEMPO)。實(shí)施例l:4-(哌嗪-l-基)-6- ( 3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈A: 4- (6-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯 將4， 6-二氯-2-甲基疏烷基嘧啶(10g )溶于二氯甲烷(200 ml )中并添加三乙胺(20.6 g)。在室溫下攪拌該混合物并且分幾份添加哌溱-1-羧酸叔丁酯(9. 54g)。在室溫下攪拌該混合物一整夜。用水 (200ml)然后用鹽水(100ml)洗滌混合物。干燥(MgS(U有機(jī)層然后在減壓下蒸發(fā)以提供作為白色固體的4-( 6-氯-2-甲基-硫烷基-嘧啶-4-基)-哌溱-1-羧酸叔丁酯(17.9 g)。丄HNMR (CDCU: 5 6.11 (s， 1H)， 3.58 (m， 4H) ， 3.44 (m， 4H), 2.42(s， 3H)， 1.41 (s， 9H).4- (6-氯-2-甲基磺?；?嘧啶-4-基)-哌嚷-1-羧酸叔丁酯 向攪拌過的4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-哌溱-1-羧酸叔 丁酯(1 g)在甲醇和水的10: l混合物(25 ml)中的溶液中添加oxone⑧ (過一硫酸鉀；4. 1 g)。在室溫下攪拌所得懸浮液16小時(shí)。在用水(100 ml)稀釋之后，將產(chǎn)物提取進(jìn)入乙酸乙酯(100ml x 3)并用鹽水(100 ml)洗滌合并的有機(jī)物質(zhì)，在MgSOJi干燥并在真空中濃縮以獲得作為 白色固體的4- ( 6-氯-2-甲基磺?；?嗜啶-4-基)-哌溱-1-羧酸叔丁酯 (l.Olg)。!H腿(CDCU: 5 6.60 (s， 1H)， 3.63-3.85 (br s， 4H) ， 3.54-3.59 (m， 4H)， 3.28 (s， 3H) ， 1.49 (s， 9H); MS邊々377.4 (M+l)，畫。C: 4-[2-曱基磺?；?6-( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯向攪拌下的4-( 6-氯-2-甲基磺?；?嘧啶-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔 丁酯(500 mg)在乙醇和甲苯的l: l混合物(10ml)中的溶液中加入3-(三氟曱基)苯基硼酸(277 mg )、碳酸鈉(422 mg )、水(500 m 1 ) 和CombiPhos-Pd6 (30.5 mg )催化劑混合物。在回流下加熱所得懸浮 液3小時(shí)，然后濾過硅藻土并在真空中濃縮以獲得作為黃色油狀物的 4-[2-甲基磺?；?6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-l-羧酸 叔丁酯(720 mg)。工H NMR (CDC1》:5 8. 24 (d， 1H) ， 8. 21 (s， 1H) ， 7. 77 (d， 1H) ， 7. 63 (t，lH)，6. 97 (s，lH),3.83 (br s， 4H) ， 3. 59-3. 62 (m，4H)，3.37 (s，3H)，1.50 (s,9H). MS邁々487.4 (M+l)，簡(jiǎn).D: 4- ( 4-叔-丁氣基羰基-哌嗪-l-基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-腈向攪拌下的4-[2-甲基磺酰基-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嚷-l-羧酸叔丁酯(720 mg)在二甲基亞砜(l"7ml )中的溶液中 加入氰化鈉(72.5 mg))。在室溫下攪拌所得溶液24小時(shí)。在用乙酸 乙酯(100 ml )稀釋之后，然后用水(4 x 50 ml )、鹽水(50 ml )洗 滌，在MgS04上干燥并在真空中濃縮。使用庚烷和乙酸乙酯(2:1)作為洗脫劑將殘留固體上硅膠柱以獲得白色固體(230 mg)。力NMR (CDC13): 5 8. 21 (s， 1H) ，8.20 (d， 1H) ， 7. 76 (d， 1H) ， 7. 62(t，lH)，6. 97 (s，lH)，3. 78 (br s，4H)，3. 59 (m，4H)，1.50 (s，9H). MS邊/z; 434. 3 (M+l)， 100%.E: 4-(哌嗪-l-基)-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸向攪拌下的4- ( 4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-Z-腈(5t)mg)在二氯甲烷(lml)中的溶液中加入三氟 乙酸(250jal)。在室溫下攪拌所得溶液2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混 合物，將殘余物溶于乙腈并使用制備性HPLC純化以獲得作為白色固體 的主題化合物三氟乙酸鹽(6 mg)。'H NMR (MeOD): 5 8.44 (s，lH)，8. 39 (d，lH),7. 83 (d，lH)，7. 73 (t，lH)，7.59 (s， 1H)，4. 10-4. 13 (m， 4H) ， 3. 36-3. 39 (m， 4H). MS邁々, 334. 0 (M+l)，圃.實(shí)施例2a: 4-[4- (2-曱氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6- ( 3-三氟甲 基苯基)-嘧啶-2-腈向攪拌下的4-(哌嗪-l-基)-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈 三氟乙酸鹽(實(shí)施例l; 100mg)和二異丙基乙胺(78y 1)在乙腈(3 ml)中的溶液中加入2-溴代乙基曱基醚(31jil)。在室溫下攪拌所得 溶液16小時(shí)，接著在45X:加熱24小時(shí)。然后添加聚合物鍵接的異氰酸 酯(lramol/g， 300 mg)并在室溫下?lián)u晃該混合物72小時(shí)，然后在真空 中過濾和濃縮。將殘余物溶于二甲基亞砜并使用制備性HPLC純化以獲 得作為白色固體的4-[4- (2-曱氧基乙基)哌噪-l-基]-6- (3-三氟曱 基苯基)-嘧啶_2-腈三氟乙酸鹽(8 mg)。H NMR (MeOD): 5 8.44 (s，lH)，8. 39 (d，lH)，7.84 (d，lH)，7. 73 (t，lH),7. 61(s，lH),3. 77(m，2H)，3. 45(s，3H)，3.43 (m，2H)，3.10-3.75 (m，8H). MS邊々；392.3 (M+l)，薩. 使用相同的步驟合成以下化合物，2b: 4- ( 4-氛基甲酰基甲基-哌嗪-l-基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基) -嘧咬-2-腈^腿(MeOD): 5 8. 44 (s， 1H) ， 8. 39 (d， 1H) ， 7. 84 (d， 1H) ， 7. 73 (t，lH)，7，60 (s，lH)，3. 98 (s， 2H) ， 3. 20-3. 65 (m，8H). MS /zz々391. 5 (M+l)， 100%.實(shí)施例3: 4- (4-異丙基-哌嗪-l-基)-6-(三氟甲基-苯基) -嘧向4-(哌嗪-l-基)-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸 鹽(實(shí)施例l; 50mg)在乙腈(lml)中的溶液中加入二異丙基乙胺(39 ja 1 )和2-溴丙烷(15. 5 y 1 )。將所得溶液在150X:下微波加熱5分鐘。 添加碘化鈉(2mg)并使反應(yīng)混合物在180。C下進(jìn)一步加熱30分鐘。在 真空中濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于甲醇并使用制備性HPLC純化以 獲得4- (4-異丙基-哌嗪-l-基)-6-(三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三 氟乙酸鹽(10mg)。H NMR (MeOD): 5 8. 44 (s， 1H) ， 8. 39 (d, 1H) ， 7. 84 (d， 1H) ， 7. 72 (t， 1H) ， 7. 61 (s， 1H) ， 3. 62 (m， 1H) ， 3. 18-3. 60 (br s， 8H) ， 1. 42 (d， 6H), MS邊々376. 5 (M+l)， 100%.實(shí)施例4: 4-[4- ( 2-叔-丁氧基羰基乙基)-哌嗪-1-基]-6- ( 3-三氟甲基-苯基)嘧啶-2-腈將4_ (哌嗪-l-基)-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸 鹽(112 mg)、丙烯酸ik丁酯(49|al) 、 二異丙基乙胺(59 ja 1 )和 二曱基甲酰胺(O. 2 ml)混合并在45。C下攪拌16小時(shí)。添加甲醇后， 使用制備性HPLC純化產(chǎn)物以產(chǎn)生作為白色固體的4-[4- ( 2-叔-丁氧基 羰基-乙基)-哌嗪-1-基]-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2_腈三氟乙酸鹽(30mg)。^NMR (MeOD): 5 8.44 (s,lH)，8.39 (d，lH)，7. 84 (d，lH)，7.72 (t， 1H) ， 7. 61 (s， 1H) ， 3. 8-4. 3 (m， 4H) ， 3. 41-3. 58 (m， 6H) ， 2. 85 (t， 2H)， 1.50 (s，9H). MS邊/z, 462. 3 (M+l)，簡(jiǎn).實(shí)施例5: 4-[4- (2-羧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6- ( 3-三氟甲基-苯基) -嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽向攪拌下的實(shí)施例4的化合物(22 mg)在二氯曱烷(2 ml)中的溶液中加入三氟乙酸nmr)。在室溫卞攪拌所得溶液l小時(shí)然后在真空中濃縮。然后使用制備性HPLC純化殘余物以獲得作為白色固體的 4-[4- ( 2-羧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽(8.5 mg)。H賺(MeOD): 5 8. 44 (s， 1H) ， 8. 39 (d， 1H) ， 7. 84 (d， 1H) ， 7. 72 (t， 1H) ， 7. 61 (s， 1H) ， 4. 0-4. 21 (br s， 4H) ， 3. 42-3. 55 (br m， 6H) ， 2. 87-2.93 (t，2H). MS邁/z, 406.5 (M+l)，100%.實(shí)施例6: 4- (4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-l-基)-6-(三氟甲基-苯基) -嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽向攪拌下的4-(哌嗪-l-基)-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈 三氟乙酸鹽(Wmg)在曱醇(2 ml)中的溶液中加入環(huán)丙烷羧醛(13 ju 1 )、乙酸(0. 5 ml )和樹脂-鍵接的氰基氬硼化物(l鵬ol/g， 89 mg )。 在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。濾出樹脂并在真空中濃縮該濾液。 將殘余物溶于甲醇并使用制備性HPLC純化以獲得作為白色固體的4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-l-基)-6-(三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟 乙酸鹽(10 mg)。'H NMR (MeOD): 5 8. 44 (s， 1H) ， 8. 40 (d， 1H) ， 7. 84 (d， 1H) ，7.73 (t，lH)，7. 62(s，lH)，3. 1-4. O(br s， 8H) ， 3. 14 (t， 2H) ， 1. 18 (m， 1H) ， 0.83 (m.2H)，0.48 (m，2H). MS /z 々.'388.3 (M+l)，1001同樣使用相同的步驟合成以下化合物。實(shí)施例8: 4- (4-環(huán)丙基-哌"秦-l-基)-6-(三氟甲基-苯基) -嘧 咬-2-腈鹽酸鹽向攪拌下的4-(哌溱-1-基)-6- ( 3-三氟甲基笨基)-嘧啶-2-腈 (100mg )在甲醇(2ml )中的溶液中加入(l-乙氧基環(huán)丙氧基)-三曱 基硅烷(360 jli 1 )、乙酸(173 y 1 )和氰基硼氫化鈉(85mg )。在回 流下加熱所得懸浮液2小時(shí)。用二氯甲烷(20 ml)稀釋該混合物并用 水(3x20 ml)和鹽水(20 ml)洗滌，在MgS04上干燥并在真空中濃 縮以獲得黃色固體，將該黃色固體上使用庚烷和乙酸乙酯的硅膠柱以 獲得85mg 4- (4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-6-(三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈。通過用醚中的HC1 (1M)處理制備作為白色固體的鹽酸(1:1)鹽。^ NMR (MeOD): 5 8.44 (s，lH)，8. 39 (d，lH)，7.84 (d，lH)，7. 73 (t，lH)，7.62 (s， 1H)， 3. 50-3. 68 (m， 8H) 1.31 (t， 1H), 1. 08-1. 12 (br s，2H)， 0.98-1.03 (m，2H). MS邊/z 374. 3 (M+l)，100%.實(shí)施例9: 4- ( 2-羥乙基氨基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-渡A: 2- ( 6-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-基-氨基)-乙醇 向4， 6-二氯-2-曱基硫烷基。密啶(9.75g)在曱醇(150 ml)中的 溶液中加入氨基乙醇(3. 1 g)和三乙胺(7. 5 ml )。在室溫下攪拌該 混合物20小時(shí)。在真空下除去溶劑之后，將殘余物溶于異丙醇(15 ml )中，然后添加醚(30 ml)。通過過濾收集產(chǎn)物。
NMR (MeOD): 5 6.15 (s，lH)，3.69 (t，2H)，3. 50 (br， 2H) B: 2- [2-曱基硫烷基-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氛基]一
乙醇
向含幾滴DME和乙醇的2- ( 6-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-基-氛基) -乙醇(404 mg) 、 3-(三氟曱基)苯基硼酸(384 mg)和碳酸鈉(585 mg)在曱苯(12 ml )的混合物中添加Pd ( PPh3) 4 ( 106 mg)。將所 得懸浮液在150TT下微波加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物濾過硅藻土墊片， 用乙酸乙酯洗涂并在真空中濃縮。將殘留的褐色膠狀物上使用庚烷和 乙酸乙酯(1: 1 )作為洗脫劑的硅膠柱。將所獲得的產(chǎn)物溶于四氫呋喃 并在室溫下與3-氨基-l，2-丙二醇一起攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯
(40ml)稀釋并用lM鹽酸(2x100 ml)、鹽水(40ml)洗滌，在MgS04 上干燥以在真空中濃縮以獲得200mg作為褐色膠狀物的2-[2-甲基硫烷 基-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-乙醇。緩慢地中和所剩 酸性水層，過濾所得白色沉淀并干燥。這樣產(chǎn)生了作為白色固體的 2-[2-曱基硫烷基-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-乙醇
(450mg)。
!H NMR (MeOD):58. 28(s，lH)， 8. 19 (d， 1H) ， 7. 72 (d, 1H)， 7. 63(t，lH)， 6. 69(s，lH)，3. 75(t，2H), 3. 59 (t， 2H) ， 2. 49 (s， 3H). C: 2-[2-甲基磺酰基-6-( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-
乙醇
向攪拌下的2-[2-曱基硫烷基-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-乙醇(450mg)在10: l乙腈/水混合物(llml )中的懸浮液中 添加oxone ( 1. 93g)。在室溫下攪拌所得懸浮液4. 5小時(shí)。在用乙酸乙 酯(100ml )稀釋之后，用水(100ml )、鹽水(50ml )洗滌，在MgS04 上干燥并在真空中濃縮而獲得為黃色膠狀物(493mg)的主題化合物。
工H NMR (MeOD): 5 8. 31 (s， 1H) ， 8. 29 (s， 1H) ， 7. 79 (d, 1H)， 7. 69 (t， 1H) ， 7. 14 (s, 1H) ， 3. 76 (t， 2H) ， 3. 64 (m， 2H) ， 3. 37 (s， 3H).
D: 4- (2-羥基-乙氨基)-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈向攪袢下的2-[2-甲基磺酰基-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-乙醇(493mg)在二甲基亞砜(15ml)中的溶液中加入氰化 鈉(100mg)。在室溫下攪拌所得溶液72小時(shí)。用乙酸乙酯(100 ml) 稀釋之后，用水(100ml)、鹽水(100 ml)洗滌，在MgSOJi干燥并 在真空中濃縮以獲得作為淺黃色固體的主題化合物(380mg)。
'H NMR (MeOD): & 8. 30(s，lH), 8. 22 (s， 1H) ， 7. 80 (d， 1H)， 7. 71 (t， 1H) ， 7. 16 (s， 1H) ， 3. 74 (t， 2H) ， 3. 64 (t， 2H) ， 3. 37 (t， 2H).
實(shí)施例10:《-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
A:向攪拌下的4- (2-羥基-乙氨基)-6- (3-三氟甲基-苯基)— 嘧啶-2-腈(308 mg)在二氯曱烷(5 ml )中的溶液中加入Dess-Mart in 高碘烷(periodinane ) ( 424 mg )并在室溫下攪拌所得懸浮液45分鐘。 用二氯曱烷(50ml)稀釋反應(yīng)混合物并用水(3x50ml)、鹽水(50 ml)洗滌，在MgS04上干燥并在真空中濃縮。
將殘余物濾過使用庚烷和乙酸乙酯(1: 1 )作為洗脫劑的硅膠墊片， 在真空中除去溶劑以獲得作為白色固體的4-(2-氧代-乙氨基)-6-( 3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈。MS m/z: 307. 5 (M+l)。
B:向甲醇(2ml)中的100mg上迷產(chǎn)物中添加嗎啉(57y 1)、乙 酸(0.5 ml)和樹脂-鍵接的氛基氫硼化物(190mg)。在室溫下攪拌 反應(yīng)混合物一小時(shí)，然后將樹脂濾出并在真空中濃縮產(chǎn)物。將殘余物 溶于甲醇并使用制備性HPLC純化以獲得作為白色固體的4-( 2-嗎啉-4-基-乙氨基)-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽(26 mg )。
^ NMR (MeOD): 5 8.33 (s，lH)，8.29 (d，lH)，7. 83 (d，lH)，7. 74 (t，lH),7. 25 (s， 1H)， 3. 78-4. 15 (br s，4H)，3. 91 (t， 2H) ， 3. 25—3. 72 (br s，4H)，3.45 (t，2H). MS邊々378. 5 (M+l)，100%.
實(shí)施例ll: 4- ( 3， 3，4-三甲基-4-氧代-哌嗪-1-基)-6- ( 3-三氟 甲基-苯基)-嘧啶-2-腈<formula>formula see original document page 23</formula>^2-曱基硫烷基-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基胺 在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢柘碌?-氨基-6-氯-2-甲基硫嘧啶(3. 5 g )在 甲苯(45mL)中的溶液中依次加入3-(三氟-甲基)苯基硼酸(4. 15 g)、 碳酸鉀(25 mL， 2M)和四(三苯基膦)鈀(d) (I 16 gK將混合 物加熱到回流十小時(shí)。加入乙酸乙酯(150mL)并用水(2x100 mL ) 洗滌該混合物。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉(100 fflL)洗滌，在硫酸 鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過急驟層析的純化產(chǎn) 生產(chǎn)物2-甲基-硫烷基-6-( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺(3. 45 g) ^ NMR (CDCU : 5 8. 25 (s, 1H) ，8.19 (d， 1H) ， 7. 70 (d， 1H) ， 7. 58 (t，lH)，6. 56 (s，lH)，4. 92 (s，2H)，2.61 (s，3H). MS 286.3 (M+l).
l 2-甲基硫烷基-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶-4-醇 在乙酸(6ml )中將2-曱基硫烷基-6-( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基胺 (2.42 g)加熱到40"C直到溶解。逐滴添加亞硝酸鈉(1.17 g,
在5 ml水中)的溶液并在^x:下繼續(xù)攪拌30分鐘并在9ox:下繼續(xù)攪拌
90分鐘。允許該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾。用水洗滌該濾餅，然 后溶于乙酸乙酯(200mL)并用飽和碳酸氬鈉(2 x 300 ml )洗涂。分 離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生為淺黃色固體 的產(chǎn)物2-甲基硫烷基-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-醇(2. 11 g)。 NMR (CDC13): 5 8.30 (s，lH)，8. 18 (d，lH)，7.71 (d，lH)，7. 61 (t，lH)，6.70 (s，lH),2.72 (s，3H).
^_ 4-氯-2-甲基硫烷基-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶 將2-甲基硫烷基-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-醇(500 mg) 和氯氧化磷(2.5 ml)加熱到回流保持四小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng) 混合物并將殘存的殘余物溶于乙酸乙酯(50 ml )并用水(2 x 30 ml )
23洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓下除去溶劑而產(chǎn)生為褐
色固體的4-氯-2-甲基硫烷基-6-( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(478mg)。 ^ NMR (CDC1》:5 8.35 (s，lH)，8. 28 (d，lH)，7. 78 (d，lH)，7. 67
(t，lH)，7. 41 (s，lH)，2. 66 (s，3H).
5L2-曱基硫烷基-4- ( 3， 3， 4-三甲基哌嗪-l-基)-6- ( 3-三氟甲基
苯基) -嘧咬
在室溫下將二氯甲烷(2 ml)中的4-氯-2-甲基硫烷基-6- (3-三 氟甲基苯基)-嘧啶(200 mg ) 、 3， 3， 4-三甲基-哌嗪二鹽酸鹽(mg ) 和三乙胺(457jul)攪拌一整夜。用二氯甲烷(30 ml)稀釋該混合物 并用水(2x25ml)洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸 發(fā)溶劑而產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在二氧化硅上的急驟層析產(chǎn)生為淺黃色固體的 產(chǎn)物2-甲基硫烷基-4- ( 3， 3， 4-三甲基-哌嗪-l-基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(199 mg)。
丄H NMR (MeOD):.8.38 (s,lH)，8.28 (d，lH)，7.78 (d，lH)，7.67 (t，lH)，6.94 (s，lH)，3. 85 (t，2H)，3.58 (s，2H)，2.67 (t，2H)，2.54 (s， 3H)， 2. 282 (s， 3H)， 1. 09 (s， 6H).
iL2-曱基磺酰基-4-( 3， 3,4-三曱基-4-氧基-哌嗪-1-基)-6-( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶
在室溫下在乙腈(3. 5 ml)、曱醇(1 ml )和水(0. 5 ml )的混 合物中，攪拌2-甲基硫烷基-4- (3，3，4-三甲基-哌嘹-1-基)-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶U88mg)和oxone ( 670 mg)攪拌兩小時(shí)。在 減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘存的殘余物溶于乙酸乙酯(40mL)并用飽和碳 酸鈉(40 ml)洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉干燥上，并在減壓下蒸發(fā) 溶劑而產(chǎn)生產(chǎn)物2-甲基磺?；?4-( 3， 3, 4-三曱基-4-氧基-哌溱-l-基) -6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶。
MS歷/z 445. 5 (M+l).
^_4-( 3， 3,4-三甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-6-( 3-三氟甲基-苯基) -嘧咬-2-腈
在二曱基亞砜(lml )中將2-甲基磺?；?4- ( 3， 3，4-三曱基-4-氧基-哌溱-l-基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(117 mg)和氰化鈉 (27 mg)加熱到45X:保持四小時(shí)。用二氯甲烷(40 ml )稀釋該反應(yīng) 混合物并用水(3x50ml)洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減 壓下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過在二氧化硅上的急驟層析接著通過 制備LCMS將20mg粗產(chǎn)物純化產(chǎn)生為白色固體的4- ( 3， 3，4-三甲基-4-氧基-哌嗪-l-基)-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(7 mg)。
^ NMR (MeOD):5 8.45(s，lH)，8.41(d, 1H)，7. 84
(d，lH)，7.73 (t，lH)，7.66 (s，lH)，4.76 (t，lH)，4. 47 (d，m)，4.13 (m，lH)，3. 85 (m，3H)，3.53 (s，3H)，1.63 (s，3H)，1.59 (s，3H).
實(shí)施例12: 4- ( 3， 3，4-三甲基-哌嗪-1-基)-6- ( 3-三氟曱基-苯 基)-嘧啶-2-腈<formula>formula see original document page 25</formula>
在室溫下在四氫呋喃(500 中將4- ( 3， 3，4-三甲基-4-氧基-哌嗪-l-基)-6-( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈(實(shí)施例ll; 16mg)、 聚(甲基羥基硅氧烷)(8mg)和四(三苯基膦)鈀(0) (5mg)攪 拌三小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)四氫呋喃并將殘存的殘余物溶于二氯曱烷(5 ml)并用水(5 ml)洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上千燥并在減壓下 蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過制備LCMS純化產(chǎn)生作為三氟乙酸鹽的產(chǎn) 物4- (3， 3，4-三曱基-哌嗪-l-基)-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(2.5 mg)。
HNMR (MeOD): 5 8.45 (s，lH)，8.40 (d, 1H)，7. 84 (d，lH)，7. 73 (t，lH)，7. 64 (s，lH)，3. 47 (m，3H)，3. 30 (m，3H),2.89 (s，3H)，1.43 (m， 6H). MS ;t7々376. 7 (M+l).
實(shí)施例13: 4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-6- ( 3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈IIN八Nk 4-[2-甲基硫烷基-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁基酯在室溫下在二氣甲烷(1 ml)將4-氯-2-甲基硫烷基-6- (3-三氟 曱基苯基)-嘧啶U40mg) 、 l-高哌,羧酸叔丁酯(181m1)和三乙 胺(320jli 1 )攪拌一整夜。用二氯曱烷(30ml )稀釋該反應(yīng)混合物并 用水(2x20ml)洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā) 溶劑而產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過在二氧化硅上的急驟層析純化產(chǎn)生為黃色油 的產(chǎn)物4-[2-曱基硫烷基-6- (3-三氟曱基-苯基)-嗜啶-4-基]-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁基酯(185 mg)。NMR (MeOD): .8.19 (s，lH)，8. 12 (d，lH)，7.68 (d，lH)，7. 57 (t，lH)，6. 50 (s，lH)，3. 80 (m，4H)，3.59 (m，2H)，3. 38 (t，lH)，3. 27 (t，lH)，2.57 (s，3H)，1.99 (t，2H)，1.42 (d，9H).lL 4- [2-甲基磺酰基-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-[1， 4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯在室溫下在乙腈(3ml)和水(30Qjil)中將4-[2-甲基硫烷基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基]-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁基 酯(185 mg)和過一硫酸鉀(558 mg )攪拌八小時(shí)。然后用乙酸乙酯 (50 ml)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2x40ral)洗滌。分離有機(jī)物，在甲基磺酰基二二 3-2氟甲k-苯基)-嘧咬-4-基]-[I, 4] 二氮雜環(huán)庚烷 -l-羧酸叔丁基酯(139mg) 。 MS范/z 501.3 (M+l).[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-6-( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽在二曱基亞砜中將4-[2-曱基磺酰基-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基]-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁基酯(139mg)和氰化鈉 (22mg)加熱到45匸保持四小時(shí)。用二氯甲烷(50ml )稀釋該反應(yīng)混 合物并用水(3x 30ml )洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓 下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生產(chǎn)物4-[2-氰基-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氛雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(104mg)。然后將上面產(chǎn)物 溶于二氯甲烷(lml)并冷卻到OX:。添加三氟乙酸(200juL)并攪拌 該混合物十分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過制備性HPLC 純化產(chǎn)生作為白色回體的產(chǎn)物4-[1，4〗二氮雜環(huán)庚烷-1-基-6-{ 3-三氟 甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽(52 mg)。卞腿(MeOD):.8.42 (s，lH)，8. 37 (d，lH)，7.82 (d，lH)，7. 71 (t，lH)，7.45 (s，lH)，4.16 (m， 2H) ， 3. 92 (m，2H)，3. 47 (t，2H)，3. 37 (t，2H)，2.24 (m，2H).實(shí)施例14: 4- (4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6- ( 3-三氟 曱基-苯基)-嘧啶-2-腈在室溫下在曱醇(500|al)中將4-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽(實(shí)施例13; 30 mg)和 甲醛(6 mg， 37wt%水溶液)攪拌十分鐘。添將三乙酰氧基硼氫化鈉 (17mg)添加到反應(yīng)中并繼續(xù)攪拌二小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生 粗產(chǎn)物。通過在二氧化硅上的急驟層析純化產(chǎn)生產(chǎn)物4-( 4-甲基-[1， 4] 二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈(10mg)。^ NMR (MeOD): 5 8.39 (s，lH)，8.36 (d，lH)，7. 82 (d，lH)， 7.71 (t，lH)，7. 30 (s，lH)，4. 10—3. 75 (m，4H)，2. 81 (m，2H)，2.69 (m，2H)，2. 40 (s， 3H) ， 2. 18-1. 96 (m， 2H).MS邁々362. 5 (M+l).實(shí)施例15: 4-芐氧基-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
<formula>formula see original document page 27</formula>AL 2-甲基硫坑基-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶-4-基胺 在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢柘碌?-氛基-6-氯-2-甲基硫嘧啶(3. 5 g )在 曱苯(45mL)中的溶液中依次加入3-(三氟-甲基苯基)硼酸(4. 15 g)、 碳酸鉀(25 mL， 2M)和四(三苯基膦)鈀(0) (1.16 g)。將該混 合物加熱到回流保持十小時(shí)并在室溫下攪拌一周。加入乙酸乙酯 (150mL)并用水(2x 100mL)洗滌該混合物。分離有機(jī)層，用飽和氯 化鈉(100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生粗產(chǎn) 物。通過急驟層析的純化產(chǎn)生產(chǎn)物2-甲基硫烷基-6-( 3-三氟甲基苯基) -嗜啶-4-基胺(3. 45 g)。^NMR (CDC1》5 8.25 (s，lH)，8. 19 (d，lH)，7.70 (d，lH)，7.58 (t，lH)，6. 56 (s，lH)，4. 92 (s，2H)，2.61 (s，3H). MS邁/z 286. 3 (M+l). B: 2-曱基硫烷基-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-醇 在乙酸(6ml)中將2-甲基硫烷基-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -4-基胺(2.42g)加熱到40X:直到溶解。逐滴添加亞硝酸鈉(1.17g， 在最小體積的水中)的溶液并在40X:下繼續(xù)攪拌30分鐘并在90"C下繼 續(xù)攪拌90分鐘。允許該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾。用水洗滌該濾 餅，然后溶于乙酸乙酯(200mL )并用飽和碳酸氫鈉(2 x 300mL )洗滌。 分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生為淺黃色固 體的產(chǎn)物2-曱基硫烷基-6-( 3-三氟-曱基苯基)-嘧啶-4-醇(2. llg )。 ^麗R (CDCU : 5 8.30 (s， 1H) ，8.18 (d， 1H) ， 7. 71 (d， 1H) ， 7. 61 (t，lH),6. 70 (s，lH)，2.72 (s，3H).^_ 4-氯-2-曱基硫烷基-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 在氯氧化磷(15mL)中將2-甲基硫烷基-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-醇(2. llg)加熱到回流保持四小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)氯氧化磷 并將殘存的殘余物溶于乙酸乙酯U00mL)并用飽和氯化鈉(50mL)洗 滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生為棕色 油的產(chǎn)物4-氯-2-甲基硫烷基-6- ( 3-三氟曱基-苯基) -嘧啶(2. 11 g )。 工H腿(CDC13): 5 8. 32 (s， 1H) ， 8. 25 (d， 1H) ，7.80 (d， 1H) ， 7. 65 (t， 1H) ， 7. 41 (s， 1H) ， 2. 66 (s， 3H).4-千氧基-2-甲基硫坑基-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶 向在On下的攪拌下的氫化鈉(630 mg， 60%在礦物油中的分散體) 在四氫呋喃(20 ml)中的懸浮液中添加苯曱醇(1.09 ml)。攪拌該 混合物15分鐘，然后逐滴添加4-氯-2-甲基硫烷基-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶(1.6 g)在四氫呋喃(Mml)中的溶液。允許該反應(yīng)回 暖到室溫并攪拌二小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘存的殘余物溶于二 氯甲烷(200 ml)并用水(2xl50ml)洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉 上干燥并在減壓下除去溶刑而產(chǎn)生粗產(chǎn)物< 2. 5 g> 。在二氧化硅上的 急驟層析產(chǎn)生為黃色固體的4-節(jié)氧基-2-曱基硫烷基-6-( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(1.75 g)。'HNMR (CDC1》5 8.30 (s，lH)，8. 19 (d，lH)，7. 71 (d，lH)，7. 58 (t，lH)，7. 47 (d，2H)，7. 39 (m，3H)，6.86 (s，lH)，5.48 (s，2H)，2. 64 (s， 3H).|!_ 4-芐氧基-2-甲基磺酰基-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶 在室溫下在乙腈(2 ml)和水(200 m 1)中將4-節(jié)氧基-2-甲基硫 烷基-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嗜啶(100 mg)和過一硫酸鉀(WOmg) 攪拌20小時(shí)。用乙酸乙酯(40 ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(40 ml) 洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生產(chǎn)物 4-千氧基-2-甲基磺?；?6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(93 mg)。NMR (CDCh): 5 8.28 (s，lH)，8.25 (d，lH)，7. 80 (d，lH)，7.68 (t，lH)，7. 48 (d，2H)，7.41 (m，3H),7. 32 (s，lH)，5.59 (s，2H)，3.40 (s， 3H).EL 4-芐氧基-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈 在室溫下在二甲基亞砜(500 ja 1 )中將4-芐氧基-2-甲基磺?；?6-(3-三氟甲基-苯基) -嘧啶(92mg)和氰化鈉(22mg)攪拌20分鐘。 用二氯甲烷(40 ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(3x50ml)洗滌。分 離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生為黃色油的粗 產(chǎn)物(86rag)。通過在二氧化硅上的急驟層析純化產(chǎn)生產(chǎn)物4-芐氧基 -6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈(54 mg)。力腿(CDCU : 5 8. 20 (s， 1H) ， 8. 12 (d， 1H) ， 7. 69 (d， 1H) ， 7. 55 (t，lH)，7. 39 (d，2H)，7.30 (m，3H)，7. 23 (s，lH)，5.42 (s，2H).實(shí)施例16a:4-二乙基氦基-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈AL 4-羥基-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嗜啶-2-羧酸曱基酯 向OX:的曱醇(10 ml)中添加亞硫酰氯(500jjl)。攪拌該混合 物30分鐘，然后添加4-節(jié)氧基-6-( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(300 mg)并將該反應(yīng)加熱到回流保持五小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生粗 產(chǎn)物。通過在二氧化硅上的急驟層析純化所得的殘余物提供產(chǎn)物4-羥 基-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-羧酸甲基酯(104 mg)。^腿(DMS0): 5 8.41 (s，lH)，8.40 (d，lH)，7.89 (d，lH)，7. 78 (t， 1H)， 7. 36 (s， 1H)， 3. 93 (s， 3H).B: 4-羥基-6- ( 3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-羧酸酰胺 在室溫下在氨水(500jil)中將4-羥基-6- (3-三氟甲基苯基)— 嘧啶-2-羧酸曱基酯(17 mg)攪拌一小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生 為白色固體的產(chǎn)物4-幾基-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-羧酸酰胺 (17 mg)。H NMR (DMS0): 5 8.66 (s，lH)，8.61 (s，lH)，8.54 (d，lH)，8. 13 (s，lH)，7. 87 (d，lH)，7.73 (t，lH)，7.22 (s，lH).^_ 4-氯-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈在乙酸乙酯(2 ml)和氯氧化磷(8 ml)中將4-羥基-6- ( 3-三氟 甲基-苯基)-嘧啶-2-羧酸酰胺(340 mg)加熱到回流保持四小時(shí)。在 減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘存的殘余物溶于乙酸乙酯(30ml )并用飽和氯 化鈉(20 ml)洗滌。分離有機(jī)物，在硫酸鈉上干燥并除去溶刑而產(chǎn)生 為褐色固體的產(chǎn)物4-氯-6- ( 3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈(362mg)。在沒有進(jìn)一步純化下將這一產(chǎn)物用于下一個(gè)步驟。2: 4-二乙基氨基-6- ( 3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈 在室溫下在乙腈(500|il)中將4-氯-6- (3-三氟曱基苯基) -嘧 啶-2-腈(10mg) 、 二曱胺(18jjl)和三乙胺(50)Jl)攪拌一小時(shí)。 在減壓下除去溶劑之后，通過制備LCMS純化該殘余物而產(chǎn)生為白色固 體的4-二乙基氨基-6- (3-三氟-曱基-苯基)-嘧啶-2-腈(2. 5 mg)。 丄H NMR (MeOD): 5 8.38 (s，lH)，8.32 (d，lH)，7. 81 (d，lH)，7.72 (t，lH),7. 20 (s,lff)，J.70 (m，4H)，1.25 (t，6H》.MS范/z 320.32 (M+l).使用合適的胺衍生物進(jìn)一步應(yīng)用上述步驟以制備以下化合物16b: 4- (2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基) -嘧 啶-2-腈三氟乙酸鹽'H腿(MeOD): 5 8.32 (s，lH)，8.27 (d，lH)，7.83 (d，lH)，7. 72 (t，lH)，7. 24 (s，lH)，3. 88 (t，2H),3.80 (m，2H),3. 49 (t，2H),3. 19 (m，2H)，2. 19 (m，2H)，2. 08 (m，2H). MS /zz/z 362. 5 (M+l).16c: 4- (2-二曱基氨基-乙氨基)-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶 -2-腈三氟乙酸鹽'H NMR (MeOD): 5 8. 19 (s， 1H) ， 8. 08 (d， 1H) ， 7. 66 (d， 1H) ，7.53 (t，lH)，6.96 (s，lH)，3. 89 (m，2H)，3. 28 (t，2H)，2. 85 (s，6H). MS邊/z 336. 3 (M+l).16d: 4- ( 2-哌啶-1-基-乙氨基)-6- ( 3-三氟曱基-苯基) -嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽HNMR (MeOD): 5 8.32 (s，lH)，8.27 (d，lH)，7.82 (d，lH)，7.71 (t，lH)，7.23 (s，lH)，3. 88 (t，2H)，3. 70 (d，2H)，3. 37 (t,2H)，3. 02 (t， 2H) ， 1. 97 (d， 2H) ，1.83 (m， 3H) ， 1. 54 (m， 1H). MS zs/z 376. 5 (M+l).16i:4- ( 3-二曱基氨基-2，2-二曱基-丙氨基)-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽NMR (Me0D): 5 8.30 (s，lH)，8.25 (d，lH)，7.82 (d，lH)，7.70 (t，lH)，7.23 (s，lH)，3.52 (s，2H)，3.18 (s，2H)，3.00 (s，6H)，1.18(s， 6H). MS邁々378. 7 (M+l).16j: 4- (4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6- ( 3-三氟曱基-苯基)— 嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽^ NMR (MeOD): 5 8.40 (s，lH)，8. 35 (d，lH)，7.83 (d, 1H)，7.70 (t，lH)，7.52 (s，lH),4.81 (m，2H)，3. 67 (邁，2H)，3.51 (m，lH)，3. 20 (ni，2H)，3.10 (t，2H)，2.30 (m，2H)，2.17 (m， 2H) ， 2. 02 (m，2H)，1.69 (ra， 2H). MS /ff/z 402.5 (M+l).l化4-f曱基-(t-甲基-旅啶-4-基)-氨基-6- (1-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽!H畫R (MeOD): 5 8.40 (s，lH)，8. 36 (d，lH)，7.82 (d，lH)，7.71 (t，lH)，7.35 (s，lH)，3. 64 (m，2H)，3. 30 (m，3H)，3. 10 (s，3H)，2. 92 (s，3H)，2. 18 (m，2H)，2. 02 (m，2H). MS /zz々376. 7 (M+l) 161: 4- ( 2-吡啶-2-基-乙氨基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基) -嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽H腿(MeOD): 5 8.70 (d， 1H) ， 8. 38 (t， 1H) ， 8. 26 (s， 1H) ， 8. 21 (d，lH)，7. 90 (d，lH)，7.84 (m，lH)，7. 90 (d，lH)，7.69 (t，lH)，7. 10 (s，lH)，3, 95 (t，2H)，3. 34 (t，2H). MS邊/z 370. 1 (M+l) 16n: 4-[ ( 1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-6- ( 3-三氟甲基-苯基)—嗜咬-2-腈^ NMR (DMSO): 5 8.57 (t,lH)，8.28 (m，2H)，7.89 (d, 1H)，7.79 (t，lH)，7.43 (s，lH)，4. 94 (d， 2H). MS邁々344. 9 (M-l).16o:4-(羧甲基氨基)-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈H NMR (DMSO): 5 8.28 (m，2H)，8. 15 (m, 1H)，7. 88 (d，lH)，7. 78 (t,lH)，7.43 (s，lH)，4.10 (d，2H). MS邁々32 3. 5 (M+l) 16p: 4- (2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽^NMR (MeOD): 5 8.63 (s，lH)，8.58 (d，lH)，8.28 (s，lH)，7.89 (d，lH)，7. 78 (t，lH)，3. 61 (s，4H)，3. 03 (s，6H). MS邁/z 353.5 (M+l).16r: 4-(氨基曱?；鶗趸?氨基)-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶 -2-腈^ NMR (DMSO): 5 8.28 (m， 2H) ， 8. 03 (t， 1H) ， 7. 88 (d， 1H) ， 7. 78 (t，lH)，7.44 (s，lH)，4.00 (d，2H). MS邁々322. 5 (M+l).實(shí)施例16s: 4-< 2-二甲基氨基甲基^芐氨基> -6-(，-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽!H NMR (MeOD): 5 8.60 (s，lH)，8. 55 (d，lH)，8. 10 (d，lH)，8. 00 (t， 1H) ， 7. 89-7. 71 (m， 4H) ， 7. 51 (s， 1H) ， 5. 08 (s， 2H) ， 4. 89 (s， 2H) ， 3. 30 (s， 6H). MS /7/々412. 5 (M+l) 實(shí)施例17:4- (4-曱氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈AL 3-三氟甲基-4-甲氧基苯基硼酸將3-溴-6-甲氧基-苯并三氟化物(5 g)溶于干THF (100 ml)并 在氮?dú)庀聦⒃摶旌衔锢鋮s到-78t:。在l()分鐘內(nèi)逐滴添加n-BuLi( 12. 25 ml在己烷中的l. 6M溶液)。在-78。C下攪拌混合物10分鐘。按一份添加 硼酸三異丙酯(3. 87g)并在-78。C下攪拌該混合物30分鐘，然后允許 回暖到RT。通過添加水(50ml)和乙酸(lml)使混合物淬滅。蒸發(fā) 混合物以除去THF，然后在DCM (100ml)和水(50ml)之間分配。干 燥有機(jī)物并在減壓下蒸發(fā)而提供2. 1 g白色固體。將水層酸化(5M HC1; 5 ml )，然后用乙酸乙酯(100 ml )萃取而提供l. 9g白色固體。將白 色固體合并而產(chǎn)生為白色固體的4. Og 3-三氟甲基-4-甲氧基苯基硼 酸。'H腿 (MeOH):5 8.0-7.8 (m， 1H) ， 7. 25-7. 1 (m，2H)，3. 95(s， 3H).IL 4-[2-氰基-6- (4-曱氧基-3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌溱-l-羧酸叔丁基酯在甲苯(25 ml)、乙醇(25 ml)和水(2 ml )的混合物中攪拌 3-三氟曱基-4-曱氧基苯基硼酸(1.5 g) 、 4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基) -哌溱-l-羧酸叔丁基酯(2. 38 g) 、 Combiphos Pd6 ( 142 mg)和碳酸鈉(1. 97 g)并將該混合物加熱到回流保持l小時(shí)。蒸發(fā)混 合物，然后在乙酸乙酯(200 ml》和水(200ml)之間分配，然后過濾。 分離有機(jī)物，然后干燥(MgSOj并蒸發(fā)而提供3. 4 g棕色油。將該油 溶于DMSO (50 ml)，添加氰化鈉(653 mg)并在室溫下攪拌該混合物 72小時(shí)。在醚(200 ml)中調(diào)和混合物，然后用水(2 x 200 ml)洗滌。 干燥有機(jī)物并在減壓下蒸發(fā)而提供2. 9 g褐色固體。通過在二氧化硅上 的急驟層析(10%乙酸乙酯/庚烷至40%乙酸乙酯/庚烷)純化產(chǎn)生為白 色固體的l. 83g 4-[2-氰基-6-( 4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌喚-l-羧酸叔丁基酯。丄H謹(jǐn)(CDC13): 5 8. 23 (d， 1H) ， 8. 15 (s， 1H) ， 7. 11 (d， 1H) ， 6. 87 (s，lH)，3.98 (s，3H)，3.76 (m，4H)，3.58 (m，4H)，1.49 (s， 9H). MS邊/z 464. 3 (M+l).C: 4- ( 4-曱氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-哌嗪-l-基-嘧啶-2-腈三 氟乙酸鹽將4-[2-甲基磺?；?6- (4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯U.73g)溶于二氯曱烷(50 ml)中并在5 分鐘內(nèi)逐滴添加TFA ( 3ml )。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。蒸 發(fā)混合物，然后在減壓下與氯仿共蒸發(fā)而提供為白色固體的1.82g (96% ) 4- ( 4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-哌嗪-l-基-嘧啶-2-腈三 氟乙酸鹽。NMR (MeOH): 58.38 (ra，2H)，7. 48 (s，lH)，7.33 (d， 1H) ， 4. 12 (m ， 4H) ， 4. 01 (s， 3H) ， 3. 38 (m， 4H). MS邁々364. 3 (M+l).實(shí)施例18a:2-{4-[2-氰基-6- (4-曱氧基-3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌溱-l-基)—乙酰胺三氟乙酸鹽<formula>formula see original document page 35</formula>將4- (4-甲氣基-3-三氟曱基-苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-猜三 氟乙酸鹽(50 mg) ， 二異丙基乙胺(40 mg)和2-溴乙酰胺(22 mg ) 溶于乙腈(2 ffll )并在651C下攪拌該混合物一整夜。在乙酸乙酯(1G仿1 ) 和水(10 ml)之間分配混合物，干燥有機(jī)物并在減壓下蒸發(fā)而提供白 色固體。通過制備性HPLC的純化提供18 mg為白色固體的2- {4- [2-氛基 -6- (4-甲氧基-3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌溱-1-基}-乙酰胺 三氟乙酸鹽。NMR (MeOH): 5 8.36 (m，2H)，7. 45 (s，lH)，7. 31 (d，lH)，4. 08 (m，4H)，3. 98 (s，3H)，3.80 (s，2H)，3. 34 (m， 4H). MS邁/z 421. 1 (M+l).通過使用上述的相同步驟還制備了以下化合物。18b: 4- (4-芐基-哌嗪-l-基)-6- (4-曱氧基-3-三氟甲基-苯基) -嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽^ NMR (MeOH): 5 8.35 (m，2H)，7. 53 (m，5H)，7. 48 (s,lH)，7. 33 (d，lH)，4.5-3. 6 (broad m，4H)，4.40 (s，2H)，3.99 (s，3H)，3.42 (m， 4H).MS /77/z 454. 3 (M+l).實(shí)施例19: 4- (2-羥基-乙氨基)-6- (4-甲氧基-3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈<formula>formula see original document page 35</formula>'A: 2-[2-曱基磺?；?6- (4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙醇將2- (6-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-乙醇(0.82 g)、 3-三氟甲基-4-曱氧基苯基硼酸(1.24g)、四三苯膦鈀(434 mg)和 碳酸鉀(1. 6 g)溶于DMF (10ml)和水(1 ml)中并在CEM Discoverer 微波中將該混合物加熱到150X:保持10分鐘。在乙酸乙酯(50 ml)和 水(50 ml)之間分配混合物。干燥有機(jī)物，在減壓下蒸發(fā)，然后在二 氧化硅上急驟層析(在庚烷中的20%乙酸乙酯至在庚烷中的50%乙酸乙 酯)而提供O. 82 g靜置時(shí)固結(jié)的透明油。將這一固體溶于乙腈(15 ml ) 和水(5 mit中并攪拌，同對(duì)在5分鐘內(nèi)分成幾份添加0xone。在RT下 攪拌該混合物72小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混合物，然后在乙酸乙S旨(100 ml ) 和水(100ml)之間分配。干燥有機(jī)(MgS0j ，然后在減壓下蒸發(fā)而 提供O. 68 g為白色固體的2-[2-曱基磺?；?6-( 4-甲氧基-3-三氟甲基 -苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙醇。'HNMR (CDCh): 5 8.10 (m，2H)，7. 00 (d, 1H)，6. 86 (s，lH)，6.20 (bs， 1H) ， 3. 96 (s， 3H) ， 3. 87 (m， 2H) ， 3. 62 (m， 2H) ， 3. 34 (s， 3H). MS頂/z 392.5 (M+l).B: 4- ( 2-羥基-乙氨基)-6- ( 4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈將2-[2-甲基磺?；?6- (4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙醇(0. 68 g )溶于DMS0 (10 ml)中并添加氰化鈉(0. 17 g )。 在RT下攪拌該混合物48小時(shí)。在乙酸乙酯(100 ml)和水(100 ml) 之間分配混合物。干燥有機(jī)物并蒸發(fā)，然后在二氧化硅上急驟層析 (DCM-在DCM中的2。/。甲醇)而提供420 mg為白色固體的4- (2-羥基-乙 氨基)-6- (4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈。NMR (MeOH): 5 8.23 (m，2H)，7.30 (d，lH)，7. 07 (s，lH)，3. 98 (s，3H)，3.73 (m，2H)，3.56 (m， 2H). MS /zz々339. 1 (M+l).實(shí)施例20: 4- (4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-6- ( 2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-2-腈將4- ( 2-羥基-乙氨基)-6- ( 4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈(150 mg)溶于THF (10 ml)并按一份添加Dess-Martin高捵烷 (periodinane)。在室溫下攪拌該混合物l. 5小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混 合物，然后在二氧化硅上急驟層析(在庚烷中的50%乙酸乙酯)而提供 84mg油狀固體。將20mg這一固體溶于甲醇(lml )和乙酸(0. lml )。 添加嗎啉(13mg)并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。添加三乙酰氧基 硼氫化鈉(24mg)并在室溫下攪拌該混合物一整夜。蒸發(fā)混合物，溶 于乙腈，然后制備-LCMS純化而提供為透明油的4- (4-甲氧基-3-三氟 甲基-苯基)-6- (2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-2-腈。H醒(CDCU : 5 8. 34 (s， 1H) ， 8. 14 (d， 1H) ， 7. 91 (bs， 1H) ， 7. 09 (d，lH)，6. 92 (s,lH)，4. 04 (m，4H)，3. 96 (m，5H)，3. 53 (bs，2H)，3. 32 (m，2H)，2. 96 (m，2H).MS范/z 408. 5 (M+l).實(shí)施例21: 4-羥基-6- ( 3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-腈將mCPBA ( 550 mg, 70% w/w)添加到2-曱硫基-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-醇(200 mg， 0. 75 mmol )在乙腈(7ml )中的溶液中。 在48 h之后，添加Na2S03 ( 5ml， 1N )的溶液并在減壓下濃縮該反應(yīng)混 合物而獲得lg中間體。在80。C下加熱238 mg該中間體和氰化鈉(73mg， 1. 49 mmol )在干DMSO ( 7. 5 ral )中的混合物32h。在減壓下除去該溶 劑。添加水(2 ml)以溶解殘存的NaCN。通過制備性HPLC純化該固體 而獲得上面主題化合物(20 mg，產(chǎn)率10%) 。 HPLC : 100%.力NMR (DMSO-cO :5 8.44 (2H， s) ， 7. 94 (1H， d) ， 7. 80 (1H， t) ， 7. 71 (lH，m).MS / 々266 (M+l).實(shí)施例22a: 4- ( 2-哌啶-l-基-乙氧基)-6- (3-三氟甲基-苯基) -嘧淀-2-腈<formula>formula see original document page 38</formula>A: 2-甲硫基-4- (2-哌啶-l-基-乙氧基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基) -嘧咬將氫化鈉(30 mg， 1. 23 mmol)添加到4-氯-2-甲硫基-6- ( 3-三 氟曱基-苯基)_嘧啶(187 mg， 0. 62 mmol )和l- ( 2-羥乙基)哌啶(120 yl， 0. 92 mmol )在干THF ( 6 ml )中的混合物中。在40C下加熱該混 合物2h。在冷卻后，添加水和叔丁基甲基醚。用tBuOMe萃取該水層兩 次。在MgSO,上干燥合并的有機(jī)層并在減壓下濃縮。在硅膠上層析該殘 余物(洗脫液CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 95/5)而產(chǎn)生上面主題化合物 190 mg (產(chǎn)率78%)。丄H NMR (CDC13): 5 8. 29 (1H，s)，8. 20 (1H，d)，7. 71 (1H，d)，7. 59 (1H，m)，6. 83 (lH，s)，4. 55 (2H，m)，2. 78 (2H，m)，2.62 (3H，s)，2. 51 (4H，m)，1.61 (4H，m)，1.45 (2H，m).B: 2-曱基磺?；?4- ( 2-哌啶-l-基-乙氧基)-6- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶將HC1的溶液(720 m 1，在Et20中，2N, 1.43 mmol)添加到2-甲 硫基-4- ( 2-哌啶-1-基-乙氧基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(190 mg， 0.48 mmol)在Et20 ( 1 ml )中的溶液中。蒸發(fā)溶劑并將沉淀物溶 于水(1 ml )和乙腈(6 ml )的混合物。添力口Oxone ( 586 mg, .96 mmol ) 并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物60h。添加Na2C03飽和水溶液(6ml) ( pH 值=9)接著添加AcOEt。用Na2S03、鹽水洗滌有機(jī)層，在MgS04上干燥 并在減壓下濃縮而獲得上面主題化合物184 mg (產(chǎn)率90 %)，在沒有更進(jìn)一步純化下將它用于下一步驟。!H NMR (CDC1》5 8. 27 (2H，m)，7. 80 (1H， d, / = 7. 6 Hz) ， 7. 69 (lH，d，/= 8 Hz) ，7. 26 (lH，s)，4. 67 (2H， t， / - 5.6 Hz)，3. 42 (3H, s)，2.79 (2H，t，/= 5.6 Hz) ，2. 50 (4H，m),1.59 (4H,m)，1.45 (2H，m).MS ;z7々；4 30 (M+l).C: 4- (2-哌啶-l-基-乙氣基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-在室溫下將含幾滴DMS0的2-甲基磺?；?4- ( 2-哌啶-1-基-乙氧 基)-6- (3-三氟-甲基-苯基)-嘧啶(50 mg， 0.12 mmol )和氛化鈉 (12mg, 0. 23咖ol)在乙腈(1. 5 ml )中的混合物攪拌18h。在減壓 下除去該溶劑。在硅膠上層析該殘余物(洗脫液CH2Cl2iCH2Cl2/MeOH 95/5)而產(chǎn)生31 mg上面主題化合物產(chǎn)率70%。 HPLC : 99.5%.'H腿(CDCU 5:8. 31 OH， br s) ， 8. 24 (111， d，/= 了. 6 Hz)， 7. 79 (lH，d，/= 7.6 Hz) ，7. 66 (1H， t， / = 7.6 Hz) ，7. 34 (1H， br s)，4.61 (2H，m)，2.81 (2H，m)，2. 54 (4H，m)，1.63 (4H，m)，1.46 (2H， m). MS zz 々, 377 (M+l).使用合適的胺衍生物進(jìn)一步應(yīng)用上述步驟以制備以下化合物 22b: 4- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-6- (3-三氟曱基-苯基)-嘧啶 -2-腈賺(CDCh) 5 : 8. 31 (lH，s)，8.25 (1H， d， / = 8 Hz)，7.80 (lH，d，/= 8 Hz)，7.66 (1H， t， / = 8 Hz) ， 7. 34 (1H，s),4. 62 (2H， t， / =5.6Hz)，3.73 (4H，m)，2. 82 (2H， t，/= 5. 6 Hz) ， 2. 59 (4H， m). MS/zz/z , 379 (M+l).22c: 4- ( 2-二乙基氨基-乙氧基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈力NMR (CDC1》5 : 8. 31 (1H, s)，8.23 (1H， d， / = 7. 6 Hz) ， 7. 79 (lH，d，/= 8 Hz)，7.66 (1H， t，/= 7. 8 Hz) ， 7. 32 (1H，s)，4. 55 (2H， t， / =6 Hz) ， 2. 89 (2H， t， /- 6 Hz) ， 2. 65 (4H, q， /= 7. 2 Hz) ， 1. 08 (6H， t， / =7. 2 Hz).MS邁々..365 (M+l).22d: 4- ( ( 2S ) -1-曱基-吡咯烷-2-基曱氧基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈丄H NMR (CDC13) 5 : 8. 31 (1H，s)，8.24 (1H， d， / = 8 Hz)，7.79 (lH，d，/= 7.6 Hz) ，7. 66 (1H， t， / = 7.8 Hz) ，7, 34 (lH，s)，4. 47(2H，m)，3.14 (1H, t，/ - 9 Hz)，2.66 (1H，m)，2.48 (3H， s) ， 2. 31 (1H，m)，2. 02 (1H，m)， 1. 70-1. 90 (3H， m). MS邊/z : 363 (M+l) 11^_4- (2-叔丁基氨基-乙氧基)-6- ( 3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 +腈NMR (CDCU: 5 8.30 (lH，s)，8. 24 (1H， d， / = 8 Hz)，7. 79 (lH，d，/- 7.6 Hz)，7.65 (1H， t， / = 7.8 Hz)，7.33 (1H，s)，4.60 (2H， t， / = 5.2 Hz) ， 3. 08 (2H， t， / = 5.4 Hz) ， 1. 20 (9H， s). MS邁/z ; 365 (M+l).實(shí)施例23:試驗(yàn)步驟組織蛋白酶K活性通過如下所示測(cè)量對(duì)重組人組織蛋白酶K的抑制作用證實(shí)本發(fā)明 化合物在體外的抑制活性向384孔微滴定板中加入5 ja 1的測(cè)試化合物在試驗(yàn)緩沖液(100mM 乙酸鈉pH5. 5， 5mMEDTA， 5mM二硫蘇糖醇)中的100 m m的溶液，其中含有 10。/。二曱亞砜(DMSO)，加上10ia l底物Z-Phe-Arg-AMC (Bachem; 二肽N-芐氧羰基-Phe-Arg-0H的7-酰氨基-香豆素衍生物)在試驗(yàn)緩沖液中的 100jiM的溶液以及25jaL試驗(yàn)緩沖液。然后向孔中加入IO n l的活化的 重組人組織蛋白酶K在試驗(yàn)緩沖液中的lmg/l的溶液，得到濃度為10 m M 的最終抑制劑。在10分鐘時(shí)，通過使用390nM激發(fā)測(cè)量釋放的氨甲基香豆素在 440nM處的熒光確定酶活性。將此活性與不含抑制劑的溶液的活性進(jìn)行對(duì)照，計(jì)算得到酶活性百分比。接下來將化合物進(jìn)行劑量響應(yīng)曲線分 析，以測(cè)定活性化合物的1(:5。值(其中1(:5。是指引起酶活性50%抑制作用的測(cè)試化合物的濃度)。本發(fā)明化合物一般具有的抑制人組織蛋白酶K的pIC5。 (ICs。濃度的 負(fù)對(duì)數(shù))大于6，更優(yōu)選大于7，例如實(shí)施例1、 2a、 2b、 3、 5、 6、 8、 12、 14、 13、 16k、 16n、 16o、 17、 22a、 22b、 22c的化合物，最優(yōu)選pIC5。大于8。組織蛋白酶s活性。通過如下所示測(cè)量對(duì)重組人組織蛋白酶s的抑制作用證實(shí)本發(fā)明化合物在體外的抑制活性向384孔微滴定板中加入10jn l的測(cè)試化合物在試驗(yàn)緩沖液(100mM 乙酸鈉pH5. 5，5mMEDTA， 5mM二硫蘇糖醇)中的100 p M的溶液，其中含有 10。/。二甲亞砜(DMSO)，加上20p l底物Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem;三 肽N-芐氧羰基-Val-Va卜Arg-0H的7-酰氨基-香豆素衍生物)在試驗(yàn)緩 沖液中的250juM的溶液以及45 ft l，緩沖液。然后向孔中加入25m I 活化的重組人組織蛋白酶S在試驗(yàn)緩沖液中的2mg /1的溶液，得到濃度 為10nM的最終抑制劑。在20分鐘時(shí)，通過使用390nM激發(fā)測(cè)量釋放的氨曱基香豆素在 440nM處的熒光確定酶活性。將此活性與不含抑制劑的溶液的活性進(jìn)行 對(duì)照，計(jì)算得到酶活性百分比。接下來將化合物進(jìn)行劑量響應(yīng)曲線分 析，以測(cè)得活性化合物的ICw值(其中ICs。是指《1起酶活性5 0%抑制作用 的測(cè)試化合物的濃度)。本發(fā)明化合物一般具有的抑制人組織蛋白酶S的pICs。 (ICs。濃度的 負(fù)對(duì)數(shù))大于6。本發(fā)明的大多數(shù)化合物具有大于7的pICs。。
權(quán)利要求
1.具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽id="icf0001" file="S2006800348456C00011.gif" wi="54" he="34" top= "58" left = "86" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>通式I其中R表示1-3個(gè)任選的獨(dú)立選自(C1-4)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，(C1-4)烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)和鹵素的取代基；X是NR1、O或S；R1是H或(C1-4)烷基；Y是(C1-4)烷基、芐基或(C2-6)烷基，它們被選自O(shè)H、(C1-4)烷氧基、NR2R3、包含1或2個(gè)選自O(shè)，S和NR4的雜原子的4-8元飽和雜環(huán)，和包含1-4個(gè)N原子的5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)取代；或R1和Y和與其鍵接的氮一起形成5-8元飽和雜環(huán)，其任選地包含另一個(gè)選自O(shè)、S、NR4和NO的雜原子；該環(huán)任選地被NR2R3或1到4個(gè)(C1-3)烷基取代；R2和R3獨(dú)立地是H或(C1-4)烷基；或R2和R3和與其鍵接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，其任選地包含另一個(gè)選自O(shè)、S和NR4的雜原子；R4是H、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、芐基、酰胺基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基或羧基(C1-4)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，其中 R表示該4-苯基的間位上的三氟甲基取代基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的所述4 -苯基-6-取代的-嗜啶-2-腈衍生物， 其中X是NR"
4. 選自以下的所述通式1的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物， -4- (哌嗪-l-基)-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4- (4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-6-(三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈； -4_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； -4-[甲基-(l-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-6- (3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2，腈;-4- [ ( lH-四唑-5-基甲基)-氨基]-6- ( 3-三氟甲基苯基) -嘧啶-2-腈；-4- (4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈； -4- ( 2-哌啶-l-基-乙氧基)-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； -4-[4- (2-甲氧基-乙基)-哌溱-l-基]-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4- (4-氨基甲酰基甲基-哌。秦-l-基)-6- ( 3-三氟曱基苯基) -嘧啶-2-腈；-4- (4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； -4-[4- (2-羧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶 -2-腈；一4- (4-環(huán)丙基甲基-哌喚-l-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4- ( 3， 3，4-三甲基-哌溱-l-基)-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4- (4-甲基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-6- ( 3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4-(羧甲基-氨基)-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；-4- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-6- ( 3-三氟曱基苯基)-嘧啶-2-腈；-4- (2-二乙基氨基-乙氧基)-6- (3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用于在治療中的用途的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物
6. 藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥物組合物與藥學(xué)上 可接受的助劑混合。
7. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物在 制備治療組織蛋白酶K和組織蛋白酶S相關(guān)病變例如骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣 硬化、炎癥和免疫障礙如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性痛的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，其中R表示1-3個(gè)任選的獨(dú)立選自(C_1-4)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，(C_1-4)烷氧基(任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)和鹵素的取代基；X是NR₁、O或S；R₁是H或(C_1-4)烷基；Y是(C_1-4)烷基、芐基或(C_2-6)烷基，它們被選自O(shè)H、(C_1-4)烷氧基、NR₂R₃、包含1或2個(gè)選自O(shè)、S和NR₄的雜原子的4-8元飽和雜環(huán)，和包含1-4個(gè)N原子的5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)取代；或R₁和Y和與其鍵接的氮一起形成5-8元飽和雜環(huán)，其任選地包含另一個(gè)選自O(shè)、S、NR₄和NO的雜原子；該環(huán)任選地被NR₂R₃或1到4個(gè)(C_1-3)烷基取代；R₂和R₃獨(dú)立地是H或(C_1-4)烷基；或R₂和R₃和與其鍵接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，其任選地包含另一個(gè)選自O(shè)、S和NR₄的雜原子；R₄是H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷基、芐基、酰胺基-(C_1-4)烷基、(C_1-6)烷氧基羰基(C_1-4)烷基或羧基(C_1-4)烷基；或其可藥用鹽，涉及包含該化合物的藥物組合物，以及這些4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物在制備治療組織蛋白酶K和組織蛋白酶S相關(guān)病變例如骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和免疫障礙如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性痛的藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101268058SQ200680034845
公開日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者Z·蘭科維克, 蔡家強(qiáng) 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司