專利名稱：：苯并咪唑衍生物及其用于調(diào)節(jié)GABA_A受體復(fù)合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的咪唑衍生物，包含這些化合物的藥物組合物和用其進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明的化合物用于治療對GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙，且特別是用于抗焦慮和相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
：GABAA受體復(fù)合物上的調(diào)節(jié)位點(diǎn)、諸如，例如苯二氮雜革結(jié)合位點(diǎn)為抗焦慮藥物、諸如傳統(tǒng)的抗焦慮藥苯二氮革類的靶標(biāo)。然而，它們與大量不期望的特征有關(guān)。存在GABAA受體的多個(gè)同種型；每種受體為包含選自ai—6，p卜3，Yw，S，s和e亞單位同種型的亞單位的五聚化復(fù)合物。傳統(tǒng)的抗焦慮苯二氮革類未表現(xiàn)出亞型選擇性。已經(jīng)提示傳統(tǒng)苯二氮革類的缺陷中的關(guān)鍵因素之一(諸如鎮(zhèn)靜、依賴性和認(rèn)知缺損)涉及GABAA受體的al亞型。因此，預(yù)期具有對a2和/或a3亞單位的選擇性超過對al亞單位的選擇性的化合物具有改善的副作用特性。因此，仍然存在對具有最佳藥理學(xué)特性的化合物的需求。此外，對發(fā)現(xiàn)無與早期化合物相關(guān)的不期望的副作用有效化合物存在強(qiáng)烈需求。發(fā)明概述在其第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其N-氧化物，任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ra、Rb、Rc及Rd的定義如下。在其第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物，包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，所述的疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體，包括人的疾病、障礙或病癥的方法，所述的障礙、疾病或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含對有此需要的這類活的動(dòng)物體給予治療有效量的本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明的其它目的從下列詳細(xì)描述和實(shí)施例中對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。發(fā)明詳述取代的咪喳衍生物在其第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物或其N-氧化物，任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r、Rb和r各自獨(dú)立地代表氬、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、甲?；?、烷基羰基或烷氧基烷基羰基；Rd代表芳基；該芳基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代囟素、羥基、R'R"N-、R'R"N-烷基、R'-S0廣N(R")-、R'-(C-0)-、R'R"N-(C-O)-、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞曱基二氧基、亞乙基二氧基、鏈烯基、炔基和-(CR'R")n-Re;其中，R'和R"各自獨(dú)立地為氫或烷基；n為0或1;且r代表雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被卣素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表氫或烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，r代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表氫、烷基、甲酰基或烷基羰基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Rb代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>?；Ｔ诹硪粋€(gè)實(shí)施方案中，Rb代表烷基羰基，例如乙?；?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r代表氫或烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，r代表烷基，如甲基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，r代表氫，Rb代表氫，且r代表甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r代表氫，Rb代表甲?；?，且r代表甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表氫，Rb代表乙?；襯代表甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W代表芳基；該芳基任選被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、R'R"N-、R'R"N-烷基、氰基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基及炔基；其中，R'及R"各自獨(dú)立為氫或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd代表任選取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W代表其中，R2、W及R5各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、114及115各自代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，le代表卣素、氰基、三氟甲氧基或烷氧基;R4代表氫；且R5代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表卣素，例如氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，V代表氰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表三氟甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W代表烷氧基，例如甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4代表鹵素，如氟；112代表氫；且115代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表烷氧基，例如甲氧基；114代表氫；且RS代表卣素，例如氟或氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W代表R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立代表氫、卣素、IT-S0廣N(R")-、R'-(C-O)-、R'R"N-(C-0)-、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、烷基或烷氧基或-(CR'R")n-IT。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表Fr-S02-N(R")-;且R3、R4、R5及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表烷基磺酰氨基，如曱基磺酰氨基。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表R'-(C-0)-;且R3、R4、W及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，112代表烷基羰基，如乙?；Ｔ赗d的另一個(gè)實(shí)施方案中，112及116各自獨(dú)立代表烷氧基；且R3、R4及R5各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，112及116均代表甲氧基。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，y及ie各自獨(dú)立代表烷氧基；且R4、R5及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，112代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2及W均代表甲氧基。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，112及114各自獨(dú)立代表烷氧基；且R3、R5及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，112代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，112及114均代表甲氧基。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表烷氧基；R3代表鹵素，且R4、R5及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，113代表氟或氯。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表烷氧基；R4代表鹵素；且R3、R5及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4代表氟。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，W代表烷氧基；RS代表卣素且R3、R4及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，112代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5代表氟。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表烷氧基；R6代表鹵素，且R3、R4及R5各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Re代表氟或氯。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表烷氧基；R5及R6各自獨(dú)立地代表卣素；且W及W各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，RM戈表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，115代表氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W代表氟。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，ie代表烷氧基；！^及R5各自獨(dú)立地代表鹵素；且y及w各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，ie代表甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ie代表氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，115代表氟。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表鹵素；R5代表氰基，且R3、R4及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表氯。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表R'R"N-(C-0)-;且R3、R4、R5及W各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W代表氨基羰基。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表羥基；R3代表鹵素；且R4、R5及R6各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3代表氯。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表氰基，且R3或R4代表囟素，例如氟。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，^代表氰基，W代表鹵素，例如氟；且R4、115及116各自代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R'代表氛基，且R4代表鹵素，例如氟;且R3、RS及W各自代表氫。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，W代表氰基，W代表三氟曱基；且R3、RS及W各自代表氫。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2、r及Re各自獨(dú)立代表鹵素；且R4及R5各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3代表氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6代表氟。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，112及116各自獨(dú)立代表鹵素；且R3、R4及R5各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2代表氯或氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，RM戈表氯或氟。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，le及W各自獨(dú)立代表鹵素；W代表烷基；且1(4及115各自代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W代表氯或氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3代表甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6代表氯或氟。在Rd的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表-(CRH-ir;且R3、R4、W及R6各自代表氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，在第二實(shí)施方案中，n為1，且R'及R"代表氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W代表嗎啉-4-基甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，112代表哌溱-1-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd代表被亞甲基二氧基取代的苯基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Rd為苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W代表選自下列的取代基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-3-氯-苯基、2-甲氧基-3-氟-苯基、2-曱氧基-4-氟-苯基、2-甲氧基-5-氯-苯基、2-曱氧基-5-氟-苯基、2-甲氧基-6-氟-苯基、2-甲氧基-6-氯-苯基、2，3-二氟-6-曱氧基-苯基、3,5-二氟-2-甲氧基-苯基、2-甲基磺酰基氨基-苯基、2-氰基苯基、4-氟-苯基、2-氟-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-5-氰基-苯基、2-羥基-3-氯-苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟-苯基、2-氯-6-氟-3-甲基-苯基、2-氟-6-氯-3-曱基-苯基、2-乙?；交?、2-三氟甲氧基-苯基、2-氨基羰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-(嗎啉-4-基-曱基)-苯基、2-哌嗪-l-基-苯基、2-氰基-3-氟-苯基、2-氰基-4-氟-苯基、2-氰基-4-三氟甲基-苯基和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基。16在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為1-(1-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；1-[1-(2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；3'-[5-(l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈；l-[1-(4'-氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；l-[1-(2'-氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；l-[1-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；1-[1-(2'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺;N-[1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺；N-[1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-甲酰胺；N-{1-[1-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基)-乙酰胺；N-{1-[1-(5'-氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基〗-乙基}-甲酰胺；N-[(R)-1-(1-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基)-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基卜乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(2'-甲烷磺酰氨基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(2'-氰基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(2'-乙?；?聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-氰基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-[(S)-1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基]-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-甲烷磺酰氨基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-乙?；?聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基}一乙酰胺；(R)-1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；(R)-1-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺;(R)-1-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；N--[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-聯(lián)苯-2基}-曱烷磺酰胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈；(R)-1-[1-(2、6'-二曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙>^胺;(R)-1-[1-(3'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2、3'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]—乙(R)-1-[1-(6'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(3'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-11^-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2',卜-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-l-[1-(2'，3'-二氟-6'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-l-[1-(4'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-6-氯-聯(lián)苯-3-腈；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氯-聯(lián)苯-2-酚；(R)-1-[1-(3'氯-2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'-嗎啉-4-基甲基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(3'，5'-二氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(6'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'-氯-6'-氟-3'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-U-(2'，6'-二氯-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'-哌嗪-l-基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'-氯一6'-氟-5'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-羧酸酰胺；l-{3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-基}一乙酮；(R)-l-[1-(2'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-(1-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；(S)-1-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺;3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-羧酸酰胺；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈；l-{3'-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-基}—乙酮；(S)-1-[1-(2'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺;(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-l-[1-(2'，3'-二氟-6'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(4'-氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]—3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-6-氯-聯(lián)苯-3-腈；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氯-聯(lián)苯-2-酚；(S)-1-[1-(3'-氯-2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基〗-乙基胺；(S)-1-[1-(2'-嗎啉-4-基甲基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基〗-乙基胺；(S)-1-[1-(3'，5'-二氟-2'-甲氧基-聯(lián)笨-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-l-[1-(2、6'-二曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]一乙基胺;(S)-1-[1-(3'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(6'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(6'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；(S)-1-[1-(2'-氯-6'-氟-3'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2\4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙^^胺;(S)-l-[1-(2'，3'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙>^胺;(S)-1-[1-(2'，6'-二氯-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2'-哌嗪-l-基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[l-(2、6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-l-[1-(2'-氯-6'-氟-5'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-]-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-l-[1-(5'-氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-三氟甲基-聯(lián)苯-2-腈；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-三氟甲基-聯(lián)苯-2-腈；3'—[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氟-聯(lián)苯-2-腈；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氟-聯(lián)苯-2-腈；N-{(R)-1-[1-(2'-氰基-4'-氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基〗-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-氰基-4'-氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-氟-聯(lián)苯-2-腈；3'-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-氟-聯(lián)苯-2-腈；或其N-氧化物，任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。二或更多個(gè)上述實(shí)施方案的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。取代基的定義在本發(fā)明上下文中，卣素表示氟，氯，溴或碘。在本發(fā)明上下文中，烷基表示單價(jià)飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。該烴鏈優(yōu)選含有一至六個(gè)碳原子(d-6-烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示Cw-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示d-3-烷基，其可特別地為甲基，乙基，丙基或異丙基。在本發(fā)明上下文中，鏈烯基表示含有一或多個(gè)雙鍵的碳鏈，包括二-烯，三-烯和多-烯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基含有二至六個(gè)碳原子(Cw-鏈烯基)，其包括至少一個(gè)雙鍵。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基為乙烯基；l-丙烯基或2-丙烯基；l-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，或l，3-丁二烯基；l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基，或l，3-己二烯基，或l，3，5-己三烯基。在本發(fā)明上下文中，炔基表示含有一或多個(gè)三鍵的碳鏈，包括二-炔，三-炔和多-炔。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基含有二至六個(gè)碳原子(C2—6-炔基)，包括至少一個(gè)三鍵。在其最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基為乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基l-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，或l，3-戊二炔基；1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基，或l，3-己二炔基，或l，3，5-己三炔基。在本發(fā)明上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選含有三至七個(gè)碳原子(Cw-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。烷氧基為0-烷基，其中的烷基如上所定義。烷lL^烷基意指如上述的烷氧基及如上述的烷基，例如甲氧基甲基。環(huán)烷氧基為0-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基如上所定義。環(huán)烷基烷基意指如上所述的環(huán)烷基和如上所述的烷基，意指例如環(huán)丙基曱基。本發(fā)明上下文中的芳基意指碳環(huán)芳香族環(huán)系如苯基、萘基(l-萘基或2-萘基)或芴基。本發(fā)明上下文中的雜環(huán)意指其環(huán)中帶有一或多個(gè)雜原子的單環(huán)雜環(huán)基。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。特別地，該環(huán)可為芳族(即，雜芳基)，其為飽和或部分飽和的。本發(fā)明優(yōu)選的飽和或部分飽和單環(huán)雜環(huán)5-元基團(tuán)包括1，3-二氧戊環(huán)、咪唑啉、咪唑烷、嚙唑啉、嚙唑烷、噁二唑淋、吡咯淋、吡咯烷、p比喳烷和p比哇啉。本發(fā)明優(yōu)選的飽和或部分飽和單環(huán)雜環(huán)6-元基團(tuán)包括1，4-二氧戊環(huán)、1,4-二噻烷、嗎啉、1，4-喁嗪、喁二漆、哌啶、哌嗪、二氫吡喃、四氫吡喃、硫代嗎啉、1，3，5-三噻烷。本發(fā)明優(yōu)選的飽和或部分飽和單環(huán)雜環(huán)7-元基團(tuán)包括高哌啶和高哌嗪。本發(fā)明優(yōu)選的單環(huán)雜芳基實(shí)例包括芳族5-及6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，例如包括但不限于喁唑基、異喁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、1，2，4-喁二唑基、1，2，5-喁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咬基、嘧咬基或噠喚基。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明化合物可以任何適合打算給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽類以及前藥(predrug)或藥物前體(prodrug)形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽類的例子包括但不限于非毒性無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、庚酸鹽(enantate)、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽衍生物、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對-曱苯磺酸鹽等。這樣的鹽類可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。其它酸類例如草酸，其可能不被視為是藥學(xué)上可接受的，但可用于鹽類的制備中，所述鹽類在獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中可作為中間產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽離子鹽類的例子包括但不限于含有陰離子基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋁鹽，鋰鹽，膽堿鹽，賴氨酸鹽和銨鹽等。這樣的陽離子鹽類可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。在本發(fā)明上下文中，含氮化合物的"鎮(zhèn)鹽"也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的"鎮(zhèn)鹽"包括烷基-鎮(zhèn)鹽、環(huán)烷基-鎮(zhèn)鹽和環(huán)烷基烷基-鎮(zhèn)鹽。本發(fā)明化合物的前藥或藥物前體形式的實(shí)例包括本發(fā)明物質(zhì)適宜的藥物前體的實(shí)例，包括在母體化合物的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)或衍生基團(tuán)上被修飾的化合物。特別令人感興趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實(shí)例為酯或酰胺。本發(fā)明化合物可以可溶或不溶形式與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、24乙醇等一起提供?？扇苄问竭€可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，就本發(fā)明目的而言，認(rèn)為可溶形式等同于不溶形式。立體異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明化合物可以包含一或多個(gè)手性中心，并且這樣的化合物可以不同的立體異構(gòu)形式存在，包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和順式-反式異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其任何混合物，包括外消旋混合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的方法，并且這些方法對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。這樣的方法包括JaquesJ，ColletA，&WilenS在"Enantiomers.Racemates，andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)中所描述的那些方法。光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性原料制備。N-氧化物本發(fā)明上下文中，N-氧化物意指含氮化合物的氧化衍生物，例如能形成這樣的N-氧化物的含氮雜環(huán)化合物，以及帶有一或多個(gè)氨基的化合物。例如，含有吡咬基的化合物的N-氧化物可為l-氧基-吡咬-2、-3或-4-基衍生物。本發(fā)明的N-氧化物可通過對應(yīng)的氮基的氧化作用而制得，所述氧化作用在酸如乙酸存在下、在提高的溫度下，使用常規(guī)的氧化劑如過氧化氫進(jìn)行；或通過在適宜的溶劑，例如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，或是與3-氯過氧苯甲酸共存的氯仿或二氯甲烷中，與過酸如過乙酸反應(yīng)而制得。標(biāo)記化合物本發(fā)明^^可以其椒e^;M封己的形式^^。^^發(fā)明上下文中，該標(biāo)i5^^具有一或多個(gè)原子，所^^、^L具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量^t量數(shù)的原子質(zhì)量ilt量數(shù)的原子所置換。所^^^可使該^^物容易定4#"測。本發(fā)明的標(biāo)記化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測劑，并可用于體內(nèi)受體成像。本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體優(yōu)選包含至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射性核素均為使用候選物。在本發(fā)明上下文中，放射性核素優(yōu)選選自2H(氘)、311(氚)、13C、14C、131I、1251、i"I和"F。用于檢測本發(fā)明標(biāo)記異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)、單光子成像計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、磁共振光鐠法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)輔助軸向X射線斷層成像術(shù)(CAT)或者它們的組合。制備方法本發(fā)明的化合物可以通過用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實(shí)施例中所述的方法制備。用于本申請所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過常規(guī)方法由商購可得到的化學(xué)品制備。還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)，例如通過萃取、結(jié)晶、蒸餾、色鐠等進(jìn)行分離。本發(fā)明化合物可與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等以未溶劑化以及溶劑化的形式存在。就本發(fā)明目的而言，一般認(rèn)為該溶劑化形式等價(jià)于未溶劑化形式。生物活性本發(fā)明化合物能夠調(diào)節(jié)GABA,受體復(fù)合物?？蓪λ鼈兘Y(jié)合GABAA受體復(fù)合物、包括其特定亞單元的能力進(jìn)行測試。作為GABAA受體上的苯并二氮雜革結(jié)合位點(diǎn)的配體，本發(fā)明化合物因此可用于治療和/或預(yù)防各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙。因此，在進(jìn)一步的方面中，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于治療、預(yù)防或緩解對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物被認(rèn)為可用于下列疾病的治療、預(yù)防或緩解*焦慮癥，諸如具有或不具有廣場恐怖的恐慌障礙，無恐慌障礙史的廣場恐怖，動(dòng)物和其它恐怖癥，包括社交恐怖癥，強(qiáng)迫觀念與行為障礙和泛化性或物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥；*應(yīng)激障礙，包括創(chuàng)傷后和急性應(yīng)激障礙；睡眠障礙；*記憶障礙；*神經(jīng)官能癥；*驚厥性障礙，例如癲癇，癲癇發(fā)作，驚厥或兒童的發(fā)熱驚厥；，偏頭痛；*情感障礙；*抑郁性或雙相性精神障礙，例如抑郁癥，單一-發(fā)作或復(fù)發(fā)性重度抑郁障礙，心境惡劣障礙，雙相性精神障礙，雙相I和雙相II躁狂性精神障礙和循環(huán)情感性障礙；*精神病，包括精神分裂癥；因腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)變性；*注意渙散多動(dòng)癥；*疼痛和傷害感受，例如神經(jīng)性疼痛；*嘔吐，包括急性，延遲和先行的嘔吐，特別是化療或放療誘發(fā)的嘔吐；*暈動(dòng)病，術(shù)后惡心和嘔吐；*進(jìn)食障礙，包括神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食；經(jīng)前期綜合征；神經(jīng)痛，例如三叉神經(jīng)痛；*肌痙攣或痙攣狀態(tài)，例如在截癱患者中；*物質(zhì)濫用或依賴的效應(yīng)，包括酒精戒斷；*認(rèn)知障礙，諸如阿爾茨海默氏??；參腦缺血，中風(fēng)，頭創(chuàng)傷；*耳鳴；和*晝夜節(jié)律紊亂，例如在遭受飛行時(shí)差或輪班工作效應(yīng)之苦的受試者中。優(yōu)選將本發(fā)明的化合物視為用于治療、預(yù)防或緩解焦慮癥，諸如具有或不具有廣場恐怖的恐慌障礙，無恐慌障礙史的廣場恐怖，動(dòng)物和其它恐怖癥，包括社交恐怖癥，強(qiáng)迫觀念與行為障礙和泛化性或物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥。進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可在檢測能夠結(jié)合至人GABAa受體的化合物的分析中用作放射性配體。目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約1000mgAPI/天，更優(yōu)選大約IO至大約500mgAPI/天，最優(yōu)選大約30至大約100mgAPI/天，但取決于確切的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應(yīng)癥、患者和特別是所涉及的患者的體重，以及進(jìn)一步地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。藥物組合物在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明化合物。盡管用于治療的本發(fā)明化^^物可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分、任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起引入成為藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、和任選地與其它本領(lǐng)域已知和使用的治療性和/或預(yù)防性成分混合。該栽體必須是"可接受的"，即與制劑中的其它成分相容且不會(huì)對其接受者有害。本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合于通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑給藥、或通過緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。因此可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，并尤其是片劑、填充膠嚢、粉末和丸劑的形式、以及液體，尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠囊，所有這些形式均用于口服、用于直腸給藥的栓劑、以及用于腸胃外的無菌可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與預(yù)期每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。本發(fā)明化合物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見的是下述劑型可包含作為活性成分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽。為從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁嚢劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體栽體可以是一種或多種還能用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料的物質(zhì)。在粉末劑中，載體為細(xì)粒固體，它與細(xì)分的活性組分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的結(jié)合容量的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜嚎s成所需的形狀和大小。粉末劑和片劑優(yōu)選含5%或10%至約70%的活性化合物。合適的栽體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"欲包括活性化合物與作為載體的包嚢材料的劑型，所述包嚢材料提供膠嚢，其中含或不含栽體的活性成分被載體包圍，載體由此與活性化合物結(jié)合在一起。類似地，還包括扁嚢劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠嚢、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通過攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小模具中，使其冷卻并由此固化。適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，除含活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適的載體。液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成含水聚乙二醇的溶液。因此，本發(fā)明化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續(xù)輸注)的制劑，并可以與加入的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提供。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得，用于在使用前與合適的載體如無菌的、無熱原的水進(jìn)行配制。適合于口服使用的水溶液可通過將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。適合于口服使用的水懸浮液可通過將細(xì)分活性組分分散在含粘性物質(zhì)、如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。還包括欲在臨用之前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之外，這樣的制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天30然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟骨劑、霜?jiǎng)蛳磩?，或透皮貼劑。例如，軟骨劑和霜?jiǎng)┛捎盟曰蛴托曰|(zhì)外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)、如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑(pastilles);以及在合適的液體栽體中包含活性成分的漱口劑。可將溶液或混懸液用常規(guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔。該組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中活性成分與合適的推進(jìn)劑一起在加壓包裝中提供，合適的推進(jìn)劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物的劑量可通過配備計(jì)量閥控制?；蛘?，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如以膠嚢或藥筒(如明膠的膠嚢或藥筒)形式，或以粉末可借助吸入器從中給藥的泡革包裝形式。在欲用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內(nèi)用組合物中，通常化合物具有小的粒徑，例如為5微米或更小的數(shù)量級。這樣的粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的方法、例如通過微粉化獲得。需要時(shí)，可以應(yīng)用適合提供活性成分緩釋的組合物。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。這類形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝含有個(gè)別量的制劑，如包裝的片劑、膠嚢，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠嚢、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或可以是適合數(shù)量的任何這些劑型的包裝形式。用于口服給藥的片劑或膠嚢和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)輸注液是優(yōu)選的組合物。關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的Reminaton'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.Easton，PA)上找到。治療有效劑量指的是活性成分的量，其可改善癥狀或病狀。治療效力及毒性、例如EDs。及LD5?？稍诩?xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物內(nèi)通過標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)程序予以測定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數(shù)并可通過比例LD5。/ED5。表示。優(yōu)選顯現(xiàn)出大的治療指數(shù)的藥物組合物。給予的劑量當(dāng)然必須針對所治療的個(gè)體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及期望的結(jié)果而小心地調(diào)整，且確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。實(shí)際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，可以根據(jù)本發(fā)明具體情況對劑量的反應(yīng)而改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約0.1至約500mg、優(yōu)選從約1至約100mg、更優(yōu)選從約1至約10mg的活性成分/單個(gè)劑量的藥物組合物對于治療性治療是合適的?；钚猿煞挚梢悦咳找换驍?shù)劑給予。在某些情況中，以低至0.lug/公斤(靜脈內(nèi))及l(fā)pg/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內(nèi))及100mg/公斤(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.ljug/公斤至約10mg/公斤/日(靜脈內(nèi))，且從約ljug/公斤至約100mg/公斤/日(口月良)。治療方法在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體包括人的疾病，障礙或病癥的方法，其中該疾病，障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，且該方法包括給予有此需要的活的動(dòng)物體、包括人類有效量的本發(fā)明化合物。目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?.1至1000mg,每日10至500mg，及特別是每日30-100mg，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對的適應(yīng)癥，所涉及的患者及所涉及患者的體重，及進(jìn)一步地，醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗(yàn)。實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例無意于以任何方式限制所要求的本發(fā)明范圍。通則所有涉及到空氣敏感性試劑或中間產(chǎn)物的反應(yīng)均在氮?dú)夂蜔o水溶劑中進(jìn)行。在后處理程序中使用硫酸鎂或硫酸鈉作為干燥劑且在減壓下蒸發(fā)溶劑。實(shí)施例1(通式1)合成3a-g的一般步驟使1-[1-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮(可如W096/33191所述制備)la(O.6g，2mmol)溶于8mlSuzuki溶劑(7:3:2DME:水EtOH)及l(fā)ml2MNa2C03。向此溶液中加入2.2mmo1芳基硼酸和0.02mmolPdCl2(PPH3)2。使該反應(yīng)經(jīng)歷160n微波加熱240秒。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入水中，并用Et0Ac萃取。將有機(jī)相干燥(MgS04)并蒸發(fā)。該粗混合物通過再溶解于2QmlTHF:Me0H1:1，接著加入NaBH3CN(4mmol)和乙酸銨(1.7g,22mmo1)進(jìn)行還原氨化。反應(yīng)于60r攪拌過夜，再使用LCMS監(jiān)測反應(yīng)是否完成。反應(yīng)混合物冷卻后蒸發(fā)，通過柱層析予以純化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90:10:1v/v/v)的混合物進(jìn)行洗脫。蒸發(fā)所得的純部分，得到純物質(zhì)。若該產(chǎn)物為油，則使其再溶解于最少量的THF中，然后使用3MHC1(于TBME中H吏其以鹽酸鹽形式沉淀。通過上述方法制備下述化合物l-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺，鹽酸鹽(3a)HRMS:計(jì)算值C21H2。N3(M+H+)=314.1657。實(shí)測值C21H22N3(M+H+)=314.1659。l-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(3b)HRMS:計(jì)算值C22H22N30(M+H+):344.1763。實(shí)測值C22H22N30(M+H+)，344.1774。3'-[5-(l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈(3c)HRMS:計(jì)算值C22H19N4(M+H+)=339.1610。實(shí)測值C22H19N4(M+H+):339.1595。l-[1-W-氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(3d)HRMS:計(jì)算值C21H19N3F(M+H+)=332.1563。實(shí)測值CH19N4F(M+H+)=332.1547。1-[1-(2'-氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(3e)HRMS:計(jì)算值C21H19N3F(M+H+)=332.1563。實(shí)測值C21H19N4F(M+H+)=332.1557。l-[1-(5'-氟-2'—甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(3f)HRMS:計(jì)算值C22H21N3OF(M+H+)=362.1669。實(shí)測值C22H21N3OF(M+H+)-362.1661。l-[1-(2'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(3g)■S:計(jì)算值C22H19N3OF3(M+H+);398.1480。實(shí)測值:C22H19N3OF3(M+H+),398.1467。實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(通式2)方法A的實(shí)施例使l-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺3a(0.3g,0.75mmol)溶于5ml甲酸，于105tl加熱過夜。經(jīng)TLC及LCMS顯示完全轉(zhuǎn)化，蒸發(fā)溶劑。將油溶解于DCM中，以飽和Na2C03水溶液洗滌。有機(jī)相蒸發(fā)干燥，使其進(jìn)行柱層析，用二氯甲烷、甲醇及氨水(90:10:1v/v/v)的混合物進(jìn)行洗脫。所得產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率34%。方法B的實(shí)施例使l-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺3a(0.3g，0.75mmol)溶于10mlDCM并加入三乙胺(O.75mmo1)。溶液冷卻至0X:，滴加乙酸酐(1.5當(dāng)量)至其中。反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)后，加溫至室溫，再加入10ml飽和Na2CO3水溶液。使兩相分離，有機(jī)相用MgS04f燥。進(jìn)行柱層析，用二氯甲烷、甲醇及氨水(90:10:1v/v/v)的混合物進(jìn)行洗脫。所得產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率41%。通過方法A和方法B的方法制備下述化合物N-[1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺(4a)通過方法B，由3a制備此化合物。HRMS:計(jì)算值C23H22N30(M+H+)=356.1763。實(shí)測值C23H22N30(M+H+)，356.1754。N-[1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-甲酰胺(4b)通過方法A，由3a制備此化合物。HRMS:計(jì)算值C22H2。N30(M+H+)=342.1606。實(shí)測值C22H2。N30(M+H+)-342.1595。N-{1-[1-(5'-氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基)-乙酰胺(4c)通過方法B，由3f制備此化合物。HRMS:計(jì)算值C24H23N302F(M+H+)=404.1774。實(shí)測值C24H23N302F(M+H+)-404.1782。N-{1-[1-(5'-氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基)-曱酰胺(4d)通過方法A，由3f制備此化合物。HRMS:計(jì)算值C23H21N302F(M+H+)=390.1618。實(shí)測值C23H21N3O2F(M+H+)=390.1601。實(shí)施例3光學(xué)活性類似物的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(R)-N-乙?；?1-(4-氟苯基)—乙基胺(6a)的合成向攪拌下的(R)-l-(4-氟苯基)-乙基胺5a(24，6g，176mmol)的甲苯(100ml)溶液中滴加乙酸酐(19.84g，lWmmol),滴加的同時(shí)，使用冰浴使溫度保持于401C以下。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。形成白色沉淀物，加入300ml石油醚，將溫度調(diào)至5t:。濾出沉淀物，于空氣中干燥。產(chǎn)量30g;94%。經(jīng)NMR及LCMS證實(shí)為純物質(zhì)。(R)-N-乙?；?l-(4-氟-3-硝基苯基)-乙基胺(7a)的合成使(S)-N-乙酰基-l-(4-氟苯基)-乙基胺6a(29.5g;162mmol)溶解于80ml濃硫酸，得到橙色溶液。使的冷卻至-15iC，緩慢加入溶于30ml濃疏酸中的硝酸(7.5ml;179mmo1)。將溫度保持于-""C以下。1小時(shí)后，經(jīng)TLC顯示反應(yīng)已完成，將該反應(yīng)混合物傾入水中。形成稀薄沉淀，加入少量NH40H以促使反應(yīng)混合物堿化，但立即形成良好的沉淀物，收集該沉淀物，并用水充分洗滌。沉淀物溶于EtOAc，用MgS04千燥，于真空中蒸發(fā)，得到30.5g7a;產(chǎn)率83%。經(jīng)NMR及LCMS證實(shí)該化合物的純度足以用于下一步驟。N-{(R)-1-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-硝基-苯基]-乙基}-乙酰胺(8a)的合成將N-甲酰基-3-溴苯胺(29g;145mmol)溶解于200ml干燥DMF，接著分批加入NaH(6.36g;159mmo1)。當(dāng)氣體不再產(chǎn)生時(shí)，將溶于100mlDMF中的(R)-N-乙?；?l-(4-氟-3-硝基苯基)-乙基胺7a(30g;132mmol)滴加至其中。攪拌48小時(shí)后，反應(yīng)完成，傾入水/水中，用EtOAC(l升)萃取。有機(jī)相用MgS04干燥，于真空中蒸發(fā)。產(chǎn)物為橙色油(57g)，LCMS顯示為49%的產(chǎn)物和43%的N-甲?；a(chǎn)物，以及少量雜質(zhì)。認(rèn)為該粗產(chǎn)物的純度足以進(jìn)行下一步驟。N-{(R)-1-[3-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-苯基]一乙基}-乙酰胺(9a)的合成使N-{(R)-1-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-硝基-苯基]—乙基}-乙酰胺8a(57g)溶解于400mlEtOH，使用雷尼鎳(200mg)于氫氣氛下進(jìn)行氫化。待氫氣消耗停止后，通過使用硅藻土濾除催化劑進(jìn)行反應(yīng)后處理。真空去除溶劑，認(rèn)為產(chǎn)量是定量的。N-{(R)-1-[1-(3-溴-苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(10a)的合成使N-{(R)-l-[3-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-苯基]-乙基}-乙酰胺9a(50g)溶解于200ml干燥THF，加入無水原甲酸三乙酯(51g;345隨ol)和對-甲苯磺酸(O.2g)。反應(yīng)混合物加熱至回流過夜。通過蒸發(fā)THF，接著再溶解于EtOAc中進(jìn)行反應(yīng)后處理。用稀釋的匪4水溶液洗滌有機(jī)相，并干燥(MgS(M有機(jī)相，于真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。然后使其經(jīng)歷柱層析，使用DCM:MeOH:冊4水溶液(97:3:0.1v/v/v)作為洗脫液，得到29.4g純產(chǎn)物。(R)-l-[1-(3-溴-苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(lla)的合成使N-{(R)-1-[1-(3-溴-苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺10a(10g，26mmol)溶解/懸浮于150ml6MHC1，并于80"C加熱4-5天，或是加熱至TLC顯現(xiàn)沒有起始原料為止。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入800ml冰冷的2MNaOH中。產(chǎn)物以DCM萃取，干燥有機(jī)相(MgSO,)，蒸發(fā)，得到淡褐色油(8.8g)。使其進(jìn)行柱層析，使用DCM:MeOH:麗4水溶液(95:5:0.1v/v/v)作為洗脫液，得到7.3g純產(chǎn)物。使用與上述各個(gè)步驟嚴(yán)格相同的實(shí)驗(yàn)條件，獲得對應(yīng)的S-對映體6b-llb。Suzuki偶合反應(yīng)的一般程序向化合物10a、10b、lla或llb(l當(dāng)量)及芳基硼酸或?qū)?yīng)的芳基硼酸酯(l.l當(dāng)量)在溶劑1,2-二甲氧基乙烷和水(3:l)的混合物中的溶液中加入Na2C03(5當(dāng)量)。加入(Ph3P)2PdCl2(5mo1。/。)，反應(yīng)混合物于901C攪拌6-8小時(shí)。[通過TLC監(jiān)測反應(yīng)]。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用Na2S04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化，使用己烷中的乙酸乙酯作為流動(dòng)相，獲得雙芳基化合物12a-12aar。若產(chǎn)物為油，使其再溶解于最少量的THF中，然后使用3MHC1(含于TBME中)使其以鹽酸鹽形式沉淀。B(OH)2(Ph3P)2PdCI2Na2C03DME/H2090。C10a=R,R6=Ac10b=S,Rb"=Ac下述化合物是使用或可使用上述Suzuki偶合方法制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>N-[(R)-l-(1-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺，鹽酸鹽(12a)+的LC-ESI-HRMS顯示為356.1763Da.計(jì)算值356.176287Da，dev.0ppmN-{(R)-1-[1-(2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基)-乙酰胺(12b)+的LC-ESI-HRMS顯示為386.1875Da.計(jì)算值386.186852Da，dev.1.7ppmN-{(R)-1-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基)-乙酰胺(12c)+的LC-ESI-HRMS顯示為420.1474Da.計(jì)算值420.14788Da，dev.-l.1ppmN-{(R)-1-[1-(2'-甲烷磺酰氨基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12d)+的LC-ESI-HRMS顯示為449.1656Da.計(jì)算值449.164737Da，dev.1.9ppmN-{(R)-1-[1-(2'-氰基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基}—乙酰胺(12e)+的LC-ESI-隱S顯示為449.1656Da.計(jì)算值449.164737Da,dev.1.9ppmN-{(R)-1-[1-(2'-乙?；?聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基)-乙酰胺(12f)+的LC-ESI-HRMS顯示為398.1874Da.計(jì)算值398.186852Da，dev.1.4ppmN-{(S)-1-[l-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基)-乙酰胺(12g)-乙基}-乙酰胺，鹽酸鹽(12h)+的LC-ESI-隱S顯示為381.1714Da.計(jì)算值381.171536Da,dev.-0.4ppmN-[(S)-l-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺(12i)+的LC-ESI-HRMS顯示為356.1774Da.計(jì)算值356.176287Da，dev.3.1ppmN-{(S)-1-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基卜乙酰胺，鹽酸鹽(12j)+的LC-ESI-HRMS顯示為420.147Da.計(jì)算值420.14788Da，dev.-2.1ppmN-{(S)-1-[1-(2'—甲烷磺酰氨基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基卜乙酰胺，鹽酸鹽(12k)+的LC-ESI-HRMS顯示為449.1649Da.計(jì)算值449.164737Da，dev.0.4ppmN-{(S)-1-[1-(2'-乙?；?聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]—乙基}-乙酰胺，鹽酸鹽(121)[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示為398.1864Da.計(jì)算值398.186852Da，dev.-l.lppmN-{(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪哇-5-基]—乙基}—乙酰胺(12ml)間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基}一乙酰胺(12m2)+的LC-ESI-HRMS顯示為400.167Da.計(jì)算值400.166117Da,dev.2.2ppm(R)-l-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺，鹽酸鹽(12n)+的LC-ESI-HRMS顯示為314.1673Da.計(jì)算值314.165722Da，dev.5ppm(R)-1-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(120)+的LC-ESI-HRMS顯示為344.1748Da，計(jì)算值344,176287Da，dev.-4.3ppm(R)-l-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(12p)+的LC-ESI-HRMS為378.1383Da.計(jì)算值378.137315Da，dev.2.6ppmN-{3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-聯(lián)苯-2-基}-甲烷磺酰胺(12q)+的LC-ESI-隱S顯示為407.1563Da.計(jì)算值407，154172Da，dev.5.2ppm3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈(12r)+的LC-ESI-HRMS顯示為339.1604Da，計(jì)算值339.160971Da，dev.-l.7ppm(R)-l-[1-(2'，6'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(12s)+的LC-ESI-匪S顯示為374.1863Da,計(jì)算值374.186852Da，dev.-l.5ppm(R)-1-[1-(3'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺，鹽酸鹽(12t)-乙基胺，鹽酸鹽(12u)+的LC-ESI-HRMS顯示為374.1873Da.計(jì)算值374.186852Da，dev.1.2pp邁(R)-1-[1-(6'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基〗—乙基胺，鹽酸鹽(12v)+的LC-ESI-HRMS顯示為362,1686Da.計(jì)算值362.166865Da，dev.4.8ppm(R)-1-[l-(3'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(12x)+的LC-ESI-HRMS顯示為378.1385Da.計(jì)算值378.137315Da，dev.3.lppm(R)-1-[1-(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(12y)間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12z)+的LC-ESI-HRMS顯示為358.1557Da.計(jì)算值358.155552Da，dev.0.4pp邁(R)-l-[1-(2'，3'-二氟-6'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aa)(R)-1-[1-(4'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ab)+的LC-ESI-謹(jǐn)S顯示為362.1675Da.計(jì)算值362.166865Da，dev.1.8ppm3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-6-氯-聯(lián)苯-3-腈(12ac)3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氯-聯(lián)苯-2-酚(12ad)(R)-1-[1-(3'-氯-2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ae)(R)-1-[1-(2'-嗎啉-4-基曱基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12af)(R)-1-[1-(3',5'-二氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ag)+的LC-ESI-薩S為380.1578Da.計(jì)算值380.157443Da，dev.0.9ppm(R)-1-[1-(5'-氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ah)(R)-1-[1-(6'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ai)(R)-1-[1-(2'-氯-6'-氟-3'-曱基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aj)(R)-l-[1-(2'，6'-二氯-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ak)(R)-1-[1-(2'-哌嗪-l-基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12al)此化合物經(jīng)N-Boc-哌溱中間體合成，然后脫保護(hù)。(R)-1-[1-(2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12am)(R)-1-[1-(2'-氯-6'-氟-5'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12an)3'—[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-聯(lián)苯-2-羧酸酰胺(12ao)l-{3'—[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-基]—乙酮(12ap)(R)-1-[1-(2'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aq)(S)-1-(1-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺，鹽酸鹽(12ar)[M+H〗+的LC-ESI-匪S顯示為314.1657Da.計(jì)算值314.165722Da，dev.-O.lppm(S)-1-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(12as)+的LC-ESI-醒S顯示為344.1778Da.計(jì)算值344.176287Da,dev.4.4ppm3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-羧酸酰胺(12at)+的LC-ESI-HRMS顯示為357.1723Da.計(jì)算值357.171536Da，dev.2.1ppm3'-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈，鹽酸鹽(12au)+的LC-ESI-HRMS顯示為339.1598Da.計(jì)算值339.160971Da，dev.-3.5ppml-{3'-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-基}-乙酮，鹽酸鹽(12av)+的LC-ESI-HRMS顯示為356.1768Da.計(jì)算值356,176287Da，dev.1.4ppm(S)-1-[1-(2'-三氟曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ax)[M+H]+的LC-ESI-HRMS為398.1495Da.計(jì)算值398.148021Da，dev.3.7ppm(S)-1-[1-(3-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，鹽酸鹽(12ay)(S)-1-[1-(2'，3'-二氟-6'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12az)(S)-l-[1-(4'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aaa)3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-6-氯-聯(lián)苯-3-腈(12aab)3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氟-聯(lián)苯-2-酚(12aac)(S)-l-[1-(3'-氟-2',6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aad)(S)-1-[1-(2'-嗎啉-4-基甲基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aae)(S)-1-[1-(3'，5'-二氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基〗-乙基胺(12aaf)(S)-1-[l-(2、6'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aag)(S)-1-[1-(3'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aah)(S)-1-[1-(6'-氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aai)(S)-1-[1-(6'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aaj)(S)-1-[1-(2'-氯-6'-氟-3'-曱基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aak)(S)-1-[1-(2、4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺(12aal)(S)-1-[1-(2'，3'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aam)(S)-1-[1-(2'，6'-二氯-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aan)(S)-1-[1-(2'-哌溱-l-基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aao)此化合物經(jīng)N-Boc-哌秦中間體合成，然后脫保護(hù)。(S)-1-[1-(2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aap)(S)-1-[1-(2'-氯-6'-氟-5'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aaq)(S)-1-[1-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]—乙基胺(12aar)3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-三氟甲基-聯(lián)苯-2-腈(12aas)3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-三氟甲基-聯(lián)苯-2-腈(12aat)3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氟-聯(lián)苯-2-腈(12aau)3'—[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑.工.基]-3-氟-聯(lián)苯-2-腈(12aav)N-{(R)-1-[1-(2'-氰基-4'-氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基)-乙酰胺(12aaw)N-{(S)-1-[1-(2'-氰基-4'-氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基)-乙酰胺(12aax)3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-氟-聯(lián)苯-2-腈(12aay)3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-氟-聯(lián)苯-2-腈(12aaz)測試方法測試方法1311-氟硝西泮(3H-FNM)結(jié)合的體外抑制可以使用3H-氟硝西泮選擇性標(biāo)記GABA識別位點(diǎn)和苯二氮雜革調(diào)節(jié)單元。組織制備除非另作陳述，否則在0-41C下進(jìn)行制備。使用Ultra-Turrax勻化器將來自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大腦皮質(zhì)在20mlTris-HC1(30mM，pH7.4)中勻化5-10秒。將該混懸液以27,000xg離心15分鐘并且用緩沖液將沉淀洗滌3次(以27，000xg離心10分鐘)。將洗滌的沉淀在20ml緩沖液中勻化并且在水浴(37X:)上孵育30分鐘以便除去內(nèi)源性GABA，且然后以27，000xg離心IO分鐘。然后在緩沖液中勻化沉淀并且以27,000xg離心IO分鐘。將最終沉淀重新懸浮于30ml緩沖液中并且冷凍該制品并且儲存在-20X:下。測定解凍膜制品并且在21C下以27,000xg離心10分鐘。使用Ultra-Turrax勻化器，用20mlpH7.1的50mMTris-檸檬酸鹽將沉淀洗滌2次，并且以27，000xg離心IO分鐘。將最終沉淀重新懸浮于50mMpH7.1的Tris-檸檬酸鹽中(500ml緩沖液/g原始組織)且然后用于結(jié)合測定。將0.5ml組織的等分試樣加入到25pl測試溶液和253H-FNM(1nM，終濃度)中，混合并且在2X:下孵育40分鐘。使用氯硝西泮(l^M，終濃度)測定非特異性結(jié)合。在孵育后，將樣品加入到5ml冰冷緩沖液中并且直接傾倒在抽吸下的WhatmanGF/C玻璃纖維過濾器上，且立刻用5ml水冷緩沖液洗滌。通過常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)測定濾器上放射性的量。特異性結(jié)合為總體結(jié)合減去非特異性結(jié)合。結(jié)果在計(jì)算ICs。前，必須獲得25-75%的特異性結(jié)合抑制。將試驗(yàn)值表示為ICs。(抑制^-FNM特異性結(jié)合達(dá)50。/。的測試物質(zhì)濃度(pM))。IC5。=(應(yīng)用的測試物質(zhì)濃度，^M)x其中C。為對照組測定中的特異性結(jié)合；且Cx為試驗(yàn)組測定中的特異性結(jié)合。(所述計(jì)算假定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量作用動(dòng)力學(xué))。用本發(fā)明的許多化合物從這些實(shí)驗(yàn)中得出的試驗(yàn)結(jié)果如下表1中所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(I)的化合物，或其N-氧化物，任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、甲?；?、烷基羰基或烷氧基烷基羰基；Rd代表芳基；該芳基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、R′R″N-、R′R″N-烷基、R′-SO2-N(R″)-、R′-(C＝0)-、R′R″N-(C＝O)-、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、鏈烯基、炔基和-(CR′R″)n-Re；其中，R′和R″各自獨(dú)立地為氫或烷基；n為0或1；且Re代表雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基取代。2.權(quán)利要求i的化合物，其中，r代表氫或烷基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中，Rb代表氫、烷基、甲酰基或烷基羰基。4.權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)的化合物，其中，ir代表氫或烷基。5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中，Rd代表任選被取代的苯基。6.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的化合物，其中，r代表其中，R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立代表氫、卣素、R'-S02-N(R")-、RK-、R'R"N-(C=0)-、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或烷氧基或-(CR'R")-R6。7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中，Rd代表被亞甲二氧基取代的苯基。8.權(quán)利要求l的化合物，其為l-(1-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；l-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；3'-[5-(1-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈；1-[1-(4'-氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；l-[1-(2'-氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；l-[1-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；l-[1-(2'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；N-[l-(l-聯(lián)苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺；N-[l-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-曱酰胺；N-{1-[1-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{1-[1-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基〗-乙基}-曱酰胺；N-[(R)-1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(2'-甲烷磺酰氨基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(2'-氰基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(2'-乙?；?聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-氰基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-[(S)-1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)乙基]-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-甲烷磺酰氨基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基)-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-乙酰基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(3-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-IH-苯并咪唑-5-基]—乙基}—乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(3-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}—乙酰胺；(R)-1-(1-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；(R)-l-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；4(R)-1-[1-(5'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；N-{3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2基}-甲烷磺酰胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈；(R)-1-[1-(2、6'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙>^胺;(R)-1-[1-(3'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2、3'-二曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(6'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；(R)-1-[1-(3'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；(R)-1-[1-(2、4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'，3'-二氟-6'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(4'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]—乙基胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-6-氯-聯(lián)苯-3-腈；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氯-聯(lián)苯-2-酚；(R)-1-[1-(3'氯-2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'-嗎啉-4-基甲基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(3'，5'-二氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(6'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'-氯-6'-氟-3'-曱基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'，6'-二氯-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2'-哌喚-1-基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-1-[1-(2、6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(R)-l-[1-(2'-氯-6'-氟-5'-曱基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-羧酸酰胺；l-{3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-基}-乙酮；(R)-卜[1-(2'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-(l-聯(lián)苯-3-基-lH-苯并咪唑-5-基)一乙基胺；(S)-1-[1-(2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-羧酸酰胺；3'-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-腈；l-{3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-聯(lián)苯-2-基}-乙酮；(S)-1-[l-(2'-三氟曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2'，3'-二氟-6'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(4'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-6-氯-聯(lián)苯-3-腈；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氯-聯(lián)苯-2-酚；(S)-l-[1-(3'-氯-2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2'-嗎啉-4-基曱基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(3'，5'-二氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-111-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2'，6'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺;(S)-l-[1-(3'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(6'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(6'-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2'-氯-6'-氟-3'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2\3'-二曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-l-[1-(2'，6'-二氯-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-l-[1-(2'-哌嗪-l-基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(2'，6'-二氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-l-[1-(2'-氯-6'-氟-5'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-]-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；(S)-1-[1-(5'-氟-2'-曱氧基-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-三氟甲基-聯(lián)苯-2-腈；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-三氟曱基-聯(lián)苯-2-腈；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氟-聯(lián)苯-2-腈；3'—[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-3-氟-聯(lián)苯-2-腈；N-{(R)-1-[1-(2'-氰基-4'-氟-聯(lián)苯-3-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；N-{(S)-1-[1-(2'-氰基-4'-氟-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基〗-乙基}-乙酰胺；3'-[5-((R)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-氟-聯(lián)苯-2-腈；3'-[5-((S)-l-氨基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-4-氟-聯(lián)苯-2-腈；或其N-氧化物，任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物，或其N-氧化物，任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。10.權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的化合物，或其N-氧化物，任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途。11.權(quán)利要求10的用途，用于制備用于治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物，包括人類的疾病、障礙或病癥的藥物組合物，該疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。12.權(quán)利要求11的用途，其中所述的疾病、障礙或病癥為焦慮癥；具有或不具有廣場恐怖的恐慌障礙；無恐慌障礙史的廣場恐怖，動(dòng)物和其它恐怖癥，社交恐怖癥，強(qiáng)迫觀念與行為障礙和泛化性或物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥；應(yīng)激障礙；創(chuàng)傷后和急性應(yīng)激障礙；睡眠障礙；記憶障礙；神經(jīng)官能癥；驚厥性障礙；癲癇；癲癇發(fā)作；驚厥；兒童的發(fā)熱驚厥；偏頭痛；情感障礙；抑郁性或雙相性精神障礙；抑郁癥；單一-發(fā)作或復(fù)發(fā)性重度抑郁障礙；心境惡劣障礙；雙相性精神障礙；雙相I和雙相II躁狂性精神障礙；循環(huán)情感性障礙；精神病，包括精神分裂癥；因腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)變性；注意渙散多動(dòng)癥；疼痛；傷害感受；神經(jīng)性疼痛；嘔吐；急性、延遲和先行的嘔吐；化療或放療誘發(fā)的特定嘔吐；暈動(dòng)病；術(shù)后惡心；嘔吐；進(jìn)食障礙；神經(jīng)性厭食；神經(jīng)性貪食；經(jīng)前期綜合征；神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；肌痙攣；痙享狀態(tài)，例如在截癱患者中；物質(zhì)濫用或依賴的效應(yīng)；酒精戒斷；認(rèn)知障礙；阿爾茨海默氏??；腦缺血；中風(fēng)；頭創(chuàng)傷；耳鳴或晝夜節(jié)律紊亂，例如在遭受飛行時(shí)差或輪班工作效應(yīng)之苦的受試者中。13.治療、預(yù)防或緩解包括人的活的動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA,受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該活的動(dòng)物體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物、或其N-氧化物、任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的苯并咪唑衍生物、含有這些化合物的藥物組合物、及用其進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明化合物可用于治療對GABA_A受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙，特別是對抗焦慮和相關(guān)疾病。文檔編號C07D235/06GK101291915SQ200680039411公開日2008年10月22日申請日期2006年12月4日優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日發(fā)明者E·O·尼爾森,J·S·拉森,L·圖伯,N·米爾扎,P·K·阿靈申請人:神經(jīng)研究公司