專利名稱：苯并[e][1,2,4]三氮雜-2-酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并三氮雜草衍生物的新的制備方法，所述苯并三氮 雜草衍生物用作促胃液素和縮膽嚢素受體配體。
PCT公布說明書WO 2003/041714 (該說明書通過引用結(jié)合到本 文中)，公開了用作促胃液素和縮膽囊素受體配體的苯并三氮雜草衍生 物。PCT公布i兌明書WO 2003/041714還公開了苯并三氮雜草衍生物 的制備方法。然而，該方法包括一個慢的反應(yīng)步驟并且需要使用過量 的肼基乙酸乙酯(ethyl hydrazine acetate)(—種價格昂貴的試劑)，該公 開方法給大量/商業(yè)生產(chǎn)造成不利。
本發(fā)明方法通過用較少量的肼基乙酸乙酯反應(yīng)物和/或需要較短 的反應(yīng)時間，從而比現(xiàn)有技術(shù)有利。
本發(fā)明涉及下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法:
背景技術(shù)：
發(fā)明概述其中
R'和RS獨立地為H、 C廣Q烷基、(CrQ烷基)氧基、巰基(thio)、 (d-C6烷基)硫基、羧基、羧基(C,-C6烷基)、甲?；?、(d-C6烷基)羰基、 (d-C6烷基)氧基羰基、(C,-C6烷基)羰基氧基、硝基、三自曱基、羥基、 羥基(CrCs烷基)、氨基、(Q-C6烷基)氨基、二(C!-C6烷基)氨基、氨基 羰基、卣素、卣代(d-C6烷基)、氨基磺?；?、(d-C6烷基)磺?；被?、 (CrC6烷基)氨基羰基、二(CrQ烷基)氨基羰基、[7V-Z](d-C6烷基)羰 基氨基、曱酰氧基、甲酰氨基(formamido)、 (Ci-Q烷基)氨基磺?；?二(d-C6烷基)氨基磺?；騕7V-Z](d-C6烷基)磺?；被?br> 或者R'和115—起構(gòu)成亞曱二氧基；前提條件是R!和W被限制 在相鄰碳原子上；
Z為H、 C廣C6烷基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲?；蚩ɑ?；
尺2為H或任選取代的C廣ds烴基，其中最多3個C原子可以任 選被N、 0和/或S原子置換；
或者，R2為-(CH2)s-C(0)-(CH2)t-R8
其中s為0、 1、 2或3;
t為0、 1、 2或3;
R8選自H、 OH、 C廣C,2烷基、(C廣C,2烷基)氧基、CrC!2環(huán)烷基、 苯基、萘基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、歧溱基、嘧咬基、 三唑基、呋喃基、噻吩基、吹咱基、噁唑基(oxazoylyl)、異噁哇基、 噻唑基、噻嗪基、卩引咮基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、 異會啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌噪基、哌啶基、吡 咯烷基、吡咯啉基、二氫他喃基、四氫吡喃基、p比喃基、四氫吹喃基、 嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基或噻噁烷基(thioxanyl);
(以上所有基團都任選被1、 2或3個獨立選自以下的基團取代 C廣C6烷基、(C,-C6烷基)氧基、巰基、(CVQ烷基)硫基、羧基、羧基 (C,-Q烷基)、甲酰基、(C廣C6烷基)羰基、(C,-Q烷基)氧基羰基、(d-C6 烷基)羰基氧基、硝基、三囟曱基、羥基、羥基(C,-C6烷基)、氨基、(C,-C6烷基)氨基、二(d-C6烷基)氨基、氨基羰基、商素、面代(Q-C6烷基)
氨基^f黃?；?Q-C6烷基M黃?；被?；
RA為任選取代的C廣C,8烴基，其中最多3個C原子可以任選被N、 0和/或S原子置換；
或者，R4為-(CH2)q-T-R'o;
其中q為0、 1、 2或3;
T為化學(xué)鍵、O、 S、 NH或N(C廣C6烷基)；前提條件是如果T為 O、 S、 NH或N(C廣C6烷基)，則q為l、 2或3;
R"為C,-d2烷基、C3-C,2環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、 咪唑基、p比哇基、噠溱基、嘧咬基、三唑基、呋喃基、p塞吩基、呋咱 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻溱基、吲哚基、二氫吲哚基、異 二氫吲咪基、異奮啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌溱基、 哌咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、吡喃基、 四氫呋喃基、嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基或嘍嗯烷基(thioxazyl);
(以上所有基團都任選被1、 2或3個獨立選自以下的基團取代 C廣C6烷基、(C,-C6烷基)氧基、CrCg環(huán)烷基、(CrCs環(huán)烷基)氧基、巰 基、(CrC6烷基)硫基、羧基、羧基(C廣Q烷基)、曱酰基、(CrQ烷基) 羰基、(CrQ烷基)氧基羰基、(C!-C6烷基)羰基氧基、硝基、三面曱基、 羥基、羥基(d-C6烷基)、氨基、(d-Q烷基)氨基、二(CrQ烷基)氨基、 氨基羰基、卣素、卣代(C廣C6烷基)、氨基磺酰基、(C廣C6烷基)磺?；?氨基或氰基)；
前提條件是如果q為0, T為化學(xué)鍵，則111()不為苯基或取代苯
基；
前提條件是如果R2為-(CH2)s-C(0)-(CH2)rR8 ，則R4不為 -(CH2)q-T-R10;另一前提條件是如果R4為-(CH2)q-T-R10,則R2不為 -(CH2)s-C(0)-(CH2)t-R8;
a為1、 2、 3或4;
p為0、 1或2;119為H、 d-C6烷基、苯基、萘基、吡咬基、苯并咪唑基、吲唑 基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫p引咮基、異二氫吲咮基、 W咮基、異吲哚基、2-吡啶酮基；
以上所有基團都任選被1、 2或3個獨立選自-L-Q的基團取代；
其中L為化學(xué)鍵或式-(CR"R")v-Y-(CR^R":Kv的基團；
其中c和w獨立地為O、 1、 2或3;
Y為化學(xué)鍵、-CR15=CR16、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻 唑基、咪唑基、噁唑基、異噁哇基、p比哇基、異噁唑酮基(isoxazolonyl)、 哌嗪基、哌咬基、嗎啉基、吡咯烷基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、 蓬二唑基、吡p定基或峻噪基(pyridazyl);
Q為H、 (d-C6烷基)氧基、[7V-Z](d-C6烷基)氧基(C廣C6烷基)氨 基、琉基、(CrQ烷基)硫基、羧基(d-C6烷基)硫基、羧基、羧基(d-C6 烷基)、羧基(Q-C6烯基)、[W-Z]羧基(CrC6烷基)氨基、羧基(d-Q烷 基)氧基、甲酰基、(d-C6烷基)羰基、(C廣C6烷基)氧基羰基、(C廣C6 烷基)羰基氧基、硝基、三卣曱基、羥基(hydrxy)、氨基、[iV-ZRCVQ 烷基)氨基、氨基羰基、(C,-C6烷基)氨基羰基、二(C,-C6烷基)氨基羰 基、[,Z](d-C6烷基)羰基(C,-Q烷基)氨基、卣素、卣代(d-C6烷基)、 氨磺酰基、[TV-Z](d-C6烷基)磺?；被?、(C,-C6烷基)磺?；被?基、羧基(C,-C6烷基)磺?；Ⅳ然?d-C6烷基)亞磺?；?、四唑基、[iV-Z] 四唑基氨基、氰基、脒基、脒基硫基、S03H、甲酰氧基、曱酰氨基、 CrCs環(huán)烷基、(CrC6烷基)氨磺酰基、二(CVC6烷基)氨磺?；?、(d-Q 烷基)羰基氨基磺?；?、5-氧代-2,5-二氫[l，2,4]噁二唑基、羧基(C廣Q 烷基)羰基氨基、四唑基(Q-Q烷基^?；7V-Z]四唑基(d-C6烷基)氨 基、5-氧代-2,5-二氫-[l,2，4]噻二唑基、5-氧代-l，2-二氫[l，2,4]三唑基、 [W-Z](C, -C6烷基)氨基(C, -C6烷基)氨基或下式基團<formula>formula see original document page 29</formula>
其中P為O、 S或NR";
Rn、 R12、 R"和R14、 R15、 R17、 R"和1119獨立地為H或d-C3 烷基；R"為H、 C廣C3烷基或乙酰氨基； 該方法包4舌
<formula>formula see original document page 29</formula>
在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式(x)化合物與光氣
或光氣等同物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XI)化合物；
<formula>formula see original document page 29</formula>在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式(XI)化合物與其中
A'為C,-4烷基的式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIII)化合物；
<formula>formula see original document page 30</formula>
在有機溶劑中，使式(XIII)化合物與酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV) 化合物；
<formula>formula see original document page 30</formula>
在有機堿或無機堿存在下，在有機溶劑中，使式(XIV)化合物與 式(XV)化合物反應(yīng)，其中"是合適的離去基團；前提條件是如果離去 基團為氯，則存在碘離子源，得到相應(yīng)的式(XVI)化合物；<formula>formula see original document page 30</formula>
使式(XVI)化合物與含水堿反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVII)化合物;<formula>formula see original document page 31</formula>
在有機溶劑中，使式(xvn)化合物與氯化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式
(XVIII)化合物；
<formula>formula see original document page 31</formula>
在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式(xvm)化合物與式 (xix)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(i)化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及下式(Is)化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽的制備方法<formula>formula see original document page 32</formula>在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使(2-氨基-苯基)-環(huán)己基
.甲酮與光氣或光氣等同物反應(yīng)，得到環(huán)己基-(2-異氰酸基-苯基)-甲酮;
<formula>formula see original document page 32</formula>(is)
式(Is)化合物亦稱2-[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代 -1,2-二氫-苯并[6][1,2,4]三氮雜草-3-基]-^[3-(5-氧代-2，5-二氫-[1,2，4] 噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；該方法包括在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使環(huán)己基-(2-異氰酸基-苯基)-甲酮與肼基乙酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，得到[1 -[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯
基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸乙酯；
<formula>formula see original document page 33</formula>
在有機溶劑中，使[l-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸乙酯與酸反應(yīng)，得到(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮 雜草-3-基)-乙酸乙酯；
械離子源存在時，在有機堿或無積J威存在下，在有機溶劑中，使
<formula>formula see original document page 33</formula>(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜萆-3-基)-乙酸乙酯與 2-氯-1 -環(huán)戊基-乙酮反應(yīng)，得到[5-環(huán)己基-1 -(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基>2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯；
使[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1,2-二氫-苯并 [e][l，2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯與含水堿反應(yīng)，得到[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1,2-二氫-苯并[e] [ 1,2,4]三氮雜萆-3 -基]-乙
酸；
在有機溶劑中，使[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代 -1,2-二氫-苯并[6][1，2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸與氯化劑反應(yīng)，得到[5-環(huán) 己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜
草-3-基]-乙酰氯；<formula>formula see original document page 35</formula>在非質(zhì)子有機溶劑中，使[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l，2,4]三氮雜萆-3-基]-乙酰氯與3-(3-氨基-苯 基)-2H-[l,2，4]嚼二唑-5-酮反應(yīng)，得到2-[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1,2-二氫-苯并間[1,2,4]三氮雜蕈-3-基]^-[3-(5-氧代-2,5-二氫-[l ，2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺，即式(Is)化合物。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物合成中，更準確地說是如下所述的式 (xni)化合物、式(XIV)化合物和式(XVI)化合物合成中，中間體的制備 方法。
本發(fā)明還涉及如下所限定的式(xni)化合物。在一個實施方案中， 式(xm)化合物是[i-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸
乙酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及3-(3-氨基-苯基)-2H-[l，2，4]噁二唑-5-酮，即下式化 合物的制備方法
<formula>formula see original document page 35</formula>本發(fā)明還涉及按照本文所述任何方法制備的產(chǎn)物。 本發(fā)明的示例是藥物組合物，該藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的 載體和按照本文所述方法制備的產(chǎn)物。本發(fā)明的示例是藥物組合物， 該藥物組合物通過將按照本文所述方法制備的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受 的載體混勻制成。本發(fā)明的示例是制備藥物組合物的方法，該方法包 括將按照本文所述方法制備的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的載體相混合。
本發(fā)明的實例是治療以下疾病的方法由促胃液素和/或縮膽嚢素 受體介導(dǎo)的疾病(選自胃腸潰瘍、消化不良、反流性食管炎(胃食管反
流病(GERD)，糜爛性和非糜爛性)、佐林格-埃利森綜合征 (Zollinger-Ellison syndrome)、巴雷特食管(Barrett's oesophagus)(遠端食 管的特發(fā)性腸上皮化生)ECL細胞增生、反跳性過度分泌(抗分泌治療 停止后)ECL引起的胃息肉、胃腸道癌(更具體地講為胃、食管和結(jié)腸 直腸部位的癌癥)，以及其它器官發(fā)生的腫瘤例如胰腺腫瘤、肺腫瘤(小 細胞肺癌)和甲狀腺腫瘤(甲狀腺髓質(zhì)腫瘤)、焦慮癥和阿片制劑誘發(fā)的 痛覺缺失增強，該方法包含給予有需要的受治療者治療有效量的任何 上述化合物或藥物組合物。
本發(fā)明另 一個實例是本文所述任何化合物在制備用于治療有需 要的受治療者的與本文所述促胃液素和/或縮膽嚢素受體相關(guān)疾病的 藥物中的用途。
其中R1、 R5、 R2、 R4、 a和W如本文定義。式(I)化合物是苯并三
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及下式(X)化合物的制備方法:氮雜草衍生物，用于治療促胃液素和縮膽嚢素受體介導(dǎo)的疾病，如PCT
公布說明書WO 2003/041714所公開的一樣。
本文所用術(shù)語"烴基"是指由碳和氫組成的一價基團。烴基包括
烷基、烯基和炔基(以直鏈和支鏈兩種形式)、環(huán)烷基(包括多環(huán)烷基例
如二環(huán)辛基和金剛烷基)、環(huán)烯基和芳基及上述基團的組合，例如烷基
環(huán)烷基、烷基多環(huán)烷基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、環(huán)烷基芳
基和環(huán)烯基芳基。
如果提及烴基的碳原子被N、 O或S原子置換，則所指的是 —CH—一N——
I 被 I 置換；或-CHr被-O-或-S-置換。
如果提及任選取代的烴基，則烴基被1、 2或3個獨立選自L-Q
的基團取代，其中
L為化學(xué)鍵或-(CR17R1 8)v-Y-(CR17R1 8)w基團；
其中v和w獨立地為O、 1、 2或3;和
Y為化學(xué)鍵、-CR15=R16-、笨基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻 唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、異噁唑酮基、哌嗓基、 哌咬基、嗎啉基、吡咯烷基、異漆唑基、三唑基、噁二唑基(oxadiazzolyl)、 p塞二唾基(thidiazolyl)、吡咬基或噠嗓基(pyridazyl);
Q為H、 (d-C6烷基)氧基、[7V-Z](d-C6烷基)氧基(CrC6烷基)氨 基、巰基(thio)、 (d-C6烷基)硫基、羧基(d-C6烷基)硫基、羧基、羧 基(d-C6烷基)、羧基(CrC6烯基)、[7V-Z]羧基(CrC6烷基)氨基、羧基 (C廣C6烷基)氧基、曱?；?、(C廣C6烷基)羰基、(CrC6烷基)氧基羰基、 (C廣C6烷基)羰基氧基、硝基、三卣甲基、羥基、氨基、[iV-Z](C廣C6烷 基)氨基羰基、氨基羰基、(C,-Q烷基)氨基羰基、二(CrQ烷基)氨基 羰基、[A^-Z](d-C6烷基)羰基氨基、C5-C8環(huán)烷基、[7V-ZKCrC6烷基) 羰基(Q-C6烷基)氨基、卣素、卣代(d-C6烷基)、氨磺?；?、[7V-Z](d-C6 烷基)磺?；被?CVC6烷基)磺?；被驶Ⅳ然?d-Q烷基)磺 ?；Ⅳ然?d-C6烷基)亞磺?；?、四唑基、[TV-Z]四唑基氨基、氰基、 脒基、脒基硫基、S03H、甲酰氧基、曱酰氨基、C3-Cs環(huán)烷基、(d-C6烷基)氨磺?；⒍?C,-C6烷基)氨磺?；?、(C,-C6烷基)羰基氨基石黃酰
基、5-氧代-2,5-二氫[l,2，4]噁二唑基、羧基(CrQ烷基)羰基氨基、四 唑基(C廣C6烷基)、巰基(thio)、 [7V-Z]四唑基(C廣C6烷基)氨基、5-氧代-2，5-二氫-[1,2,4]遙二唑基(thidiazoly 1) 、 5-氧代-1,2- 二氫[1,2,4]三唑基、 [,Z](d-C6烷基)氨基(d-Q烷基)氨基或下式基團
其中P為NR"的O、 S;和Z為H、 C廣C6烷基、叔丁氧基羰基、 乙?；?、苯曱?；蚯Щ?；
R15、 R17、 R"和R"獨立地為H或C,-C3烷基；和 R"為H、 C「C3烷基或乙酰氨基。
前綴[yv-z]是指在下面的化合物或取代基命名中氨基可能的取 代。例如，[iV-Z]烷基氨基是指下式基團
同樣地，Z]四唑基氨基，其中Z為C廣C5烷基，包括例如四唑 基([N-曱基]氨基和四唑基[iV-乙基]氨基等基團。然而，如果Z為H, 則不存在取代。
本文所用術(shù)語"鹵素"或"鹵代"是指任何的氟、氯、澳或碘。 然而，本發(fā)明化合物中最常用的卣素取代基是氯和氟取代基?；鶊F例如 鹵代(d-C6烷基)包括一卣代CrQ烷基、二卣代C廣C6烷基或三卣代 C廣C6烷基。此外，鹵素取代可以在烷基鏈的任何位置上。
本文所用術(shù)語"烷基(alkyl)"是指直鏈和支鏈形式。此外，烷基 鏈可以包括重鍵。因此術(shù)語"烷基(alkyl)"也包括烯基和炔基。同樣 地，術(shù)語"環(huán)烷基"也包括環(huán)烯基。優(yōu)選本發(fā)明所用的烷基和環(huán)烷基 不含重鍵。如果有優(yōu)選的烯基，則指定為烯基。然而，特指烯基不應(yīng)
'O或HO理解為是對上述烷基定義的任何限制。
其中提及二烷基[例如二(CrC6烷基)氨基]時，應(yīng)理解的是兩個烷 基可以相同或不同。
為了簡便起見，通常用來指一價基團的術(shù)語(例如"烷基，，或"苯 基")本文也用來指二價橋連基，從相應(yīng)的一價基團去掉一個氫原子形 成。從上下文可以清楚該術(shù)語是指一價基團還是指二價基團。例如，
如果L為-(CR"R")v-Y-(CR'7R"8)w-，則顯然Y必須為二價基團。因此， 例如如果Y被限定為噻唑基，則這是指具有以下結(jié)構(gòu)的二價基團
如本實例一樣，如果二價橋連基由環(huán)狀部分形成，則連接^:可以 在符合正?；蟽r規(guī)則的任何合適的環(huán)原子上。因此，再舉例來說，
術(shù)語Y定義中的吡咯基包括以下所有基團
《
、
如果具體基團是"取代的"，則該基團可具有一個或多個取代基， 優(yōu)選1-5個取代基，更優(yōu)選1-3個取代基，最優(yōu)選1-2個取代基，獨 立選自取代基的實例。
提及取代基時，術(shù)語"獨立地"是指如果這些取代基可能不止一 種，則這些取代基可以彼此相同或不同。
為了提供更簡明的描述，本文所給出的某些定量表述未用術(shù)語 "約，，限定。需要理解的是不論是否明確使用術(shù)語"約"，本文所給 出的每個量都是指實際給出的數(shù)值，而且還是指根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合理判斷的該給出數(shù)值的近似值，包括由該給出數(shù)值的實驗和/ 或測定條件所得出的近似值。
除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"非質(zhì)子溶劑"是指不產(chǎn)生質(zhì)
子的任何溶劑。合適的實例包括但不限于DMF、 二嚼烷、THF、乙腈、 吡啶、二氯乙烷、二氯曱烷、MTBE、曱苯等。
除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"離去基團"是指帶電荷或不 帶電荷的原子或基團，在取代反應(yīng)或置換反應(yīng)期間脫去。合適的實例 包括但不限于Br、 Cl、 I、甲磺酸酯基、曱苯^^黃酸酯基等。
除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"氮保護基"是指可與氮原子 連接以保護所述氮原子不參與反應(yīng)并且在反應(yīng)后可易于脫去的基團。 合適的氮保護基包括但不限于氨基曱酸酯一式-C(O)O-R的基團，其中 R為例如曱基、乙基、叔丁基、芐基、苯乙基、CH2=CH-CHr等；酰 胺一式-C(O)-R，的基團，其中R，為例如甲基、苯基、三氟曱基等；N-磺?；苌镆皇?SCVR"的基團，其中R"為例如曱苯基、苯基、三 氟曱基、2,2，5，7,8-五曱基苯并二氫吡喃-6-基-、2,3,6-三曱基-4-苯曱醚 等。其它合適的氮保護基可參見教科書例如T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 。
本說明書，特別是流程和實施例所用的縮寫詞如下
BOC或Boc = 叔丁氧基-羰基
13C NMR = 碳13核磁共振
DCM = 二氯曱烷
DIPEA = 二異丙基乙胺
DMAC = N,N-二曱基乙酰胺
DMAP = 4-N,N-二曱J^吡啶
DMP = N，N-二甲基曱酰胺
DMSO = 二曱亞石風(fēng)
EtOAc = 乙酸乙酯
EtOH = 乙醇'HNMR
HPEC
GC
MeCN
MeOH
m.p.
MTBE
PTSA
TBAI
t-BOC或Boc
TEA
TFA
THF
TLC
氬核磁共振
高壓液相色譜法
氣相色譜法
乙腈
甲醇
熔點
曱基叔丁基醚
對甲苯磺酸(或?qū)谆交撬? 四正丁基;f^m《妄
叔丁氧基羰基 三乙胺 三氟乙酸 四氬吹喃 薄層色譜法
本文所用術(shù)語"受治療者(患者)"是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu) 選人，是治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟆?br> 本文所用術(shù)語"治療有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、主治醫(yī)生 或其他臨床醫(yī)生所確定的活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)(動物或人)中 引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)(包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀)的量。
本文所用術(shù)語"組合物"包括含有規(guī)定含量的規(guī)定成分的產(chǎn)品， 以及任何按規(guī)定含量由規(guī)定成分組合直接或間接制成的產(chǎn)品。
本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法，詳情參見下面的流程1。
<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula>42因此，優(yōu)選在-5(TC至約室溫的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選約-10。C至約
(TC的溫度范圍內(nèi)，在有機堿(例如TEA、 DIPEA等，優(yōu)選TEA)存在 下，其中堿的量優(yōu)選約等于1當量；在非質(zhì)子有機溶劑(例如DCM、 曱苯、THF、 MTBE等，優(yōu)選曱苯)中，使適當取代的式(X)化合物(已 知化合物或按已知方法制備的化合物)，與已知化合物光氣或光氣等同 物例如二光氣、三光氣(亦稱碳酸二(三氯曱酯))等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式
pa;)化合物，優(yōu)選不用分離。
在有機堿(例如TEA、 DIPEA等，優(yōu)選TEA)存在下，其中》咸的量 優(yōu)選約等于1當量；在非質(zhì)子有機溶劑(例如DCM、曱苯、THF、MTBE 等，優(yōu)選曱苯)中，使式(XI)化合物與其中八]為CM烷基的適當取代的
式(xm)化合物。優(yōu)選式(xni)化合物按已知方法進行分離并任選純化。
在有機溶劑(例如曱苯、MTBE、 DCM等，優(yōu)選曱苯)中，使式(Xm) 化合物與酸(例如TFA、乙酸、曱酸、PTSA、硫酸等，優(yōu)選有機酸， 更優(yōu)選TFA)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了 解的是所選擇的酸也可用作反應(yīng)的有機溶劑。
在有機堿或無機堿(例如TEA、 DIPEA、吡啶、Cs2C03、 K2C03、 叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等，優(yōu)選無機堿，更優(yōu)選K2C03)存在下，其中堿
的量優(yōu)選約1當量以上；在有機溶劑(例如THF、 DMF、 DMAC等) 中，前提條件是如果離去基團為氯，則存在碘離子源(例如TBAI、 Nal 等，優(yōu)選TBAI),優(yōu)選碘離子源的量約等于l當量；使式(XIV)化合物 與其中L1是合適離去基團的適當取代的式(XV)化合物(已知化合物或 按已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVI)化合物，優(yōu)選不 用分離。
按照已知方法，使式(XVI)化合物與含水堿例如NaOH、 KOH等 反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVII)化合物。優(yōu)選式(XVII)化合物按照已知方 法進行分離。
按照已知方法，使式(XVII)化合物與適當選擇的氯化劑(例如亞硫酰氯、草酰氯等，優(yōu)選亞硫酰氯)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVIII)化合物。
在有機堿(例如TEA、 DIPEA、吡啶等，優(yōu)選DIPEA)存在下，其 中堿的量優(yōu)選約為1當量至約2當量；在非質(zhì)子有機溶劑(例如乙腈、 曱苯、THF、 MTBE等，優(yōu)選乙腈)中，使式(XVIII)化合物與適當取代 的式(XIX)化合物(已知化合物或按已知方法制備的化合物)反應(yīng)，其中 式(XIX)化合物可以游離^ 咸或者例如作為其相應(yīng)的鹽酸鹽存在，得到相 應(yīng)的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解的是式(xvn)化合物的羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式 (xvin)化合物的酰氯優(yōu)選原位完成，然后式(xvni)化合物在同 一反應(yīng) 容器內(nèi)與式(xix)化合物反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及下式(Is)化合物的制備方法，詳情參見下面的流程2。<formula>formula see original document page 45</formula>流程2
因此，優(yōu)選在-50。C至約室溫的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選約-10。C至約 (TC的溫度范圍內(nèi)，在有機堿(例如TEA、 DIPEA等，優(yōu)選TEA)存在 下，其中堿的量優(yōu)選約等于1當量；在非質(zhì)子有機溶劑(例如DCM、 曱苯、THF、 MTBE等，優(yōu)選曱苯)中，使已知化合物或按已知方法制 備的化合物(2-氨基-苯基)-環(huán)己基-曱酮，與已知化合物光氣或光氣等 同物例如二光氣、三光氣(亦稱碳酸二(三氯曱酯))等反應(yīng)，得到環(huán)己基 -(2-異氰酸基-苯基)-曱酮，優(yōu)選不用分離。
在有機堿(例如TEA、 DIPEA等，優(yōu)選TEA)存在下，其中堿的量 優(yōu)選約等于1當量；在非質(zhì)子有機溶劑(例如DCM、曱苯、THF、MTBE 等，優(yōu)選甲苯)中，使環(huán)己基-(2-異氰酸基-苯基)-曱酮與已知化合物或 按已知方法制備的化合物肼基乙酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，得到[l-[[[2-(環(huán)己 基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸乙酯，優(yōu)選按已知方法進行分離 并任選純化。
在有機溶劑(例如曱苯、MTBE、 DCM等，優(yōu)選曱苯)中，使 [1-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸乙酯與酸(例如 TFA、乙酸、曱酸、PTSA、好u酸等，優(yōu)選有機酸，更優(yōu)選TFA)反應(yīng)，得到(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基)-乙酸乙 酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解的是所選擇的酸也可用作反應(yīng)的有機溶劑。
在有枳』石威或無才;U成(例如TEA、 DIPEA、吡咬、Cs2C03、 K2C03、 叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等，優(yōu)選無機堿，更優(yōu)選K2C03)存在下，其中堿 的量優(yōu)選約為1當量以上；在有機溶劑(例如THF、 DMF、 DMAC等) 中，前提條件是如果離去基團為氯，則存在碘離子源(例如TBAI、 Nal 等，優(yōu)選TBAI)，優(yōu)選碘離子源的量約等于1當量；使(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2，4]三氮雜草-3-基)-乙酸乙酯與已知化合物或 按已知方法制備的化合物2-氯-l-環(huán)戊基-乙酮反應(yīng)，得到[5-環(huán)己基 -1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氫-苯并[司[1,2，4]三氮雜萆-3-基]-乙酸乙酯，優(yōu)選不用分離。
按照已知方法，使[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代 -1，2-二氫-苯并[e][l,2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯與含水堿(例如 NaOH、 KOH等)反應(yīng)，得到[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧 代-l,2-二氫-苯并[e][l，2,4]三氮雜草-3-基]-乙酸，優(yōu)選按照已知方法進 行分離。
按照已知方法，使[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代 -1,2-二氫-苯并[6][1，2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸與適當選擇的氯化劑(例 如亞硫酰氯、草酰氯等，優(yōu)選亞硫酰氯)反應(yīng)，得到[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán) 戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2，4]三氮雜草-3-基]-乙酰氯。
在有機堿(例如TEA、 DIPEA、吡啶等，優(yōu)選DIPEA)存在下，其 中堿的量優(yōu)選約為1當量至約2當量；在非質(zhì)子有機溶劑(例如乙腈、 曱苯、THF、 MTBE等，優(yōu)選乙腈)中，使[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧 代-乙基)-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2，4]三氮雜草-3-基]-乙酰氯與已知 化合物或按已知方法制備的化合物3-(3-氨基-苯基)-2H-[l,2，4]噁二唑 -5-酮反應(yīng)，其中3-(3-氨基-苯基)-2H-[1,2，4]噁二唑-5-酮可以游離堿或者例如作為其相應(yīng)的鹽酸鹽存在，得到2-[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧 代-乙基)-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基]-N-[3-(5-氧代 -2,5-二氫-[1,2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺，即式(Is)化合物。
在有機溶劑(例如乙腈、THF、 MTBE等，優(yōu)選乙腈)中，優(yōu)選使 [5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2，4]三 氮雜草-3-基]-乙酸與亞硫酰氯原位反應(yīng)，然后在有機堿(例如TEA、 DIPEA、吡啶等，優(yōu)選DIPEA)存在下，其中堿的量大于或等于約2 當量；在相同有機溶劑中，與作為其相應(yīng)的鹽酸鹽存在的3-(3-氨基-苯基)-2H-[l,2,4]噁二唑-5-酮反應(yīng)，得到2-[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧 代-乙基)-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l，2,4]三氮雜草-3-基]-N-[3-(5-氧代 -2，5-二氫-[1,2，4]嗯二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺，即式(Is)化合物。
應(yīng)中，以質(zhì)子源例如OH、 SH、 NH、腿2等結(jié)尾的取代基優(yōu)選被保護 起來且稍后脫保護，以防止副產(chǎn)品和與這些基團的副反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及下式化合物3-(3-氨基-苯基)-211-[1，2，4]嗯二唑-5-酮 的制備方法
詳情見本文下面的實施例。簡而言之，3-(3-氨基-苯基)-2H-[1，2,4] 噁二唑-5-酮可按以下流程3所示方法制備。
<formula>formula see original document page 48</formula>因此，已知化合物2-氨基-節(jié)腈按照已知方法予以保護，得到相
應(yīng)的式(L)化合物，其中Pg'為合適的氮保護基例如BOC。
在有機溶劑(例如醇，優(yōu)選乙醇)中，使式(L)化合物與已知化合物 鹽酸羥胺，得到相應(yīng)的式(LI)化合物。
在有機溶劑(例如THF)中，使式(LI)化合物與已知化合物l，l-羰基 二咪唑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(LII)化合物。
式(LII)化合物按照已知方法脫保護，例如通過與酸(例如HC1等) 反應(yīng)，得到3-(3-氨基-苯基)-2H-[l,2,4]嚼二唑-5-酮，為其相應(yīng)的鹽。
如果本發(fā)明的化合物具有至少一個手性中心，則可因此以對映體 存在。如果化合物具有兩個或多個手性中心，則還可以非對映體存在。 應(yīng)當理解的是所有這樣的異構(gòu)體及其混合物也包括在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。優(yōu)選其中化合物以對映體存在，對映體按大于或等于約80%的對 映體過量存在，更優(yōu)選大于或等于約90%的對映體過量，還更優(yōu)選大 于或等于約95%的對映體過量，還更優(yōu)選大于或等于約98%的對映體 過量，最優(yōu)選大于或等于約99%的對映體過量。同樣地，其中化合物 以非對映體存在，非對映體按大于或等于約80%的非對映體過量存在， 更優(yōu)選大于或等于約90%的非對映體過量，還更優(yōu)選大于或等于約 95%的非對映體過量，還更優(yōu)選大于或等于約98%的非對映體過量， 最優(yōu)選大于或等于約99%的非對映體過量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解的是，其中本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在多種 溶劑或溶劑系統(tǒng)中進行，所述反應(yīng)步驟還可在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進行。
如果本發(fā)明化合物的制備工藝中得到立體異構(gòu)體的混合物，則這 些異構(gòu)體可用制備型色譜法等常規(guī)技術(shù)進行分離。所述化合物可制備 成外消旋形式，或者通過對映體專一性合成或者通過拆分制備各自的 對映異構(gòu)體。所述化合物可以通過與旋光酸(例如(-)-二對曱苯曱酰基 -D-酒石酸和/或(+)-二對甲苯曱?；?L-酒石酸)形成鹽，然后分級結(jié)晶 并再生游離堿而形成非對映異構(gòu)體對等標準技術(shù)，解析成其各組分的
對映體。所述化合物也可以通過以下方法解析形成非對映異構(gòu)體的
酯或酰胺，接著色譜分離，最后除去手性助劑?；蛘?，所述化合物可
以用手性HPLC柱進行解析。
在任何用于制備本發(fā)明化合物的方法中，可能必需和/或需要保護 有關(guān)分子上的任何敏感基或反應(yīng)基。這可以通過常用保護基實現(xiàn)，例 如參見Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie主編,， Plenum Press, 1973; T.W. Greene和P.G,M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中的保護基?？梢杂帽绢I(lǐng)域 已知方法在隨后方便的階段脫去保護基。
對于醫(yī)藥用途，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的"藥學(xué)上可接受的 鹽"。然而，其它鹽可用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。本發(fā)明化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，可通過例 如將化合物的溶液與例如以下藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合制成鹽 酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石 酸、碳酸或磷酸。此外，如果本發(fā)明的化合物帶有酸性部分，則其合 適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬 鹽，例如4丐或鎂鹽；與合適的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此， 代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括下列鹽
乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫 鹽、硼酸鹽、溴化物、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸 鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨
苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴 胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、 乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱 磺酸鹽、曱基溴、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、黏酸鹽、萘石黃酸鹽、硝 酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽(N-methylglucamine ammonium salt)、油酸鹽、 雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半 乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、 單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯石黃酸鹽、三乙基石典化物和戊酸 鹽
可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性酸和堿包括下列酸和堿 酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、?；被?、己二酸、藻酸、抗 壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯曱酸、(+)-樟腦 酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、 檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、曱酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖 酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫 溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果 酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、1-輕基_2-萘?xí)跛?、那可汀?nicotincacid)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、 棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸 二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、 硫氰酸、對曱^^黃酸和十一碳烯酸；
堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、苯乍生(benzathine)、氫氧化 4丐、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-EtOH、乙醇胺、 乙二胺、N-曱基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、 4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫 氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氬氧化鋅。本發(fā)明還包括含有 一種或多種式(I)化合物以及藥學(xué)上可接受的 載體的藥物組合物?？梢园凑粘Ｒ?guī)制藥技術(shù)，將一種或多種化合物與 藥物載體均勻混合，制備含有一種或多種本文所述本發(fā)明化合物作為 活性成分的藥物組合物。載體可才艮據(jù)所需給藥途徑(例如口服、胃腸外) 呈各種各樣的形式。因此對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液 劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇類、油類、醇類、矯味劑、
防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于例如散劑、膠嚢劑和片劑等固體口
服制劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤 滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑還可以用例如糖類等物質(zhì)包 衣，或者包腸衣以調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對于胃腸外給藥，載體通常 由無菌水組成，可以加入其它成分以增加溶解度或者有利于保存。還 可以利用水性載體與合適的添加劑 一起制備注射用混懸劑或溶液劑。 為制備本發(fā)明的藥物組合物，按照常規(guī)制藥技術(shù)，將一種或多種 本發(fā)明的化合物作為活性成分與藥用載體均勻混合，載體可根據(jù)所需 給藥的制劑形式呈多種多樣的形式，例如口服或胃腸夕卜(例如肌內(nèi))。 在制備口服劑型的組合物時，可以采用任何有用的藥物介質(zhì)。因此， 對于液體口服制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)，合適的載體和添加
劑包括水、乙二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于 固體口服制劑(例如散劑、膠嚢劑、嚢片劑、軟膠嚢劑和片劑)，合適 的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、 崩解劑等。因為片劑和膠嚢劑易于給藥，所以代表著最有利的口服單 位劑型，這種情況下明顯使用了固體藥物載體。如有需要，可以用標 準技術(shù)給片劑包糖衣或者包腸衣。對于胃腸外給藥，載體通?？砂?無菌水，雖然為了例如利于溶解度或保存等目的，也可以包含其它成 分。還可制備注射用混懸劑，在這種情況下，可使用合適的液體載體、 懸浮劑等。本發(fā)明的藥物組合物每劑量單位(例如一片片劑、 一粒膠囊 劑、 一包散劑、 一支注射劑、 一茶匙等)，將包含必要含量的活性成分 以遞送上述的有效劑量。本發(fā)明的藥物組合物每劑量單位(例如一片片劑、 一粒膠嚢劑、 一包散劑、 一支注射劑、 一粒栓劑、 一茶匙等)，將
包含約0.1mg-1000mg活性成份，可以按約0.001-5000mg/天的劑量給 藥，優(yōu)選約l-1000mg/天，更優(yōu)選約10-200mg/天。然而，劑量可以才艮 據(jù)患者的需求、待治療疾病的嚴重程度和所采用的化合物而變化?？?以采用每天給藥或者定期給藥(post-periodic dosing)的用法。
優(yōu)選這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、 顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑、無菌胃腸外混懸劑、計量氣霧劑或液體 噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射器或栓劑；用于口服、胃腸外、鼻 內(nèi)、舌下或直腸給藥，或者通過吸入法或吹入法給藥。或者，組合物 可呈適于每周一次或每月 一次給藥的形式；例如可以采用活性化合物 的不溶性鹽(例如癸酸鹽)，提供用于肌內(nèi)注射的貯庫制劑。至于制備 固體組合物(例如片劑)，將主要的活性成分與藥物載體混勻，藥物載 體例如常用的制片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、 硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠和其它藥物稀釋劑(例如水)，以 形成含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的均質(zhì)混合物的固體預(yù) 制組合物。當將這些預(yù)制組合物稱為均質(zhì)時，是指活性成分充分均勻 地分散在組合物中，使得組合物可容易地再分成等量的有效劑型，例 如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將該固體預(yù)制組合物再分成上述含有 O.lmg至約1000mg本發(fā)明活性成分的單位劑型的形式。新組合物的 片劑或丸劑可以包衣或者另外復(fù)混合，得到提供延長起效優(yōu)勢的劑 型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量組分和外劑量組分，后者是涂覆 前者的形式。兩種組分可被腸衣層分隔開來，腸衣層用來抵御在胃中 的崩解，使內(nèi)組分完整地進入十二指腸或者使之延時釋放。多種材料 可用于這樣的腸衣層或包衣材料，這些材料包括多種與如蟲膠、鯨蠟 醇(acetyl alcohol)和醋酸纖維素等材料的聚合酸類(polymeric acids)。
其中可摻入本發(fā)明新的組合物的用于口服或經(jīng)注射給藥的液體 形式包括水性溶液劑、適當調(diào)味的糖漿劑、水性混懸劑、油性混懸劑、 食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳劑以及酏劑和類似的藥物溶媒。水性混懸劑合適的分散劑或懸浮劑包括合成樹膠 和天然樹膠例如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖 維素鈉、曱基纖維素、聚乙晞吡咯烷酮或明膠。
還可以用包含本發(fā)明所限定的任何化合物和藥學(xué)上可接受載體的 藥物組合物，實施治療本發(fā)明所述與促胃液素和/或縮膽嚢素受體相關(guān)
疾病的方法。藥物組合物可含有介于約O.lmg和1000mg之間、優(yōu)選約 l-500mg、更優(yōu)選約5-500mg的化合物，可制成適于所選擇的給藥方式 的任何形式。載體包括必需的惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、 懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適于 口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、嚢片劑、膠嚢劑 (各包括即釋劑型、定時釋放劑型和緩釋劑型)、顆粒劑和散劑；和液 體形式，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于于胃腸外 給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。
本發(fā)明的化合物最好以單次日劑量給藥，或者總?cè)談┝靠梢园疵?曰2、 3或4次的分劑量給藥。此外，可以通過局部使用合適的鼻內(nèi) 溶媒以鼻內(nèi)形式，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的透皮貼劑給予本發(fā) 明的化合物。由于以透皮貼遞藥系統(tǒng)的形式給藥，因此給藥量在整個
劑量方案中將是連續(xù)而不是間歇性的。
例如，對于片劑或膠嚢劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與口 服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)相混合。 此外，如果需要或必需，合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也 可以摻入混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖 類(例如蔗糖或P乳糖)、玉米甜味劑、天然樹膠和合成樹膠(例如阿拉 伯樹膠、西黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸 鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、 黃原膠等。
適當調(diào)味的懸浮劑或分散劑中的液體形式還可包括合成樹膠和 天然樹膠，例如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、曱基纖維素等。對于胃腸外給藥，需要無菌混懸劑和無菌溶液劑。如果需要靜脈內(nèi)給藥，則使用 一般含有合適防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明的化合物還可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式給予，例如小單層 脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可由多種磷脂(例如膽固 醇、十八烷基胺或磷脂酰膽堿)組成。
還可通過采用單克隆抗體作為化合物分子與之偶聯(lián)的單個載體以 遞送本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可與作為可靶向藥物載體的可 溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚 羥丙基曱基丙烯酰胺苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代 的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物還可與一類生物可降解 的聚合物偶聯(lián)，用于實現(xiàn)藥物的控釋，生物可降解聚合物例如聚乳酸、 聚S己酸內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛樹脂、聚二氫吡喃、聚 氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
只要是需要治療與促胃液素和/或縮膽嚢素受體相關(guān)的疾病時，便 可以上述任何組合物形式并按照本領(lǐng)域已確立的劑量方案給予本發(fā) 明的化合物。
本發(fā)明產(chǎn)品的日劑量可在0.001-5000mg/成人/天的大范圍內(nèi)變 化。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、 0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫 克、50.0毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克和500毫克活 性成分的片劑形式提供，根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)劑量以適于待治療的患者。 一般 按約0.01嗎/kg體重/天至約50mg/kg體重/天的劑量水平提供有效量的 藥物，優(yōu)選范圍約lO^g/kg體重/天至約10mg/kg體重/天，更優(yōu)選約 100pg/kg體重/天至約2.0mg/kg體重/天。可以按1-4次/天的方案給予 化合物。
給藥的最佳劑量可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且將隨所用 的具體化合物、給藥方式、制劑規(guī)格、給藥方式和疾病狀況的進程而 變化。另外，與待治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間，將產(chǎn)生劑量調(diào)節(jié)的需要。
下面的實施例有助于理解本發(fā)明，但是無意且不應(yīng)解釋為以任何 方式限制所附權(quán)利要求書中所給出的本發(fā)明內(nèi)容。
在下面的實施例中，列舉了某些合成產(chǎn)物，這些產(chǎn)物為被分離出 來的殘余物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當了解的是，術(shù)語"殘余物，，不 限制其中所分離產(chǎn)物的物理狀態(tài)，且可包括例如固體、油狀物、泡沫 狀物、膠狀物、漿狀物等。
實施例1
f3-(2-環(huán)己烷羰基-苯基)小絲-脲基卜乙酸乙酯<formula>formula see original document page 56</formula>
向(2-氨基-苯基)-環(huán)己基-曱酮(1.0g， 5mmol)的DCM (15ml)溶液中 加入三乙胺(3.6ml)后冷卻至-50。C。在此溫度下， 一次性加入三光氣(亦 稱碳酸二(三氯曱酯))(0.5g)的DCM (5ml)溶液，觀察溫度升至-10。C后， 使所得溶液在-10。C和-2(TC之間熟化約15分鐘的時間，然后通過注射 器慢慢移至燒瓶內(nèi)，燒瓶中裝有肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(0.5g， 3.2mmo1) 和三乙胺(lml)與DCM(10ml)的漿狀物。添加時留意到溫度,人23。C升 至26。C。使反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下熟化2小時后，過濾除去不溶性 物(三乙胺鹽酸鹽)。濾液經(jīng)真空濃縮，將所得殘余物溶于乙酸異丙酯 (10ml)。溶液用水(5ml)、鹽水(10ml)洗滌，溶劑用曱基叔丁基醚(5ml) 交換。所得溶液然后用庚烷(25ml)稀釋，過夜熟化，屆時形成沉淀物。 除去固體后風(fēng)干，得到[l-[[[2-(環(huán)己基羰基)苯基]氨基]羰基]肼基]-乙酸 乙酯，為固體，結(jié)構(gòu)由光譜法所證實。
熔點108-110°C'H NMR (CDC13): 12.37 (lH,s) 8.69 (1H, d, J=3.1Hz); 7.90 (1H， d， J:2.9Hz), 7.49 (1H, t， J= 2,9Hz)， 7.05 (1H， t, J=3.0Hz)， 4.41 (2H, s)， 4.25 (2H, q J= 3.2Hz), 4.21 (2H, s), 3.37 (1H, m), 1.82 (4H, m), 1.81-1.32 (6H. m)， 1.29 (3H, t, J=3.2)13C NMR (CDC13): 207.64， 165.85, 142.16， 134.29， 130.35, 121.18, 120.74, 119.99, 61.37, 51,16， 46.72, 29.88， 25.98， 25.94, 14.20。實施例2(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[em,2,41三氮雜萆-3-基V乙酸乙酯H ,0將[l-[[[2-(環(huán)己基羰基)苯基]氨基]羰基]肼基]-乙酸乙酯(20mg)溶 于TFA (0.2ml),熟化約15分鐘。此時HPLC分析顯示，在10.5分鐘 時對應(yīng)于原料的信號消失，在11.01分鐘時對應(yīng)于產(chǎn)物的信號出現(xiàn)。 通過與真實樣品HPLC跟蹤的信號比較來表征該材料。實施例3(5-環(huán)己基-2-氣代-l,2-二氫-苯并ell,2,41三氮雜簞-3-基)-乙酸乙酯H ,0向三光氣(1.2g， 4mmol)與曱苯(10ml)的冷溶液中慢慢力口入(2-氨基 —苯基)-環(huán)己基-曱酮(2.4g)和三乙胺(3.3ml)與曱苯(16ml)的溶液。然后使 混合物升溫至20-23°C，在攪拌下熟化約1小時。然后將所得漿狀物 慢慢加到熱的(60。C)肼-乙酸乙酯鹽酸鹽(1.8g)和三乙胺(1.4g)與甲苯 (20ml)的混合物中。4吏反應(yīng)混合物在60。C下熟化約20分鐘，然后加 熱至約IO(TC。在此溫度下，加入三氟乙酸(0.5ml)，使反應(yīng)混合物熟 化直到環(huán)化完成(大約IO分鐘)。再使反應(yīng)混合物冷卻至約20-23。C后 過濾。濾液用lNHCl(10ml)、水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌后蒸發(fā)成殘 余物。將殘余物(5.2g)溶于曱基叔丁基醚(10ml)，然后慢慢加入庚烷 (~50ml)。經(jīng)過濾收集從溶液中析出的產(chǎn)物后干燥，得到(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜罩-3-基)-乙酸乙西旨，為灰白色固體。產(chǎn)物用真實材料作參比經(jīng)HPLC得到證實。實施例4『5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基V2-氣代-l,2-二氫-苯并〖eUl,2,41三氮雜簟-3-基l-乙酸乙酯向(5-環(huán)己基-2-氧代-1，2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基)-乙酸 乙酯(l.lg)和2-氯-l-環(huán)戊基乙酮(0.8g)與THF (3mL)的溶液中慢慢加入 四丁基-典化銨(1.2g)和叔丁醇鉀的THF (5.5ml)溶液。將所得溶液在 25。C下攪拌4小時后，冷卻至20-"。C并熟化約15小時。HPLC分析顯示為[5-環(huán)己基-1-(1-羥基-螺[2.4]庚-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-苯并 問[1,2,4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯和少量的[5-環(huán)己基-1-(l-羥基-螺 [2.4]庚-1-基)-2-氧代-l，2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯 (反應(yīng)的副產(chǎn)物)與原料的混合物。注意當不存在TBAI (碘源)進行上述步驟時，不能得到產(chǎn)物， 而只能檢測到[5-環(huán)己基-l-(l-羥基-螺[2.4]庚-l-基)-2-氧代-l,2-二氫-苯 并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯副產(chǎn)物和原料。實施例5『5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l,2-二氫-苯并『em,2,41三氮雜萆-3-基l-乙酸向(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2，4]三氮雜草-3-基)-乙酸 乙酯(50g, 151.7mmol)的DMF (250ml)溶液中加入碳酸鉀(325目， 102g, 738mmol)和四丁基碘化銨(46.0g， 124.5mmo1)。將所得混合物 加熱至約50-55°C,在此溫度下，在約1小時的時間內(nèi)滴加2-氯-l-環(huán) 戊基乙酮(57.0g, 373.5mmo1)。然后使反應(yīng)混合物熟化1小時，冷卻 至環(huán)境溫度后用MTBE (50ml)稀釋。經(jīng)過濾除去無機固體后，再用 MTBE(50ml)漂洗。向合并的濾液中加入DMF (50ml),所得混合物用 3NNaOH(150ml)處理，然后在 30。C下攪拌約1小時。然后反應(yīng)混合 物再次用MTBE (100ml)稀釋后，分離各層。在劇烈攪拌下，將水層慢慢倒入另 一個裝有冷的2N HC1溶液(400ml)的燒瓶中，維持在 5。C 。 將乙酸異丙酯(300ml)加到反應(yīng)混合物中，分離各層。有機層用水 (300ml)漂洗后，用正庚烷(300ml)稀釋，屆時觀察到固體析出。析出物 經(jīng)過濾后真空干燥至恒重，得到標題化合物，為灰白色固體。 產(chǎn)物用真實材料作參比經(jīng)HPLC得到證實。實施例6 2-氯-l-環(huán)戊基-乙酮(按改寫自Tillyer等(^"/e"， 1996， (3)， 225-226)所公開的方法合成)<formula>formula see original document page 60</formula>向K2C03 (31.2g, 225mmol)與水(125ml)的冷( 0。C)溶液中加入 N，O-二曱基羥胺鹽酸鹽(10g， 100mmol)和曱苯(125ml)。使反應(yīng)混合物 進一步冷卻至—5。C,在劇烈攪拌下，慢慢加入氯乙酰氯(10ml， 125mmo1)。然后在45分鐘內(nèi)使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，用GC 分析反應(yīng)是否完成。分離各層,水層用曱苯(3x50ml)萃取。使合并的 有機層濃縮成固體殘余物。將殘余物溶于冷卻至 (TC的無水THF (200ml)。然后使溫度保持在約5。C以下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)戊基 氯化鎂(60ml， 2M的乙醚溶液)。然后在 1小時時間內(nèi)，使所得溶液 升溫至環(huán)境溫度后，慢慢加到冷的3NHCl(100ml)中猝滅。使所得混 合物再熟化 30分鐘。分離各層，水層用MTBE (50ml)萃取。合并的 有機層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥后濃縮至干，得到標題化合 物，為粗產(chǎn)物，為黃色液體。iH畫R (CDC13) 4,19 (2H, s), 3.12 (1H, m)， 1.93 —1.55 (8H, m)。實施例72-5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氣代-l,2-二氫-苯并fem,2,41 三氮雜罩-3-基l-N-3-(5-氧代-4,5-二氫-『l,2,41嚼二唑-3-基)-苯基l-乙酰旌向500ml三頸反應(yīng)燒瓶內(nèi)裝入[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙 基)-2誦氧代-1 ，2- 二氫-苯并[e] [ 1 ，2,4]三氮雜草-3-基]-乙酸(32.3g ， 78mmol)、 DCM (150ml)和幾滴DMF。冷卻至0。C后，用加料漏斗加 入草酰氯(8.9ml， KHmmol),使混合物升溫至室溫(約!30分鐘內(nèi))。此 后使反應(yīng)混合物濃縮至干，然后再加入DCM (50ml)并再次濃縮。加 入DCM(150ml),使反應(yīng)混合物冷卻至0。C。用加料漏斗將3-(3-氨基 畫苯基)-4H畫[l，2,4]噁二唑-5-酮(14.6g， 82mmol)和DIPEA (41ml， 235mmol)的DCM (40ml)溶液慢慢加到反應(yīng)物中。將反應(yīng)混合物在室 溫下攪拌，監(jiān)測原料消耗(5小時)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用2NHC1 (140ml)萃取，并用DCM (1 x 100ml)洗滌，分離各相后，有機層用鹽 水(l x 100ml)洗滌。分離有機層并干燥(Na2S04， 75g),過濾后濃縮， 高真空后得到淺黃色固體。固體從MeCN中結(jié)晶出來，得到標題化合 物，為灰白色固體。產(chǎn)物用真實材料作參比經(jīng)HPLC得到證實。實施例82-5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氣代-l,2-二氫-苯并〖em,2,41 三氮雜萆-3-基l-N43-(5-氧代-4,5-二氫41,2,4I嚼二唑-3-基)-苯基l-乙酰塗向2L三頸反應(yīng)燒瓶中裝入[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙 基)-2-氧代-1,2- 二氫-苯并[e][1,2,4]三氮雜草-3-基]-乙酸(100g , 243mmol)和MeCN (600mL)。在室溫下，通過加料漏斗加入SOCl2 (19.5ml, 267.3mmol)。在室溫下，在3L三頸燒瓶中，3-(3-氨基-苯 基)-4H-[l,2,4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽(53.47g， 250.3mmol)與MeCN (300ml) 的漿狀物用DIPEA (148ml, 851mmol)處理后，冷卻至-10。C。然后將 酰氯溶液加到胺溶液中以保持溫度在-5。C以下。原料消耗后(30分鐘)， 反應(yīng)混合物通過依次加入IN HC1 (650ml)和水(300ml)猝滅。使反應(yīng)混 合物升溫至室溫后攪拌過夜。然后在水浴中使所得懸浮液冷卻(l小 時)，通過真空過濾收集固體，用MeCN(50ml)洗滌，得到標題化合物， 為灰白色固體。熔點182 °C。產(chǎn)物用真實材料作參比經(jīng)HPLC得到證實。實施例93-(3-{2-『5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氣代-l,2-二氫-苯并 『el1 ，2,41三氮雜簞-3-基1-乙酰氨基卜苯基)-丙酸乙酯向配有磁力攪拌棒、氮氣出口和加料漏斗的1L三頸反應(yīng)燒瓶中 裝入[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l，2-二氫-苯并 [e][l，2,4]三氮雜蕈-3-基]-乙酸(40.6g, 99mmo1)、 3-(3-氨基-苯基)-丙酸 乙酯鹽酸鹽(23.8g， 104mmol)和MeCN(220ml)。室溫下，通過加料漏 斗用SOCl2(7.92ml， 109mmol)處理灰白色漿狀物。加料完成后，將所 得溶液攪拌(l小時)。然后通過加料漏斗將DIPEA(72.2011， 4Mmmo1) 慢慢加到反應(yīng)物中。原料消耗后，通過加入水(300ml)猝滅反應(yīng)混合物。 所得懸浮液用EtOAc (2 x 500ml)萃取，分離各相，有機相經(jīng)干燥 (Na2S04, 50g)，過濾后濃縮，得到黑色油狀物。將該黑色油狀物溶于 熱的MeOH(250ml),冷卻至析出標題化合物，為灰白色固體。熔點126°CH NMR (300固z, CDC13): S 8.25 (1H， s), 7.54-7.41 (2H, m), 7.34-7.24 (2H， m)， 7.22-7.16 (2H, m), 7.05 (1H, d， J= 8.4 Hz), 6.95-6.86 (1H， m), 4.79 (4H， s), 4.65 (1H， d， /= 17.7 Hz), 4.53 (1H， d， J= 18.0 Hz)， 4.39 (1H, d, 30.1 Hz), 4.23 (1H， d, /= 26.1 Hz)， 4,13 (2H， dd, J= 14.3 Hz, 7.1 Hz)， 2.99-2.85 (2H, m)， 2.59 (2H, dd， 《/ = 9.0 Hz, 8.4 Hz), 2.06-1.49 (14H， m)， 1.37-1.17 (5H, m)。(另參見PCT公布說明書WO/0075120、 WO9319063 Al和 W09814451 Al)向配有頂部攪拌器、500ml加料漏斗和氮氣出口的3L圓底燒瓶 中裝入3-氨基千腈(200g， 1.69mol)和EtOAc (500ml)。所得溶液用 DMAP(20.6g, 0.169mol)處理后，加入吡啶(410ml， 5.07mol)。然后通 過加料漏斗加入二碳酸二叔丁酯(406g, 1.86mol)的EtOAc (300ml)溶 液。原料消耗后(2小時)，加入2NHCl(750ml， 1.5mol)猝滅反應(yīng)混合 物，攪拌(30分鐘)。用分液漏斗分離各相，有機相依次用2NHCl(2x 500ml)和鹽水(500ml)洗滌。使有機層蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物從EtOH中結(jié) 晶出來，得到標題化合物，為淺褐色固體。熔點130°C畫R (300 MHz,固SO): 5 9.76 (1H， s)， 7.89 (1H， s), 7.71 (1H， d, J= 7.9 Hz), 7.48 (1H, t， /= 7.9 Hz)， 7.43 (1H， t, J= 7.9 Hz), 1.48 (9H, s)。實施例10 (3-氰基-苯基)-氨基曱酸叔丁酉！實施例13-(N-羥基脒基)-苯基卜氨基甲酸叔丁酉！向配有頂部攪拌器和500ml加料漏斗的5L圓底燒瓶中裝入3-(叔 丁氧基羰基氨基)千腈(264.4g， 1.21mol)、鹽酸羥胺(294.6g， 4.24mol) 和95% EtOH (1L)。所得懸浮液用碳酸鉀(711.8g， 5.15mol)的水(lL) 溶液處理，將懸浮液加熱至60。C。反應(yīng)物用TLC和HPLC跟蹤至原 料消耗完畢。然后使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，分離有機層并濃縮 至大約500ml，然后用水(1L)稀釋。通過真空過濾收集所得析出物后 干燥，得到標題化合物，為灰白色固體。熔點176.4°CH NMR (300 MHz， DMSO) 5 9.59 (1H， s)， 9.38 (1H， s)， 7.83 (1H, s), 7.47-7.37 (1H, m)， 7.29-7.19 (2H, m)， 5.70 (1H, br s), 1.48 (9H, s)。實施例12KM5-氣代-2,5-二氫-『1,2，41嗨二唑-3-基)-苯基l-M曱酸叔丁酯向配有頂部攪拌器和加熱罩的3L圓底燒瓶中裝入3-(叔丁氧基羰基氨基)次千基胺肟(251.3g， lmol)和1，1，-羰基二咪唑(2027g, 1.25mol) 并溶于THF(1.9L)。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流。原料消耗后，使 反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，真空濃縮至 300ml。將反應(yīng)混合物加到 2NHC1 (1.5L)中，攪拌得到灰白色固體，為粗產(chǎn)物。粗制固體從乙腈 (1L)中結(jié)晶出來，得到標題化合物，為灰白色固體。 熔點193°CH腿R (300 MHz， DMSO) 5 12.97 (1H， s)， 9.66 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.58 (1H, 8.4 Hz)， 7.46 (1H, t, ■/= 7.8 Hz)， 7.36 (1H， d, J = 7.2Hz), 1.48 (9H， s)。向配有^f茲力攪拌棒和加熱罩的1L燒瓶中裝入[3-(5-氧代-2,5-二氫 -[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(60.(^， 0.22mol)和EtOH (800ml)。然后在環(huán)境溫度、20分鐘內(nèi)，用HCl氣體(31g, 0.86mol)處 理所得懸浮液。再將反應(yīng)混合物加熱至60°C，直到原料耗盡(1.5小時)。 使反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，通過真空過濾收集所得固體。濾板用 EtOH(75ml)洗滌后風(fēng)干，得到標題化合物，為灰白色固體。熔點分解240。C; 'HNMR (300 MHz, DMSO) 5 (1H, s), 7.69-7.55 (3H, m), 7.45 (1H， d, /= 8.0Hz)。實施例133-(3-tJ^苯基)-2H-l,2,41嗯二唑-5-酮 NH2實施例14藥物組合物作為口服組合物的具體實施方案，將按本文所述方法制備的 lOOmg式(Is)化合物與足夠的微細乳糖一起配制，總份量為 580-590mg,裝入O規(guī)才各的石更凝月交膠嚢中。雖然上述說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，并給出了用于說明目的的 實施例，但是應(yīng)當理解的是，本發(fā)明的實施包括所有有用的變化、改編 和/或修改，這些同樣都落入所附權(quán)利要求書和它們等同內(nèi)容的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種制備下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法id="icf0001" file="S2006800420571C00011.gif" wi="104" he="38" top= "58" left = "63" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1和R5獨立地為H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氧基、巰基、(C1-C6烷基)硫基、羧基、羧基(C1-C6烷基)、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)氧基羰基、(C1-C6烷基)羰基氧基、硝基、三鹵甲基、羥基、羥基(C1-C6烷基)、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基羰基、鹵素、鹵代(C1-C6烷基)、氨基磺?；?、(C1-C6烷基)磺?；被?C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、[N-Z](C1-C6烷基)羰基氨基、甲酰氧基、甲酰氨基、(C1-C6烷基)氨基磺?；⒍?C1-C6烷基)氨基磺?；騕N-Z](C1-C6烷基)磺?；被?；或者R1和R5一起構(gòu)成亞甲二氧基；前提條件是R1和R5被限制在相鄰碳原子上；Z為H、C1-C6烷基、叔丁氧基羰基、乙?；⒈郊柞；蚱S基；R2為H或任選取代的C1-C18烴基，其中最多3個C原子可以任選被N、O和/或S原子置換；或者，R2為-(CH2)s-C(O)-(CH2)t-R8其中s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；R8選自H、OH、C1-C12烷基、(C1-C12烷基)氧基、C3-C12環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三唑基、呋喃基、噻吩基、呋咱基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻嗪基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基或噻噁烷基；以上所有基團都任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氧基、巰基、(C1-C6烷基)硫基、羧基、羧基(C1-C6烷基)、甲?；?C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)氧基羰基、(C1-C6烷基)羰基氧基、硝基、三鹵甲基、羥基、羥基(C1-C6烷基)、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基羰基、鹵素、鹵代(C1-C6烷基)氨基磺?；?C1-C6烷基)磺?；被?；R4為任選取代的C1-C18烴基，其中最多3個C原子可以任選被N、O和/或S原子置換；或者，R4為-(CH2)q-T-R10；其中q為0、1、2或3；T為化學(xué)鍵、O、S、NH或N(C1-C6烷基)；前提條件是如果T為O、S、NH或N(C1-C6烷基)，則q為1、2或3；R10為C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三唑基、呋喃基、噻吩基、呋咱基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻嗪基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基或噻噁烷基；以上所有基團都任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代C1-C6烷基、(C1-C6基)氧基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)氧基、巰基、(C1-C6烷基)硫基、羧基、羧基(C1-C6烷基)、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)氧基羰基、(C1-C6烷基)羰基氧基、硝基、三鹵甲基、羥基、羥基(C1-C6烷基)、氨基、(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基羰基、鹵素、鹵代(C1-C6烷基)、氨基磺?；?C1-C6烷基)磺?；被蚯杌磺疤釛l件是如果q為0，T為化學(xué)鍵，則R10不為苯基或取代苯基；前提條件是如果R2為-(CH2)s-C(O)-(CH2)t-R8，則R4不為-(CH2)q-T-R10；另一前提條件是如果R4為-(CH2)q-T-R10，則R2不為-(CH2)s-C(O)-(CH2)t-R8；a為1、2、3或4；p為0、1或2；R9為H、C1-C6烷基、苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、2-吡啶酮基；以上所有基團都任選被1、2或3個獨立選自-L-Q的基團取代；其中L為化學(xué)鍵或式-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w基團；其中c和w獨立地為0、1、2或3；Y為化學(xué)鍵、-CR15＝CR16、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、異噁唑酮基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；Q為H、(C1-C6烷基)氧基、[N-Z](C1-C6烷基)氧基(C1-C6烷基)氨基、巰基、(C1-C6烷基)硫基、羧基(C1-C6烷基)硫基、羧基、羧基(C1-C6烷基)、羧基(C1-C6烯基)、[N-Z]羧基(C1-C6烷基)氨基、羧基(C1-C6烷基)氧基、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)氧基羰基、(C1-C6烷基)羰基氧基、硝基、三鹵甲基、羥基、氨基、[N-Z](C1-C6烷基)氨基、氨基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、[N-Z](C1-C6烷基)羰基(C1-C6烷基)氨基、鹵素、鹵代(C1-C6烷基)、氨磺?；?、[N-Z](C1-C6烷基)磺?；被?、(C1-C6烷基)磺酰基氨基羰基、羧基(C1-C6烷基)磺酰基、羧基(C1-C6烷基)亞磺?；?、四唑基、[N-Z]四唑基氨基、氰基、脒基、脒基硫基、SO3H、甲酰氧基、甲酰氨基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C6烷基)氨磺酰基、二(C1-C6烷基)氨磺酰基、(C1-C6烷基)羰基氨基磺酰基、5-氧代-2，5-二氫[1，2，4]噁二唑基、羧基(C1-C6烷基)羰基氨基、四唑基(C1-C6烷基)硫基、[N-Z]四唑基(C1-C6烷基)氨基、5-氧代-2，5-二氫-[1，2，4]噻二唑基、5-氧代-1，2-二氫[1，2，4]三唑基、[N-Z](C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)氨基或下式基團id="icf0002" file="S2006800420571C00041.gif" wi="64" he="29" top= "84" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中P為O、S或NR19；R11、R12、R13和R14、R15、R17、R18和R19獨立地為H或C1-C3烷基；R16為H、C1-C3烷基或乙酰氨基；該方法包括id="icf0003" file="S2006800420571C00042.gif" wi="126" he="43" top= "151" left = "50" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式(X)化合物與光氣或光氣等同物反應(yīng)；得到相應(yīng)的式(XI)化合物；id="icf0004" file="S2006800420571C00043.gif" wi="124" he="42" top= "215" left = "54" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>id="icf0005" file="S2006800420571C00051.gif" wi="73" he="45" top= "34" left = "77" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式(XI)化合物與其中A1為C1-4烷基的式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIII)化合物；id="icf0006" file="S2006800420571C00052.gif" wi="149" he="42" top= "98" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>在有機溶劑中，使式(XIII)化合物與酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物；id="icf0007" file="S2006800420571C00053.gif" wi="122" he="72" top= "161" left = "52" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>在有機堿或無機堿存在下，在有機溶劑中，使式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應(yīng)，其中L1是合適的離去基團；前提條件是如果離去基團為氯離子，則存在碘離子源，得到相應(yīng)的式(XVI)化合物；id="icf0008" file="S2006800420571C00061.gif" wi="148" he="36" top= "33" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>使式(XVI)化合物與含水堿反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVII)化合物；id="icf0009" file="S2006800420571C00062.gif" wi="148" he="35" top= "81" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>在有機溶劑中，使式(XVII)化合物與氯化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVIII)化合物；id="icf0010" file="S2006800420571C00063.gif" wi="128" he="75" top= "136" left = "51" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式(XVIII)化合物與式(XIX)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物。
2. —種制備下式(xni)化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula>其中A'為C廣C4烷基； a為1、 2、 3或4;R'和RS獨立地為H、 C-C6烷基、(C-C6烷基)氧基、巰基、(CrC6 烷基)硫基、羧基、羧基(C,-C6烷基)、曱?；?、(C,-Q烷基)羰基、(CrC6 烷基)氧基羰基、(C,-C6烷基)羰基氧基、硝基、三卣甲基、羥基、羥 基(C,-C6烷基)、氨基、(C,-Q烷基)氨基、二(CrC6烷基)氨基、氨基羰 基、囟素、卣代(d-C6烷基)、氨基磺?；?、(CrQ烷基)磺?；被?、 (d-C6烷基)氨基羰基、二(CrQ烷基)氨基羰基、[iV-Z](d-C6烷基)羰 基氨基、曱酰氧基、甲酰氨基、(C,-C6烷基)氨基磺?；⒍?C廣C6烷 基)氨基磺?；騕TV-ZKd-Q烷基)磺酰基氨基；或者R1和R5 —起構(gòu)成亞曱二氧基；前提條件是R1和R5被限制 在相鄰碳原子上；Z為H、 C廣C6烷基、叔丁氧基羰基、乙?；?、苯曱?；蚯Щ籖"為任選取代的C廣ds烴基，其中最多3個C原子可以任選被N、 0和/或S原子置換；或者，R4為-(CH2)q-T-R'o;其中q為0、 1、 2或3;T為化學(xué)4建、O、 S、 NH或N(d-C6烷基)；前提條件是如果T為 O、 S、 NH或N(C,-C6烷基)，則q為l、 2或3;R"為C,-C,2烷基、Q-d2環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧咬基、三唑基、呋喃基、遵:喻基、呋咱基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻嗪基、卩引哚基、二氫吲哚基、異 二氫卩引哚基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌溱基、 哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基或噻嚼烷基；以上所有基團都任選被1、 2或3個獨立選自以下的基團取代 C廣C6烷基、(d-C6烷基)氧基、CrCs環(huán)烷基、(C3-Q環(huán)烷基)氧基、巰 基、(d-Cs烷基)硫基、羧基、羧基(C廣C6烷基)、甲?；?、(C廣C6烷基) 羰基、(CrQ烷基)氧基羰基、(d-C6烷基)羰基氧基、硝基、三囟曱基、 羥基、羥基(C,-C6烷基)、氨基、(CrQ烷基)氨基、二(d-Q烷基)氨基、 氨基羰基、卣素、卣代(C廣C6烷基)、氨基磺?；?C廣C6烷基)磺?；被蚯杌磺疤釛l件是如果q為0, T為化學(xué)鍵，則R'G不為苯基或取代苯基；該方法包才舌oo 、oCCI3 CCI3(XI)在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式(x)化合物與光氣或光氣等同物反應(yīng)；得到相應(yīng)的式(XI)化合物；(XI)〇 ④CI H3N——N——(CH2)『 _jj_(XII)OO—A<formula>formula see original document page 10</formula>在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式(XI)化合物與其中 A1為d.4烷基的式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIII)化合物。
3. —種制備下式(XIV)化合物的方法:<formula>formula see original document page 10</formula>, (XIV)其中Ai為C廣C4烷基； a為1、 2、 3或4;R'和RS獨立地為H、 C廣C6烷基、(C廣C6烷基)氧基、巰基、(Q-C6 烷基)硫基、羧基、羧基(CrQ烷基)、甲?；?、(Q-C6烷基)羰基、(CrC6 烷基)氧基羰基、(Q-Q烷基)羰基氧基、硝基、三卣曱基、羥基、羥 基(d-C6烷基)、氨基、(d-C6烷基)氨基、二(d-Q烷基)氨基、氨基羰 基、卣素、卣代(C廣Q烷基)、氨基^t酰基、(d-Q烷基)磺酰基氨基、 (CrC6烷基)氨基羰基、二(Q-C6烷基)氨基羰基、[A^-ZKd-Q烷基)羰 基氨基、曱酰氧基、曱酰氨基、(Q-C6烷基)氨基磺?；?、二(d-C6烷 基)氨基磺?；騕,Zj(d-C6烷基)磺酰基氨基；或者r'和115—起構(gòu)成亞曱二氧基；前提條件是r'和rM皮限制 在相鄰碳原子上；Z為H、 d-C6烷基、叔丁氧基羰基、乙?；?、苯曱?；蚯Щ?；R4為任選取代的C廣ds烴基，其中最多3個C原子可以任選被N、 0和/或S原子置換；或者，R4為-(CH2)q-T-R'o; 其中q為0、 1、 2或3;T為化學(xué)4建、O、 S、 NH或N(C,-C6烷基)；前提條件是如果T為 O、 S、 NH或N(C廣C6烷基)，則q為l、 2或3;R'。為d-C,2烷基、Crd2環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、噠漆基、嘧咬基、三唑基、呋喃基、p塞吩基、呋咱 基、噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、噻,基、巧l咮基、二氫吲哚基、異 二氫吲哚基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌溱基、 哌咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、吡喃基、 四氫呋喃基、嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基或噻嗯烷基；以上所有基團都任選被1、 2或3個獨立選自以下的基團取代 C廣C6烷基、(CrQ烷基)氧基、C3-Cs環(huán)烷基、(CrC8環(huán)烷基)氧基、巰 基、(C廣C6烷基)硫基、羧基、羧基(C廣C6烷基)、曱?；?CVQ烷基) 羰基、(Q-Q烷基)氧基羰基、(CrQ烷基)羰基氧基、硝基、三卣甲基、 羥基、羥基(C，-C6烷基)、氨基、(d-C6烷基)氨基、二(d-C6烷基)氨基、 氨基羰基、卣素、卣代(C,-C6烷基)、氨基磺?；?、(Q-Ce烷基)磺酰基 氨基或氰基；前提條件是如果q為0， T為化學(xué)鍵，則R"不為苯基或取代苯基；該方法包括斥又利要求2的方法，還包括<formula>formula see original document page 11</formula>在有機溶劑中，使式(XIII)化合物與酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物。
4. 一種制備下式(XVI)化合物的方法A'為C,-C4烷基； a為1、 2、 3或4;<formula>formula see original document page 12</formula>1^和115獨立地為H、 d-C6烷基、(C!-C6烷基)氧基、巰基、(d-C6 烷基)硫基、羧基、羧基(Q-Q烷基)、曱?；?、(CrQ烷基)羰基、(d-C6 烷基)氧基羰基、(CrC6烷基)羰基氧基、硝基、三囟曱基、羥基、羥 基(CrQ烷基)、氨基、(C,-C6烷基)氨基、二(d-C6烷基)氨基、氨基羰 基、卣素、卣代(C,-C6烷基)、氨基磺?；?、(Q-C6烷基)磺酰基氨基、 (Ci-Q烷基)氨基羰基、二(C廣C6烷基)氨基羰基、[7V-2](d-C6烷基)羰 基氨基、曱酰氧基、曱酰氨基、(C「C6烷基)氨基磺?；⒍?CrQ烷 基)氨基磺?；騕iV-Z](d-C6烷基)磺酰基氨基；或者R1和W—起構(gòu)成亞曱二氧基；前提條件是R1和115被限制 在相鄰碳原子上；Z為H、 C,-C6烷基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯曱?；蚯Щ?12為H或任選取代的d-ds烴基，其中最多3個C原子可以任 選被N、 0和/或S原子置換；或者，R2為畫(CH2)s畫C(0)-(CH2)t-R8其中s為0、 1、 2或3;t為0、 1、 2或3;R8選自H、 OH、 d-Cu烷基、(CVC!2烷基)氧基、CrCn環(huán)烷基、 苯基、萘基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噠溱基、嘧咬基、 三唑基、呋喃基、噻吩基、呋咱基、嚼唑基、異螺唑基、噻唑基、噻 嗪基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、 喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌，桊基、哌咬基、吡咯烷基、吡 咯啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫吹喃基、嗎啉基、逸唑烷基、硫代嗎啉基或噻噁烷基；以上所有基團都任選被1、 2或3個獨立選自以下的基團取代C廣C6烷基、(C廣C6烷基)氧基、巰基、(C廣C6烷基)硫基、羧基、羧基(C,-C6烷基)、曱?；?、(d-C6烷基)羰基、(CVC6烷基)氧基羰基、(Q-C6 烷基)羰基氧基、硝基、三面曱基、羥基、羥基(C,-C6烷基)、氨基、(C,-C6 烷基)氨基、二(C,-C6烷基)氨基、氨基羰基、囟素、卣代(d-Q烷基) 氨基磺?；?d-Q烷基)磺酰基氨基；R4為任選取代的CrC18烴基，其中最多3個C原子可以任選被N、 0和/或S原子置換；或者，R4為-(CH2)q-T-R1、其中q為0、 1、 2或3;T為化學(xué)鍵、O、 S、 NH或N(C,-C6烷基)；前提條件是如果T為 O、 S、 NH或N(C廣C6烷基)，則q為l、 2或3;R"為CrC,2烷基、CVd2環(huán)烷基、苯基、萘基、p比梵基、吡咯基、 咪唑基、吡哇基、噠噪基、嘧咬基、三唑基、呋喃基、噻吩基、呋咱 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻嗪基、卩引哚基、二氫吲哚基、異 二氫吲哚基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌嗪基、 哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫p比喃基、四氫p比喃基、p比喃基、 四氫呋喃基、嗎啉基、瘞唑烷基、硫代嗎啉基或噻噁烷基；以上所有基團都任選被1、 2或3個獨立選自以下的基團取代 C廣C6烷基、(C,-C6烷基)氧基、CVQ環(huán)烷基、(C3-Q環(huán)烷基)氧基、巰 基、(d-C6烷基)硫基、羧基、羧基(CVQ烷基)、曱?；?、(CVQ烷基)羰基、(C廣C6烷基)氧基羰基、(C廣C6烷基)羰基氧基、硝基、三卣曱基、羥基、羥基(CrQ烷基)、氨基、(d-Cs烷基)氨基、二(d-C6烷基)氨基、 氨基羰基、卣素、閨代(d-C6烷基)、氨基磺?；?Q-Q烷基)磺?；?氨基或氰基；前提條件是如果q為0， T為化學(xué)鍵，則111()不為苯基或取代苯基；前提條件是如果R2為-(CH2)s-C(0)-(CH2)t-R8,則R4不為 -(CH2)q-T-R1();另一前提條件是如果R4》-(CH2)q-T-R1(),則R2不為 -(CH2)s-C(。)-(CH2)t-R8;該方法包括權(quán)利要求3的方法；還包括在有機堿或無機堿存在下，在有機溶劑中，使式(XIV)化合物與 式(XV)化合物反應(yīng)，其中U是合適的離去基團，前提條件是如果離去 基團為氯離子，則存在碘離子源，得到相應(yīng)的式(XVI)化合物。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中R'為氫；R"為氫；W為環(huán)戊基-羰基 -曱基-;114為環(huán)己基；a為l; p為0; 119為3-(3-(2H-[l,2,4]噁二唑-5-酮))-苯基。
6. —種按照權(quán)利要求1的方法制備的產(chǎn)物。
7. —種下式(XIII)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 15</formula>A'為d-Q烷基； a為1、 2、 3或4;R'和RS獨立地為H、 C廣Q烷基、(C,-C6烷基)氧基、巰基、(d-C6 烷基)硫基、羧基、羧基(d-C6烷基)、甲?；?d-Q烷基)羰基、(d-C6 烷基)氧基羰基、(C廣C6烷基)羰基氧基、硝基、三卣曱基、羥基、羥 基(C,-C6烷基)、氨基、(C-Q烷基)氨基、二(d-C6烷基)氨基、氨基羰基、卣素、卣代(C,-C6烷基)、氨基磺酰基、(C，-C6烷基)磺酰基氨基、(CrC6烷基)氨基羰基、二(C,-C6烷基)氨基羰基、[iV-Z](d-C6烷基)羰 基氨基、曱酰氧基、曱酰氨基、(C,-C6烷基)氨基磺?；?、二(d-C6烷 基)氨基磺?；騃W-Z](d-C6烷基)磺酰基氨基；或者W和RS—起構(gòu)成亞曱二氧基；前提條件是W和RS被限制 在相鄰碳原子上；Z為H、 d-Q烷基、叔丁氧基羰基、乙?；?、苯曱?；蚯Щ?R4為任選取代的C廣ds烴基，其中最多3個C原子可以任選被N、 0和/或S原子置換；或者，R4為-(CH2)q-T-R'o;其中q為0、 1、 2或3;T為化學(xué)鍵、O、 S、 NH或N(C廣C6烷基)；前提條件是如果T為 O、 S、 NH或N(C,-C6烷基)，則q為l、 2或3;R"為C,-C,2烷基、C3-C,2環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、p比峻基、噠噢基、嘧咬基、三唑基、呋喃基、謹:吩基、呋咱基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻嗪基、巧l哚基、二氫吲哚基、異 二氫吲哚基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌。秦基、 哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基或漆噁烷基；以上所有基團都任選被1、 2或3個獨立選自以下的基團取代C,-C6烷基、(Q-C6烷基)氧基、C3-Cs環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)氧基、巰基、(d-C6烷基)硫基、羧基、羧基(C廣C6烷基)、甲酰基、(C廣C6烷基) 羰基、(C，-C6烷基)氧基羰基、(Q-Q烷基)羰基氧基、硝基、三閨曱基、 羥基、羥基(d-Q烷基)、氨基、(CVC6烷基)氨基、二(d-C6烷基)氨基、 氨基羰基、卣素、卣代(C廣C6烷基)、氨基磧酰基、(C廣C6烷基)磺酰基氨基或氰基；前提條件是如果q為0, T為化學(xué)鍵，則R^不為苯基或取代苯基。<formula>formula see original document page 16</formula>
8. —種制備下式(Is)化合物的方法該方法包4舌:<formula>formula see original document page 17</formula>在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使(2-氨基-苯基)-環(huán)己基曱酮與光氣或光氣等同物反應(yīng)，得到環(huán)己基-(2-異氰酸基-苯基)-曱酮；<formula>formula see original document page 17</formula>在非質(zhì)子有機堿存在下，在有機溶劑中，使環(huán)己基-(2-異氰酸基-苯基)-曱酮與肼基乙酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，得到[l-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸乙酯；<formula>formula see original document page 17</formula>在有機溶劑中，使[l-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸乙酯與酸反應(yīng)，得到(5-環(huán)己基-2-氧代-1,2-二氫-苯并[e][l，2,4]三氮 雜草-3-基)-乙酸乙酯；碘離子源存在時，在有機堿或無機i威存在下，在有機溶劑中，使 (5-環(huán)己基-2-氧代-1,2-二氫-苯并16][1,2,4]三氮雜草-3-基)-乙酸乙酯與2-氯-l-環(huán)戊基-乙酮反應(yīng)，得到[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基>2-氧代-1 ，2-二氫-苯并[e] [ 1 ，2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯；使[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l，2-二氫-苯并 [e][l，2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯與含水堿反應(yīng)，得到[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基]-乙 酸；在有機溶劑中，使[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代 -1，2-二氫-苯并問[1,2,4]三氮雜草-3-基]-乙酸與氯化劑反應(yīng)，得到[5-環(huán) 己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l，2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜 草-3-基]-乙酰氣；<formula>formula see original document page 19</formula>在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊 基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1,2-二氫-苯并間[1，2,4]三氮雜草-3-基]-乙酰氯 與3-(3-氨基-苯基)-2H-[l，2,4]噁二唑-5-酮反應(yīng)，得到2-[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l,2-二氬-苯并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基]-N-[3-(5-氧代-2,5-二氫-[l,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺， 即式(Is) 化合物。在有機堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使(2-氨基-苯基)-環(huán)己基曱酮與光氣或光氣等同物反應(yīng)，得到環(huán)己基-(2-異氰酸基-苯基)-曱酮；<formula>formula see original document page 20</formula>在非質(zhì)子有機堿存在下，在有機溶劑中，使環(huán)己基-(2-異氰酸基-苯基)_甲酮與肼基乙酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，得到[1 -[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸乙酯。 . —種制備(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l，2，4]三氮雜草漏3-基)-乙酸乙酯的方法，該方法包括權(quán)利要求11的方法，還包括20
9. 權(quán)利要求8的方法，其中使[5-環(huán)己基-l-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙 基)-2-氧代-1，2-二氫-苯并[e][l,2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸在乙腈中與亞 石克酰氯進4于原4立反應(yīng)。
10. 權(quán)利要求10的方法，其中在約2當量DIPEA存在下，在乙 腈中，3-(3-氨基-苯基)-2H-[l,2,4]噁二唑-5-酮經(jīng)反應(yīng)后成為相應(yīng)的鹽酸jhl 。
11. 一種制備[l-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸 乙酯的方法，該方法包括在有機溶劑中，使[l-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼基]-乙酸乙酯與酸反應(yīng)，得到(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2，4]三氮 雜草-3-基)-乙酸乙酯。
12 <image>image see original document page 21</image>
13. —種制備[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-l,2-二 氫-苯并[e][l,2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯的方法，該方法包括權(quán)利要 求12的方法，還包括在有機堿或無枳^咸存在下，在存在碘離子源時，在有機溶劑中， 使(5-環(huán)己基-2-氧代-l,2-二氫-苯并[e][l,2,4]三氮雜草-3-基)-乙酸乙酯 與2-氯-1-環(huán)戊基-乙酮反應(yīng)，得到[5-環(huán)己基-1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙 基)-2-氧代-1,2-二氫-苯并[e][l，2，4]三氮雜草-3-基]-乙酸乙酯。
14. 一種按權(quán)利要求8的方法制備的產(chǎn)物。
15. —種化合物，包括[l-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼 基]-乙酸乙酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16. —種化合物，包括[1-[[[2-(環(huán)己基羰基)-苯基]-氨基]-羰基]-肼 基]-乙酸乙酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17. —種藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán) 利要求14的化合物。
18. —種藥物組合物，所述組合物通過將權(quán)利要求14的化合物和 藥學(xué)上可接受的載體混勻而制備。
19. 一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求14的化 合物與藥學(xué)上可接受的載體相混合。
20. —種治療由促胃液素或縮膽嚢素受體介導(dǎo)的疾病的方法，該 方法包括給予有需要的受治療者治療有效量的權(quán)利要求14的化合物。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述由促胃液素或縮膽嚢素受體介 導(dǎo)的疾病選自胃腸潰瘍、消化不良、反流性食管炎、糜爛性胃食管反 流病、非糜爛性胃食管反流病、佐林格-埃利森綜合征、巴雷特食管、 ECL細胞增生、反跳性過度分泌、ECL引起的胃息肉、胃癌、食管癌、 結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、曱狀腺癌、焦慮癥和阿片制劑誘發(fā)的痛 覺缺失。
22. —種治療選自以下疾病的方法胃腸潰瘍、消化不良、反流 性食管炎、糜爛性胃食管反流病、非糜爛性胃食管反流病、佐林格-埃利森綜合征、巴雷特食管、ECL細胞增生、反跳性過度分泌、ECL 引起的胃息肉、胃癌、食管癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、甲狀腺 癌、焦慮癥和阿片制劑誘發(fā)的痛覺缺失，該方法包括給予有需要的受 治療者治療有效量的權(quán)利要求14的化合物。
23. —種治療由促胃液素或縮膽嚢素受體介導(dǎo)的疾病的方法，該 方法包括給予有需要的受治療者治療有效量的權(quán)利要求17的組合物。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述由促胃液素或縮膽嚢素受體介 導(dǎo)的疾病選自胃腸潰瘍、消化不良、反流性食管炎、糜爛性胃食管反 流病、非糜爛性胃食管反流病、佐林格-埃利森綜合征、巴雷特食管、 ECL細胞增生、反跳性過度分泌、ECL引起的胃息肉、胃癌、食管癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、曱狀腺癌、焦慮癥和阿片制劑誘發(fā)的痛 覺缺失。
25. —種治療選自以下疾病的方法胃腸潰癡、消化不良、反流 性食管炎、糜爛性胃食管反流病、非糜爛性胃食管反流病、佐林格-埃利森綜合征、巴雷特食管、ECL細胞增生、反跳性過度分泌、ECL 引起的胃息肉、胃癌、食管癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、甲狀腺 癌、焦慮癥和阿片制劑誘發(fā)的痛覺缺失，該方法包括給予有需要的受 治療者治療有效量的權(quán)利要求17的組合物。
26. —種制備下式化合物3-(3-氨基-苯基)-2H-[l,2,4]噁二唑-5-酮 的方法該方法包括對2-氨基-千腈進行保護，得到相應(yīng)的式(L)化合物，其中Pg'為 合適的氮保護基；NHOH(LI) NH在有機溶劑中，使式(L)化合物與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(LI) 化合物；NHOH(LI) NH在有機溶劑中，使式(LI)化合物與l，l-羰基二咪唑反應(yīng)，得到相 應(yīng)的式(LII)化合物；<formula>formula see original document page 24</formula>使式(LII)化合物脫保護，得到3-(3-氨基-苯基)-2H-[l,2，4]噁二唑-酮<
27.權(quán)利要求26的方法，其中Pg'為叔丁氧基-羰基-
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并[e][1，2，4]三氮雜-2-酮衍生物新的制備方法，用于制備促胃液素和縮膽囊素受體配體。
文檔編號C07D255/04GK101304982SQ200680042057
公開日2008年11月12日 申請日期2006年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者A·F·阿布德爾-馬吉德, F·維拉尼, J·科恩, L·安扎洛恩, S·梅爾曼 申請人:詹森藥業(yè)有限公司