專利名稱：：4-雜芳甲基取代的酞嗪酮衍生物的制作方法4-雜芳甲基取代的肽嗪酮衍生物本發(fā)明涉及酞嚷酮(phthalazinone)衍生物和它們作為藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及這些化合物抑制聚(ADP-核糖)聚合酶-l(也稱為聚(ADP-核糖)合酶和聚ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶，通常稱為PARP-1)活性的用途。哺乳動物酶PARP-l(113-kDa多結(jié)構(gòu)域蛋白)通過其識別和快速結(jié)合至DNA單鏈或雙鏈斷裂的能力而與DNA損傷的信號傳導(dǎo)有關(guān)(D，Amours等人，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)，342，249-268(1999))?，F(xiàn)在聚(ADP-核糖)聚合酶家族包含約18種蛋白質(zhì)，它們在其催化域顯示有某種水平的同源性，但是它們的細(xì)胞功能不同(Ame等人，生物實(shí)驗(yàn)(Bioessays.)，26(8)，882-893(2004))。目前為止，該家族中的PARP-1(主要成員)和PARP-2是僅有的催化活性被DAN鏈斷裂刺激的酶，這使得它們在該家族中是獨(dú)特的?，F(xiàn)在已知，PARP-1參與多種DNA相關(guān)的功能，包括基因擴(kuò)增、細(xì)胞分裂、分化、細(xì)胞凋亡、DNA堿基切除修復(fù)以及對端粒長度和染色體穩(wěn)定性的影響(d'AddadiFagagna等人，自然遺傳學(xué)(NatureGen.)，23(1),76-80(1999))。對PARP-1調(diào)節(jié)DNA修復(fù)和其它過程的機(jī)制的研究確定它在細(xì)胞核內(nèi)形成聚(ADP-核糖)鏈中的重要性(Althaus,F.R.和Richter，C，蛋白質(zhì)的ADP-核糖基化酶學(xué)和生物學(xué)意義(ADP-RibosylationofProteins:EnzymologyandBiologicalSignificance),Springer-Verlag，Berlin(1987》。DNA-結(jié)合的活化的PARP-1利用NAD+在各種細(xì)胞核靶蛋白(包括拓樸異構(gòu)酶、組蛋白和PARP自身)上合成聚(ADP-核糖)(Rhun，等人，生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，245，1-10(1998))。聚(ADP-核糖基)化作用還與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。例如，在SV40-轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞的分離核中，PARP-1活性更高，同時白血病細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞比相應(yīng)的正常白細(xì)胞和結(jié)腸黏膜顯示出更高的酶活性(Miwa等人，生物化學(xué)和生物物理學(xué)檔案(Arch.Biochem.Biophys.)，181，313-321(1977);Burzio，等人，Proc.Soc.Exp.Bioi.Med.，149，933-938(1975);和Hirai等人，癌癥研究(CancerRes.)，43，3441-3446(1983))。最近已經(jīng)確證，與良性前列腺細(xì)胞相比，惡性前列腺腫瘤中顯著增加的活化PARP(主要是PARP-1)水平與更高的遺傳不穩(wěn)定性水平有關(guān)(Mcnealy等人，抗腫瘤研究(AnticancerRes.)，23，1473-1478(2003))。已經(jīng)用PARP-1的許多低分子量抑制劑對聚(ADP-核糖基)化作用在DNA修復(fù)中的功能作用進(jìn)行了闡明。在用烷基化試劑處理的細(xì)胞中，PARP的抑制導(dǎo)致DNA鏈斷裂和細(xì)胞殺傷顯著增加(Durkacz等人，自然(Nature)，283，593-596(1980);Berger，N.A.，放射研究(RadiationResearch),101，4-14(1985》。后來已經(jīng)表明，這類抑制劑通過抑制潛在致死損傷的修復(fù)從而提高放射應(yīng)答的效果(Ben-Hur等人，英國癌癥雜志(BritishJournalofCancer),49(增刊VI),34-42(1984);Schlicker等人，國際放射生物學(xué)雜志(Int.J.RadialBioi.)，75，91-100(1999))。已經(jīng)報道PARP抑制劑在放射增敏乏氧腫瘤細(xì)胞中是有效的(US5,032,617、US5,215,738和US5,041,653)。在某些腫瘤細(xì)胞系中，PARP-1(和PARP-2)活性的化學(xué)抑制還與極低量的放射的顯著增敏有關(guān)(Chalmers，臨床肺瘤學(xué)(Clin.Oncol.)，16(1)，29-39(2004))。此外，PARP-1敲除(？入1>-/-)動物顯示出響應(yīng)烷基化試劑和？放射的基因組不穩(wěn)定性(Wang等人，基因和發(fā)育(GenesDev.),9，509-520(1995);MenissierdeMurcia等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報(Proc.Natl.Acad.SeLUSA),94，7303-7307(1997))。最近的數(shù)據(jù)顯示PARP-1和PARP-2在維持基因組穩(wěn)定性中具有重疊的和非冗余的功能，這使它們均為有興趣的靶點(diǎn)(MenissierdeMurcia等人，EMBO.J"22(9)，2255-2263(2003))。還已在某些血管疾病、膿毒性休克、局部缺血損傷和神經(jīng)毒性中證明了PARP-1的作用(Cantoni等人，生物化學(xué)和生物物理學(xué)學(xué)報(Biochim.Biophys.Acta),1014，l誦7(1989);Szabo等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest),100，723-735(1997))。導(dǎo)致DNA中鏈斷裂的氧自由基DNA損傷可隨后被PARP-1識別，氧自由基DNA損傷是PARP-1抑制劑研究中顯示的那些疾病狀態(tài)的主要促成因素(Cosi等人，神經(jīng)科學(xué)研究雜志(J.Neurosci.Res.)，39，38-46(1994);Said等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報，93，4688-4692(1996))。最近，已經(jīng)證明PARP在出血性休克的發(fā)病機(jī)制中起作用(Liaudet等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報，97(3)，10203-10208(2000))。還已證明，通過抑制PARP-1活性可以阻斷哺乳動物細(xì)胞的有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。這類重組逆轉(zhuǎn)錄病毒載體感染的抑制可發(fā)生在多種不同細(xì)胞類型中(Gaken等人，病毒學(xué)雜志(J.Virology),70(6)，3992-4000(1996))。因此，已對PARP-1抑制劑進(jìn)行了開發(fā)，以將其用于抗病毒治療和癌癥治療中(WO91/18591)。此外，推測PARP-1抑制可延緩人成纖維細(xì)胞中的老化特征的開始(Rattan和Clark,生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊，201(2)，665-672(1994))。這可能與PARP在控制端粒功能中所扮演的角色有關(guān)(d'AddadiFagagna等人，自然遺傳學(xué)，23(1)，76-80(1999))。還認(rèn)為PARP抑制劑與炎性腸疾病(SzaboC，聚(ADP-核糖)聚合酶活化在休克和炎癥的發(fā)病機(jī)制中的作用(RoleofPoly(ADP-Ribose)PolymeraseActivationinthePathogenesisofShockandInflammation),在PARP作為治療耙點(diǎn)(PARPasaTherapeuticTarget)中；編者J.Zhang,2002，CRCPress;169-204)，潰瘍性結(jié)腸炎(Zingarelli，B等人，免疫學(xué)(Immunology),113(4)，509-517(2004))和克隆病(Jijon，H.B.等人，美國生理學(xué)雜志-胃腸和肝臟生理學(xué)(Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.)，279，G641-G651(2000)的治療有關(guān)。本發(fā)明人中的某些成員以前已描述了(WO02/36576)—類作為PARP抑制劑的1(2H)-酞溱酮化合物。所述化合物具有下面通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中A和B—起代表任選取代的稠合的芳香環(huán)，且其中Rc被-L-Rl代表。許多實(shí)例具有下式結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R代表一個或多個任選的取代基。本發(fā)明人中的某些成員在WO03/093261中描述了特定類型的上述化合物，它們具有如上的通式，且其中R在間位，公開的實(shí)施例具有選自下列的R基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>現(xiàn)在本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了與上述化合物有不同取代基團(tuán)的化合物顯示出驚人的PARP活性抑制水平，和/或增強(qiáng)放療和各種化療對腫瘤細(xì)胞的作用。此外，本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性通常比WO03/093261中的例示的那些化合物有提高。本發(fā)明化合物中的一些化合物還在含水介質(zhì)和磷酸鹽緩沖溶液中均表現(xiàn)出良好的溶解性一一提高的溶解度在下列制劑中是有用的通過靜脈內(nèi)(IV)途徑施用化合物的制劑，或兒科使用的口服制劑(例如液體或小片劑形式)。本發(fā)明化合物的口服生物利用度可得以提高。因此，本發(fā)明的第一個方面提供了式(I)化合物(包括其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學(xué)保護(hù)形式和前體藥物)0nhn其中，A和b—起代表任選取代的稠合的芳香環(huán)；d選自*\乂y2"^^，其中V選自CH和N，y2選自CH和N，Y3選自CH、(i)CF和N;和其中Q是O或S;o、-N1n0'10其中RN1選自H或任選取代的C屮烷基；X選自單鍵、NRN2、CRC3r"和C-0;RN2選自H或任選取代的Cwo烷基；RC3和R"獨(dú)立地選自H、R、C(=0)OR，其中R是任選取代的d.烷基、任選取代的C5.2。芳基或任選取代的Cwo雜環(huán)基；Y選自NRW3和CR^R^Rd和RC2獨(dú)立地選自H、R、C(=0)OR,其中R是任選取代的d.烷基、任選取代的Cs—2。芳基或任選取代的C3^雜環(huán)基；R^和rG可以與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的螺-稠合的<:5_7碳環(huán)或雜環(huán)；且當(dāng)X為單鍵時，R^和R"可以與它們結(jié)合的N和C原子一起形成任選取代的Cw雜環(huán)；當(dāng)X為CRCSR"時，R^和R"可以一起形成額外的鍵，使得在被Rei和R"取代的原子間有一雙鍵。對于D而言，可能為<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本發(fā)明的第二方面提供了藥物組合物，該藥物組合物包含第一方面的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的第三方面提供了第一方面的化合物在人類或動物的治療方法中的用途。本發(fā)明的第四方面提供了本發(fā)明的第一方面中定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于(a)通過抑制細(xì)胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性，阻止聚(ADP-核糖)鏈形成；(b)治療血管疾病；膿毒性休克；大腦和心血管的局部缺血損傷；大腦和心血管的再灌注損傷；神經(jīng)毒性，包括中風(fēng)和帕金森病的急性和慢性治療；出血性休克；炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克隆?。欢喟l(fā)性硬化；糖尿病的繼發(fā)效應(yīng)；以及心血管手術(shù)后的細(xì)胞毒性的急性治療；或者通過PARP活性的抑制可緩解的疾??；(c)作為癌癥治療中的輔助劑或增強(qiáng)電離輻射或化療藥物治療腫瘤細(xì)胞的作用。具體而言，本發(fā)明的第一方面中定義的化合物可與下列藥物用于抗癌聯(lián)合治療中(或作為輔助劑)，所述藥物為烷化劑，例如曱磺酸曱酯(MMS)、替莫唑胺和達(dá)卡巴溱(DTIC);以及拓樸異構(gòu)酶-I抑制劑，如拓樸替康、伊立替康、盧比替康、依沙替康、勒托替康、Gimetecan、Diflomotecan(高喜樹械(homocamptothecins))、以及7國取代的non陽silatecans、7-甲娃坑基喜樹堿，BNP1350;和非-喜樹堿拓樸異構(gòu)酶-I抑制劑，如吲咮心安呻唑類；還有拓樸異構(gòu)酶-I和II雙重抑制劑，如苯并呤嚷類、XR11576/MLN576和苯并吡啶并吲哚類。根據(jù)具體藥物的優(yōu)選給藥方法，這些組合產(chǎn)品可以例如作為靜脈內(nèi)制劑或口服給藥給予。此外，本發(fā)明的其它方面提供了可通過抑制PARP緩解的疾病的治療方法，所述治療方法包括將治療有效量的如第一方面中所定義的化合物優(yōu)選以藥物組合物形式給藥至需要其治療的受試者；和治療癌癥的方法，所述方法包括將治療有效量的如第一方面中所定義的化合物(優(yōu)選以藥物組合物的形式)同時或依次與放療(電離輻射)或化療藥物聯(lián)合施用至需要其治療的受試者。在本發(fā)明的其它方面，所述化合物可以用于制備治療缺乏同源重組(HR)依賴的DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)活性的癌癥的藥物，或者用于治療患有缺乏同源重組(HR)依賴的DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)活性的癌癥的患者，所述治療包括將治療有效量的化合物給藥至所述患者。HR依賴的DNADSB修復(fù)途徑通過重新形成連續(xù)的DNA螺旋的同源機(jī)制修復(fù)DNA中的雙鏈斷裂(DBSs)(K.K.Khanna和SP.Jackson,自然遺傳學(xué)(Nat.Genet.)27(3):247-254(2001))。HR依賴的DNADSB修復(fù)途徑的組分包括M旦不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM—002875)、RAD51L1(NM—002877)、RAD51C(NMJ302876)、RAD51L3(NM—002878)、DMC1(匪一007068)、XRCC2(匪一005431)、XRCC3(NM—005432)、RAD52(NM一002879)、RAD54L(NM一003579)、RAD54B(NM—012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM—000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NMJ)05590)和NBS1(NM_002485)。其它與HR依賴的DNADSB修復(fù)途徑有關(guān)的蛋白質(zhì)包括調(diào)節(jié)因子，例如EMSY(Hughes-Davies等人，細(xì)胞(Cell)，115，523-535頁)。HR組分還描迷在Wood等人，科學(xué)(Science),291，1284-1289(2001)中。缺乏HR依賴的DNADSB修復(fù)的癌癥可以包含一種或多種癌細(xì)胞或者由一種或多種癌細(xì)胞組成，與正常細(xì)胞相比，所述癌細(xì)胞通過上述途徑修復(fù)DNADSBs的能力降低或喪失，即在一種或多種癌細(xì)胞中HR依賴的DNADSB修復(fù)途徑的活性可能降低或喪失。在患有HR依賴的DNADSBl務(wù)復(fù)缺陷的癌癥的個體的一種或多種癌細(xì)胞中，HR依賴的DNADSB修復(fù)途徑的一種或多種組分的活性可能會喪失。在本領(lǐng)域中，已經(jīng)很好地鑒定了HR依賴的DNADSB修復(fù)途徑的12組分(參見，例如Wood等人，科學(xué)，291,1284-1289(2001))，并且其包括上面所列組分。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述癌細(xì)胞可以具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型，即在所述癌細(xì)胞中BRCA1和/或BRCA2活性降低或喪失。具有該表型的癌細(xì)胞可能缺乏BRCA1和/或BRCA2，即在所述癌細(xì)胞中，BRCA1和/或BRCA2的表達(dá)和/或活性可能降低或喪失例如通過編碼核酸中的突變或多態(tài)性；或通過編碼調(diào)節(jié)因子的基因(例如編碼BRCA2調(diào)節(jié)因子的EMSY基因)中的擴(kuò)增、突變或多態(tài)性(Hughes-Davies等人，細(xì)胞，115，523-535);或例如通過如基因啟動子甲基化的外遺傳機(jī)制。BRCA1和BRCA2是公知的腫瘤阻抑基因，在雜合子攜帶者的腫瘤中常常缺失BRCA1和BRCA2的野生型等位基因(JasinM.，癌基因(Oncogene),21(58)，8981-93(2002);Tutt等人，分子醫(yī)學(xué)動態(tài)(TrendsMolMed.)，8(12),571-6，(2002))。在本領(lǐng)域中，已很好地確定了BRCA1和/或BRCA2突變與乳腺癌之間的聯(lián)系(Radice，P.J.，ExpClinCancerRes.，21(增刊3)，9-12(2002))。眾所周知，編碼BRCA2結(jié)合因子的EMSY基因的擴(kuò)增也與乳腺癌和印巢癌有關(guān)。BRCA1和/或BRCA2突變的攜帶者患卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的風(fēng)險升高。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述個體對于BRCA1和/或BRCA2或其調(diào)節(jié)子的一種或多種變異如突變和多態(tài)性是雜合的。BRCA1和/或BRCA2中的變異的檢測在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并描述在例如EP699754、EP705卯3、Neuhausen,S.L.和Ostrander，E.A.，基因測定(Genet.Test)，1，75-83(1992);JanatovaM.等人，瘤(Neoplasma),50(4)，246-50(2003)中。BRCA2結(jié)合因子EMSY的擴(kuò)增的測定描述在Hughes-Davies等人，細(xì)胞，115，523畫535)中。與癌癥有關(guān)的突變和多態(tài)性可以通過檢測變異核酸序列的存在而在核酸水平上檢測，或者通過檢測變異多肽(即突變體或等位變體)的存在而在蛋白質(zhì)水平上檢測。定義術(shù)語"芳環(huán)"在文中以常規(guī)意義使用，指環(huán)狀芳族結(jié)構(gòu)，即具有離域的7T-電子軌道的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。稠合至主核的(即通過-A-B-形成的)芳環(huán)可以帶有另外的稠合的芳環(huán)(得到例如，萘基或蒽基(anthracenyl)基團(tuán))。所述芳環(huán)可以僅包含碳原子，或者可以包含碳原子和一個或多個雜原子，所述雜原子包括但不限于氮、氧和硫原子。芳環(huán)優(yōu)選具有5-6個環(huán)原子。芳環(huán)可以是任選取代的。如果取代基自身包含芳基基團(tuán)，不認(rèn)為該芳基基團(tuán)是它所連接的芳基基團(tuán)的一部分。例如，在文中認(rèn)為聯(lián)苯基基團(tuán)是被苯基基團(tuán)取代的苯基(包含單個芳環(huán)的芳基基團(tuán))。類似地，認(rèn)為節(jié)基苯基基團(tuán)是被節(jié)基基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(包含單個芳環(huán)的芳基)。在一組優(yōu)選實(shí)施方案中，芳基包含含有5或6個環(huán)原子的單個芳環(huán)，所述環(huán)原子選自碳、氮、氧和硫，所述的環(huán)是任選取代的。所述組的實(shí)例包括但不限于苯、吡嗪、吡咯、塞唑、異悉唑或巧悉唑。2-吡喃酮也可認(rèn)為是芳環(huán)，但其是較不優(yōu)選的。如果芳環(huán)含有6個原子，則優(yōu)選至少4個或者甚至5個或全部環(huán)原子是碳原子。其它環(huán)原子選自氮、氧和硫，優(yōu)選氮和氧。適當(dāng)?shù)慕M包括如下的環(huán)不含雜原子(苯)；含有一個氮環(huán)原子(吡啶)；含有兩個氮環(huán)原子(吡嗓、嘧啶和噠溱)；含有一個氧環(huán)原子(吡喃酮)；和含有一個氧環(huán)原子和一個氮環(huán)原子r惡溱)。如果芳環(huán)含有5個環(huán)原子，則優(yōu)選至少三個環(huán)原子為碳原子。其余環(huán)原子選自氮、氧和硫。適當(dāng)?shù)沫h(huán)包括含有下面原子的環(huán)一個氮環(huán)原子(吡咯)、兩個氮環(huán)原子(咪唑、吡唑)、一個氧環(huán)原子(呋喃)、一個硫環(huán)原子(塞吩)、一個氮環(huán)原子和一個硫環(huán)原子(異噻唑、噻唑)以及一個氮環(huán)原子和一個氧環(huán)原子(異^惡唑或^i唑)。芳環(huán)可以在任選可用的環(huán)位置處帶有一個或多個取代基團(tuán)。這些取代基選自卣素、硝基、羥基、醚、硫醇、硫醚、氨基、Cw烷基、<:3.2()雜環(huán)基和Cs-20芳基。芳環(huán)還可以帶有一個或多個取代基團(tuán)(它們一起形成環(huán))。具體而言，這些可以是式-(CH2)m-或-0-(CH2)p-0-基團(tuán)，其中m為2、3、4或5，且p為1、2或3。螺-稠合環(huán)如文中所用，術(shù)語"螺-稠合環(huán)"指在單個碳原子處稠合至分子的剩余部分的碳環(huán)或雜環(huán)。該環(huán)本身可以僅含有碳環(huán)原子，因此，可為碳環(huán)；或可以含有一個或多個雜原子，因此可為雜環(huán)。<:5.7碳環(huán)和雜環(huán)的實(shí)例在文中給出。含氮的C^雜環(huán)如文中所用，術(shù)語"含氮的Cw雜環(huán)"指含有至少一個氮環(huán)原子的如下面關(guān)于雜環(huán)基所定義的Cs一7雜環(huán)。烷基如文中所用，術(shù)語"烷基"指從含有1-20個碳原子(除非另外指出)的烴化合物的碳原子上移去氫原子得到的單價部分，其可以是脂族的或脂環(huán)族的，并且其可以是飽和的或不飽和的(例如部分不飽和的、全不飽和的)。因此，術(shù)語"烷基"包括下面討論的亞類烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等。在烷基背景中，前綴(例如d小Ck7、d.加、C2-7、Cw等)指碳原子數(shù)或碳原子數(shù)的范圍。例如，如文中所用，術(shù)語"Cl4坑基"指具有1-4個碳原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括Cw烷基("低級烷基")、d_7烷基和Cuc烷基。應(yīng)當(dāng)注意，第一前綴可以根據(jù)其它限制改變，例如對于不飽和烷基基團(tuán)而言，第一前綴必須至少為2;對于環(huán)烷基基團(tuán)而言，第一前綴必須至少為3;等等。(未取代的)飽和的烷基實(shí)例包括但不限于曱基(d)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(Cs)、己基(C"、庚基(C。、辛基(Cs)、壬基(C"、癸基(Ck))、十一烷基(Cn)、十二烷基(d2)、十三烷基(Cu)、十四烷基(d"、十五烷基(ds)和二十烷基(C20)。(未取代的)飽和直鏈烷基實(shí)例包括但不限于甲基(d)、乙基(C"、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(Cs)、正己基(C6)和正庚基(C7)。(未取代的)飽和支鏈烷基實(shí)例包括但不限于異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(Cs)和新戊基(Cs)。烯基如文中所用，術(shù)語"烯基"指含有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基基團(tuán)。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括C2-4烯基、Cw烯基、Cwo烯基。(未取代的)不飽和的烯基實(shí)例包括但不限于乙烯基(-CBNCH2)、1-丙烯基(-CH-CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH=CH2)、異丙烯基(l-甲基乙烯基，-C(CH3)=CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(Cs)和己烯基(C6)。炔基如文中所用，術(shù)語"炔基"指含有一個或多個碳-碳三鍵的烷基基團(tuán)。炔基基團(tuán)的實(shí)例包括C2-4炔基、Cw炔基、C2-20炔基。(未取代的)不飽和炔基實(shí)例包括但不限于乙快基(-CeCH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-OCH)。環(huán)烷基如文中所用，術(shù)語"環(huán)烷基"指還為環(huán)基基團(tuán)的烷基基團(tuán)；即通過從碳環(huán)化合物的碳環(huán)的脂環(huán)原子上移去氫原子得到的單價部分，所述碳環(huán)可以是飽和的或不飽和的(例如部分不飽和的、全不飽和的)，該基團(tuán)含有3-20個碳原子(除非另外指出)，包含3-20個環(huán)原子。因此，術(shù)語"環(huán)烷基"包括亞類環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選地，每個環(huán)有3-7個環(huán)原子。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括Cwo環(huán)烷基、<:3.15環(huán)烷基、<:3.1()環(huán)烷基、Cw環(huán)烷基。飽和的單環(huán)經(jīng)化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(Q)、環(huán)戊烷(Cs)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚垸(C7)、甲基環(huán)丙烷(C"、二甲基環(huán)丙烷(Cs)、甲基環(huán)丁烷(Cs)、二曱基環(huán)丁烷(C6)、甲基環(huán)戊烷(C6)、二曱基環(huán)戊烷(C7)、曱基環(huán)己烷(C7)、二甲基環(huán)己烷(Cs)、不飽和的單環(huán)烴化合物環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(Cs)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(d)、二曱基環(huán)丙烯(Cs)、曱基環(huán)丁烯(Cs)、二曱基環(huán)丁烯(C6)、曱基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7)、甲基環(huán)己烯(C7)、二甲基環(huán)己烯(Cs);飽和的多環(huán)烴化合物苧烷(do)、蒈烷(d。)、蒗烷(d。)、莰烷(d。)、降蒈烷(C7)、降蒗烷(C7)、降莰烷(C力、金剛烷(do)、萘烷(十氫化萘)(do);不飽和的多環(huán)烴化合物莰烯(Cn))、檸檬烯(CK))、蒎烯(do);含有芳環(huán)的多環(huán)烴化合物茚(C9)、茚滿(例如2，3-二氫-lH-茚)(C9)、1，2，3，4-四氫化萘(do)、二氫苊(Cu)、芴(C")、非那烯(phenalene)(d3)、醋菲(acephenanthrene)(ds)、醋蒽(<:16)、膽蒽(C加)。雜環(huán)基如文中所用，術(shù)語"雜環(huán)基"指通過從雜環(huán)化合物的環(huán)原子上移去氫原子得到的單價基團(tuán)，該基團(tuán)含有3-20個環(huán)原子(除非另外指出)，其中l(wèi)-10個原子為雜原子。優(yōu)選地，每個環(huán)含有3-7個環(huán)原子，其中1-4個原子為環(huán)雜原子。在該情況中，前綴(例如Cw。、C3.7、<:5_6等)指環(huán)原子數(shù)或環(huán)原子數(shù)的范圍，所述環(huán)原子為碳原子或雜原子。例如，如文中所用，術(shù)語"Cs-6雜環(huán)基，，指含有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基基團(tuán)。雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括<:3.20雜環(huán)基、Cs-2()雜環(huán)基、C^5雜環(huán)基、C^5雜環(huán)基、Cm雜環(huán)基、CM2雜環(huán)基、Cw。雜環(huán)基、C^。雜環(huán)基、Cw雜環(huán)基、C5-7雜環(huán)基和C5-6雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于衍生自下列化合物的那些雜環(huán)基Nr氮丙咬(C3)、氮雜環(huán)丁烷(CO、吡咯烷(四氫吡咯)(Cs)、吡咯啉(例如，3-處咯啉、2，5-二氫吡咯)(Cs)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯，isoazole)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡咬(C6)、四氫吡咬(Q)、氮雜萆(C7);Ch:環(huán)氧乙烷(C3)、環(huán)氧丙烷(CO、四氫呋喃(Cs)、二氫呋喃(Cs)、噍烷(四氫吡喃XC"、二氫吡喃(CO、吡喃(<:6)、噴、庚(C7);硫雜丙環(huán)(C3)、硫雜環(huán)丁烷(C4)、四氬噢吩(Cs)、硫雜環(huán)己烷(四氫噻喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(C7);02:二氧戊環(huán)(Cs)、二^悉烷(C6)和二氧環(huán)庚烷(C7);03:三^惡烷(C6);N2:p米喳烷(Cs)、吡唑烷(diazolidine)(C5)、咪哇啉(Cs)、吡唑啉(二氫吡唑)(Cs)、派溱(C6);NiCh:四氫5惡唑(Cs)、二氫巧惡唑(Cs)、四氫異^t唑(Cs)、二氫異巧惡唑(Cs)、嗎啉(C"、四氫惡，秦((:6)、二氫^惡溱(C6)、，懲嗪(C6);N^i:噻唑啉(Cs)、噻唑烷(Cs)、硫代嗎啉(C6);N201:噍二嗪(C6);OP,:噁噻吩(oxathiole)(Cs)和氧硫雜環(huán)己烷(噻噁唑)(C6);和，A:噁噢餘6)。取代的(非芳香)單環(huán)雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括從環(huán)形式的糖衍生的那些雜環(huán)基，所述糖例如呋喃糖(Cs)，例如呋喃阿拉伯糖、呋喃來蘇糖、呋喃核糖和呋喃木糖；和吡喃糖(C6)，例如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、吡喃艾杜糖、吡喃半乳糖和吡喃塔羅糖。螺-C^環(huán)烷基或雜環(huán)基如文中所用，術(shù)語"螺<:3.7環(huán)烷基或雜環(huán)基"指通過兩環(huán)共用的單個原子連接至另一環(huán)的Cw環(huán)烷基或Cw雜環(huán)基環(huán)。<:5.20芳基如文中所用，術(shù)語"Cwo芳基"指通過從C5_20芳香化合物的芳環(huán)原子上移去氫原子得到的單價基團(tuán)，所述化合物含有一個環(huán)或者兩個或多個環(huán)(例如稠合的)，并含有5-20個環(huán)原子，并且其中至少一個所述環(huán)為芳香環(huán)。優(yōu)選地，每個環(huán)含有5-7個環(huán)原子。環(huán)原子可以全為碳原子，如在"碳芳環(huán)基基團(tuán)"中，在該情況中，基團(tuán)適當(dāng)?shù)刂?<:5.2()碳芳基"基團(tuán)。不含有雜原子(即Cwo碳芳基基團(tuán))的Cwo芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于衍生自下列化合物的那些基團(tuán)苯(即苯基)(C6)、萘(d。)蒽(C")、菲(Cw)和芘(Cw)。或者，如在"雜芳基基團(tuán)"中，所述環(huán)原子可以包括一個或多個雜原子，包括但不限于氧、氮和硫。在此情況中，所述基團(tuán)可以適當(dāng)?shù)刂笧?Cs_20雜芳基"基團(tuán)，其中"C5_2o"指無論碳原子還是雜原子的環(huán)原子。優(yōu)選地，每個環(huán)含有5-7個環(huán)原子，其中0-4個為環(huán)雜原子。Cs^雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于衍生自下列化合物的Cs雜芳基呋喃、噻吩(硫茂)、吡咯(氮二烯五環(huán))、咪唑(l，3-二哇)、吡唑(l，2-二喳)、三唑、，懲喳、異5悉唑、瘞唑、異蓬喳、、懲二哇、四哇和5惡三唑；衍生自下列化合物的C6雜芳基異噁嗪、吡啶(吖嗪)、歧喚(l，2-二溱)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧梵、胸腺嘧咬和尿嘧咬)、吡嗪(l，4-二嗪)和三嗪。所述雜芳基基團(tuán)可以通過碳環(huán)原子或雜環(huán)原子進(jìn)行鍵合。包含稠合環(huán)的C5_2o雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于衍生自苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚的Q雜芳基基團(tuán)；衍生自會啉、異會啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶的do雜芳基基團(tuán)；衍生自吖梵和^噸的C"雜芳基基團(tuán)。上述烷基、雜環(huán)基和芳基基團(tuán)，無論是單獨(dú)的還是另一取代基的一部分，它們本身任選被一個多個選自它們和下面列出的其它取代基所取代。卣素-F、-Cl、-Br和-I。羥基-OH。醚-OR，其中R是醚取代基，例如C^烷基基團(tuán)(也稱為Cw烷氧基基團(tuán))、Cwo雜環(huán)基基團(tuán)(也稱為C3-20雜環(huán)氧基基團(tuán))或Cs-20芳基基團(tuán)(也稱為芳氧基基團(tuán))，優(yōu)選d.7烷基基團(tuán)。硝基-N02。氰基沐)-CN。?；?酮)-C(=0)R,其中R為?；〈?，例如，H、Cw烷基基團(tuán)(也稱為Cw烷基?；駽w烷?；?、C^o雜環(huán)基基團(tuán)(也稱為Cwo雜環(huán)基酰基)或Cwo芳基基團(tuán)(也稱為Cs，20芳?；?，優(yōu)選Cw烷基基團(tuán)。?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括但不限于-<:(=0)<:113(乙酰基)、-<:(=0)<:112<:113(丙?；?、-C(=0)C(CH3)3(丁?；?和-C(-O)Ph(苯曱?；?，苯酮)。羧基(羧酸)-COOH。酯(羧化物、羧酸酯、氧羰基)-C(=0)OR，其中R為酯取代基，例如Cw烷基基團(tuán)、<:3_20雜環(huán)基基團(tuán)或<:5_2()芳基基團(tuán)，優(yōu)選Cw烷基基團(tuán)。酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和-C—0)OPh。酰氨基(氨基曱?；?、氨甲?；?、氨基羰基、羧酰胺)-C^O^RiR2,其中W和I^獨(dú)立地為如對氨基基團(tuán)定義的氨基取代基。酰氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-C(=0)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3和-C(-0)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的酰氨基基團(tuán)，例如哌咬子基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基和哌嚷基羰基。氨基-NRiR2，其中W和W獨(dú)立地為氨基取代基，例如，氬、d_7烷基基團(tuán)(也稱為d.7烷基氨基或二-Cw烷基氨基)、C^。雜環(huán)基基團(tuán)或Cwo芳基基團(tuán)，優(yōu)選H或d—7烷基基團(tuán)，或者，在"環(huán)狀"氨基基團(tuán)的情況中，W和W與它們所連接的氮原子一起形成含有4-8個環(huán)原子的雜環(huán)。氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)狀氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮丙淀基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌咬子基、腺噪基、全氫二氮雜萆基、嗎啉代和硫代嗎啉代。特別是，所述環(huán)狀氨基基團(tuán)可以在其環(huán)上被此處定義的任何取代基(例如羧基、羧化物和酰氨基)所取代。酰基酰氨基(?；鵡J^:-NRiC^C^R2,其中W是酰胺取代基，例如，氫、d.7烷基基團(tuán)、C3.20雜環(huán)基基團(tuán)或Cwo芳基基團(tuán)，優(yōu)選H或Cw烷基基團(tuán)，最優(yōu)選H,且W為酰基取代基，例如Cw烷基基團(tuán)、Cwo雜環(huán)基基團(tuán)或Cwo芳基基團(tuán)，優(yōu)選Cw烷基基團(tuán)。酰氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-nhc(=o)ch3、-]\1:(=0)<:112(:113和誦]\11<:(=0^1。j^和r2可以一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基和鄰苯二曱酰亞胺基脲基—N(R"CONR2113，其中W和113獨(dú)立地為如對#^基團(tuán)所定義的氨基取代基，且W為脲基取代基，例如氫、Cw烷基基團(tuán)、Cwo雜環(huán)基基團(tuán)或C5_2o芳基基團(tuán)，優(yōu)選氫或Cw烷基基團(tuán)。脲基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-NHCONH2、畫NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHCONHPh。酰氧基(反酯(reverseester)):-OC(-O)R，其中R是酰氧基取代基，例如Cw烷基基團(tuán)、<:3_2()雜環(huán)基基團(tuán)或(:5_2()芳基基團(tuán)，優(yōu)選Cw烷基基團(tuán)。酰氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OC(=0)CH3(乙酰氧基)、OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-OC(=0)Ph、-OC(=0)C6H4F和-OC(=0)CH2Ph。硫醇陽SH。硫醚(硫化物)-SR，其中R為疏醚取代基，例如Cw烷基基團(tuán)(也稱作烷硫基)、C3_20雜環(huán)基基團(tuán)或C5_20芳基基團(tuán)，優(yōu)選d.7烷基基團(tuán)。d_7烷硫基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。亞砜(亞硫酖基)-S(-O)R，其中R是亞砜取代基，例如Cw烷基基團(tuán)、C3-20雜環(huán)基基團(tuán)或Cs^芳基基團(tuán)，優(yōu)選Cw烷基基團(tuán)。亞砜基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-8(=0)0:113和-8(=0)(:112(:113?；酋；?砜)-S(=0)2R，其中R為砜取代基，例如Cw烷基基團(tuán)、C3_20雜環(huán)基基團(tuán)或Cwo芳基基團(tuán)，優(yōu)選CK7烷基基團(tuán)。砜基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-8(=0)2013(甲磺?；?、-S(=0)2CF3、-S(=0)2CH2CH3和4-甲基苯磺?；?甲M酰基)。硫代酖^J^(石克代氨基甲酰基)-C^SjNI^R2,其中Ri和R2獨(dú)立地為如對氨基基團(tuán)所定義的氨基取代基。硫代酰氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-C(=S)NH2、C(=S)NHCH3、C(=S)N(CH3)X(=S)NHCH2CH3?；酋０被?NR^-OhR,其中W為如對氨基基團(tuán)所定義的氨基取代基，且R為磺酰氨基取代基，例如Cw烷基基團(tuán)、C3-20雜環(huán)基基團(tuán)或Cwo芳基基團(tuán)，優(yōu)選d.7烷基基團(tuán)?；酋０被鶊F(tuán)的實(shí)例包括但不限于NHS(=0)2CH3、-NHS(=0)2Ph和國軍，(=0)2<:6115。如上面所述，形成上面列出的取代基團(tuán)(例如d.7烷基、Cw()雜環(huán)基和Cs-20芳基)的基團(tuán)本身可以是取代的。因此，上面定義包括被取代的取代基基團(tuán)。進(jìn)一步優(yōu)選在適當(dāng)時，下面的優(yōu)選情況可以適用于本發(fā)明的每一方面。在本發(fā)明中，稠合的芳環(huán)優(yōu)選被僅由碳環(huán)原子構(gòu)成的-A-B-代表，因此可以為苯、萘，并優(yōu)選為苯。如上所述，這些環(huán)可以是取代的，但在一些實(shí)施方案中優(yōu)選是未取代的。如果-A-B-所表示的稠合的芳環(huán)帶有取代基團(tuán)，取代基優(yōu)選連接至原子，該原子其本身連接在中心環(huán)中碳原子的中心環(huán)P-處。因此，如果稠合的芳環(huán)為苯環(huán)，優(yōu)選的取代位置如下式中*所示其通常稱為酞-秦酮部分的5-位。取代基優(yōu)選為烷氧基、氨基、g素或幾基基團(tuán)，更優(yōu)選d.7烷氧基基團(tuán)(例如一OMe)。如果取代基為卣素，它還可以在酞喚酮基團(tuán)的6-、7-或8-位，但優(yōu)選在8-位。離素優(yōu)選為氯或氟，更優(yōu)選為氟。D優(yōu)選選自亞苯基、氟代-亞苯基、亞吡t基、氟代-亞p比咬基、亞呋喃基和亞參汾基。D更優(yōu)選選自D最優(yōu)選選自D最優(yōu)選為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>X優(yōu)選選自單鍵、NRN2和CRC3rC4，且Y為CRdRC2。在一些實(shí)施方案中，X為NR^。在這些實(shí)施方案中，R"和R^優(yōu)選為H，更優(yōu)選NRN2為H。在一些實(shí)施方案中，X為CR^R"。在這些實(shí)施方案中，Rd和R^優(yōu)選為H，且更優(yōu)選地，RG和R"為H。在一些實(shí)施方案中，X優(yōu)選為單鍵，因此RD為五元環(huán)。在這些化合物中，優(yōu)選至少RN1、R^和Re2中的一個不為氫。一些上述優(yōu)選的化合物中，僅R^、R"和R"中的一個不為氫。在其它上述優(yōu)選地化合物中，RN1、Rd和RO中的兩個或三個不為氫。對于R^或R^而言，優(yōu)選的基團(tuán)包括但不限于Cl4坑基，其優(yōu)選是未取代的，例如甲基、乙基、丙基，在一些化合物中甲基是優(yōu)選的。當(dāng)R^不為氫時，R^可優(yōu)選為曱基，且R^優(yōu)選選自H和甲基，更優(yōu)選甲基。當(dāng)R^為氫時，R^也可優(yōu)選為氫，且R。優(yōu)選為d-4烷基(例如甲基)，優(yōu)選在其未端被羧基或酰氨基基團(tuán)取代。酰氨基基團(tuán)的氨基取代基與它們所連接的N原子一起優(yōu)選為環(huán)狀的。酰氨基基團(tuán)的環(huán)狀部分優(yōu)選為含氮的Cw雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基(Pyrrolindinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、艱咬基、嗎啉代，它們?nèi)靠梢匀缟纤鲞M(jìn)一步取代。具體而言，取代基基團(tuán)可以包括但不限于羥基、取代的和未取代的d_4烷基(例如甲基、羥基甲基、甲氧基-乙基、二甲氨基-乙基、)和Cw雜環(huán)基(例如N-哌t基、嗎啉代)。對于R^而言，優(yōu)選的基團(tuán)包括但不限于Cw烷基(例如甲基)，優(yōu)選在其末端被羧基或酰氨基基團(tuán)以及其它酯基團(tuán)取代。酰氨基基團(tuán)的氨基取代基與它們所連接的N原子一起優(yōu)選為環(huán)狀的。酰氨基基團(tuán)的環(huán)狀部分優(yōu)選為含氮的Cs-7雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基(Pyrrolindinyl)、哌嗪基、高哌嗪基、哌咬基、嗎啉代，它們?nèi)靠梢匀缟纤鲞M(jìn)一步取代。具體而言，取代基基團(tuán)可以包括但不限于羥基、取代的和未取代的Cw烷基(例如甲基、羥基甲基、羥基乙基、曱氧基-乙基、二甲Jl^-乙基、)和Cw雜環(huán)基(例如N-哌t基、嗎啉代)。在適當(dāng)時，上面的優(yōu)選情況可以相互組合。在一些實(shí)施方案中，Y為NR1^，這些實(shí)施方案中，X優(yōu)選為C=0。在這些實(shí)施方案中，R^和R^優(yōu)選選自H和d-4烷基，均更優(yōu)選為H。包括其它形式這些取代基的眾所周知的離子、鹽、溶劑合物和保護(hù)形式也包括在上述內(nèi)容中。例如，羧酸(-COOH)還包括其陰離子(羧化物)形式(-CO(T)、其鹽或溶劑合物以及常規(guī)保護(hù)形式。類似地，氨基基團(tuán)還包括其質(zhì)子化形式(-N+HR1112)、該氨基基團(tuán)的鹽(例如鹽酸鹽)或溶劑合物以及氨基基團(tuán)的常規(guī)保護(hù)形式。類似地，羥基基團(tuán)還包括其陰離子形式(-(T)、其鹽或溶劑合物，以及羥基基團(tuán)的常規(guī)保護(hù)形式。異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、保護(hù)形式和前體藥物某些化合物可以以一種或多種特定的下列形式存在幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)、對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)、差向異構(gòu)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)象或端基異構(gòu)形式，包括但不限于順(cis)-和反(trans)-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式;內(nèi)-和外-形式;R-、S-和內(nèi)消旋-形式;D-和L-形式;d國和l國形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；順(syn)-和反(anti)-形式；向順錯-和反錯-形式；a-和p-形式；直立和平伏形式，船-、椅-、扭曲-信封一和半椅-形式；和其組合，下文中統(tǒng)稱為"異構(gòu)體"(或"異構(gòu)"形式)。如果化合物為晶體形式的，它可以以多種不同多晶型存在。應(yīng)當(dāng)注意，除如下所討論的互變異構(gòu)形式外，特別將結(jié)構(gòu)(或組成)異構(gòu)體(即原子間的連接不同而不是僅原子的空間位置不同的異構(gòu)體)排除在文中所用的術(shù)語"異構(gòu)體"夕卜。例如甲氧基基團(tuán)(-OCH3)的稱謂不解釋為包括它的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(羥基甲基基團(tuán)，-CH2OH)。類似地，鄰氯苯基的稱謂不解釋為包括它的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(間氯笨基)。然而，一類結(jié)構(gòu)的稱謂可以包括在該類范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體形式(例如Cw烷基包括正丙基、異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-、對-甲氧基苯基)。上述排除不涉及互變異構(gòu)型，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如下列互變異構(gòu)對酮/烯醇、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/將、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/酸式硝基。與本發(fā)明特別相關(guān)的是下面所示的互變異構(gòu)體對<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>注意在術(shù)語"異構(gòu)體"中特別包括具有一個或多個同位素取代的化合物。例如，H可以是任意同位素形式，包括111、2H(D)和SH(T);C可以是任意同位素形式，包括12<:、"C和"C;O可以是任意同位素形式，包括160和180;等等。除非另有指定，對特定化合物的稱謂包括全部這樣的異構(gòu)型，包括其(完全或部分)夕卜消旋和其他混合物。制備(例如不對稱合成)和分離(例如分步結(jié)晶和色譜手段)這類異構(gòu)型的方法是本領(lǐng)域已知的，或者以已知方式調(diào)整本文所教導(dǎo)的方法或已知方法而容易獲得。除非另有指定，對特定化合物的稱謂也包括其離子、鹽、溶劑合物和被保護(hù)的形式，如下文所討論，以及它的不同多晶型?？赡苓m宜或者需要制備、純化和/或處理相應(yīng)的活性化合物的鹽，例如藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例討論于Berge等，"藥學(xué)可接受的鹽"，J.Pharm.Sci"66，1-19(1977)。例如，如果化合物是陰離子的或者具有可以是陰離子的官能團(tuán)(例如，-COOH可以是-COO-)，則可以與適合的陽離子生成鹽。適合的無機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+，堿土金屬陽離子如Ca2+和Mg2、和其他陽離子如A產(chǎn)。適合的有機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于銨離子(即NH4、和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些適合的取代的銨離子的實(shí)例是從下列衍生的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、旅，秦、千胺、苯基節(jié)胺、膽堿、葡曱胺和氨丁三醇，以及氨基酸如賴氨酸和精氨酸。常見季銨離子的實(shí)例是N(CH3)4+。如果化合物是陽離子性的或者具有可以是陽離子的官能團(tuán)(例如-NH2可以是-NH3,，則可以與適合的陰離子生成鹽。適合的無機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于從下列無機(jī)酸衍生的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞辨酸、磷酸和亞磷酸。適合的有機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于從下列有機(jī)酸衍生的那些乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、樸酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、戊酸和葡糖酸。適合的聚合陰離子的實(shí)例包括但不限于從下列聚合酸衍生的那些鞣酸、羧甲基纖維素?？赡苓m宜或者需要制備、純化和/或處理相應(yīng)的活性化合物的溶劑合物。術(shù)語"溶劑合物，，在本文中在常規(guī)意義上用于表示溶質(zhì)(例如活性化合物、活性化合物的鹽)與溶劑的配合物。如果溶劑是水，則溶劑合物適宜被稱為水合物，例如一水合物、二7JC合物、三7jC合物等?？赡苓m宜或者需要制備、純化和/或處理活性化合物的化學(xué)保護(hù)形式。在本文中使用的術(shù)語"化學(xué)保護(hù)形式，，涉及這樣的化合物，其中一個或多個反應(yīng)性官能團(tuán)被保護(hù)免于發(fā)生不需要的化學(xué)反應(yīng)，也就是說為被保護(hù)的或保護(hù)基團(tuán)(也稱被掩蔽或掩蔽基團(tuán)或者被封閉或封閉基團(tuán))的形式。通過保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，可以進(jìn)行牽涉其他未保護(hù)的反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)，而不影響械隊(duì)護(hù)的基團(tuán)；通常在隨后的步驟中可以除去保護(hù)基團(tuán)，而不實(shí)質(zhì)性影響分子的其余部分。例如參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts;第3版；JohnWileyandSons,1999)。例如，羥基可以被保護(hù)為醚(-OR)或酯(-OC(-O)R)，例如叔丁基醚；千基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯曱基(三苯基曱基)醚；三甲代曱硅烷基或叔丁基二曱基甲硅烷基醚；或乙?；?-OC(-0)CH3，-OAc)。例如，醛或酮基團(tuán)可以分別被保護(hù)為醛縮醇或酮縮醇，其中羰基(>〔=0)借助與例如伯醇的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為二醚(x:(OR)2)。在酸的存在下使用大為過量的水，借助水解作用容易再生出醛或酮基團(tuán)。例如，胺基團(tuán)可以被保護(hù)為例如酰胺或氨甲酸乙酯，例如甲酰胺(NHCO-CH3);千氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz);叔丁氧基酰胺(-NHCO畫OC(CBb)3，畫NH誦Boc);2畫聯(lián)苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6Hs，國NH-Bpoc);9-訪基甲氧基酰胺(陽NH-Fmoc);6-硝基藜，氧基酰胺(-NH-Nvoc);2-三曱代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc);2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc);烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc);(2-苯磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec);或者在適合的情況下，為N-氧化物(>NO*)。例如，羧g團(tuán)可以被保護(hù)為酯，例如Cw烴基酉旨(例如甲基酯、叔丁基酯)；Cw鹵代烴基西旨(例如Cw三鹵烴基酯)；三Cw烴基甲硅烷基-Cw烴基酯；C5—2。芳基-d-7烴基酯(例如芐基酯、硝基芐基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。例如，巰基可以被保護(hù)為硫醚(-SR),例如節(jié)基硫醚；乙酰氨基曱基醚(S-CH2NHC(=0)CH3)?？赡苓m宜或需要制備、純化和/或處理活性化合物的前體藥物形式。本文所用的術(shù)語"前體藥物"涉及這樣一種化合物，它在被代謝時(例如體內(nèi))，產(chǎn)生所需的活性化合物。通常，前體藥物是無活性的，或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的處理、給藥或代謝性質(zhì)。例如，有些前體藥物是活性化合物的酯(例如生理學(xué)上可接受的、代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-C^O)OR)被裂解，產(chǎn)生活性藥物。這類酯可以這樣生成，例如借助母體化合物中的任意羧酸基團(tuán)(-C(=0)OH)的酯化作用，酌情預(yù)先保護(hù)存在于母體化合物中的任意其他反應(yīng)性基團(tuán)，如果需要的話繼之以去保護(hù)。這類代謝上不穩(wěn)定的酯的實(shí)例包括但不限于這些，其中R是烴基(例如-Me、醫(yī)Et);d_7絲烴基(例如氨乙基、2畫(N，N國二乙氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-Cw烴基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、甲氧基-l-甲基)乙基-碳酰氧基乙基、l-(苯甲酰氧基)乙基、異丙氧基-碳酰氧基曱基、1-異丙氧基-碳酰氧基乙基、環(huán)己基-碳酰氧基甲基、l-環(huán)己基-碳酰氧基乙基、環(huán)己氧基-碳酰氧基曱基、1-環(huán)己氧基-碳酰氧基乙基、(4-四氫吡喃氧基)碳酰氧基甲基、l-(4-四氫吡喃氧基)碳酰氧基乙基、(4-四氫吡喃基)碳酰氧基甲基和l-(4-四氫吡喃基)碳酰氧基乙基)。進(jìn)一步適合的前體藥物形式包括膦酸酯和羥乙酸鹽。確切而言，羥基(-OH)可以這樣被制成膦酸酯前體藥物先與氯代二節(jié)基亞磷酸酯(鹽)反應(yīng)，繼之以氫化，生成膦酸酯基-0-P(-0)(OH)2。這樣一種基團(tuán)可以在代謝期間被磷酸酶清除，得到具有羥基的活性藥物。而且，有些前體藥物被酶活化，得到活性化合物或者在進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)之后得到活性化合物的化合物。例如，前體藥物可以是糖衍生物或其他糖苷綴合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。字首縮略詞為方便起見，很多化學(xué)部分用熟知的縮寫代表，包括但不限于曱基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、環(huán)己基(cHex)、苯基(Ph)、聯(lián)苯(biPh)、千基(Bn)、萘基(naph)、曱氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙?；?Ac)。為方便起見，很多化合物用熟知的縮寫代表，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、曱乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et20)、乙酸(AcOH)、二氯曱烷(亞甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲基亞砜(DMSO)。合成本發(fā)明的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>可以由式2前體合成，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中OProt代表保護(hù)的羥基基團(tuán)。所示的各種取代基基團(tuán)可以與式I化合物中所定義相同，或可以是那些所定義的基團(tuán)的保護(hù)形式或前體，因此需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)化以得到所需的化合物。本發(fā)明化合物的合成可以如下進(jìn)行采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如堿催化反應(yīng)，HBTU偶聯(lián))除去羥基保護(hù)基團(tuán)，然后形成酰胺鍵。式2化合物可以如下合成將式3或式4化合物o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>脲鍵形成反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。式5和6化合物可以根據(jù)已知方法合成，實(shí)施例在下面給出。這同樣適用于式3和4化合物。用途本發(fā)明提供活性化合物，具體而言在抑制PARP-1的活性中有活性。本文所用的術(shù)語"活性"涉及能夠抑制PARP-1活性的化合物，具體包括具有內(nèi)在活性的化合物(藥物)以及這類化合物的前體藥物，這些前體藥物本身可能表現(xiàn)很少或沒有內(nèi)在活性。在下文實(shí)施例中描述了一種可以適宜用于評估由特定化合物所提供的PARP-1抑制作用的測定法。本發(fā)明進(jìn)一步提供抑制細(xì)胞中PARP-1活性的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的活性化合物、優(yōu)選藥學(xué)上可接受的組合物形式接觸。這樣一種方法可以在體外或體內(nèi)實(shí)施。例如，可以使細(xì)胞樣品體外生長，使活性化合物與所迷細(xì)胞接觸，觀察該化合物對這些細(xì)胞的效應(yīng)。作為"效應(yīng)"的實(shí)例，可以測定在某一時間實(shí)現(xiàn)的DNA修復(fù)的量。若發(fā)現(xiàn)活性化合物對細(xì)胞發(fā)揮影響，則這可以用作化合物在治療攜帶相同細(xì)胞型細(xì)胞的患者的方法中的功效的預(yù)后或診斷標(biāo)志。就治療病癥而言，本文所用的術(shù)語"治療"一般涉及治療和療法，無論是人類還是動物(例如在獸醫(yī)應(yīng)用中)，其中達(dá)到一定的所需治療作用，例如病癥#的抑制，包括*速率的降低、i^艮速率的終止、病癥的改善和病癥的治愈。也包括作為預(yù)防性措施的治療(即預(yù)防)。本文所用的術(shù)語"輔助劑"涉及活性化合物與已知治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這類手段包括用于治療不同癌癥類型的藥物細(xì)胞毒性方案和/或電離放射。確切而言，活性化合物已知可強(qiáng)化大量癌癥化學(xué)療法的治療作用，這包括用于治療癌癥的拓樸異構(gòu)酶類毒物和大多數(shù)已知的烷基化劑?；钚曰衔镆部梢杂米饕种芇ARP的細(xì)胞培養(yǎng)添加劑，例如為了使細(xì)胞敏感于已知化學(xué)治療劑或體外電離放射治療?；钚曰衔镆部梢杂米黧w外測定法的一部分，例如為了測定候選宿主是否可能從有關(guān)化合物治療中受益。給藥活性化合物或包含活性化合物的藥物組合物可以借助任意適宜的給藥途徑對對象給藥，無論系統(tǒng)性/外周性還是在所需作用部位，包括但不限于口服(例如攝食)；局部(包括例如透皮、鼻內(nèi)、眼、口腔和舌下)；肺(例如吸入或吹入療法，例如使用氣霧劑，例如通過口或鼻)；直腸；陰道；腸胃外，例如注射，包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、嚢內(nèi)、嚢下、目艮B匡內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi)；藥庫的植入，例如皮下或肌內(nèi)。所述對象可以是真核生物、動物、脊稚動物、哺乳動物、嚙齒動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如小鼠)、犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)、馬科動物(例如馬)、靈長目動物、類人猿(例如猴子或猿)、猿猴(例如狨、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑擺猩、猩猩、長臂猿)或人類。制劑盡管活性化合物有可能單獨(dú)給藥，不過優(yōu)選作為藥物組合物(例如制劑)呈遞，該組合物包含至少一種如上所定義的活性化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、助劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他材料和可選的其他治療劑或預(yù)防劑。因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所定義的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，包括混合至少一種如上所定義的活性化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、助劑、穩(wěn)定劑或其他材料，如本文所述。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"涉及這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)藥判定范圍內(nèi)適用于與對象(例如人)的組織接觸，而沒有過分的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或者其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。每種載體、賦形劑等在與制劑其他成分相容的意義上也必須是"可接受的"。適合的載體、稀釋劑、賦形劑等可以參見標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)著作。例如參見"藥物添加劑手冊"，第2版(M.Ash和I.Ash編輯)，001(SynapseInformationResources,Inc.,Endicott，紐約，USA)、"Remington藥學(xué)科學(xué)"。笫20版，Lippincott,Williams&Wilkins出版，2000和"藥物賦形劑手冊，，，笫2版，1994。制劑可以適宜地呈遞在單元劑型中，可以借助藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任意方法制備。這類方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種附屬成分的載體相結(jié)合的步驟。一般而言，制劑這樣制備均勻和緊密地使活性化合物與液體載體或微細(xì)粉碎的固體載體或者兩種載體相結(jié)合，然后如果必要的話使產(chǎn)物成形。制劑可以是液體、溶液、懸液、乳劑、酏劑、糖漿劑、片劑、錠劑、顆粒劑、粉劑、膠嚢劑、扁嚢劑、丸劑、安瓿劑、栓劑、陰道栓、軟青劑、凝膠劑、糊劑、霜劑、噴霧劑、煙霧劑、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、干藥糖劑或氣霧劑的形式。適合于口服給藥(例如攝入)的制劑可以呈遞為離散的單元，例如膠嚢劑、扁嚢劑或片劑，每一單元含有預(yù)定量的活性化合物；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸液；水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑；大丸劑；干藥糖劑；或者糊劑。片劑可以借助常規(guī)手段制備，例如壓制或模制，可選地還有一種或多種附屬成分。壓制片可以這樣制備在適合的機(jī)械中壓制活性化合物的自由流動形式，例如粉末或顆粒，可選地混合有一種或多種粘合劑(例如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)、填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅)、崩解劑(例如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)和防腐劑(例如對-羥基苯曱酸曱酯、對-羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模制片可以這樣制備在適合的機(jī)械中模制用惰性液體稀釋劑濕潤了的粉狀化合物的混合物。片劑可以可選地被包衣或刻劃，并且經(jīng)過配制可以提供其中的活性化合物的緩釋或控釋，例如使用不同比例的羥丙基曱基纖維素，以提供所需的釋放特性。片劑可以可選地帶有腸溶衣，以提供在腸道部分而非胃中的釋放。適合于局部給藥(例如透皮、鼻內(nèi)、眼、口腔和舌下)的制劑可以被配制成軟骨劑、霜劑、懸液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。作為替代選擇，制劑可以包含藥貼或敷料，例如浸漬有活性化合物和可選的一種或多種賦形劑或稀釋劑的繃帶或粘附性硬骨劑。適合于口內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑(lozenge),其在經(jīng)過矯味的基質(zhì)中包含活性化合物，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；錠劑(pastille)，在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中包含活性化合物；和漱口劑，在適合的液體載體中包含活性化合物。適合于對眼睛局部給藥的制劑也包括滴眼劑，其中活性化合物溶解或懸浮在適合的載體中，尤其是用于活性化合物的水性溶劑。其中載體是固體的適合于鼻給藥的制劑包括粗粉，粒徑例如在約20至約500微米的范圍內(nèi)，采取鼻吸的方式給藥，也就是說通過鼻腔從緊鄰鼻放置的粉劑容器中迅速吸入。其中載體是液體的、用于以例如鼻噴霧劑、滴鼻劑或通過霧化器以氣霧劑給藥的適合制劑包括活性化合物的水溶液或油溶液。適合于吸入給藥的制劑包括從加壓包裝中以氣霧劑呈遞的那些，釆用適合的拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。適合于經(jīng)由皮膚局部給藥的制劑包括軟骨劑、霜劑和乳劑。當(dāng)配制在軟膏劑中時，活性化合物可以可選地與石蠟類或水混溶性軟膏基質(zhì)一起使用。作為替代選擇，可以利用水包油型霜劑基質(zhì)將活性化合物配制在霜劑中。如果需要的話，霜劑基質(zhì)的7jC相可以包括例如至少約30%w/w多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，例如丙二醇、丁烷-l，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑可合乎需要地包括增強(qiáng)活性化合物穿過皮膚或其他病患區(qū)域的吸收或滲透的化合物。這類皮膚滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜和有關(guān)的類似物。當(dāng)配制成局部乳劑時，油相可以可選地僅包含乳化劑，或者它可以包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者脂肪和油的混合物。優(yōu)選地，包括親水性乳化劑以及充當(dāng)穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。還優(yōu)選同時包括油和脂肪?？傮w而言，乳化劑以及或者沒有穩(wěn)定劑一起構(gòu)成所謂的乳化性蠟，該蠟與油和/或脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化性軟青基質(zhì)，后者構(gòu)成霜劑的油性*相。適合的乳化劑和乳劑穩(wěn)定劑包括吐溫60、司盤80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉。適合于制劑的油或脂肪的選擇基于實(shí)現(xiàn)所需的美容性質(zhì)，因?yàn)榛钚曰衔镌诖蠖鄶?shù)可能用在藥物乳劑的油中的溶解度可能非常低。因而，霜劑應(yīng)當(dāng)優(yōu)選是非油膩、非掉色和可洗滌的產(chǎn)品，具有適合的粘稠度，以避免從管或其他容器中漏出。可以使用直鏈或支鏈一元或二元烴基酯，例如異己二酸二酯、硬脂酸異鯨蠟基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或已知稱為CrodamolCAP的支鏈酯的摻合物，后三者是優(yōu)選的酯。它們可以單獨(dú)或聯(lián)合使用，這依賴于所需的性質(zhì)。作為替代選擇，可以使用高熔點(diǎn)脂質(zhì)，例如白軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。適合于直腸給藥的制劑可以呈遞為栓劑，含有適合的基質(zhì)，例如包含可可脂或水楊酸酯。適合于陰道給藥的制劑可以呈遞為陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，除了活性化合物以外還含有本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)妮d體。適合于腸胃外給藥(例如注射，包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))的制劑包括水性與非水性的等滲、無熱原、無菌注射溶液，它可以含有抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、制菌劑和賦予制劑與受藥者血液等滲的溶質(zhì)；水性與非水性無菌懸液，它可以包括懸浮劑和增稠劑；和脂質(zhì)體或其他獨(dú):粒系統(tǒng)，它們被設(shè)計(jì)成使化合物靼向于血液組分或者一種或多種器官。適合用在這類制劑中的等滲載體的實(shí)例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，活性化合物在溶液中的濃度是約lng/ml至約10|ig/ml，例如約10ng/ml至約lng/ml。制劑可存方文于單劑或多劑密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需在使用前不久加入無菌液體載體例如注射用水即可。從無菌粉劑、顆粒劑和片劑可以制備臨時注射溶液和懸液。制劑可以是脂質(zhì)體或其他微粒系統(tǒng)的形式，它們被設(shè)計(jì)成使活性化合物粑向于血液組分或者一種或多種器官。劑量可以理解的是，活性化合物和包含活性化合物的組合物的適當(dāng)劑量可以因患者而異。確定最佳劑量一般將牽涉本發(fā)明治療的治療益處水平與任何風(fēng)險或有害副作用之間的平衡。所選擇的劑量水平將依賴于多種因素，包括但不限于特定化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時間、聯(lián)合使用的其他藥物、化合物和/或材料，以及患者的年齡、性別、體重、條件、一般健康狀況與既往病史。化合物的量和給藥途徑最終將取決于醫(yī)師，不過一般而言，劑量所實(shí)現(xiàn)的在作用部位的局部濃度將實(shí)現(xiàn)所需效果，而不導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性傷害或有害副作用。體內(nèi)給藥可以在一劑中實(shí)現(xiàn)，連續(xù)地或間歇地(例如按適當(dāng)間隔以分開的劑量)遍及治療過程。確定最有效的給藥手段和劑量的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，將因療法所用制劑、治療目的、所治療的靶細(xì)胞和所治療的對象而異。單次或多次給藥可以以主治醫(yī)師選擇劑量水平和方式進(jìn)行。一般而言，活性化合物的適合劑量在約100ing至約250mg每千克對象體重每天的范圍內(nèi)。若活性化合物是一種鹽、酯、前體藥物等，則基于母體化合物計(jì)算給藥量，因此所用的實(shí)際重量會成比例地增加。實(shí)施例一般實(shí)驗(yàn)方法制備型HPLC用Waters質(zhì)量定向純化系統(tǒng)純化樣品，使用Waters600LC泵，GenesisAQ120A4fi500mmx4.6mm4主和MicromassZQ質(zhì)i瞽4義,在正離子電噴霧離子化模式下運(yùn)行。以梯度使用流動相A(0.1%甲酸水溶液)和B(0.1%甲酸在乙腈中的溶液)流動相<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>流速2.0ml/min。分析HPLC-MS分析HPLC通常用SpectraSystemP4000泵和JonesGenesisC18柱(4pm，50mmx4.6mm)進(jìn)行。使用如下所述的梯度流動相A(0.1%甲酸水溶液)和B(O.l%曱酸在乙腈中的溶液)。用TSPUV6000LP檢測器在254nmUV和范圍210-600nmPDA處檢測。質(zhì)鐠儀是WatersZMDLC-MS系統(tǒng)號LD352,在電噴霧離子化模式下運(yùn)行。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>流速1.0ml/min。醒R1HNMR和13CNMR通常用BrukerDPX300光鐠議分別在300MHz和75MHz處記錄?；瘜W(xué)位移報告單位為百萬分之一，使用相對于四曱基硅烷內(nèi)標(biāo)的S標(biāo)度。除非另外說明，全部樣品都溶在DMSO-d6中。實(shí)施例1其中X為單鍵或NH化合物如WO03/093261的實(shí)施例23中所述進(jìn)行合成，將該文獻(xiàn)在此引入作為參考。(a)4-(4-氟-3-異氰酸根合-千基)-2H-酞溱-l-酮(2)向4-(3-氨基-4-氟-千基)-2H-酞嗪-l-酮(1)(4.0g，14.8mmol)的無水DCM(1.6L)和三乙胺(4.62mL，40.86mmol)的混懸液中，滴加三光氣(2.75g，9.28mmol)在無水DCM(327mL)中預(yù)形成的溶液，并在室溫下攪拌70分鐘。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干，得到灰色固體。LC-MS分析為單峰(認(rèn)為產(chǎn)率定量)，沒有進(jìn)行純化。m/z(LC-MS，ESP)，RT-4.49分鐘，(M+MeOH)328.0。(b){3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基-脲基}-氨基乙基酯(4)向適當(dāng)?shù)腲J^酯(3)(0.026g，0.17mmol)的無水DCM(16.7mL)溶液中加入三乙胺(24pL，0.170mmol)和4-(4-氟-3-異氰酸根合-千基)-2H-酞嗪-l-酮(2)(0.05g，0.17mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用水(2x15mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到相應(yīng)的脲基酯。該相應(yīng)的脲基酯無需純化即可使用。(c)3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基1-取代的咪唑烷-2,4二酮(5)(i)堿催化方法(5a-5e，5g-5i)向適當(dāng)?shù)膡3-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氫-酞溱-l-基曱基)-苯基l-脲基酯(4)(0.065mmo1)的無水二曱基乙酰亞胺(dimethylacetimide)(0.5mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.6mg，0.065mmo1)，并加熱至50*€維持30分鐘。然后將反應(yīng)混合物用DCM(2mL)稀釋并用鹽水(2.5ml)洗滌。將粗樣品用制備型HPLC純化。(ii)HBTU偶聯(lián)方法(5f，5j)向{3畫2-氟-5-(4陽氧代國3，4國二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基-脲基酯(4)(0.065mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中加入氯氧化鈉(2.6mg，0.065mmol)并在室溫攪拌30分鐘。然后加入鹽酸(0.065mmol)將反應(yīng)混合物中和，并在真空中濃縮至干。然后將得到的固體混懸在DCM(0.5mL)中，并用N，N，-二異丙基乙胺(10.5pL，0.06mmol)和2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四曱基脲鏘六氟磷酸鹽(0.024g，0.06mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后用制備型HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實(shí)施例2其中X為單鍵或NH化合物6如WO03/093261的實(shí)施例1中所述合成，將該專利申請?jiān)诖艘胱鳛閰⒖肌?a)4-(3-異氰酸根合-芐基)-2H-酞嚷-l-酮(7)向4-(3-氨基-芐基)-2H-酞嗪-l-酮(6)(1.0g，4.0mmol)的干燥DCM(415niL)和三乙胺(1.5mL，10.9mmol)溶液中，歷經(jīng)30分鐘滴加三光氣(0.73g，2.5mmol)在干燥的DCM(85mL)中預(yù)形成的溶液。再2小時后，將反應(yīng)物濃縮至干，得到淡黃色粉末。在LC-MS分析中為單峰(認(rèn)為產(chǎn)率定量)，沒有進(jìn)行純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT=3"0分鐘，(M+MeOH)310.0。(b){3-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基1-脲基}-絲乙基酯(8)向適當(dāng)?shù)陌被?0.026g，0.17mmol)的無水DCM(16.7mL)溶液中加入三乙胺(24hL，0.170mmol)和4-(3-異氰酸根合-爺基)-2H-酞溱-l-酮(7)(0.05g,0.17mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用水(2x15mL)洗滌，并經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到相應(yīng)的脲基酯。該相應(yīng)的脲基酯無需任何純化即可^f吏用。(c)3-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基-取代的咪唑烷-2，4二酮(9)向適當(dāng)?shù)膡1-3-(4-氧代-3,4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基-取代的}-氨基甲酸酯(0.065mmol)的無水二甲基乙酰亞胺(0.5mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.6mg，0,065mmo1)，并加熱至50X3，維持0.5-6小時。然后將反應(yīng)混合物用DCM(2mL)稀釋并用鹽水(2.5ml)洗滌。將粗樣品用制備型HPLC純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(a)羰基甲基-氨基乙酸雙(叔丁基甲硅烷基酯)(ll)將(羧基甲基-氨基)-乙酸(10)(OAg，4.5111111101)的雙(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(45mL，169mmol)混懸液加熱，直到完全溶解(約1小時)。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得到黃色油狀物(1.6g)。該油狀物無需任何純化即可使用。(b){3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞喚-1-基甲基)-苯基1-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酸(12)向4-(4-氟-3-異氰酸根合-千基)-2H-酞溱-l-酮(2)(4.51mmol)的無水二^惡烷(180mL)的混懸液中加入三乙胺(617pL，4.51mmo1)，然后加入羰基甲基-氨基乙酸雙(叔丁基甲硅烷基酯)(ll)(1.25g，4.51mmo1)。將混懸液在室溫下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后用水(150mL)稀釋，并用氫氧化鈉溶液(約2N10ml)將pH調(diào)至10。然后將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。用(2NHC1)將7K相的pH酸化至1，并用乙酸乙酯(2xlOOmL)萃取。然后將后面的乙酸乙酯層合并，經(jīng)MgS04千燥，過濾并在真空下濃縮，得到黃色固體。在LC-MS分析中92。/o的峰(1.0g，57。/0)，沒有進(jìn)行純化。m/z(LC-MS，ESN),RT-3.47分鐘，(M畫H)409.0。(c){3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪小基甲基)-苯基1-2，4-二氧代-咪唑烷基-1-基}-乙酰胺(13)向{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基曱基)-苯基1-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酸(12)(0.05g，0.122mmol)的干燥的DCM(0.5mL)的混懸液中，加入適當(dāng)?shù)陌?0.150mmol)以及N，N，二異丙基乙胺(0.150mmol)和2-(lH國苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲錯六氟磷酸鹽(0.057g,0.150mmo1),并在室溫下攪拌7小時。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后用制備型HPLC純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(a)2-曱基-4-硝基-吡咬-1-醇(15)將2-甲基吡淀-N-氧化物(14)(21.9g，0.2mmol)加至濃硫酸(76mL)中，同時保持溫度低于4ox:。將混合物冷卻至5C;保持反應(yīng)溫度低于iox:，歷經(jīng)15分鐘滴加發(fā)煙硝酸(60mL)。加完后，將反應(yīng)混合物加熱至100"C，加熱1.5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒在水(約500g)上，通過加入碳酸鈉(約205g,歷經(jīng)l小時)將得到的綠色/黃色溶液中和。然后將反應(yīng)混合物過濾并用水(2L)洗滌。然后將固體濾餅溶于DCM(500mL)中，并經(jīng)Na2S04干燥。將己烷(100mL)加至DCM溶液中，得到黃色混懸物，將其濾出并干燥。在LC-MS分析中得到單一峰(25.40g82.5y。)，沒有進(jìn)行純化，并取粗品it^下一步。(b)乙酸4-硝基-吡啶-2_基甲酯(l6)在氮?dú)鈿夥铡IOX:下，歷經(jīng)l分鐘向乙酸肝(60mL，0.635mol)中分份加入2-甲基-4-硝'基-吡咬-l-醇(15)(17.1g，lllmmo1)。大約2分鐘后，溶液變黑，保持在100-120'C加熱30分鐘，然后使其冷卻至80'C。加入乙醇(60mL)，并在真空下濃縮該溶液；使殘留物在水(140mL)中形成漿狀物，并用NaHC03(約40g)中和混合物。將水溶液用乙酸乙酯(4xlOOmL)萃取，合并的萃取物用鹽水(2xl00mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，在真空中濃縮，得到油狀粗品。將該物質(zhì)進(jìn)行快速色鐠分離，洗脫劑為己烷:TBME(2:1)。分離得到棕色油狀物，在LC-MS分析中為單峰，(6.44g30%);m/z(LC-MS,ESP)，RT:3.65分鐘，(M+H)197。(c)(4-硝基-吡咬-2-基)-曱醇(17)向乙酸4-硝基-吡咬-2-基曱酯(16)(0.49g，2.5mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入氫氧化鈉(2N，1.6mL)溶液，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后在真空中濃縮。將殘留物用水(10mL)稀釋，并用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，并在真空中濃縮，得到粗品油狀物，放置固化。在LC-MS分析中為單峰(0.13g33。/o);m/z(LC-MS，ESP),RT=2.67分鐘，(M+H)155。(d)4-硝基-吡咬-2-甲醛(18)在氮?dú)鈿夥铡?78。CT，向冷卻的草酰氯(0.533g，4.18mmol)的DCM(2mL)溶液中滴加二曱基亞砜(0.593mL，8.37mmo1)。30分鐘后，保持溫度為-78。C，滴加(4-硝基-吡啶-2-基)-甲醇(17)(0.129，0.837mmol)的DCM(2mL)溶液。2小時后，將混合物溫?zé)嶂?55X:。然后加入三乙胺(1.74mL，12.55mmo1)，4吏混合物2小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓蠹尤臌}水(10mL),將混合物用DCM(4xl0mL)萃取。然后將合并的有機(jī)物經(jīng)MgS04干燥，并在真空中濃縮成油狀物。i/v為反應(yīng)定量轉(zhuǎn)化，該物質(zhì)無需純化即可直接使用。(e)3-(4-硝基-吡淀-2-基亞甲基)-311-異苯并呋喃-1-酮(l9)在氮?dú)鈿夥?、ion下，向冷卻的(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-l-基)-膦酸二甲酯((K202g，0.837mmol)的THF(4mL)溶液中，加入4-硝基-吡啶-2-曱醛(0.837mmol)。歷經(jīng)10分鐘，滴加三乙胺(0.174mL，1.25mmol)，然后在室溫中攪拌18小時。將黃色混懸液倒入水(9mL)中，然后過濾，將固體用水(2x2mL)、己烷(2x2mL)洗滌，然后用乙酸乙酯(2x2mL)洗滌，然后在真空中干燥得到0.73g所需的產(chǎn)物。在LC-MS分析中為兩個峰(0.13g，18%兩步)，無需進(jìn)一步純化，m/z(LC-MS，ESP)，RT-4.26分鐘(M+H)269，&RT-4.52分鐘(M+H)269。(f)4-(4-氨基-吡咬-2-基曱基)-2H-酞溱-l-酮(20)將3-(4-硝基-吡咬-2-基亞曱基)-3H-異苯并呋喃-l-酮(0.67g，2.5mmo1)在肼單7片合物(0.25^5.011111101)中的混懸液加熱至卯°。，加熱l小時，然后冷卻至室溫。加入乙醇(5mL)，然后加入氯化銨(0.16g，3.0mmol)和鐵粉(0.28g，5.0mmo1)，然后將混合物在90匸加熱3小時。用珪藻土將反應(yīng)混合物趁熱過濾，將硅藻土用乙酸乙酯(20mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮，然后用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰黃色粉末。在LC-MS分析中為單峰(0.20g，31%產(chǎn)率)，無需進(jìn)一步純化，m/z(LC-MS，ESP)，RT=1.58(M+H)253;(g)1，5，5-取代的-3-2-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基-咪唑烷-2，4二酮(23)向適當(dāng)?shù)陌被ギ惽杷狨?0.026g,0.17mmol)的無水DCM(16.7mL)溶液中加入三乙胺(24jiL，0.170mmol)和4-(4-氨基-吡啶-2-基甲基)-2H-酞嚷-l-酮(21)(0.05g，0.17mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌8小時，在真空中濃縮得到相應(yīng)的脲基酯。加入無水二甲基乙酰亞胺(0.5mL),然后加入氫氧化鈉(2.6mg，0.065mmo1)，并將混合物加熱至50°C，加熱30分鐘。然后將反應(yīng)混合物用DCM(2mL)稀釋，并用鹽水(2.5mL)洗滌。將粗樣品用制備型HPLC純化。(xi)1，5，5-取代的-3-2-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基-咪唑烷-2，4二酮(23)的備選路線(a)4-(4-異氰酸根合-吡咬-2-基甲基)-2H-酞溱-l-酮(22)向4-(4-氨基-吡咬-2-基甲基)-2H-酞嚷-l-酮(21)(0.40g，1.48mmol)在無水DCM(160mL)和三乙胺(0.46mL，4.09mmol)中的混懸液中，滴加三光氣(0.27g，0.93mmol)在無水DCM(30mL)中預(yù)形成的溶液。將反應(yīng)物在室溫攪拌6小時。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干，得到灰色固體。在LC-MS分析中為單峰(認(rèn)為產(chǎn)率為定量的)，沒有進(jìn)行純化。m/z(LC-MS，ESP),RT-3.79分鐘，(M+MeOH)329.0。(b)向適當(dāng)?shù)陌被?0.026g，0.17mmol)的無水DCM(16.7mL)溶液中，加入三乙胺(24jiL，0.170mmol)和4-(4-異氰酸根合-吡啶-2-基甲基)-2H-酞溱-l-酮(22)(0.05g，0.18mmo1)。攪拌反應(yīng)混合物8小時，然后在真空中濃縮，得到相應(yīng)的脲基酯。加入無水二甲基乙酰亞胺(0.5mL)，然后加入氫氧化鈉(2.6mg，0.065mmo1)，并加熱至50匸，加熱30分鐘。然后將反應(yīng)混合物用制備型HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>(a)4-硝基-噻吩-2-甲醛(25)向濃硝酸(15mL)中加入濃硫酸(15mL)，將該混合物冷卻至-10X:，并保持溫度為-5匸至0'C，歷經(jīng)15分鐘滴加2-塞吩甲醛(24)(10.0g，89.2mmo1)。將混合物再攪拌l小時，然后倒入水(200mL)中，并用DCM(3xl00mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，并在真空中濃縮。將粗油狀物進(jìn)行快速色譜分離，洗脫劑為己烷乙醚10:1。收集所需的異構(gòu)體(用2:1己烷乙醚時，rf0.32).在LC-MS分析中為單峰(11.5g，82%產(chǎn)率)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT-3.55分鐘，在質(zhì)鐠中沒有觀察到離子化；&NMR(300MHz,D6-DMSO)10.0(1H，s)，9.2(1H，s)，8.6(1H，s)。(b)3-(4-硝基-瘙吩-2-基亞甲基)-311-異苯并呋喃-1-酮(26)在氮?dú)鈿夥障拢?4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-l-基)-膦酸二曱酯(3.85g，15.9mmol)的THF(30mL)溶液中加入4-硝基-噻吩-2-甲醛(25)(2.5g，15.9mmo1)。在10分鐘內(nèi)滴加三乙胺(2.2mL15.9mmo1)，然后在室溫下攪拌4小時。將黃色混懸液倒入水(80mL)中，然后過濾，將固體用水(15mL)、己烷(10mL)，而后乙酸乙酯(10mL)洗滌，然后在真空中干燥，得到4.1g所需產(chǎn)物。在LC-MS分析中為兩個峰(4.1g，94。/。)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT-4.71分鐘(M+H)274，&RT=4.84分鐘(M+H)274;(c)4-(4-硝基-參吩-2-基甲基)-2H-酞溱-l-酮(27)將3-(4-硝基-噻吩-2-基亞甲基)-3H-異苯并呋喃-l-酮(26)(1.95g，5.17mmol)在肼單7K合物(0.6mL，12.0mmol)中的混懸液加熱至90匸，加熱l小時，然后冷卻至室溫。將混合物過濾，得到的濾餅用水(3x40mL)、己烷(2x40mL)洗滌，并在50"C下、真空中干燥。在LC-MS分析中為兩個峰(1.0g，61%)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT=4.05分鐘(M+H)289，&1^=3.71分鐘(M+H)289。(d)4-(4-氨基-噢吩-2-基甲基)-2H-酞溱-l-酮(28)在氮?dú)飧采w下，向4-(4-硝基-噻吩-2-基甲基)-2H-酞溱-l-酮(27)(0.90g,5.71mmol)的乙醇(25mL)混懸液中，滴加氯化銨(0.31g，5.7mmol)的水(18mL)溶液。將得到的溶液攪拌5分鐘后，一次性加入鐵粉(0.64g，11.5mmo1)。將黃色混合物在80X:，攪拌3小時。通過珪藻土將反應(yīng)混合趁熱過濾，并將硅藻土用乙酸乙酯(80mL)洗滌。在真空中濃縮，然后用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。在LC-MS分析中為單峰(0.68g，84%純度)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT=2.94(M+H)258。(e)取代的{3-[5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基曱基)-噻吩-3-基-脲基}-乙酸乙酯(29)在氮?dú)鈿夥障拢?誦(4-tJ^噻吩國2國基甲基)陽2H誦酞嗪國l誦酮(28)(75mg，0.29mmol)的DCM(1.5mL)混懸液中，加入適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?0.380mmo1)。攪拌3小時后，將反應(yīng)用水淬滅，將得到的沉淀過濾并干燥。分離得到的固體無需純化即可使用。(f){1-[3-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)苯基氨基甲?；〈倪溥蛲?2,4二酮(30)向適當(dāng)?shù)膡3-[5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-噻吩-3-基1-脲基}-乙酸乙酯(29)(0.065mmo1)的無水二曱基乙酰亞胺(0.5mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.6mg，0.065mmo1)，并加熱至50。C，加熱0.5-6小時。然后將反應(yīng)混合物用DCM(2mL)稀釋，并用鹽水(2.5mL)洗滌。將粗樣品用制備型HPLC純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>a)2-(叔丁氧羰基曱基-tJ0-丙酸甲酯(33A)向氯乙酸叔丁酯(31)(4.5g，29.7mmol)的無水DMF(50ml)溶液中，加入Hunig氏堿(6.28mL，36.0mmo1)，然后加入碳酸鉀(5.24g，38.0mmo1)。將混合物加熱至卯。C，然后將溶于DMF(10ml)中的DL-丙氨酸曱酯(32入)(4.55經(jīng)，37.2mmol)歷經(jīng)1小時滴加。再持續(xù)加熱1小時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后用水(70mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用DCM(3x50ml)萃取。然后將合并的有機(jī)物經(jīng)石克酸鈉干燥，并在真空中濃縮至干。將得到的油狀物用快速色諳法純化，洗脫劑為5:1的己烷/乙酸乙酯，Rf為0.19，用"茴香醛染料"，染為藍(lán)色。得到3.5g無色油狀物。假定純度為100%,無需進(jìn)行另外任何分析，用于下面步驟中。、'茴香醛染料"配方-向135mL無水乙醇中加入5mL濃硫酸、1.5mL冰乙酸和3.7mL對茴香醛。然后將該溶液劇烈攪拌以使其均勻。b){3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基曱基)-苯基1-5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酸叔丁酯(35A)在活化過的4A分子篩(約5g)存在下，向4-(3-異氰酸才艮合-爺基)-211-酞漆-l-酮(2)(3.12mmol)的無水DCM(80ml)混懸液中，加入2-(叔丁氧羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯(33A)(1.07g，4.7mmo1)。然后在環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪拌48小時。HPLC分析顯示存在1:1比例的環(huán)化的未環(huán)化的脲的混合物。將該混合物過濾，并在真空中濃縮。然后將粗油狀物進(jìn)行快速色鐠分離，洗脫劑為1:1的己烷/乙酸乙酯，Rf=0.09。1^-]\18分析中為單峰(1.3經(jīng),95%純度)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESP),RT=3.66分鐘(M+H)481-在柱子上環(huán)化的化合物。c){3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪小基曱基)-苯基卜5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酸(36A)在2分鐘內(nèi)，向{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基-5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酸叔丁酯(35A)(1.3g，2.7mmol)的無水DCM(20ml)溶液中，滴加三氟乙酸(2mL，約27mmo1)。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，并用快速色i瞽法純化。洗脫劑為1%乙酸的乙酸乙酯溶液。分離得到標(biāo)題化合物，為白色固體。在LC-MS分析中為單峰(0.680mg,100%純度)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESN)，RT-2.95分鐘(M畫H)423。d)庫化合物的合成向{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基卜5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酸(36A)(145mg，0.34mmol)的DCM(5ml)混懸液中，加入HBTU(0.32g，0.85mmo1)、Hunig氏堿(0.85mmo1)和適當(dāng)?shù)陌?0.85mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后將得到的化合物用制備型HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>e)釆用2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯代替DL-丙氨酸曱酯，通過類似路線得到{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基1-5，5-二曱基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酸(36B),然后將36B與上面d)部分所討論的適當(dāng)?shù)陌放悸?lián)。將得到的化合物用制備型HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>g)2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基-5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酰胺(糾a)36A39糊(i){3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基-5-曱基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酸曱酯(39)向{3-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-l-基甲基)-苯基-5-曱基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酸(36A)(0.04g,0.094mmol)的曱醇(4ml)溶液中，加入泉琉酸(lml)，并在70匸下攪拌90分鐘，然后冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(2xl0ml)萃取。然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到無色油狀物。在LC-MS中為單峰，(52mg，95%純度)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT=3.24分鐘(M+H)439;(ii){3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-l-基甲基)-苯基卜5-曱基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酸(訓(xùn)a)將{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5-曱基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酸甲酯(39)(0.03g，0.068mmol)溶解在7N氨的曱醇溶液(2ml，14mmol)中，并置于密封管中。然后將反應(yīng)物加熱至60'C，加熱18小時。將得到的溶液在真空中濃縮，并吸附至lml硅膠柱上。用純乙酸乙酯洗脫該物質(zhì)。得到純的酰胺產(chǎn)物，RF為0.65。在LC-MS中為單峰，(8mg，100%純度)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESP)，RT=2.84分鐘(M+H)424;h)2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-l-基曱基)-苯基1-5-曱基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基)-N-甲基-乙酰胺(40b)和2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-l-基甲基)-苯基-5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基)-N，N-二曱基-乙酰胺(40c)向{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-l-基曱基)-苯基卜5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酸(36A)(14mg，0.032mmol)在DCM(0.5ml)的混懸液中，加入HBTU(15mg，0.04mmo1)、Hunig氏堿(0.85mmol)和適當(dāng)?shù)陌?0.05mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后用制備型HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>*長法(見上)i)2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基曱基)-苯基卜5，5-二曱基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酰胺(40d)(i){3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯基-5，5-二甲基-2，4畫二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酸曱酯向{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基曱基)-苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-咪哇烷-1-基}-乙酸(36B)(0.044g，0.10mmol)的曱醇(2ml)溶液中加入泉琉酸(0.251111)，并在70'C加熱卯分鐘，然后冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用水(5ml)稀釋，并用乙酸乙酯(2xl0ml)萃取。然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮，得到無色油狀物。在LC-MS中為單峰，(42mg，91。/。純度)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS,ESP)，RT-3.31分鐘(M+H)453;(ii)2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-l-基曱基)-苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酰胺(40(1)將{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基卜5，5-二甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酸曱酯(0.025g，0.055mmol)溶解在7N氨的曱醇溶液(3ml，21mmol)中，并在密封管中在60C下加熱18小時。將得到的溶液在真空中濃縮，并用制備型HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>*長法(見上)j)2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-1-基曱基)-苯基1-5，5-二甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基)-N-甲基-乙酰胺(40e)和2-{3-2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氫-酞嗪-l-基曱基)-苯基-5，5-二曱基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基)-N,N-二甲基隱乙酰胺(40f)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>向{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞"秦-1-基甲基)-苯基-5,5-二甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-l-基卜乙酸(36B)(20mg，0.045mmol)的DCM(lml)混懸液中，加入HBTU(19mg，0.05mmo1)、Hunig氏堿(0.85mmol)和適當(dāng)?shù)陌?0.06mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后用制備型HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>*長法(見上)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>實(shí)施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(a)2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嚷-l-基甲基)-苯基-脲基}琥珀酸(42)(i)在活化過的4A分子篩(約2g)存在下，向4-(3-異氰酸根合-節(jié)基)-2H-酞喚-l-酮(2)(1.4g，4.75mmol)的無水DCM(30ml)混懸液中，加入DL-天冬氨酸(0.60g，5.0mmo1)，然后加入三乙胺(lO.Ommol)。將反應(yīng)物在室溫攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物用碳酸氫鹽溶液(20ml)稀釋，將混合物過濾除去不需要的脲副產(chǎn)物。將含有標(biāo)題化合物的7jC相用DCM(2xl0ml)洗滌。然后在真空中濃縮7JC相，得到米色固體，HPLC顯示其為成分(41&42)的混合物。(ii)將成分(41&42)的混合物用水(100ml)和HC1(約lml，1N)稀釋，并在敞口燒杯中加熱，蒸發(fā)至干。如此得到棕色固體，LC-MS顯示標(biāo)題化合物的純度大于90%。在LC-MS中為單峰，(1.8g，90%純度)，無需進(jìn)一步純化；m/z(LC-MS，ESP),RT-3.54分鐘(M+H)411。(b)庫化合物的合成向{1-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞嗪-l-基甲基)-苯基l-2，5-二氧代-咪唑烷誦4-基}國乙酸(42)(145mg，0.34mmol)的DCM(5ml)混懸液中，加入HBTU(0.32g，0.85mmo1)、Hunig氏堿(0.85mmol)和適當(dāng)?shù)陌?0.85mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后用制備型HPLC純化?；衔颮N純度(％)Rt(分鐘)M+H43a、N，'、、、994.50508.3<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實(shí)施例85b'(a)2-{3-[2-氟-5_(4-氧代-3，4-二氫-酞。秦-1-基曱基)-苯基1-脲基}-丙酸(45)向4-(3-異氰酸根合-千基)-2H-酞嗪-l-酮(2)(1.4g，4.7mmol)的無水DCM(40ml)混懸液中，加入D-天冬氨酸(0.455g，5.0mmo1)，然后加入三乙胺(1.4ml，lO.Ommol)。將反應(yīng)物在室溫攪拌4天。然后過濾反應(yīng)混合物。將濾液用水(20ml)稀釋，并用DCM(2x20ml)洗滌兩次。將合并的DCM層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到粗油狀物，將其用快速色鐠法純化，采用純凈乙酸乙酯為洗脫劑除去雜質(zhì)，然后用1:1乙酸乙酯/甲醇洗脫出所需成分(在l:l乙酸乙酯/甲醇中，Rf為0.2)。在LC-MS分析中為單峰，(0.79g)無需進(jìn)一步純化；m/z(LC誦MS，ESP)，RT-2.70(M+H)384;(b)3-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-l-基甲基)-苯基卜5-曱基-咪唑烷-2，4二酮(5b，)向三甲基乙酰氯(240mg，2.0mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)的預(yù)混合溶液中，加入2-{3-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氫-酞溱-1-基甲基)-苯基卜脲基}-丙酸(45)(0.76g，2.0mmo1)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4天，緩慢生成所需的產(chǎn)物。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將粗品用制備型HPLC純化(分離得到40mg，95o/。純度，RT(分鐘)4.35)。實(shí)施例9為評價化合物的抑制作用，使用以下實(shí)驗(yàn)測定IC5o值(Dillon等人，JBS.，8(3)，347-352(2003))。將從Hela細(xì)胞核提取物中分離的哺乳動物PARP用Z緩沖液(25mMHepes(Sigma);12.5mMMgCl2(Sigma);50mMKC1(Sigma);1mMDTT(Sigma);10。/o甘油(Sigma);0.001%NP-40(Sigma);pH7.4)在96孑LFlashPlates(TRADEMARK)(NEN，UK)中溫育，加入不同濃度的所述抑制劑。將所有化合物在DMSO中稀釋，使最終分析濃度在10至0.01之間，DMSO的終濃度為每孔1%。每孔總分析體積為40jliI。在30'C溫育10分鐘后，加入10jal含有NAD(5nM)、3H-NAD和30mer雙鏈DNA-寡聚體的反應(yīng)混合物開始反應(yīng)。指定的陽性反應(yīng)孔和陰性反應(yīng)孔與化合物孑L(未知)一起進(jìn)行處理以計(jì)算酶活性。/。。然后將96孔板振搖2分鐘，在30。C下溫育45分鐘。溫育完成后，向每孔中加入50pl30。/。乙酸終止反應(yīng)。然后將96孔板在室溫下振搖l小時。將96孔板轉(zhuǎn)移至TopCountNXT(TRADEMARK)(Packard,UK)上進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。記錄值為對每孔計(jì)數(shù)30秒后的每分鐘計(jì)數(shù)(cpm)。然后根據(jù)以下方程計(jì)算每種化合物的酶活性％:(未知cpm-平均陰性cpm)抑制％=100-(100乂-)(平均陽性cpm-平均陰性cpm)計(jì)算ICs。值(抑制50%酶活性時的濃度)，其是在不同濃度范圍內(nèi)測定的，通常從10|liM至O.OOljnM。將這些IC知值作為比較值以鑒別化合物效力是否升高。全部受試化合物的ICsq都低于0.1jiM。以下化合物的ICso低于O.OlnM:5e-5j、9a、9c、13a-d、35B、37Aa-Ac、37Ba、37Bb、37Be-Bg、37Bi、37Bl、39、40a、43a、43c、43d、43f、43g、5b，?；衔锏脑鲂б蜃?PFso)用對照細(xì)胞生長的ICso除以加入PARP抑制劑后細(xì)胞生長的ICsD的比值計(jì)算。對照細(xì)胞和用化合物處理的細(xì)胞的生長抑制曲線是在烷化劑甲磺酸甲酯(MMS)的存在下測定的。受試化合物的濃度固定為0.2或0.5微摩爾。MMS的濃度在0-10ng/ml的范圍內(nèi)。使用磺基羅丹明B(SRB)實(shí)驗(yàn)法(Skehan，P.等人，(19卯)Newcolorimetriccytotoxicityassayforanticancer-drugscreening.J.Natl.CancerInst.82，1107-1112.)評價細(xì)胞生長。將2,000個HeLa細(xì)胞接種于平底96孔微量滴定板的每個孔中，體積為100|iil，在37C下溫育6小時。將細(xì)胞培養(yǎng)基更換為單獨(dú)的培養(yǎng)基或含有終濃度為0.5、1或5的PARP抑制劑的培養(yǎng)基。使細(xì)胞再生長l小時，然后向未處理的細(xì)胞或用PARP抑制劑處理過的細(xì)胞中加入各種濃度的MMS(通常為0、1、2、3、5、7和10嗎/ml)。僅用PARP抑制劑處理的細(xì)胞被用于評價PARP抑制劑的生長抑制作用。將細(xì)胞繼續(xù)放置16小時，然后更換培養(yǎng)基，并使細(xì)胞在37'C再生長72小時。然后移去培養(yǎng)基，用IO(HU水冷的10%(重量/體積)三氯乙酸固定細(xì)胞。將孔板在4匸下溫育20分鐘，然后用水洗滌四次。然后用100nl0.4%(重量/體積)SRB在lo/。乙酸中的溶液將各孔的細(xì)胞染色20分鐘，然后用1%乙酸洗滌四次。然后使孔板在室溫下干燥2小時。向每孔中加入10(Hi1lOmMTrisBase溶解被染色細(xì)胞中的染料。輕輕振搖孔板，在室溫下放置30分鐘，然后在564nm處在Microquant微量滴定板讀數(shù)器上測量光密度。大多數(shù)受試化合物在200nM時的PFso都至少為1。溶解度實(shí)驗(yàn)可以用于評測本發(fā)明化合物的溶解度的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)如下所示。在水和pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中測定化合物的溶解度。使樣品全部在室溫下在溶劑中(伴隨振搖)平衡20小時。此后，用視覺觀察樣品，以確定未溶解固體的存留/消失。如果需要的話，將樣品進(jìn)行離心或過濾，除去不溶物質(zhì)，用DMSO將含水和DMSO樣品稀釋至相似濃度后，分析溶液以測定DS的溶解度。將用HPLC(采用二級管陣列檢測器)從樣品中得到的峰面積與從DMSO溶液(稀釋到與樣品相同的濃度)中得到的峰面積比較，并考慮進(jìn)最初溶解中的樣品重量將其定量。假設(shè)在測試使用的水平上，樣品將完全溶解在DMSO中。通過比較峰面積比例，已知最初樣品的濃度，可以計(jì)算出溶解度。樣品的制備準(zhǔn)確稱量約1mg樣品，置于4-ml玻璃小瓶中，用吸量管準(zhǔn)確加入1.0ml水、水性緩沖液或DMSO。將每一瓶超聲至多2分鐘，以加快固體溶解。將樣品在定軌搖床振搖下在室溫保持20小時。此后，檢測小瓶以確定未溶解固體的存留/消失。如果需要的話，將樣品離心或通過0.45inm濾膜過濾以除去不溶物，將所有樣品適當(dāng)用DMSO稀釋后，分析濾液以測定溶液中化合物的濃度。將20pl樣品進(jìn)樣至采用下面所示方法的HPLC中，所有樣品一式兩份進(jìn)樣。采用該方法可以測定的最大溶解度標(biāo)稱為1.0mg/ml，即所取的重量除以所用的溶劑體積。分析技術(shù)將樣品用釆用WatersMicromassZQ儀器(或相當(dāng)?shù)膬x器)的LC/MS分析，測試參數(shù)通常如下所示正離子才莫式的WatersMicromassZQ掃描范圍m/z100至800流動相A-0.1%曱酸水溶液流動相B-0.1%甲酸的乙腈溶液柱一JonesChromatographyGenesis4pC18柱，4.6x50mm流速2.0ml/min進(jìn)樣體積30^1進(jìn)樣至20^1定量環(huán)(loop)中。梯度-從95%A/5%B開始，4分鐘后升至95%B,保持4分鐘后，返回至開始條件。(如果需要的話，可以將其改變，以獲得更好的峰分離)。PDA檢測器掃描范圍210-400nm樣品的定量含有含水稀釋液的樣品瓶的最初檢測可表明在所述濃度下在所述緩沖液中化合物是否是可溶解的。如果它不是可溶解的，這應(yīng)當(dāng)反映在使用HPLC/MS獲得的溶液中的濃度中。如果溶液是澄清的，除非化合物發(fā)生降解，則在含水溶劑中的濃度應(yīng)當(dāng)與在DMSO中的濃度相似；這在色譜中應(yīng)當(dāng)是可見的。假設(shè)樣品完全溶解在DMSO中，因此從此樣品中獲得的峰大小將表示100%溶解度。假設(shè)所有樣品的稀釋度是相同的，則溶解度(單位為mg/ml"(由pbs溶液得到的面積/由DMSO溶液中得到的面積)x(DMSO溶液中的最初重量/稀釋度)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)可以用于評價本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)如下所示。在各種含水溶液和磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中評價化合物的穩(wěn)定性。在標(biāo)稱pH2、7.4(pbs)和9下測試樣品。選擇上述值以反映在消化期間在消化道(約pH2至約pH9)中和在血漿(標(biāo)稱pH7.4)中將遇到的條件。將樣品溶解在甲醇/DMSO中制備貯存液。然后將貯存液稀釋得到標(biāo)稱pH2、7.4和9的水溶液。立即分析樣品，以給出純度和可能的相關(guān)化合物的初始值。然后將樣品保持在(通常)室溫下，并在2小時、6小時、24小時和2天后再次分析(標(biāo)稱的)。該含水緩沖液中的化合物在一段測試時間內(nèi)的穩(wěn)定性可以如下評測將初始時樣品的色譜圖與給定時間后的含水緩沖液中的樣品色i普圖比較。樣品的制備的分析準(zhǔn)確稱量約5-6mg樣品，置于4-ml玻璃瓶中，向其中加入大約2ml甲醇。如果在該有機(jī)溶劑中不完全成為溶液，再加入0.5-1.0mlDMSO;終溶液濃度應(yīng)當(dāng)約為2.0mg/ml。然后將該2.0mg/ml有機(jī)溶液用下列液體稀釋(l+3):(a)7jc，以用作"初始"樣品，(b)pH約2的極稀的HCl溶液，(c)pH7.4的pbs和(d)pH約9的極稀NaOH溶液。然后測定并記錄每一稀釋液的pH;如果不接近所需值，可以用稀酸或堿適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)pH。這些稀釋液在"初始"樣品后以一定間隔制備，以克服HPLC分析造成的延遲。在進(jìn)樣至HPLC前，應(yīng)當(dāng)用DMSO50/50稀釋所有的樣品。最初將樣品在室溫保持2小時，然后在進(jìn)樣前用DMSO50/50稀釋為如上所述的子樣品。取20^il進(jìn)樣至采用下面所示方法的HPLC，所有樣品一式兩份進(jìn)樣。6小時、24小時和2天(標(biāo)稱的時間間隔)后重復(fù)上述操作。分析技術(shù)將樣品用釆用WatersMicromassZQ儀器(或相當(dāng)?shù)膬x器)的LC/MS分析，測試參數(shù)通常如下所示正離子才莫式的WatersMicromassZQ掃描范圍m/zl50至卯0流動相A-0.1%甲酸水溶液流動相B-0.1%甲酸的乙腈溶液柱一JonesChromatographyGenesis4pC18柱，4.6x50mm流速2.0ml/min進(jìn)樣體積30^1進(jìn)樣至20|nl定量環(huán)中。梯度-從95%A/5%B開始，5分鐘后升至95%B，保持4分鐘后，返回至起始條件。(如果需要的話，可以將其改變，以獲得更好的峰分離)。PDA檢測器掃描范圍210-400nm穩(wěn)定性評價將在任何給定時間間隔后各種pH值下樣品的色譜峰面積與0時刻的初始分析得到的峰面積相比。DS峰應(yīng)當(dāng)以初始樣品的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行定量，并將這些值制表。權(quán)利要求1.式(I)的化合物id="icf0001"file="S200680039194XC00011.gif"wi="27"he="31"top="50"left="94"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A和B一起代表任選取代的稠合芳環(huán)；D選自(i)id="icf0002"file="S200680039194XC00012.gif"wi="23"he="15"top="119"left="35"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Y1選自CH和N，Y2選自CH和N，Y3選自CH、CF和N；和(ii)id="icf0003"file="S200680039194XC00013.gif"wi="83"he="12"top="154"left="44"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Q為O或S；Rn為id="icf0004"file="S200680039194XC00014.gif"wi="21"he="30"top="177"left="98"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中RN1選自H和任選取代的C1-10烷基；X選自單鍵、NRN2、CRC3RC4和C＝O；RN2選自H和任選取代的C1-10烷基；RC3和RC4獨(dú)立地選自H、R、C(＝O)OR，其中R為任選取代的C1-10烷基、任選取代的C5-20芳基或任選取代的C3-20雜環(huán)基；Y選自NRN3和CRC1RC2；RC1和RC2獨(dú)立地選自H、R、C(＝O)OR，其中R為任選取代的C1-10烷基、任選取代的C5-20芳基或任選取代的C3-20雜環(huán)基；RC1和RC2與它們所連接的碳原子一起可以形成任選取代的螺-稠合的C5-7碳環(huán)或雜環(huán)，且當(dāng)X為單鍵時，RN1和RC2可以與它們所鍵合的N和C原子一起形成任選取代的C5-7雜環(huán)；且當(dāng)X為CRC3RC4時，RC2和RC4可以一起形成額外的鍵，使得在被RC1和RC3取代的原子間有一雙鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中-A-B-代表的稠合芳環(huán)為苯。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述稠合的苯環(huán)被囟素取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中D選自亞苯基、氟代-亞苯基、亞吡免基、氟代-亞吡《基、亞吹喃基和亞蓬汾基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中D選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中D選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中D為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中X選自單鍵、NR^和CRC3RC4，且Y為CRdRC2。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中X為單鍵。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中rW1、r^和r。的至少一個不是氫。11.根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的化合物，其中rei和re2的至少一個選自Cw烷基。12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中的任何一項(xiàng)的化合物，其中R^為末端被羧基、酰氨基或酯基取代的CL4烷基，13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述酰氨基的氨基取代基與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀。14.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中X為N112,且RC1、R^2和R^為H。15.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中X為CRe3Re4，JLRei、Re2、Re3和R"為H。16.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-15任何一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑.17.根據(jù)權(quán)利要求l-15任何一項(xiàng)的化合物在人或動物體的治療方法中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求1-15任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于(a)通過抑制細(xì)胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性，阻止聚(ADP-核糖)鏈形成；(b)治療血管疾??；膿毒性休克；大腦和心血管的局部缺血損傷；大腦和心血管的再灌注損傷；神經(jīng)毒性，包括中風(fēng)和帕金森病的急性和慢性治療；出血性休克；炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克隆?。欢喟l(fā)性硬化；糖尿病的繼發(fā)效應(yīng)；以及心血管手術(shù)后細(xì)胞毒性的急性治療；或者通過PARP活性的抑制可緩解的疾??；(c)作為癌癥治療中的輔助劑或增強(qiáng)電離輻射或化學(xué)治療劑對腫瘤細(xì)胞的治療。19.根據(jù)權(quán)利要求1-15任何一項(xiàng)的化合物在制備治療缺乏同源重組(HR)依賴的DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)活性的癌癥的藥物中的用途。20.治療通過PARP的抑制可以緩解的疾病的方法，該方法包括對需要其的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15任何一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A和B一起代表任選取代的稠合的芳環(huán)；D選自式(i)，其中Y¹選自CH和N，Y²選自CH和N，Y³選自CH、CF和N；和式(ii)、(A)和(B)，其中Q為O或S；R^D為式(C)，其中R^N1選自H和任選取代的C_1-10烷基；X選自單鍵、NR^N2、CR^C3R^C4和C＝O；R^N2選自H和任選取代的C_1-10烷基；R^C3和R^C4獨(dú)立地選自H、R、C(＝O)OR，其中R為任選取代的C_1-10烷基、任選取代的C_5-20芳基或任選取代的C_3-20雜環(huán)基；Y選自NR^N3和CR^C1R^C2；R^C1和R^C2獨(dú)立地選自H、R、C(＝O)OR，其中R為任選取代的C_1-10烷基、任選取代的C_5-20芳基或任選取代的C_3-20雜環(huán)基；R^C1和R^C2與它們所連接的碳原子一起可以形成任選取代的螺-稠合的C_5-7碳環(huán)或雜環(huán)，且當(dāng)X為單鍵時，R^N1和R^C2可以與它們所鍵合的N和C原子一起形成任選取代的C_5-7雜環(huán)；且當(dāng)X為CR^C3R^C4時，R^C2和R^C4可以一起形成額外的鍵，使得在被R^C1和R^C3取代的原子間有一雙鍵。文檔編號C07D411/00GK101291928SQ200680039194公開日2008年10月22日申請日期2006年10月19日優(yōu)先權(quán)日2005年10月19日發(fā)明者F·克里根,G·C·M·史密斯,K·A·米尼爾,M·G·休默索恩,M·H·賈瓦伊德,N·M·B·馬丁,S·戈梅斯,X-L·F·科克羅夫特申請人:庫多斯藥物有限公司;梅布瑞有限公司