專利名稱：用萘基烷基胺拆分α-(苯氧基)苯乙酸衍生物的制作方法
用萘基烷基胺拆分a-(苯氧基)苯乙酸衍生物相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求2005年9月23日提交的美國專利申請?zhí)?0/720,114的優(yōu)先權(quán)；和2006年9月 20 日提交的名為RESOLUTION OF ALPHA-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES WITH NAPHTH YL-ALKYL AMINE S(用萘基
烷基胺拆分a-(苯氧基)苯乙酸衍生物)的美國專利申請序列號:待指定(代理案件編號
016325-02061 OUS)的優(yōu)先權(quán)，上述專利申請通過參考結(jié)合于本文。發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及從對映異構(gòu)體混合物中分離a-(苯氧基)苯乙酸的對映選擇性拆分工藝。
背景技術(shù)：
a-(苯氧萄苯乙酸的酯和酰胺衍生物，如卣芬酯，是手性化合物，可用于改善各種生理狀態(tài)，包括與血脂沉積、II型糖尿病和高血脂癥有關(guān)的狀態(tài)(參見例如，美國專利申請?zhí)?0/656,567和美國專利號6,262,118，均以其全文通過參考結(jié)合于此)，a-(苯氧基)苯乙酸在羰基碳原子的a-碳原子處包含單個手性中心，因而以兩種對映異構(gòu)體形式存在。
細胞色素P450 2C9是一種已知在具體藥物的代謝作用中起重要作用的酶。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，通過抑制細胞色素P450酶來介導(dǎo)改變藥物代謝極有可能對患者造成顯著的不利作用。還已知外消旋a-(苯氧基)苯乙酸，如鹵芬酸(halofenic acid)，能抑制細胞色素P450 2C9(參見例如，美國專利申請?zhí)?0/656,567和美國專利號6，262，118)。因此，給予外消旋a-(苯氧基)苯乙酸，如鹵芬酸或其衍生物能導(dǎo)致各種藥物與其它藥物，包括抗凝血藥、消炎劑和由該酶引起代謝的其它藥物的相互作用問題。已發(fā)現(xiàn)，卣芬酸的(-)-對映異構(gòu)體抑制細胞色素P450 2C9的能力上的活性比其(+)-對映異構(gòu)體低約20倍。因此，希望可以給予基本上不含有(+)-對映異構(gòu)體的鹵芬酸(-)-對映異構(gòu)體或其衍生物來降低發(fā)生藥物相互作用的可能性。
因此，需要一種能有效產(chǎn)生oK苯氧基)苯乙酸的所需對映異構(gòu)體，如(-)-鹵芬酸的濃縮產(chǎn)物的方法。
9發(fā)明概述
本發(fā)明一方面提供了由包含第一和第二對映異構(gòu)體的a-(苯氧基)苯乙酸化合物 的混合物制備具有如下通式的對映異構(gòu)體濃縮形式(enantiomerically enriched form)的 a-(苯氧基)苯乙酸化合物的方法
式中W是烷基或鹵代烷基，和
X是鹵化物。
本發(fā)明的方法包括
(a) 使通式(I)化合物的第一對映異構(gòu)體和第二對映異構(gòu)體混合物與對映異構(gòu)體濃 縮的萘基垸基胺在足以形成所述第一對映異構(gòu)體的固體萘基烷基銨鹽和減少混合物 中游離第一對映異構(gòu)體量與游離第二對映異構(gòu)體量之比的條件下接觸；和
(b) 將所述第一對映異構(gòu)體的萘基烷基銨鹽從混合物中分離；
(c) 將所述萘基烷基銨鹽中的萘基垸基胺與第一對映異構(gòu)體分離，產(chǎn)生通式(I)的
對映異構(gòu)體濃縮的化合物。
在一具體實施方式
中，本發(fā)明方法包括制備對映異構(gòu)體性濃縮形式的(-)-4-氯
《-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。該實施方式中，所述方法包括
(a) 使4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的第一和第二對映異構(gòu)體混合物與 (S)-(-)小(2-萘基)乙基胺接觸形成銨鹽；和
(b) 將所述銨鹽從(+)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸濃縮溶液中分離；
(c) 將銨鹽中的(S)-(-)-l-(2-萘基)乙基胺與(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸分 離，產(chǎn)生對映異構(gòu)體濃縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。
在另一實施方式中，提供了通式(IV)、 (V)和(VI)化合物
(IV) (V)
10O
式中
112是垸基；和每個RS和R"獨立地是氫或烷基，或113或114之一是胺保護基。 本發(fā)明一方面提供了對映選擇性制備通式(VII)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的方法包括
(a)使以下通式(I)化合物的第一對映異構(gòu)體和第二對映異構(gòu)體混合物與對映異構(gòu) 體濃縮的萘基烷基胺在足以形成所述第一對映異構(gòu)體的固體萘基烷基銨鹽和減少混 合物中游離第一對映異構(gòu)體量與游離第二對映異構(gòu)體量之比的條件下接觸；
上式中
Ri是垸基或鹵代烷基，和
X是鹵化物；
禾口
(b) 將所述第一對映異構(gòu)體的萘基烷基銨鹽從混合物中分離；
(c) 將所述萘基烷基銨鹽中的萘基烷基胺與第一對映異構(gòu)體分離，產(chǎn)生通式(I)的
對映異構(gòu)體濃縮的化合物；
(d) 使通式(I)的對映異構(gòu)體濃縮的化合物與羧酸活化劑接觸；和
(e) 使步驟(d)的產(chǎn)物與通式(RS())wM的化合物接觸，來生成通式(VII)的化合物；RS是雜垸基； M是氫或金屬；和 下標w是M的氧化態(tài)。
一具體實施方式
中，本發(fā)明方法包括對映選擇性制備通式(VIII)的化合物:
所述方法包括
(a) 使4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的第一和第二對映異構(gòu)體混合物與 (S)+)小(2-萘基)乙基胺接觸形成銨鹽；和
(b) 將所述銨鹽從(+)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸濃縮溶液中分離；
(c) 將銨鹽中的(S)-(-)-l-(2-萘萄乙基胺與(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基傳乙酸分 離，產(chǎn)生對映異構(gòu)體濃縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸；
(d) 使對映異構(gòu)體濃縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸與選自亞硫酰鹵、 酐和硫酯生成劑的羧酸活化劑接觸；和
(e) 使步驟(d)的產(chǎn)物與HOCH2CH2NHAc接觸生成通式(VIII)化合物。 發(fā)明詳述
I.定義
"垸基"指具有1-10個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子，和更優(yōu)選1-4個碳原子的 直鏈或支鏈脂族烴鏈基團。示例性垸基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、 叔丁基、戊基等。
"萘基"指具有10個碳環(huán)原子的單價雙環(huán)芳烴部分。除非另有說明或指明，萘 基可以被一個或多個取代基，優(yōu)選為一個、兩個或三個取代基，和更優(yōu)選為一個或 兩個選自烷基、卣代烷基、硝基和鹵素的取代基取代。更具體而言，術(shù)語萘基包括
但不限于各自任選地被上述一個或多個取代基取代的l-萘基和2-萘基等。
"手性"或"手性中心"指具有四種不同取代基的碳原子。然而，最終的手性 標準是鏡像不重疊。
術(shù)語"CPTA"和"鹵芬酸"在本文中可互換使用，指(4-氯苯基)(3-三氟甲基苯
(VIII)氧基)乙酸。
"對映異構(gòu)體混合物"指具有對映異構(gòu)體混合物的手性化合物，包括外消旋混 合物。優(yōu)選的對映異構(gòu)體混合物指每種對映異構(gòu)體基本上等量的手性化合物。更優(yōu)
選的對映異構(gòu)體混合物指存在等量的每種對映異構(gòu)體的外消旋混合物。
"對映異構(gòu)體濃縮"指一種對映異構(gòu)體的量比分離過程前的高的組合物。
"對映異構(gòu)體過量"或"對映異構(gòu)體過量％"指第一對映異構(gòu)體和第二對映異 構(gòu)體間的差異量。對映異構(gòu)體過量由等式對映異構(gòu)體過量％二(第一對映異構(gòu)體％) 一(第二對映異構(gòu)體％)所定義。因此，如果組合物包含98%的第一對映異構(gòu)體和2% 的第二對映異構(gòu)體，則第一對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體過量是98%—2%即96%。
術(shù)語"卣化物"和"齒"在本文中可互換使用，指鹵素，包括F、 Cl、 Br和I， 以及擬鹵化物，如-CN和-SCN。
"鹵代烷基"指在本文中定義為一個或多個氫原子已被鹵素所取代的烷基，包 括全鹵代烷基，如三氟甲基。
"鹵芬酯"指4-氯苯基-(3-三氟甲基-苯氧基)乙酸2-乙酰氨基乙酯(g卩，4-氯 -01-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙酸，2-(乙?；被?乙酯或(4-氯苯基)(3-三氟甲基苯氧基) 乙酸)，2-(乙酰基氨基)乙酯)。
"雜垸基"指含有一個或多個雜原子或一個或多個含有雜原子的取代基的支鏈 或無支鏈無環(huán)飽和烷基部分，其中所述雜原子是O、 N或S。示例性的含有雜原子的 取代基包括=0、 -ORa、 -C(=0)Ra、 -NRaRb、 -N(Ra)C(=0)Rb、《(=0^!^1^和-8(0)11113(其 中n是0-2的整數(shù))。每個Ra和Rb獨立地是氫、烷基、鹵代垸基、芳基或芳烷基。 雜垸基的代表性例子包括，例如，N-乙?；?-氨基乙基(即-CH2CH2NHC(K))CH3)。
"離去基團"具有它在合成有機化學(xué)中的常規(guī)含義，S卩，能夠被親核基團取代 的原子或基團，所述親核基團包括鹵(如氯、溴和碘)、鏈烷磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、 垸基羰氧基(如，乙酰氧基)、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰 氧基、芳氧基(如，2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羥基氨基等。 術(shù)語"金屬"包括I、 II族和過渡金屬以及主族金屬，如B和Si。
"光學(xué)純度"指具體的對映異構(gòu)體在組合物中的量。例如，如果組合物含有98% 的第一對映異構(gòu)體和2%的第二對映異構(gòu)體，則第一對映異構(gòu)體的光學(xué)純度是98%。 除非另有說明，術(shù)語"苯基"指任選取代的苯基。合適的苯基取代基與定義"芳 基"時所述的那些相同。類似地，術(shù)語"苯氧基"指通式-OAra的部分，其中Ara是 本文所定義的苯基。因此，術(shù)語"a-(苯氧基)苯乙酸"指2位上被任選取代的苯基和任選取代的苯氧基部分所取代的乙酸。
"保護基"指當在分子掩蔽中與反應(yīng)基相連時，能減少或阻止活性的部分。保
護基的例子可以參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的《有機合成中的保護基(尸rafec加e Oom/w /" Ogam'c ^W/ze&)，第三版》，約翰維利和森出版公司(John Wiley & Sons), 紐約，1999和Harrison和Harrison等的《有機合成方法概要(Com; e"Wwm o/Sj^/jWc Ogam'cMe^^)》，第1-8巻(約翰維利和森出版公司，1971-1996),上述文獻均以其 全文通過參考結(jié)合于此。具有代表性的羥基保護基包括酰基、芐基和三苯甲基醚、 四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。具有代表性的氨基保護基包括甲 ?；?、乙?；?、三氟乙?；?、芐基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基 甲硅烷基(TMS)、 2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、 烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基(NVOC)等。 術(shù)語"速率"當指成鹽時，指動力學(xué)和/或熱力學(xué)速率。
本文采用的術(shù)語"處理"、"接觸"或"反應(yīng)"指在合適條件下加入或混合兩種 或多種試劑來產(chǎn)生所述和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當理解，產(chǎn)生所述和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng) 并不一定由最初加入的兩試劑組合直接產(chǎn)生，g卩，可以是由混合物中產(chǎn)生的一種或 多種中間體最終形成所述和/或所需產(chǎn)物。
本文采用的術(shù)語"如上面所定義的那些"和"本文中所定義的那些"當指變量 時，其通過引用包括所述變量的主要定義以及優(yōu)選，更優(yōu)選和最優(yōu)選定義(如果有 的話)。
以光學(xué)活性形式存在的許多有機化合物，g卩，它們具有能使平面偏振光的平面 發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，用前綴R和S表示所述分子環(huán)繞其手 性中心的絕對構(gòu)型。用前綴"d"和"I"或(+)和(-)來指明化合物引起的平面偏振光 旋光性的符號(sign)，(-)或(l)表示所述化合物是"左旋的"，(+)或(d)表示所述化合物 是"右旋的"。對絕對立體化學(xué)和對映異構(gòu)體旋光性的命名之間沒有相關(guān)性。這些稱 為"立體異構(gòu)體"的化合物的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)除了它們是彼此的鏡像外都相同。具體 的立體異構(gòu)體還可以稱為"對映異構(gòu)體"，這種對映異構(gòu)體混合物常稱為"對映異構(gòu) 體"或"外消旋"混合物。參見例如，Streitwiesser,A.和Heathcock，C.H.的《有機化 學(xué)導(dǎo)論(INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY)(第二版)》，第7章(麥克米蘭 出版有限公司(MacMillanPublishing Co.),美國，1981)。
術(shù)語"基本不含其(+)-立體異構(gòu)體"，"基本不含其(+)-對映異構(gòu)體"在本文中可 互換使用，指所述組合物含有比(+)-異構(gòu)體明顯更高比例的(-)-異構(gòu)體。在優(yōu)選實施方式中，術(shù)語"基本上不含其(+)立體異構(gòu)體"指所述組合物含有至少90重量％的(-)-異構(gòu)體和10重量％或更少的(+)-異構(gòu)體。在更優(yōu)選實施方式中，術(shù)語"基本上不含其 (+)-立體異構(gòu)體"指所述組合物中含有至少99重量％的(-)-異構(gòu)體和1重量％或更少 的(外異構(gòu)體。在最優(yōu)選的實施方式中，術(shù)語"基本上不含其(+)-立體異構(gòu)體"指所
述組合物含有超過99重量％的(-)-異構(gòu)體。這些百分比均以組合物中異構(gòu)體總量計。 術(shù)語"成核溫度"是指當通過例如a)冷卻，b)濃縮溶液或c)加入反溶劑來降低
溶解度時從溶液中最初形成核的溫度。
術(shù)語"飽和點"是指特定溫度下溶液溶解物質(zhì)的最大量的點。它是一種平衡狀態(tài)。
術(shù)語"超飽和點"是指溶液中物質(zhì)的量超過其特定溫度下的溶解度的點。它不 是一種平衡狀態(tài)。
術(shù)語"飽和溫度"是指兩相或多相純物質(zhì)可以平衡共存的條件。第二相實際上 不需要存在。只要處于某一相能平衡存在的溫度下，就認為另一相為飽和的。 II.引言
盡管近年來手性合成有了長足進展，拆分外消旋物仍然是用于制備光學(xué)活性， 即手性化合物的工業(yè)方法的選擇的方法。通常，先合成外消旋形式的手性化合物， 然后對終產(chǎn)物進行拆分以獲得對映異構(gòu)體濃縮的化合物。
拆分終產(chǎn)物的方法尤其適用于大規(guī)模制備藥物活性手性化合物。盡管手性化合 物的對映異構(gòu)體具有完全相同的化學(xué)鍵，但對映異構(gòu)體中原子的空間定向不同。因 此，手性藥物的一種對映異構(gòu)體通常要比另一種對映異構(gòu)體更能發(fā)揮所需的活性同 時具有顯著更低的副作用。盡管已經(jīng)知道光學(xué)活性藥物的手性和其副作用之間的這 種關(guān)系有段時間了，但許多手性藥物仍然以其外消旋形式給藥。
在工業(yè)規(guī)模上廣泛使用非對映異構(gòu)體結(jié)晶。理論上，通過非對映異構(gòu)體結(jié)晶進 行拆分的單程產(chǎn)率是50%。然而，通常為了產(chǎn)生足夠光學(xué)純度的組合物需要1次以 上的再結(jié)晶過程。
本發(fā)明提供了一種對映異構(gòu)體濃縮cc-(苯氧基)苯乙酸化合物，如鹵芬酸的對映 異構(gòu)體混合物，優(yōu)選是外消旋混合物的方法。優(yōu)選地，本發(fā)明方法提供了 a-(苯氧基) 苯乙酸化合物的(-)-對映異構(gòu)體的固體酸堿鹽。如此，可以容易地從溶液中分離出(-)-
對映異構(gòu)體。
然后可以用羧酸活化基團活化對映異構(gòu)體濃縮的a-(苯氧基)苯乙酸的羧酸基團 來生成活化的a-(苯氧基)苯乙酸，它可以與醇、胺、硫醇或其它親核化合物反應(yīng)分別生成對映異構(gòu)體濃縮的a-(苯氧基)苯乙酸酯、酰胺、硫酯或其它衍生物。因此，用本
發(fā)明方法制備的對映異構(gòu)體濃縮的a-(苯氧基)苯乙酸化合物可用于制備ct-(苯氧基)苯
乙酸衍生物，如美國專利申請?zhí)?0/656,567和美國專利號6,262,118中所述的那些衍 生物。具體說，本發(fā)明方法可用于生產(chǎn)(-)-鹵芬酯。
m.對映選擇性結(jié)晶
如上所述，大多數(shù)對映選擇性結(jié)晶方法都需要1次以上再結(jié)晶過程才能產(chǎn)生足 夠光學(xué)純度的組合物。然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在本文公開的某些條件下，可以通過單 次結(jié)晶過程產(chǎn)生足夠光學(xué)純度的(x-(苯氧基)苯乙酸化合物。因此，在一個方面，本發(fā) 明方法是基于本發(fā)明人驚人和意外地發(fā)現(xiàn)，a-(苯氧基)苯乙酸化合物的混合物可以用 手性萘基烷基胺進行對映異構(gòu)體濃縮。具體說，本發(fā)明方法提供了光學(xué)純度至少約 為95%，優(yōu)選至少約為96%，更優(yōu)選至少約為97%和最優(yōu)選至少約為97.5%的a-(苯 氧基)苯乙酸化合物的所需對映異構(gòu)體。
在一個實施方式中，本發(fā)明方法提供了通式(I)的a-(苯氧基)苯乙酸化合物混合 物，優(yōu)選是外消旋混合物的對映異構(gòu)體濃縮方法
式中R1是垸基或鹵代烷基，X是鹵化物。所述方法包括用手性萘基烷基胺形成 a-(苯氧基)苯乙酸化合物的固體對映異構(gòu)體濃縮的酸堿鹽。
具體說，本發(fā)明方法涉及拆分具有以下通式的a-(苯氧基)苯乙酸，如，鹵芬酸(式 中Ri是CF3， X是C1):
(IX)
式中Ri是烷基或鹵代烷基，X是鹵化物。
在一具體實施方式
中，本發(fā)明的方法涉及拆分具有通式I，或優(yōu)選具有通式IX的OK苯氧基)苯乙酸，式中x是氯。
在還有另一實施方式中，本發(fā)明的方法涉及拆分具有通式I，或優(yōu)選具有通式ix的oK苯氧基)苯乙酸，式中Ri是鹵代烷基，優(yōu)選為三氟甲基。
在一具體實施方式
中，本發(fā)明的方法涉及拆分4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。在還有另一實施方式中，本發(fā)明的方法涉及拆分4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的(-)-對映異構(gòu)體。
在一具體實施方式
中，用手性萘基垸基胺使a-(苯氧基)苯乙酸結(jié)晶?？梢圆捎酶鞣N各樣的手性萘基烷基胺，包括在以下實施例部分所公開的那些。優(yōu)選所采用的手性萘基烷基胺能產(chǎn)生cK苯氧基)苯乙酸的(-)-對映異構(gòu)體的固體酸堿鹽。如此，可以例如通過過濾容易地從溶液中分離出(-)-對映異構(gòu)體。在一具體實施方式
中，所述手性萘基烷基胺具有以下通式
NR3R4
III
式中W是垸基；每個RS和W獨立地是氫或烷基，或者RS或W之一是胺保護基。
在一具體實施方式
中，w是甲基。
在另一實施方式中，RS和W是氫。
在還有另一實施方式中，所述萘基垸基胺具有以下通式IV.
在一個實施方式中，所述手性萘基烷基胺是l-(2-萘基)乙基胺，在另一實施方式中，所述手性萘基烷基胺是(S)-(-)-l-(2-萘基)乙基胺。
還有另外，上述優(yōu)選基團的組合可以構(gòu)成其它優(yōu)選實施方式。例如， 一尤其優(yōu)選的手性堿)是具有上述通式IV的萘基垸基胺，式中W是甲基，RS和W是氫；和尤其優(yōu)選的oK苯氧基)苯乙酸化合物是上述通式II的化合物，式中W是三氟甲基，X是氯。如此，具體說明了本發(fā)明的各種各樣的優(yōu)選手性堿和(x-(苯氧萄苯乙酸化合物。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)用手性萘基烷基胺使a-(苯氧基)苯乙酸結(jié)晶對所述對映異構(gòu)體濃
17縮物的光學(xué)純度、分離容易性和通式(I)的a-(苯氧基)苯乙酸的產(chǎn)率和穩(wěn)定性均有顯著
影響。例如，當采用具有以下通式
的手性萘基垸基胺(式中R2、 ^和114是本文中所定義的那些沐使通式(1)的01-(苯氧
基)苯乙酸化合物結(jié)晶時，能以尤其在更高pH下(如約為12或更高)更穩(wěn)定的高對映
異構(gòu)體過量％獲得比其它手性堿更高的總回收率。所述手性萘基垸基胺通常與非手性
堿共同使用，這樣堿的總用量約為1當量。所述手性萘基烷基胺的通常用量少于0.5摩爾當量，優(yōu)選等于或小于約0.48摩爾當量，更優(yōu)選等于或小于約0.47摩爾當量，最優(yōu)選等于或小于約0.45摩爾當量。應(yīng)當認識到，所述手性萘基垸基胺自身應(yīng)當具有足夠的對映異構(gòu)體純度，以便獲得高度對映異構(gòu)體濃縮的a-(苯氧基)苯乙酸衍生物?？膳c手性堿一同使用的堿的例子包括但不限于氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉等；醇鹽如鋰醇鹽、鉀醇鹽、氫氧化鈉等；等等；氫化物如氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉等；等等。
結(jié)晶通常在溶劑中進行以便(X-(苯氧基)苯乙酸的兩種對映異構(gòu)體與手性萘基烷基胺之間能形成不同溶解度的鹽。如此，所述非對映異構(gòu)體鹽之一會優(yōu)先從溶液中析出。合適的結(jié)晶溶劑包括質(zhì)子溶劑如水(H20)和醇，和質(zhì)子惰性溶劑如醚。醇溶劑的例子包括但不限于乙醇等。醚溶劑的例子包括但不限于叔丁基甲醚(MTBE)。在一具體實施方式
中，用組合溶劑，如醇溶劑和醚溶劑來使a-(苯氧基)苯乙酸結(jié)晶。尤其優(yōu)選的結(jié)晶溶劑組合是水和MTBE。
對映異構(gòu)體濃縮的a-(苯氧基)苯乙酸的產(chǎn)率還取決于其中所用結(jié)晶溶劑的量。例如，如果大量采用結(jié)晶溶劑，則混合物會變得太稀，而減少固體形成。如果結(jié)晶溶劑用量太小，則溶液會被不需要的非對映異構(gòu)體鹽過飽和，這會結(jié)晶出不需要的非對映異構(gòu)體鹽，從而降低了所需的對映異構(gòu)體的光學(xué)純度。因此，當采用MTBE/H20作為結(jié)晶溶劑時，每克a-(苯氧基)苯乙酸化合物的結(jié)晶溶劑用量優(yōu)選約為2-6克，更優(yōu)選約為3-5克，還更優(yōu)選約為3.5-4.5克，最優(yōu)選約為4克。
在一個實施方式中，所述結(jié)晶方法包括將結(jié)晶溶液混合物加熱到高于兩種對映異構(gòu)體的成核溫度的溫度以使兩種對映異構(gòu)體基本上全部溶解。例如，將所述結(jié)晶溶液加熱到溫度約6(TC-溶液的沸點，優(yōu)選約70-80。C。更優(yōu)選，將所述結(jié)晶溶液加熱到約75"C?？梢栽诩尤胧中暂粱榛分昂?或之后加熱所述溶液。加熱進行到所述固體物質(zhì)基本上完全溶解，這通常需要約0.5-16小時，優(yōu)選約l-8小時。
然后將所述結(jié)晶溶液冷卻到接近或低于第一非對映異構(gòu)體鹽，如a-(苯氧基)-苯乙酸的(-)-對映異構(gòu)體的鹽的成核溫度，但優(yōu)選高于第二非對映異構(gòu)體鹽，如ot-(苯氧基)苯乙酸的(+)-對映異構(gòu)體的鹽的成核溫度。這樣用手性萘基垸基胺能形成第一對映異構(gòu)體的固體酸堿鹽。不受任何理論的限制，認為用手性萘基垸基胺能夠以比形成另一種對映異構(gòu)體的酸堿鹽顯著更快的速率形成一種對映異構(gòu)體的酸堿鹽。該速率可能是由兩種對映異構(gòu)體間的動力學(xué)和/或熱力學(xué)速率差異所導(dǎo)致的。同典型化合物一樣，本發(fā)明的cK苯氧基)苯乙酸化合物的溶解度分布曲線在較高溫度下具有較高溶解度。因此，將結(jié)晶溶液冷卻到剛高于第二非對映異構(gòu)體鹽的成核溫度能提供較高回收率的固體第一非對映異構(gòu)體鹽。
形成漿液后，可以進一步冷卻所述結(jié)晶溶液直到溶液溫度接近或高于第二非對映異構(gòu)體鹽的飽和點。這樣能防止第二對映異構(gòu)體形成非對映異構(gòu)體固體酸堿鹽，同時增加第一對映異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體固體酸堿鹽的形成。
結(jié)晶溶液的冷卻速率會影響所形成的固體酸堿鹽的光學(xué)純度。例如，如果過快冷卻結(jié)晶溶液，則不需要的對映異構(gòu)體會陷入需要的對映異構(gòu)體的固體酸堿鹽的晶格內(nèi)。然而，過慢的冷卻速率卻會增加生產(chǎn)時間和成本。因此，應(yīng)以一定速率冷卻所述結(jié)晶溶液，該速率能將光學(xué)不純物的損失降到最低，但又足夠經(jīng)濟。通常，結(jié)
晶溶液的冷卻速率約為0.05-rc/分鐘，優(yōu)選約為o.i-o/rc/分鐘，更優(yōu)選約為
0.25-0.4'C/分鐘。然后使結(jié)晶溶液的溫度保持高于第二，即不需要的對映異構(gòu)體的固體酸堿鹽飽和點。通常，使結(jié)晶溶液保持該溫度約l-72小時，優(yōu)選約l-48小時和更優(yōu)選約1-30小時。
正如所預(yù)期的，使用少量手性萘基垸基胺能選擇性形成第一對映異構(gòu)體的固體酸堿鹽。但所得到的產(chǎn)率相應(yīng)地將是小的。理論上，由外消旋混合物產(chǎn)生所需對映異構(gòu)體的產(chǎn)率量是50%。因此，如果使用0.5摩爾當量的手性萘基烷基胺，理論產(chǎn)率是a-(苯氧基)苯乙酸總量的50%(或所需對映異構(gòu)體的100%)。為了經(jīng)濟上合乎需要，本發(fā)明方法提供的所需對映異構(gòu)體的產(chǎn)率至少約為50%，優(yōu)選至少約60%，更優(yōu)選至少約70%和最優(yōu)選至少約75%。假定選擇性為100%,則這些產(chǎn)率對應(yīng)于加入約0.25、 0.30、 0.35和0.375摩爾當量的手性萘基垸基胺，這些數(shù)值表示結(jié)晶溶液中所需加入的手性萘基烷基胺的最小量。
認為第二對映異構(gòu)體傾向于與手性萘基垸基胺一起形成固體酸堿鹽是導(dǎo)致常規(guī)
19結(jié)晶方法易變化的主要原因之一。因此，通過測定第二，即不需要的對映異構(gòu)體的超飽和點，可以將第二對映異構(gòu)體形成固體酸堿鹽的不可預(yù)見性減到最低或消除。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如通過溶解度試驗來容易地測定超飽和點。
應(yīng)該注意，盡管本發(fā)明方法對于存在于外消旋混合物中的(-)-對映異構(gòu)體的濃縮來進行討論，本發(fā)明方法還可應(yīng)用于濃縮(+)-對映異構(gòu)體。本發(fā)明方法主要提供了(-)-對映異構(gòu)體濃縮的固體沉淀和液體濾液，即富含(+)-對映異構(gòu)體的母液?？梢酝ㄟ^用，
例如稀釋的無機酸或已知常規(guī)用來水解該種鹽的任何其它無機或有機酸，來酸化該鹽而容易地完成從沉淀的鹽中釋放所需的(-)-對映異構(gòu)體和回收手性萘基烷基胺。盡管該方法會留下濾液作為不需要的副產(chǎn)品，但可以進一步用酸，或優(yōu)選堿處理所述濾液，將富含(+)-對映異構(gòu)體的濾液轉(zhuǎn)化為外消旋混合物。例如，可以用氫氧化鈉水溶液來使所述(+)-對映異構(gòu)體外消旋。然后可以再利用，即重復(fù)利用該外消旋混合物。此外，還可由上述轉(zhuǎn)化步驟回收所述手性萘基垸基胺并進行再利用。因此，本發(fā)明方法容易適合于重復(fù)利用類的過程。
IV.外消旋a-(苯氧基)苯乙酸的合成
一種制備通式i的cK苯氧基)苯乙酸的外消旋混合物的方法如下方案i所示。
方案I
這樣，將苯乙酸l轉(zhuǎn)化為活化羧酸衍生物，如酰氯，然后經(jīng)a-溴化作用產(chǎn)生a-溴苯基乙酰氯(未顯示)。然后將所述酰氯轉(zhuǎn)化成酯2，式中R通常為垸基。
優(yōu)選地，用于將酰氯轉(zhuǎn)化成酯2的醇ROH，是與后續(xù)反應(yīng)中用作溶劑的醇相同的醇。如此，將不同溶劑類型的種數(shù)減到最少。此外，通過在后續(xù)反應(yīng)中使用與溶劑相同的ROH來將通過如酯交換生成的副產(chǎn)品的量減至最小。例如異丙基酯2，即式中R是異丙基時尤其有利，因為后續(xù)反應(yīng)便于在異丙醇溶劑中進行。在堿如氫氧化物(如，氫氧化鉀)存在下，用苯酚化合物3與酯2進行的取代反應(yīng)能產(chǎn)生oK苯氧基)苯乙酸酯4。水解oK苯氧基)苯乙酸酯4得到cK苯氧基)苯乙酸I。照此，可以由庚垸經(jīng)5步制備(4-氯苯基M3-三氟甲基苯氧基)-乙酸，gp， CPTA， 無需分離中間體，結(jié)晶后產(chǎn)率約為85%。
V.對映異構(gòu)體性濃縮的a-(苯氧基)苯乙酸的應(yīng)用
對映異構(gòu)體濃縮的ct-(苯氧基)苯乙酸化合物是制備各種藥物活性化合物有用的 中間體，包括美國專利申請?zhí)?0/656,567和美國專利號6,262,118中所公開的a-(苯 氧基)苯乙酸化合物。因此，本發(fā)明另一方面提供了由通式I的oK苯氧基)苯乙酸化 合物的外消旋混合物對映選擇性地制備通式(VII)的(x-(苯氧基)苯乙酸酯化合物的方 法
式中W是烷基或鹵代烷基，X是鹵化物和RS是雜烷基。優(yōu)選所述化合物具有
和更優(yōu)選的所述化合物是(-)-鹵芬酯。所述方法包括如上實施方式所述拆分通式 I的oK苯氧基)苯乙酸化合物的外消旋混合物，使所述對映異構(gòu)體濃縮的通式(I)化合 物與羧酸活化劑接觸。合適的羧酸活化劑包括亞硫酰鹵(如，亞硫酰氯)、酐、硫酯生 成劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它羧酸活化劑。
然后使活化的a-(苯氧萄苯乙酸與通式(RS-0)wM的化合物接觸，生成通式I的 對映異構(gòu)體濃縮a-(苯氧基)苯乙酸酯化合物，其中RS如上所定義，M是氫或金屬， 如Na、 K、 Li、 Ca、 Mg、 Cs等，上標w是M的氧化態(tài)。優(yōu)選的通式(RS-0)wM化合 物是N-乙?；掖及费苌?，如N-乙酰基2-氨基乙基(g卩，通式-CH2CH2NHC^O)CH3 或-CH2CH2NHAc的部分)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所述活化酸與通式(RS-0)wM化合物間的反 應(yīng)可以在沒有任何顯著外消旋作用的情況下進行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通過對本發(fā)明的以下非限制性實施例進行分析可以明顯看出本
(VII)
通式(vm):發(fā)明的其它目的、優(yōu)點和新穎性特征。 實施例
試劑和實驗方案
除非另有說明，試劑和溶劑購自奧爾德里奇化學(xué)公司(Aldrich Chemical)或費歇 爾科學(xué)公司(Fisher Scientific)。此外，N-乙?；掖及焚徸蕴m喀斯特合成公司 (Lancaster Synthesis)。外消旋CPTA，即鹵芬酸，根據(jù)美國專利申請?zhí)?0/656,567和 美國專利號6,262,118所公開的方法制備。(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺購自蘭喀斯特 (Lancaster)。
在正的氮氣氣氛下進行操作。利用與循環(huán)加熱和冷卻系統(tǒng)相連的卡米爾(Camile) 過程控制計算機來調(diào)節(jié)夾套式直壁底部排放玻璃反應(yīng)器(jacketed straight-walled bottom-drain glass reactors)內(nèi)的夾套(jacket)溫度。除非另有說明，在15-25乇和浴溫 高達4(TC的條件下，利用布什旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器(Buchi rotary evaporator)除去溶劑。在 40°C， 15-25乇真空烘箱中干燥固體樣品。采用Cenco HYVAC真空泵為真空蒸餾提 供小于1乇的真空。用Metrohm 756 KF電量計(Metrohm 756KF Coulometer)和 HYDRANAL Coulomat AG試劑進行卡爾費歇爾分析來測定水含量。用Mettler Toledo FP62熔點裝置(Mettler Toledo FP62 melting point apparatus)測定熔點。用校準 的Orion 290A型pH計測定pH。在Bruker Avance 300 MHz波譜儀上記錄質(zhì)子和13C 麗R譜。
將10pL溶解在流動相中的樣品注射進(R,R)WHELK-O 1.5pm 250 x4.6mm柱(里 吉斯技術(shù)公司(Regis Technologies))上，用1.0mL/分鐘流量的95/5/0.4(v/v/v)己烷/2-丙 醇/乙酸洗脫，在X二240nm處進行手性HPLC分析。就CPTA/(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基 胺的非對映異構(gòu)體鹽的固體樣品而言，將固體加入鹽酸水溶液中后，CPTA被萃取到 二氯甲烷中；從二氯甲烷層分離除去溶劑后，殘留物溶解于流動相中供分析。
將5pL溶解在流動相中的樣品注射進Phenomenex LUNA 5pm C18(2) 250 x 4.6mm柱上，在25。C和X=220處進行手性HPLC分析。采用1.5mL/分鐘流量的始 于66體積％水/34體積％乙腈/0.1體積％三氟乙酸，20分鐘線性遞增到26體積％水/74 體積％乙腈/0.1體積％三氟乙酸的梯度。
為了分析酯如鹵芬酯的酸性溶液，用乙腈作為注射溶劑。進行測定時，用外標 法(external standard method)通過HPLC分析和樣品濃度小于2.5mg/mL下的手性分析 步驟來測定CPTA和鹵芬酯的產(chǎn)物濃度。
實施例1
22本實施例示出了采用各種手性苯基烷基胺堿和手性萘基垸基胺堿在乙醇中進行 手性拆分篩選的有代表性的結(jié)果。
之前，美國專利申請?zhí)?0/656,567和美國專利號6,262,118中已報道了對CPTA 進行拆分，其中采用了手性垸基胺堿。該文中還報道了CPTA的制備方法。
本實施例比較了采用各種不同手性苯基垸基胺堿和手性萘基胺堿拆分CPTA的 外消旋混合物，獲得固體對映異構(gòu)體濃縮的(-)-異構(gòu)體的結(jié)果。本發(fā)明方法使所述固 體對映異構(gòu)體濃縮的(-)-CPTA能夠以較高對映異構(gòu)體純度容易地從溶液中分離。
經(jīng)氫氧化鈉水解外消旋鹵芬酯來制備外消旋CPTA。進行手性堿篩選時，在玻璃 小瓶中將手性堿和氫氧化鈉的等摩爾混合物與2當量CPTA在水中混合，將溶液加 熱到10(TC，加入EtOH直到所有固體都溶解。靜置。冷卻到室溫后，通過過濾分離 出結(jié)晶鹽沉淀，通過手性HPLC分析固相和母液來測定這兩種物料中的對映異構(gòu)體 組成。篩選結(jié)果如表1所示。
表1.在水/EtOH中進行CPTA拆分的f性褲jg寧縛舉。——
實施例堿溶劑溫度 0C固本
%(+)
1AOH乙醇/H20222575
1B乙醇/&02233.366.7
1C乙醇/H2t)2210.589.5
1D工Z乙醇/&0224,595.5
1Es CF3乙醇/H20 '2295
1F乙醇/&0 '222,597.5
實施例2
本實施例示出用(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺拆分外消旋CPTA的結(jié)果。 一般的結(jié)晶方法是在室溫下往150mL夾套式底部排放燒瓶中在80ml水和 MTBE(1:1)中力卩入20g(60mmo1)的CPTA和2.10g KOH 。往該溶液中加入4.66g(27.3mmol)的(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺游離堿。該混合物隨著堿的溶解而變得清 澈，加熱回流，然后冷卻到室溫獲得漿液。無需加入晶種即能成核。過濾收集固體， 用60ml水和50mlMTBE洗滌，在真空下干燥獲得13.3g(經(jīng)物料平衡，產(chǎn)率為44%， 理論產(chǎn)率為88n/。)CPTA鹽(已知(-)-CPTA和(+)-CPTA的晶體和母液組成后，可以由 迫使外消旋CPTA進料達到物料平衡來獲得產(chǎn)率計算值)。手性HPLC分析測得在固 相中(+)和(-)-CPTA分別為2.0和98.0面積％。
結(jié)晶是合乎需要的，對于結(jié)晶的分離可以在接近，優(yōu)選剛高于(+)-鹽的飽和溫度 下進行。對每克CPTA加入4g溶劑和0.45當量的(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺后，在室 溫下分離(+)-鹽的水平看來非常接近在飽和溫度下的水平(或在亞穩(wěn)區(qū)內(nèi))。對每克 CPTA加入約0.45當量的(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺和約4g水/MTBE的這些加入量能 獲得高純度的(-)-鹽(〉98.0%)產(chǎn)物，其無需再結(jié)晶就可使用。
實施例3
本實施例示出將(-)-CPTA與(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺分離的方法。 為了將(-)-CPTA與(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺分離，將所述非對映異構(gòu)體鹽與1,2-二氯乙烷混合，加入鹽酸水溶液使水相中的pH約小于2。固體完全溶解后，分離出 含有(SM-)-l-(2-萘萄-乙基胺的鹽酸鹽的水相。用水洗滌有機相后，通過蒸餾除去大 部分的1，2-二氯乙烷來除去殘余的水。合并水相的pH為0.9。對有機相進行HPLC 分析測得，作為1,2-二氯乙垸溶液的(-)-CPTA為理論量的99.8。/。。完全除去溶劑后呈 油狀。
實施例4
本實施例說明了不采用任何明顯外消旋作用來制備對映異構(gòu)體濃縮的(-)-鹵芬 酯的方法。
采用美國專利申請?zhí)?0/656,567和美國專利號6,262,1185中所述的5步來制備 CPTA。拆分后獲得平均產(chǎn)率44%(最高50y。)的〉98n/。光學(xué)純的(-)-CPTA非對映異構(gòu) 體鹽。除去拆分劑后，在回流下，使(-)-CPTA與亞硫酰氯在1,2-二氯乙垸中進行反應(yīng)， 生成相應(yīng)的酰氯?？梢杂肏PLC分析監(jiān)控反應(yīng)進程。除去少量餾分以除去過量的亞 硫酰氯。使混合物冷卻，加入大大過量的經(jīng)真空蒸餾的N-乙?；掖及?。室溫下攪
24拌得到(-)-囟芬酯。通過將所述反應(yīng)混合物加入碳酸鉀水溶液中使該酯化反應(yīng)混合物
猝滅。經(jīng)溶劑交換和從庚垸:2-丙醇(6:l)中結(jié)晶分離出(-)-鹵芬酯。首次回收分離的產(chǎn) 率為47-59%，平均為55%。該分離產(chǎn)率代表該步驟中75-80%的反應(yīng)產(chǎn)率。第二次回 收得到更高的總產(chǎn)率；然而，第二次回收物料的產(chǎn)物質(zhì)量較差。由分離的鹵芬酯、 母液中的鹵芬酯和CPTA測得，加入的CPTA的摩爾可衡算性為90-99%。
用氫氧化鈉水溶液水解母液殘液，可以從終產(chǎn)物母液中回收(-)-CPTA，再用于 上述方法中。通過調(diào)節(jié)pH可以從水中分離拆分劑，其回收率約為90%。用氫氧化鈉 水溶液回收和使所述(+)-CPTA外消旋能得到約90。/?；厥章??？偟膩碚f，從4-氯苯乙 酸獲得的首次通過(first pass)產(chǎn)率為21-23%。整個8-步驟方法使用了 3種有機溶 劑和3次固體分離步驟。
實施例5
本實施例說明制備(-)-鹵芬酯的另一方法。
往帶有磁性攪拌子的500mL圓底燒瓶中加入35.5g(65.4mmo1)的 (-)-CPTA/(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺非對映異構(gòu)體鹽(98。/。對映異構(gòu)體過量)、89.0g的 1,2-二氯乙烷和35.5mL的水。往該漿液中加入6.7g(68mmol)的37%鹽酸，室溫下攪 拌該混合物得到清澈的兩相。取出下層有機相，用7.0g水洗滌。蒸干有機相，然后 將其溶解于55.6g 1,2-二氯乙垸中，放入加熱套內(nèi)的帶有磁性攪拌子和配備有回流/ 蒸餾頭的250mL圓底燒瓶內(nèi)。往溶液中加入7.5mL(100mmol)的亞硫酰氯，加熱溶液 使之回流2小時。持續(xù)加熱收集餾分。將溶液冷卻到室溫，然后放入冰浴中急冷， 加入25.85g(251mmol)經(jīng)蒸餾的N-乙酰基乙醇胺(KF分析1176和1288ppm水)。將該 溶液邊攪拌邊緩慢加入冰浴急冷的含9.90g(71.6mmol)碳酸鉀和36g水的溶液中。用 5mLl,2-二氯乙垸淋洗反應(yīng)混合物。取出下層有機相，用37mL水洗滌。蒸干溶液獲 得殘渣。用54g庚烷處理該殘渣，除去溶劑獲得殘渣。對所述殘渣加入76g庚垸， 除去溶劑獲得殘渣。4(TC下，將殘渣溶解于28mL的2-丙醇中，然后加入28mL的 2-丙醇和334mL庚垸進行稀釋。冷卻到室溫獲得槳液，在冰浴中冷卻使之變稠。攪 拌2小時后，真空過濾分離固體，用29g庚烷淋洗，干燥獲得O-鹵芬酯。
實施例6
本實施例示出了回收和重復(fù)利用(+)-CPTA的方法。
為了回收和銜+)-CPTA外消旋，將實施例4中的溶劑除去，換上l，2-二氯乙烷。 用pH約低于2的水洗滌除去(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺以便后續(xù)回收。加入氫氧化鈉 水溶液并將該水溶液加熱回流。通過加入堿溶液前蒸餾或通過加入堿溶液后進行相
25分離除去1,2-二氯乙垸。將水溶液與1.4摩爾當量氫氧化鈉一同加熱4小時后從庚垸 中分離得到產(chǎn)率為89%的外消旋CPTA。分離的結(jié)晶中間體CPTA用于拆分步驟能提 供更一致品質(zhì)的進料。 實施例7
本實施例說明回收(8)-(-)-1-(2-萘基)-乙基胺的方法。
(S)+)小(2-萘基)-乙基胺是在將(+CFTA與非對映異構(gòu)體鹽分離，和將CPTA從
拆分母液回收的酸洗滌步驟的酸相中存在的。用氫氧化鈉水溶液堿化到pH約大于 12能獲得良好的回收效果。 實施例8
本實施例說明由鹵芬酯制備和拆分外消旋CPTA。
往帶有上面攪拌器的1L圓底燒瓶中加入129.75g(0.312mol)的外消旋鹵芬酯、 325g水和32.6g(0.408mol)50n/。氫氧化鈉水溶液。將該漿液加熱到60。C保持1小時獲 得溶液，然后冷卻。溫度為40。C時，加入328.5gl,2-二氯乙垸和44g(0.45mol)37。/。鹽 酸，將該兩相混合物冷卻到29°C。該水相的pH為0.85。分離出有機相，用250mL 水洗滌，然后蒸干獲得118.2g殘渣。加入2-丙醇(149g)后蒸干獲得131.2g殘渣。將 該理論上含有103.2g(以加入的鹵芬酯的量計)外消旋CPTA的殘渣加入含有 33.10g(0.1556mol)的(S)-(-H-(2-萘基)-乙基胺和400g-2-異丙醇的1L底部排放反應(yīng)器
中。將混合物加熱到67r獲得淺色漿液，然后以0.075 。c/分鐘冷卻到rc。將混合
物急冷到-7"C，真空過濾分離固體，用60mL2-丙醇洗滌。將該92.74g濕濾餅重新裝 入該1L反應(yīng)器，同時加入477g2-丙醇，將混合物加熱到75"C獲得溶液。將該溶液 以0.5"C/分鐘冷卻到5°C，真空過濾分離結(jié)晶固體，用60mL2-丙醇淋洗，干燥得到 51.81g(0.0956mo1，產(chǎn)率為31。/。)的(-)-CPTA-(S)-(-)-l-(2-萘基)-乙基胺非對映異構(gòu)體鹽。
應(yīng)該理解，本文所述的實施例和實施方式僅是為了說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù) 這些實施例和實施方式會提出的各種修改或改變均包括在本申請的精神和范圍內(nèi)和 所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。對所有場合，本文引用的所有出版物、專利和專利申請 均通過參考全文結(jié)合于本文。
2權(quán)利要求
1.一種制備對映異構(gòu)體濃縮形式的通式(I)化合物的方法式中，R1是烷基或鹵代烷基，和X是鹵化物；所述方法包括(a)使通式(I)化合物的第一對映異構(gòu)體和第二對映異構(gòu)體混合物與對映異構(gòu)體濃縮的萘基烷基胺在足以形成所述第一對映異構(gòu)體的固體萘基烷基銨鹽和減少混合物中游離第一對映異構(gòu)體量與游離第二對映異構(gòu)體量之比的條件下接觸；和(b)將所述第一對映異構(gòu)體的萘基烷基銨鹽從混合物中分離；(c)將所述萘基烷基銨鹽中的萘基烷基胺與第一對映異構(gòu)體分離，產(chǎn)生通式(I)的對映異構(gòu)體濃縮的化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括使所述混合物接觸最 高約0.5摩爾當量的對映異構(gòu)體濃縮的萘基垸基胺。
3. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括使所述混 合物接觸最高約為1.0摩爾當量的對映異構(gòu)體濃縮的萘基垸基胺和非手性堿的組合。
4. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括使通式(I) 化合物的第一對映異構(gòu)體和第二對映異構(gòu)體的混合物在足以在溶液中產(chǎn)生游離第一 對映異構(gòu)體量與游離第二對映異構(gòu)體量之比至少約為1:20的條件下接觸對映異構(gòu)體 濃縮的萘基烷基胺。
5. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括(i) 在溶劑中將混合物到溫度高于第一對映異構(gòu)體的成核溫度；和(ii) 將溶液溫度降低到約為或低于所述第一對映異構(gòu)體的成核溫度來生成所述第 一對映異構(gòu)體的萘基烷基銨鹽。
6. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括(i) 在溶劑中將混合物加熱到溫度約為60-80°C;和(ii) 將溶液溫度降低到低于約6(TC來生成所述第一對映異構(gòu)體的萘基垸基銨鹽。
7. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，在每克通式(I)化合物最高 約4g溶劑的條件下進行所述步驟(a)。
8. 如權(quán)利要求5或7所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自水、乙醇、叔丁基甲醚及其組合。
9. 如權(quán)利要求5或7所述的方法，其特征在于，所述溶劑是水和叔丁基甲醚的混 合物。
10. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，在約為或低于通式(I)化 合物的第二對映異構(gòu)體的萘基垸基銨鹽的飽和點/溫度的條件下進行所述步驟(b)。
11. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，在約60-100的溫度范圍 內(nèi)進行所述步驟(b)。
12. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(c)還包括回收萘基垸基胺。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，步驟(a)中采用的所述對映異構(gòu)體濃 縮的萘基烷基胺包括由步驟(c)回收的萘基烷基胺。
14. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)包括通過使 第二對映異構(gòu)體接觸堿來使分離溶液中的至少部分第二對映異構(gòu)體外消旋。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，用于所述步驟(a)中的通式(I)化合物 的混合物包括通式(I)的外消旋化合物。
16. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，通式(I)化合物是4-氯 -01-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。
17. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述第一對映異構(gòu)體具 有(-)-構(gòu)型。
18. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述萘基烷基胺具有通 式(II):(n)<formula>formula see original document page 3</formula>式中W是烷基；和每個W和W獨立地是氫或烷基，或113或R"之一是胺保護基。
19. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述萘基垸基胺是1-(2-萘基)乙基胺。
20. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述萘基烷基胺是 (S)+)小(2-萘基)乙基胺。
21. —種制備對映異構(gòu)體濃縮形式的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的方 法，所述方法包括(a) 使4-氯-oK3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的第一和第二對映異構(gòu)體混合物與 (S)-(+l《2-萘基)乙基胺接觸形成銨鹽；和(b) 將所述銨鹽從(+)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸濃縮溶液中分離；(c) 將銨鹽中的(S)-(-H-(2-萘基)乙基胺與(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基傳乙酸分 離，產(chǎn)生對映異構(gòu)體濃縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧萄苯乙酸。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括使所述混合物接觸 最高約0.5摩爾當量的(S)-(-)-l-(2-萘基)乙基胺。
23. 如權(quán)利要求21或22所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括使所述混合 物接觸最高約1.0摩爾當量的(S)-(-)-l-(2-萘基)乙基胺和非手性堿的組合。
24. 如權(quán)利要求21-23中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括使4-氯力-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的對映異構(gòu)體混合物在足以在溶液中產(chǎn)生游離(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸量與游離(+)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸量之 比至少約為1:20的條件下接觸(S)-(-)-l-(2-萘基)乙基胺。
25. 如權(quán)利要求21-24中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括(i) 在溶劑中將混合物加熱到溫度高于第一對映異構(gòu)體的成核溫度；和(ii) 將溶液溫度降低到約為或低于(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的成核溫 度來生成(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基傳乙酸的銨鹽。
26. 如權(quán)利要求21-25中任一項所述的方法，其特征在于，在每克(-)-4-氯-01-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸最高約4g溶劑的條件下進行步驟(a)。
27. 如權(quán)利要求24或26所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自水、乙醇、叔 丁基甲醚及其組合。
28. 如權(quán)利要求24或26所述的方法，其特征在于，所述溶劑是水和叔丁基甲醚 的混合物。
29. 如權(quán)利要求21-28中任一項所述的方法，其特征在于，在約為或低于(+)-4-氯 -01-(3-三氟甲基苯氧萄苯乙酸的銨鹽的飽和點/溫度的條件下進行所述步驟(13)。
30. 如權(quán)利要求21-29中任一項所述的方法，其特征在于，步驟(c)還包括回收 (S)-(-)小(2-萘基)乙基胺。
31. 如權(quán)利要求21-30中任一項所述的方法，其特征在于，還包括通過使(+)-4-氯 - -(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸接觸堿而使來自分離溶液中的至少部分(+)-4-氯-01-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸外消旋。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，用于所述步驟(a)中的通式(I)化合物 的混合物包括外消旋的(+)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。
33. 通式(III)的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>式中W是烷基；和每個RS和W獨立地是氫或烷基，或RS或W之一是胺保護基。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，具有通式(IV):<formula>formula see original document page 5</formula> (IV),
35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于具有通式(V》(V).
36.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，具有通式(VI):(VI).<formula>formula see original document page 6</formula>
37.—種對映選擇性制備通式(VII)化合物的方法:<formula>formula see original document page 6</formula>所述方法包括(a)使以下通式(I)化合物的第一對映異構(gòu)體和第二對映異構(gòu)體混合物與對映異構(gòu)體濃縮的萘基烷基胺在足以形成所述第一對映異構(gòu)體的固體萘基垸基銨鹽和減少混合物中游離第一對映異構(gòu)體量與游離第二對映異構(gòu)體量之比的條件下接觸；<formula>formula see original document page 6</formula>(I)上式中Ri是垸基或囟代烷基，和X是鹵化物； 和03)將所述第一對映異構(gòu)體的萘基垸基銨鹽從混合物中分離；(C)將所述萘基垸基銨鹽中的萘基烷基胺與第一對映異構(gòu)體分離，產(chǎn)生通式(I)的 對映異構(gòu)體濃縮的化合物；(d) 使通式(I)的對映異構(gòu)體濃縮的化合物與羧酸活化劑接觸；和(e) 使步驟(d)的產(chǎn)物與通式(RSO)wM的化合物接觸，來生成通式(VII)的化合物；其中RS是雜烷基；M是氫或選自Na、 K、 Li、 Ca、 Mg和Cs的金屬；和 下標w是M的氧化態(tài)。
38. 如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述羰酸活化劑選自亞硫酰鹵、酐 和硫酯生成劑。
39. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述W是三氟甲基、X 是氯；(R50)wM是HOCH2CH2NHAc。
40. —種對映選擇性產(chǎn)生通式(VIII)化合物的方法所述方法包括(a) 使4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的第一和第二對映異構(gòu)體混合物與 (S)+)-l-(2—萘基)乙基胺接觸形成銨鹽；和(b) 將所述銨鹽從(+)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧萄苯乙酸濃縮溶液中分離；(c) 將銨鹽中的(S)-(-)-l-(2-萘萄乙基胺與(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧萄苯乙酸分 離，產(chǎn)生對映異構(gòu)體濃縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸；(vm)(d) 使對映異構(gòu)體濃縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸與選自亞硫酰鹵、 酐和硫酯生成劑的羧酸活化劑接觸；和(e) 使步驟(d)的產(chǎn)物與HOCH2CH2NHAc接觸生成通式(VIII)化合物。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，通式(VIII)化合物是(-)-鹵芬酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了由α-(苯氧基)苯乙酸化合物的對映異構(gòu)體混合物制備通式(I)的對映異構(gòu)體濃縮的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的方法和化合物，通式(I)中R¹是烷基或鹵烷基，X是鹵化物。
文檔編號C07B55/00GK101495427SQ200680039060
公開日2009年7月29日 申請日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者彥 朱, 鵬 程, 趙祖春, 新 陳, 馬勁遠 申請人:麥它波萊克斯股份有限公司