專利名稱：作為EphB和VEGFR2激酶抑制劑的吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸類化合物的制作方法
作為EphB和VEGFR2激酶抑制劑的吡唑并[l，5-a吡啶-3-曱酸類化合物本發(fā)明涉及吡唑并l，5-al吡啶-3-曱酸類化合物、其用于治療對蛋白激 酶調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病的應(yīng)用或在制備用于治療所述疾病的藥物制劑中的應(yīng) 用、包含所述化合物和可藥用載體的藥物制劑，尤其是用于所述疾病的藥 物制劑、用于治療動物或人體，尤其是用于治療所述疾病的所述化合物、 治療動物或人體的方法，其包括給動物或人施用所述化合物、以及制備所 述化合物的方法，其中在提及化合物的各種情況中，提及的化合物可以以 該化合物本身和/或鹽(優(yōu)選可藥用鹽)的形式存在。術(shù)語"蛋白激酶"定義了 一類具有酶活性的蛋白，其中可分為受體型激 酶和非受體型激酶以及酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。就其所處的位置而 言，可分為核、細(xì)胞質(zhì)和膜相關(guān)激酶。許多膜相關(guān)酪氨酸激酶同時也是生 長因子的受體。就其催化活性而言，蛋白激酶(PK)是催化細(xì)胞內(nèi)蛋白特定的絲氨酸、 蘇氨酸或酪氨酸殘基的磷酸化的酶。這種底物蛋白的翻譯后修飾通常以分 子開關(guān)的形式進(jìn)行，其代表了一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、活化和/或分化的步驟。 已經(jīng)在一些疾病狀態(tài)中觀察到了異?；蜻^度或更一般地為不恰當(dāng)?shù)腜K活 性，所述疾病狀態(tài)包括良性和惡性增殖病癥。在許多情況中，可通過利用 PK抑制劑來對疾病進(jìn)行體內(nèi)和體外治療。過去數(shù)年來，已經(jīng)了解了 Eph受體酪氨酸激酶及其配體——Ephrins的 基本作用。已經(jīng)根據(jù)其對受體的親合力對一些不同的Eph受體進(jìn)行了編目 并將其分組成EphA或EphB亞類。已經(jīng)鑒定了至少8種是膜蛋白的Ephrins， 其為甘油磷脂酰肌醇(GPI)-連接型(ephrinA)或跨膜(ephrinB)型。Eph受體 及其配體之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)似乎局限于細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸的部位。接觸的結(jié) 果是誘導(dǎo)了細(xì)胞間一些相互的雙向事件。認(rèn)為Ephrins及其受體在某些部位13的表達(dá)對空間十分受限的細(xì)胞位置的組織模式化(patterning)和組構(gòu)有影 響。其中的一些具體影響包括改變細(xì)胞遷移、粘附和體節(jié)形成。EphB4 (也被稱為HTK)及其配體ephrinB2 (HTKL)在血管網(wǎng)絡(luò)的建立 和確定中起著重要作用。EphB4在靜脈上皮上特異性表達(dá)，而在血管形成 早期，ephrinB2在動脈內(nèi)皮細(xì)胞上特異性和相反地表達(dá)。機能障礙的基因 導(dǎo)致了小鼠胚胎的致死性，在ephrinB2或EphB4有缺陷的情況中，胚胎在 形成毛細(xì)血管連接方面表現(xiàn)出相同的缺陷。在胚胎發(fā)生期間，二者都在血 細(xì)胞生成和血管建立的第一部位上進(jìn)行表達(dá)。已經(jīng)確定了其對于適當(dāng)造血、 內(nèi)皮、成血管細(xì)胞和原始中胚層發(fā)育有重要作用。EphB4缺乏使得胚胎干 細(xì)胞中胚層分化結(jié)果被改變。EphB4在乳房組織中的異位表達(dá)使得乳房結(jié) 構(gòu)體系混亂、組織功能異常和有惡性化傾向(參見例如N. Munarini等人，J. Cell. Sci.115, 25-37(2002))。由這些數(shù)據(jù)和其它數(shù)據(jù)，推斷在惡性腫瘤形成 中可能涉及不恰當(dāng)?shù)腅phB4表達(dá)，因此，預(yù)期抑制EphB4是對抗惡性肺瘤 例如癌癥等的一種手段。在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的酪氨酸激酶c-Src的組成型表達(dá)的病毒形式c-Src(得自 Rous Sarcoma病毒， 一種逆轉(zhuǎn)錄病毒)是Src蛋白酪氨酸激酶的不恰當(dāng)表達(dá) 如何導(dǎo)致基于轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的惡性腫瘤的一個實例。抑制Src蛋白酪氨酸激酶 使得可抑制例如結(jié)締組織腫瘤中的轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞的失控生長。因此，預(yù) 期抑制c-Src或其纟務(wù)飾或突變形式對增殖性疾病的治療具有有益影響。已知VEGFR (血管內(nèi)皮生長因子受體)參與了血管生成初起的控制。 因為實體瘤尤其依賴于良好的血液供應(yīng)，因此，在該類腫瘤的治療中，正在對抑制VEGFR并由此抑制血管生成進(jìn)行臨床研究，并且表現(xiàn)出了一些 有希望的結(jié)果。VEGF在白血病和淋巴瘤中也是主要的參與者，其在許多 惡性實體瘤中高度表達(dá)，與惡性疾病的進(jìn)程聯(lián)系緊密。表達(dá)VEGFR-2 (KDR)的腫瘤的實例有肺癌、乳癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、 惡性胸膜間皮瘤和黑素瘤。除其血管生成活性外，VEGFR的配 體——VEGF還可通過對腫瘤細(xì)胞的直接促存活(pro-survival)作用促進(jìn)腫 瘤生長。還有許多疾病與失控的血管生成有關(guān)，例如下述疾病。14在患有慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)的患者中觀察到fl6/原癌基因轉(zhuǎn)化 成癌基因。染色體易位將染色體22上的6"基因連接到染色體9的^/基因 上，從而產(chǎn)生了費城染色體。所產(chǎn)生的融合蛋白具有與Abl酪氨酸蛋白激酶 的羧基末端相連的Bcr蛋白的氨基末端。結(jié)果，Abl激酶結(jié)構(gòu)域被不適當(dāng)?shù)?激活，驅(qū)動了骨髓中造血細(xì)胞克隆的過度增殖。已經(jīng)表明用活性成分 GleevecTM或Glivec⑧(Novartis的商標(biāo)，該融合蛋白的抑制劑)抑制這種酪氨 酸激酶是十分有效的CML療法。因此，可以驗證Abl酪氨酸激酶的不充分 表達(dá)可治療惡性腫瘤、尤其是白血病的一般觀念。但是，迄今為止，用作蛋白激酶抑制劑的許多化合物缺乏特異性、具 有不希望的副作用(該副作用是由于不利的對一種以上類型的蛋白激酶的 抑制特性造成的)、由于特異性太高而缺乏效力、僅對某些疾病有效、在給 藥期間產(chǎn)生耐受性和/或類似的不可取性質(zhì)。因此，本發(fā)明所要解決的問題是由于有大量的蛋白激酶抑制劑和多 種增殖性疾病及其它與蛋白激酶相關(guān)的疾病以及由于對某些療法形成耐受 性，因此一直需要提供可用作蛋白激酶抑制劑并因此可用于治療這些與蛋 白酪氨酸激酶如絲氨酸/蘇氨酸和/或優(yōu)選的PTK(蛋白酪氨酸激酶)相關(guān)的 疾病的新化合物類型。所需的是藥學(xué)上有利的抑制蛋白激酶，尤其是PTK 的新化合物，其尤其是具有有利的性質(zhì)如對有限組或甚至單一的蛋白激酶 具有高親合力和/或選擇性、在已經(jīng)對不同類型化合物耐受的情況中有效、 對特定組的激酶具有有用的親合性。即，需要能解決上述問題或其它問題 的新的蛋白激酶抑制劑。已經(jīng)描述了某些4-取代的亞肼基吡唑并嗜啶類化合物可用作用于治療 糖尿病以及與TIE-2激酶相關(guān)的疾病的GSK3激酶抑制劑，見WO 04/009602、 WO 04/009596或WO 04/009597。另一方面，已經(jīng)描述了某些 作為p38-抑制劑的?；?或?；被?取代的芳基氨基-吡唑并嗜啶類化合 物，參見WO 03/099280。本發(fā)明的一般描述現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的吡唑并[l，5-a吡啶-3-曱酸化合物可用 于抑制許多可能參與由營養(yǎng)因子介導(dǎo)的信號傳遞和涉及該蛋白激酶活性的 疾病表現(xiàn)(例如增殖性(例如腫瘤)生長)的蛋白激酶，尤其是蛋白酪氨酸激酶 的典型實例，尤其是選自下面的激酶族src激酶，尤其是c-src激酶、VEGF-受體激酶(例如KDR和Flt-l)、 RET-受體激酶和/或Ephrin受體激酶，例 如EphB2激酶、EphB4激酶或相關(guān)激酶，此外，還有abl激酶，尤其是 v-abl或c-abl激酶、b-raf (V599E)、 EGF受體激酶或EGF族的其它激酶， 例如HER-1或c-erbB2激酶(HER-2)、Flt誦3、Ick、fyn、c-erbB3激酶、c-erbB4 激酶；PDGF-受體酪氨酸蛋白激酶族的成員，例如PDGF-受體激酶、CSF-1 受體激酶、Kit-受體激酶(c-Kit)、 FGF-受體激酶，例如FGF-R1、 FGF-R2、 FGF誦R3、 FGF-R4、 c-Raf、酪蛋白激酶(CK-1、 CK畫2、 G-CK)、 Pak、 ALK、 ZAP70、 Jakl、 Jak2、 Axl、 Cdkl、 cdk4、 cdk5、 Met、 FAK、 Pyk2、 Syk、 Tie-2、胰島素受體激酶(Ins-R)、胰島素樣生長因子的受體激酶(IGF-1激酶) 和/或另一些絲氨^/蘇氨酸激酶，例如蛋白激酶C(PK-C)、 PK-B、 EK-B 或cdc激酶，如CDK1、以及這些激酶中任何一種或多種的突變(例如組成 活化)形式(例如Bcr-Abl、 RET/MEN2A、 RET/MEN2B、 RET/PTC1-9或 b-raf(V599E))。所有這些和其它蛋白激酶都在包括人細(xì)胞在內(nèi)的哺乳動物 細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中起一定的作用。尤其是發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞Eph4B激酶非 常有效。由于這些活性，本發(fā)明的化合物可用于治療對蛋白激酶調(diào)節(jié)有響應(yīng)的 疾病，例如尤其是與該類激酶的活性異常(例如不可調(diào)的、失控的或組成性 活性)或活性過度有關(guān)的疾病，尤其是所提到的那些疾病，并且尤其是所提 到的優(yōu)選的那些疾病。本發(fā)明的詳細(xì)描述在第一個實施方案中，本發(fā)明涉及游離或鹽形式的式(I)的化合物其中Rl是氫、卣素、氨磺?；-d—4烷基氨磺?；?、N，N-二-d.4烷基氨磺?；?、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代 或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基；R2和R3彼此獨立地是氫、卣素、Cw烷基、三氟曱基、C^-烷氧基 或氰基，X" X2、 X3和X4是CH或者其中最多兩個可以是N; D是N(R6)(優(yōu)選的)、O或S，其中R6是氫、酰基或未被取代或被取代的烷基， Y義O、 S、 NH、 CH2、 N=CH、 CHHV或CH-CH; Y2是C或者，如果Ra不存在，則其(也)可以是N; Ra是-如果Y2是N且R1是具有5個或更多碳原子的未被取代的烷基、被 取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的 環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基的話，其不存在，或者，-如果Y2是C且R1是具有5個或更多碳原子的未被取代的烷基、被 取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的 環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基的話，是氫，畫或者如果Y2是C且R1是氫、鹵素、Cw國烷基、氨磺?；?、N-d-4 烷基氨磺?；?、N，N-二-CL4烷基氨磺?；⒒蛭幢蝗〈姆蓟?的話，是式IA的部分<formula>formula see original document page 18</formula>其中虛線表示與式I分子的其余部分(用波浪線所示)結(jié)合的 鍵，A是C(-0)隱N(R4)或N(R4)-C(=0)，其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基， Z!是O、 S、 NH、 CH2、 CH=N、 N=CH或CH=CH， Z2是氮或CH， Z3是CH或N，出現(xiàn)的各Rs彼此獨立地是一種取代基，且 n是0、 l或2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如下的游離形式或鹽形式的式I化 合物，其中Rl是氬、鹵素、氨磺?；?、N-Cw烷基氨磺?；?、N,N-二-d.4烷基氨 磺酰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、或未被取 代或被取代的雜環(huán)基；R2和R3彼此獨立地是氫或Q-4-烷基，X" X2、 X3和X4是CH;D是N(R6)(優(yōu)選的)、O或S， 其中R6是氫、?；蛭幢蝗〈騼羝と〈耐榛?，Yi是O、 S、 NH、 CH2、 N=CH、 CH=N或CH=CH;Y2是C;Ra是-如果R1是具有5個或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的 烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的環(huán)烷基 或未被取代或被取代的雜環(huán)基的話，是氬， 畫或者，如果R1是氫、卣素、d—4-烷基、氨磺?；?、N-Cw烷基 氨磺?；?、N，N-二-d—4烷基氨磺?；?、被取代或未被取代的芳 基的話，是式IA的部分，A是C(-0)畫N(R4)或N(R4)-C(=0)，其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基， Z義O、 S、 NH、 CH2、 CH=N、 N=CH或CH=CH， Z2是氮或CH， Z3是CH或N，出現(xiàn)的各R5彼此獨立地是一種取代基，且 n是0、 l或2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如下的游離形式或鹽形式的式I化 合物，其中Rl是氬、N，N-二-d-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的芳基； R2和R3彼此獨立地是氫或Q,烷基， Xp X2、 X3和X4是CH或者其中最多兩個可以是N; D是N(R6)(優(yōu)選的)、O或S，其中R6是氫、酰基或未被取代或被取代的烷基， Y是0、 S、 NH、 CH2、 N=CH、 CH=N或CH=CH; Y2是C; Ra是-如果R1是具有5個或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的 烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的環(huán)烷基 或未被取代或被取代的雜環(huán)基的話，是氫，-或者，如果R1是氫、N，N-二-C,-4烷基氨磺酰基、或未被取代或 被取代的芳基的話，是式IA的部分，A是C^O)陽N(R4)或N(R4)-C(=0)，其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基， Z!是O、 S、 NH、 CH2、 CH=N、 N=CH或CH=CH， Z2是氮或CH， Z3是CH或N，出現(xiàn)的各Rs彼此獨立地是一種取代基，且 n是0、 l或2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如下的游離形式或鹽形式的式I化 合物，其中Rl是氫、N，N-二-d-4烷基氨磺?；⑽幢蝗〈虮蝗〈谋交?； R2和R3彼此獨立地是氫或d卞烷基， Xp X2、 X3和X4是CH或者其中最多兩個可以是N; D是N(R6)(優(yōu)選的)、O或S，其中R6是氫、酰基或未被取代或被取代的烷基， Yi是O、 S、 NH、 CH2、 N=CH、 CH=N或CH=CH; Y2是C; Ra是-如果R1是未被取代或被取代的苯基的話，是氫， -或者，如果R1是氫、N,N-二-CL4烷基氨磺?；蛭幢蝗〈谋?基的話，是式IA的部分，A是C(-0)畫N(R4)或N(R4)-C(=0)，其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基， Z!是O、 S、 NH、 CH2、 CH=N、 N=CH或CH=CH， Z2是氮或CH， Z3是CH或N，出現(xiàn)的各Rs彼此獨立地是一種取代基，且 ii是O、 l或2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如下的游離形式或鹽形式的式I化 合物，其中Rl是氬、N，N-二-d-4烷基氨磺?；?、未被取代或被取代的苯基；R2和R3彼此獨立地是氫或Cw烷基，Xp X2、 X3和X4是CH;D是NH，Yi是CH=CH;Y2是C;Ra是-如果R1是被取代的苯基的話，是氫，-或者，如果R1是氫、N，N-二-C"烷基氨磺?；蛭幢蝗〈谋?基的話，是式IA的部分，A是C(-0)-N(R4)或N(R4)-C(=0)，其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基， Zi是O、 S、 NH、 CH2、 CH=N、 N=CH或CH=CH， Z2是氮或CH， Z3是CH或N，出現(xiàn)的各Rs彼此獨立地是一種取代基，且 n是0、 l或2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如下的游離形式或鹽形式的式I化 合物，其中Rl是氫、N，N-二-d-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的苯基，R2和R3彼此獨立地是氫或Q-4-烷基，X!、 X2、 X3和X4是CH;D是NH,YACH=CH;Y2是C;Ra是21-如果R1是被取代的苯基的話，是氬，-或者，如果R1是氫、N,N-二-CL4烷基氨磺?；蛭幢蝗〈谋?基的話，是式IA的部分，A是C(=0)NH或NH-C(=0)， Z！是CH=CH， Z2是CH， Z3是CH，出現(xiàn)的各R5彼此獨立地是一種取代基，且 n是0、 l或2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如下的游離形式或鹽形式的式I化 合物，其中Rl是氫或被取代的苯基，R2和R3彼此獨立地是氫或Cw烷基，X2、 X3和X4是CH; D是NH，是CH=CH; Y2是C; Ra是-如果R1是被取代的苯基的話，是氫，-或者如果R1是氫或未被取代的苯基的話，是式IA的部分，A是C(=0)-NH或NH-C(=0)，Z是CH=CH,Z2是CH,Z3是CH，出現(xiàn)的各Rs彼此獨立地是一種取代基，且 ii是O、 l或2。本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用的鹽用于治療對蛋白激酶調(diào)節(jié)有 響應(yīng)的疾病的應(yīng)用，所述疾病尤其是動物或優(yōu)選人的疾病，尤其是對一種或多種"本發(fā)明的一般描述"下所述的蛋白酪氨酸激酶(PTK)的抑制有響應(yīng) 的疾病，所述激酶更尤其是選自下面激酶族的一種或多種PTK: src激酶， 尤其是c-src激酶、VEGF-受體激酶(例如KDR和Flt-l)、 RET-受體激酶 或Ephrin受體激酶，例如EphB2激酶、EphB4激酶或相關(guān)激酶、或其突 變(例如組成活化或部分或完全失控的)形式。本發(fā)明還涉及式I的化合物或其(優(yōu)選可藥用的)鹽在制備用于治療所 述疾病的藥物制劑中的應(yīng)用；包含式I的化合物或其可藥用的鹽和至少一 種可藥用載體的藥物制劑，尤其是用于治療所述疾病的藥物制劑；用于治 療動物或人體，尤其是用于治療前面段落所述疾病的式I的化合物或其可 藥用的鹽；治療動物或人體的方法，其包括給動物或人，尤其是需要該類 治療的動物或人施用治療所述疾病有效量的式I的化合物或其可藥用的 鹽；以及制備式I的化合物或其(優(yōu)選可藥用的)鹽的方法。在式I中，獨立、集合或者以其任何組合或亞組合形式優(yōu)選下面的含義在本文中，除非特別說明，否則上下文中所用的一般術(shù)語或符號具有 下面的含義術(shù)語"低級"或"d-CV，定義了一種具有高至并最多包括7個，尤其是高 至并最多包括4個碳原子的部分，所述部分是支鏈(分支一次或多次)或直鏈 的。低級或d-CV烷基例如是正-戊基、正-己基或正-庚基或優(yōu)選的C廣C4-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、仲-丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基。在低級鏈烯基或低級炔基的情況中，低級優(yōu)選地指"C2-C7，，-，或者更優(yōu)選地指"C2-Cr"。鹵代或卣素優(yōu)選地是氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選地是氟、氯或溴。 未被取代或被取代的烷基優(yōu)選地是CrC2。-烷基，更優(yōu)選地是低級烷 基，例如甲基、乙基或丙基，其可以是直鏈的或者可以分支一次或多次(前 提是碳原子數(shù)允許)并且未4皮取代或被一個或多個，優(yōu)選最多三個獨立地選 自下述的取代基所取代未被取代或如下所述那樣被取代的雜環(huán)基，尤其 是吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、被氨基或N-單-或N，N-二-[低級烷基、苯基和/或苯基-低級烷基l-氨基取代的哌啶-l-基、通過環(huán)碳原子結(jié)合的未被取代或N-低級烷基取代的哌-狄，如l-異丙基-哌啶-4-基、哌溱-l-基、低級烷基 哌嗪-l-基，如4-(甲基、乙基或異丙基)-哌噪-l-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基；未被取代或如下面所定義的那樣被取代的環(huán)烷基、未被取代或如下面 所定義的那樣被取代的芳基，尤其是苯基或萘基；或低級鏈烯基、低級炔 基、卣素、羥基、低級烷氧基、低級-烷氧基-低級烷氧基、(低級-烷氧基)-低級烷氧基-低級烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低級烷氧基，如 芐氧基；氨基-低級烷氧基、低級-烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝 基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正-丙氧基羰基、異 -丙氧基羰基或叔-丁氧基羰基；苯基-或萘基-低級烷氧基羰基，如千氧基羰 基；低級烷?；?，如乙酰基、苯甲?；?、萘甲?；?、氨基曱酰基、N-單-或 N，N-二取代的氨基曱?；鏝-單-或N，N-二取代的氨基曱?；?，其中所 述取代基選自低級烷基和羥基-低級烷基；脒基、胍基、脲基、巰基、低級 烷硫基、苯辟u基或萘硫基、苯基-或萘基-低級烷硫基、低級烷基-^5克基、 低級烷基-萘硫基、卣代-低級烷基巰基、低級烷基亞磺?；?、苯基-或萘基-亞磺酰基、苯基-或萘基-低級烷基亞磺酰基、低級烷基-苯基亞磺酰基、低 級烷基-萘基亞磺?；?、磺基、低級鏈烷烴磺?；⒈交?或萘基-磺?；?、 苯基-或萘基-低級烷基磺?；?、低級烷基苯基磺?；⒇沾?低級烷基磺酰 基，如三氟甲磺?；?；磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基、N-單-或N，N-二-[低 級烷基、苯基和/或苯基-低級烷基l-氨基，如N,N-二甲基氨基、N，N-二乙基-氨基、3-[N-(N，N-二甲基氨基)-丙基氨基、2-[N-(N，N-二甲基氨基)-乙基氨基 或N-(N，N-二曱基氨基)-曱基氨基；其中作為取代基或被取代烷基的取代基 的一部分的上述各苯基或萘基(也包括位于苯氧基或萘氧基中的苯基或萘 基)本身未被取代或^f皮一個或多個，例如最多3個，優(yōu)選1或2個獨立地選 自下述的取代基所取代卣素，尤其是氟、氯、溴或碘、囟代-低級烷基， 如三氟甲基、羥基、低級烷氧基、氨基、N-單-或N,N-二-(低級烷基、苯基、 萘基、苯基-低級烷基和/或萘基-低級烷基)-氨基、硝基、羧基、低級-烷氧 基羰基、氨基甲?；?、氰基和/或氨磺酰基。式I中的Rl尤其優(yōu)選地是低級烷基、氨基-低級烷基，如3-氨基丙基、2-氨基乙基或2-氨基甲基、N-單-或N，N-二-(低級烷基、苯基和/或苯基-低級烷基)-氨基-低級烷基，如 3-(N，N-二曱基氨基)-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(]\，1\-二曱基氨基)-乙基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、N，N-二甲基氨基甲基或N，N-二乙基氨基 甲基、吡咯烷-l-基-低級烷基、哌啶-l-基-低級烷基、1-低級烷基哌啶-4-基-低級烷基、4-[N-單-或N，N-二-(低級烷基、苯基和/或苯基-低級烷基)-氨基-哌啶-l-基、哌溱-l-基-低級烷基，如哌噪-l-基-甲基、4-低級烷基哌溱-l-基 -低級烷基，如4-(曱基、乙基或異丙基)-哌溱-l-基-曱基或(嗎啉-4-基或硫代 嗎啉_4_基)_低級烷基。具有5或更多個碳原子的烷基尤其是Cs-C2o-烷基。 發(fā)現(xiàn)尤其是就與活性酶構(gòu)象結(jié)合而言，當(dāng)式I中的Ra不存在或者是(如果 Y2是C)氫時&優(yōu)選地是Cs-C2。-烷基或被取代的d-C2。-烷基?；蛘?，發(fā) 現(xiàn)尤其是就與無活性的酶構(gòu)象結(jié)合而言，當(dāng)式I中的Y2是C且Ra是上面 所示的式IA部分時，Ri優(yōu)選地是d-C4-烷基或者尤其是氫。未被取代或被取代的芳基優(yōu)選地是具有不超過20個碳原子，尤其是不 超過16個碳原子的不飽和碳環(huán)系統(tǒng)，其優(yōu)選地是單-、二-或三環(huán)，其未被 取代，或者，在被取代的芳基的情況中，其優(yōu)選地被一個或多個，優(yōu)選最 多三個，例如一個或兩個獨立地選自下述的取代基所取代苯基、萘基、 苯基-或萘基-低級烷基，如節(jié)基；羥基-低級烷基、如羥基甲基；低級-烷氧 基-低級烷基、(低級-烷氧基)-低級烷氧基-低級烷基、低級烷?；?低級烷基、 卣代-低級烷基，如三氟甲基；苯氧基-或萘氧基-低級烷基、苯基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，如爺氧基-低級烷基；低級烷氧基-羰氧基-低級烷 基，如叔-丁氧基羰氧基-低級烷基；苯基-或萘基-低級烷氧基羰氧基-低級烷 基，如芐氧基羰氧基-低級烷基；氰基-低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、 低級烷?；缫阴；回账?、羥基、低級烷氧基，如甲氧基、低級-烷氧 基-低級烷氧基、(低級-烷氧基)-低級烷氧基-低級烷氧基、苯氧基、萘氧基、 苯基-或萘基-低級烷氧基，如節(jié)氧基；氨基-低級烷氧基、低級-烷酰氧基、 苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、氨基、單-、二-或三-取代的(在后一種情 況中被季銨化并且荷正電)氨基，其中所述氨基取代基獨立地選自低級烷基、低級烷?；?、低級鏈烷烴磺酰基，如甲磺?；?、苯基、萘基、苯基-低級烷基和萘基-低級烷基；氰基、羧基、低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰 基、正-丙氧基羰基、異-丙氧基羰基或叔-丁氧基羰基；苯基-或萘基-低級烷 氧基羰基，如芐氧基羰基；苯甲酰基、萘?xí)貂；?、氨基甲酰基、N-單-或 N，N-二取代的氨基曱?；鏝-單-或N，N-二取代的氨基甲?；?，其中所 述取代基選自低級烷基和羥基-低級烷基；脒基、胍基、脲基、巰基、低級 烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-低級烷硫基、低級烷基-苯硫基、 低級烷基-萘硫基、囟代-低級烷基巰基、低級烷基亞磺?；?、苯基-或萘基-亞磺酰基、苯基-或萘基-低級烷基亞磺?；?、低級烷基-苯基亞磺酰基、低 級烷基-萘基亞磺?；?、磺基、低級鏈烷烴磺?；?、苯基-或萘基-磺酰基、 苯基-或萘基-低級烷基磺?；⒌图壨榛交酋；⒇沾?低級烷基磺酰 基，如三氟甲磺酰基；磺酰氨基、苯磺酰氨基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、 被氨基或N-單-或N,N-二-[低級烷基、苯基和/或苯基-低級烷基)-氨基取代 的哌啶-l-基、通過環(huán)碳原子結(jié)合的未被取代或N-低級烷基取代的哌咬基， 如l-異丙基-哌啶-4-基、p底，秦-1-基、低級烷基艱，秦-l-基，如4-(曱基、乙基 或異丙基)-哌嗪-l-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基;其中作為取代基或被取代 芳基取代基的 一部分的上述各苯基或萘基(也包括位于苯氧基或萘氧基中 的苯基或萘基)本身未被取代或被一個或多個，例如最多3個，優(yōu)選1或2 個選自下述的取代基所取代卣素，尤其是氟、氯、溴或碘、囟代-低級烷 基，如三氟甲基、羥基、低級烷氧基、氨基、N-單-或N，N-二-(低級烷基、 苯基、萘基、苯基-低級烷基和/或萘基-低級烷基)氨基、硝基、羧基、低級 -烷氧基羰基、氨基甲?；?、氰基和/或氨磺?；?。未被取代或被取代的芳 基(尤其是就式I中的Rl而言)優(yōu)選地是未被取代或被下述取代基取代的苯 基卣素、更優(yōu)選低級烷氧基、硝基、氨基、低級烷酰基氨基、N-低級鏈 烷烴磺?；被?，如甲磺酰基氨基、N-單-、N，N-二-或N，N，N-三-(低級烷 基、苯基和/或苯基-低級烷基)-氨基(后者相當(dāng)于季氨基=季銨)、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、被氨基或N-單-或N，N-二-[低級烷基、苯基和/或苯基-低級 烷基)-氨基取代的哌啶-l-基、通過環(huán)碳原子結(jié)合的未被取代或N-低級烷基取代的哌咬基，如l-異丙基-哌咬-4-基、哌溱-l-基、低級烷基派溱-l-基， 如4-(甲基、乙基或異丙基)-哌溱-l-基、d-7烷氧基-羰基-旅溱-l-基，例如 叔-丁氧基羰基-哌，秦-l-基、環(huán)烷氧基-羰基-派溱-l-基、芳氧基羰基-哌嗪-l-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基。芳基優(yōu)選地是苯基。被取代的芳基，例如被取代的苯基優(yōu)選地被1或2個下面的取代基所 取代Cw-烷氧基，例如C^-烷氧基、嗎啉-4-基、N，N-二-Cw-烷基氨基， 例如N，N-二-d-4-烷基氨基、d.7烷氧基-羰基-哌，秦-l-基，例如叔-丁氧基羰 基-哌喚-l-基、環(huán)烷氧基-羰基-哌溱-l-基、芳氧基羰基-哌漆-l-基。在未被取代或被取代的環(huán)垸基中，環(huán)烷基優(yōu)選地是具有3至16個，優(yōu) 選3至9個環(huán)碳原子的飽和單-或二環(huán)經(jīng)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，并且被一個或多個，優(yōu)選一至三個獨立地選自 關(guān)于被取代的芳基所述的取代基所取代或者未被取代(是優(yōu)選的)。未凈皮取代或被取代的雜環(huán)基優(yōu)選地是不飽和、飽和或部分飽和的雜環(huán) 基團，并且其是單環(huán)或者在本發(fā)明的廣義上而言，是二環(huán)或三環(huán)的；具有 3至24個環(huán)原子，更優(yōu)選地具有4至16個環(huán)原子，最優(yōu)選地具有4至10 個環(huán)原子；其中一個或多個，優(yōu)選一至四個，尤其是一個或兩個碳環(huán)原子 被選自氮、氧和硫的雜原子所代替，結(jié)合環(huán)優(yōu)選地具有4至12，尤其是5 至7個環(huán)原子；該雜環(huán)基團(雜環(huán)基)未被取代或^L一個或多個，尤其是1 至3個獨立地選自上面"被取代的芳基"下所定義的取代基所取代；并且該 雜環(huán)基尤其是選自環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丙烷基、1，2-氧硫雜 環(huán)戊基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯 并吹喃基、苯并吹喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、p比咯啉基、吡咯 烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡溱基、吡唑烷基、噻 唑基、異噻唑基、二噻唑基、嚅唑基、異哺唑基、吡咬基、吡*基、嘧啶 基、哌咬基、p底溱基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、(S-氧代或S，S-二氧 代)-硫代嗎啉基、吲嗪基、異吲咮基、3H-吲咮基、吲哚基、苯并咪唑基、 cumaryl、丐l唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-壹噪基、異會啉基、奮 啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫奮啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噢吩基、二苯并瘞吩基、酞溱基、萘淀基、喹喔啉基(quinoxalyl)、會哇啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶咬基、咔唑基、卩-咔啉基、菲咬基、吖咬基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪 基、吩瘞溱基、吩哺嗪基、色烯基、異色滿基和色滿基，這些基團各自未 被取代或被一至兩個選自低級烷基，尤其是曱基或叔-丁基、低級烷氧基， 尤其是甲氧基，和鹵素，尤其是溴或氯的基團所取代。 Xp X2、 X3和X4優(yōu)選地都是CH。?；鶅?yōu)選地是選自通過羰基(-C(-0)-)或磺?；?-S^O)2-)基團被連接 到式I分子的其余部分上的未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代部分，其各自優(yōu)選地如上所述，即，其是一種得自有機羧酸或磺酸的部分。 優(yōu)選的是烷?；?，尤其是低級烷酰基，例如乙酰基、丙?；蚨□；?、苯 曱?；?=苯基羰基)、萘?xí)貂；?=萘基羰基)、苯基-d-CV烷基羰基、萘基 -d-CV烷基羰基、苯基磺酰基或低級鏈烷烴磺?；渲凶鳛轷；母鞯?級烷酰基或作為?；囊徊糠直惶峒暗母鞅交蜉粱幢蝗〈虮灰粋€或 多個，例如最多3個，優(yōu)選1或2個獨立地選自下述的取代基所取代鹵 素，尤其是氟、氯、溴或碘、囟代-低級烷基，如三氟曱基、羥基、低級烷 氧基、氨基、N-單-或N，N-二-(低級烷基、苯基、萘基、苯基-低級烷基或 萘基-低級烷基)氨基、硝基、羧基、低級-烷氧基羰基、氨基甲?；⑶杌?和/或氨磺?；?yōu)選低級烷?；?、苯甲酰基、苯基磺酰基或甲苯磺?；i優(yōu)選地是N-CH、 CH-N或最優(yōu)選地是CH-CH。Y2是C(碳)或者(如果Ra不存在)可以是N ，其是指Y2-Ra可以是C(Ra) 或N， Y2優(yōu)選地是C。在上面所示的式IA部分中，"虛線表示與式I分子的其余部分(用波浪 線所示)結(jié)合的鍵"是指虛線相當(dāng)于結(jié)合式I的Ra的鍵。未被取代或被取代的烷基R4可以是上面所定義的未被取代或被取代 的烷基；優(yōu)選的是低級烷基或苯基-低級烷基。4優(yōu)選地是CBHV或NK:H或者更優(yōu)選地是CH二CH (由此形成一種 六元環(huán))。Z2和Z3各自優(yōu)選地是CH。取代基R5(如果存在的話，即，如果n是l或2)優(yōu)選獨立地選自上面 關(guān)于被取代的芳基所述的取代基；尤其是選自低級烷基、卣素、卣代-低級 烷基，如三氟曱基低級烷?；缫阴；?；羥基、低級烷氧基，如甲氧基、 硝基、氨基、單-或二-取代的氨基，其中氨基取代基獨立地選自低級烷基 和低級烷酰基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基。例如甲氧基羰基、氨基甲 酰基、N-單-或N，N-二-(低級烷基)-取代的氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、 低級烷硫基、磺基、低級鏈烷烴磺?；突酋０被5優(yōu)選地是Cw-烷 氧基，更優(yōu)選地是d-4-烷氧基。符號n優(yōu)選地表示0或l。鹽尤其是式I化合物的可藥用鹽。在存在成鹽基團，如堿性或酸性基 團的情況中，可以形成這些鹽，其可以以至少部分解離的形式存在(例如在 pH為4至10的含水性環(huán)境中)，或者尤其是可以以固體形式被分離出來； 或者，在存在荷電基團(例如季銨)的情況中，也可以形成這些鹽一在后一 種情況中，與有機酸或無機酸(如下段中所定義)的陰離子形成酸鹽。該類鹽例如可以被形成為酸加成鹽形式，優(yōu)選由具有堿性氮原子的式I 化合物與有機酸或無機酸形成的鹽，尤其是可藥用的鹽。適宜的無機酸有 例如氫卣酸，如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機酸有例如羧酸、膦酸、磺 酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基 酸，如谷氨酸或天冬氨酸、馬來醉、羥基馬來酸、甲基馬來酸、苯甲酸、 甲磺酸或乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、 N-環(huán)己基氨基磺酸、N-曱基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機質(zhì) 子酸，如抗壞血酸。在存在荷負(fù)電基團如羧基或磺基的情況中，還可以是與堿形成的鹽， 如金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者是與氨或適宜的有機胺如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或雜環(huán) 堿，例如N-乙基-哌啶或N，N，-二曱基哌溱形成的銨鹽。當(dāng)在同 一分子中同時存在堿性基團和酸性基團時，式I的化合物還可以形 成內(nèi)鹽。對于分離或純化而言，還可以使用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯 酸鹽。對于治療應(yīng)用而言，僅使用可藥用的鹽或游離化合物(在適用的情況中 被包括在藥物制劑中)，并且因此優(yōu)選這些鹽。由于化合物的游離形式和其鹽形式(包括那些可用作中間體，例如用于 所述化合物或其鹽的純化或鑒定的中間體的鹽)之間的緊密關(guān)系，在上下文 中，在任何時候涉及"化合物，，(也包括起始材料和"中間體")，尤其是式I的 化合物時，在適宜和方便的情況中并且如果沒有另外的明確描述，則其應(yīng) 當(dāng)被理解為還涉及其一種或多種鹽或游離化合物與其一種或多種鹽的混合 物，其各自也包括式I化合物的任何溶劑化物、代謝前體如酯或酰胺，或者 任何一種或多種這些物質(zhì)的鹽。還可以獲得不同的晶形，并且本發(fā)明也包 括這些晶形。在化合物、鹽、藥物制劑、疾病、病癥等使用復(fù)數(shù)的情況中，也意味 著涉及單數(shù)的化合物、鹽、藥物制劑、疾病等，在使用"一種，，的情況中， 其指不定冠詞或者優(yōu)選指"一"。在一些情況中，本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個位于取代基中的 手性中心或者表現(xiàn)出其它不對稱性(導(dǎo)致產(chǎn)生對映異構(gòu)體)或者還可以以一 種以上立體異構(gòu)體的形式存在，例如由于存在一個以上手性中心或一個以 上不對稱中心或者由于存在使得出現(xiàn)Z/E (或順式-反式)異構(gòu)現(xiàn)象(非對映 異構(gòu)體)的環(huán)或雙鍵而以一種以上立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括兩種 或多種該類異構(gòu)體的混合物，如對映異構(gòu)體的混合物，尤其是外消旋物， 并且優(yōu)選純化的異構(gòu)體，尤其是純化的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的混 合物。式I的化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)并且可用于治療對蛋白激酶， 尤其是蛋白酪氨酸激酶(尤其是一種或多種上面"本發(fā)明的一般描述"下所定義的一種或多種蛋白激酶，最尤其是c-src激酶、VEGF-受體激酶(例如 KDR和Flt-l)、 RET-受體激酶和/或Ephrin受體激酶，例如EphB2激酶， EphB4激酶或相關(guān)激酶激酶)的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病，其中調(diào)節(jié)優(yōu)選地是指抑 制并且響應(yīng)是指疾病的進(jìn)程和/或其癥狀被減緩、終止或甚至反轉(zhuǎn)并且包括 完全或至少暫時治愈。術(shù)語"治療"尤其是包括預(yù)防(包括預(yù)防性治療)，例 如在觀察到了顯示其易于或可能易于形成疾病的突變或變化的患者中，或 者優(yōu)選地指所述疾病的治療性處理(非限制性地包括治標(biāo)、治愈、緩解癥狀、 減少癥狀、抑制疾病或癥狀、延遲進(jìn)程、激酶調(diào)節(jié)和/或激酶抑制)，所述 疾病尤其是任何一種或多種下面所述的疾病。本文中所用的術(shù)語"治愈"優(yōu)選地是指在治療涉及受體酪氨酸激酶(尤 其是失調(diào)的)活性的正在發(fā)生的事件中的功效。術(shù)語"預(yù)防"優(yōu)選地是指預(yù)防 涉及受體酪氨酸激酶活性失調(diào)的疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)。本文中所用的術(shù)語"進(jìn)程的延遲"尤其是指給處于所治療疾病前期或早 期的患者施用所述活性化合物，其中所述患者例如被診斷為處于相應(yīng)疾病 的前期形式或者所述患者處于一種情況中，例如在進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療的過程中 或者處于由意外事故造成的可能將形成相應(yīng)疾病的情況中，或者認(rèn)為例如 在不進(jìn)行治療的情況下會發(fā)生轉(zhuǎn)移。動物優(yōu)選地是溫血動物，更優(yōu)選地是哺乳動物。人(其通常也落入到通 用術(shù)語"動物"中)尤其是有患上下文所定義疾病風(fēng)險的患者或人(例如由于 一些突變或其它特性而有患病風(fēng)險)。在上下文提及術(shù)語"應(yīng)用"(作為動詞或名詞)(涉及式I的化合物或其可 藥用鹽的應(yīng)用)時，在適宜和方便時，如果沒有相反說明的的話，(如果在 上下文中沒有給出不同的表示或教導(dǎo))則其分別包括任何一種或多種本發(fā) 明下面的實施方案(如果沒有說明的話):在治療對蛋白(尤其是酪氨酸)激酶 調(diào)節(jié)(尤其是抑制)有響應(yīng)的疾病中的應(yīng)用、用于制備治療對蛋白激酶調(diào)節(jié) (尤其是抑制)有響應(yīng)的疾病的藥物組合物的應(yīng)用、在治療對蛋白激酶調(diào)節(jié) (尤其是抑制)有響應(yīng)的和/或增殖性疾病中使用一種或多種式I化合物的方 法、用于治療所述對蛋白激酶調(diào)節(jié)(尤其是抑制)有響應(yīng)的疾病的包含一種或多種式I化合物的藥物制劑、和用于治療所述對蛋白激酶調(diào)節(jié)(尤其是抑 制)有響應(yīng)的疾病的一種或多種式I的化合物。所治療的并且因此式I化合 物優(yōu)選"應(yīng)用"的疾病選自下面所述的對蛋白(尤其是酪氨酸)激酶調(diào)節(jié)(尤其 是抑制)有響應(yīng)(不僅指"依賴，，，也指"支持的"，還包括其中疾病對蛋白激病表現(xiàn)))的疾病，尤其是下述的增殖性疾病。在提及蛋白激酶的情況中，其是指任何類型的蛋白激酶，尤其是上面 "本發(fā)明的一般描述，，下所定義的這些激酶之一，更尤其是絲氨l蘇氨酸和 /或優(yōu)選蛋白酪氨酸激酶，最優(yōu)選一種或多種酪氨酸蛋白激酶，尤其是選自c-src激酶、VEGF-受體激酶(例如KDR和Flt-l)、 RET-受體激酶和/或 Ephrin受體激酶，例如EphB2激酶、EphB4激酶或相關(guān)激酶激酶，包括 任何一種或多種這些激酶的一種或多種改變或突變或等位形式(例如使各 原癌基因轉(zhuǎn)化成癌基因的這些形式，如組成活化的突變型，例如Bcr-Abl)。 尤其是包括異常高表達(dá)的、組成活化的或正常但是在患者其它調(diào)節(jié)機理的 給定情況中相對活動過度、和/或突變的形式。本發(fā)明化合物在蛋白激酶調(diào)節(jié)中的用途(尤其是作為抑制劑的用途)可 以用下面的用于上面優(yōu)選提及的蛋白激酶的試驗系統(tǒng)來證明在下面的典型實驗性測試系統(tǒng)的描述中，下面的縮寫具有如下含義: DMSO = 二甲基亞砜；DTT = 二石克蘇糖醇；EDTA =乙二胺四乙酸鹽； MOI =感染復(fù)數(shù)；PMSF =對-曱苯磺酰氟；Tris =三(羥基甲基)氨基甲 烷。如果沒有另外說明，則"抑制劑"是指所測試的式I化合物?？梢匀缦履菢幼C明式I化合物作為Ephrin B4受體(EphB4)激酶的抑制 劑的功效Bac-to-BacTM (Invitrogen Life Technologies, Basel,瑞士) GST-融合表 達(dá)載體的產(chǎn)生通過PCR,由得自人胎盤或腦的cDNA庫分別將EphB-類的完整細(xì)胞質(zhì)(cytoplasmatic)編碼區(qū)擴增。產(chǎn)生^達(dá)人EphB4受體的第 566-987位氨基酸區(qū)域的重組桿狀病毒(SwissProt Database,登記號 P54760)。
將GST序列克隆到pFastBacl 載體(Invitrogen Life32Technologies, Basel,瑞士)中并將其PCR擴增。將編碼EphB4-受體結(jié)構(gòu)域 的cDNA分別在GST序列的3，prime框中克隆到這種修飾的FastBacl載 體中以產(chǎn)生pBac-to-BacTM供體載體。對得自該轉(zhuǎn)化的單個菌落進(jìn)行培養(yǎng)， 從而獲得過夜培養(yǎng)物，用其來進(jìn)行小規(guī)模質(zhì)粒制備。質(zhì)粒DNA的限制酶 分析表明一些克隆包含預(yù)期尺度的插入物。通過自動測序，證實在兩股中 都插入了大約50 bp的側(cè)翼(flanking)載體序列。病毒的制備:如果沒有特別說明，則根據(jù)GIBCO的方案制備各激酶的 病毒。簡單地說，將包含所述激酶結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)移載體轉(zhuǎn)染到DH10Bac細(xì) 胞系(GIBCO)中并將其涂到選擇性瓊脂板上。不含有插入到病毒基因組(由 該細(xì)菌所攜帶)中的融合序列的菌落為藍(lán)色。挑選出單個的白色菌落并用標(biāo) 準(zhǔn)質(zhì)粒純化操作從細(xì)菌中分離出病毒DNA(桿粒)。然后，根據(jù)該方案，用 Cellfectin試劑將Sf9細(xì)胞或Sf21細(xì)胞在25 cm2的燒瓶中用病毒DNA轉(zhuǎn)染。GST-標(biāo)記激酶的純化:將已離心的細(xì)胞溶胞產(chǎn)物負(fù)載到一根2 mL的 谷胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上，用10 mL 25 mM Tris-HCl， pH 7.5、 2mM EDTA、 1 mM DTT、 200 mM NaCl洗滌三次。然后，通過應(yīng)用10 次(每次1 mL) 25 mM Tris-HCl， pH 7.5、 10 mM還原型谷胱甘肽、100 mM NaCl、 lmMDTT、 10%甘油來洗脫GST-標(biāo)記的蛋白并將其儲存在-70。C 下。蛋白激酶試驗:通過測量由[y^PATP混入到作為底物的谷氨酸和酪氨 酸聚合物(聚(Glu，Tyr))中的33P來對存在或不存在抑制劑情況下的蛋白激 酶活性進(jìn)行分析。使該使用純化GST-EphB (30ng)的激酶試驗在環(huán)境溫度 下以30 的終體積進(jìn)行15-30分鐘，在所述體積中包含20 mM Tris-HCl ， pH7.5、 10mMMgCl2、 3-50 mM MnCl2、 0.01 mM Na3V04、 l%DMSO、 1 mM DTT、 3 pg/mL聚(Glu，Tyr) 4:1 (Sigma; St. Louis, Mo" USA)和 2.0-3.0 ATP C/畫[33p畫ATP 0.1 pCi)。通過加入20 125 mM EDTA來 結(jié)束該試驗。隨后，將40 jil反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到之前用甲醇浸泡了 5分鐘 的Immobilon-PVDF膜(微孑L， Bedford, MA， USA)上，用水清洗，然后用 0.5。/。H3P04浸泡5分鐘，將其安放到具有斷開的真空源的多頭抽真空裝置上。在安放好所有的樣品后，連接真空并將各孔用200 jtl 0.5%H3P04進(jìn)行 洗滌。取下這些膜并將其在搖動器上用1.0。/。H3P04洗滌4次，用乙醇洗滌 l次。在將其在環(huán)境溫度下干燥、安放在Packard TopCount96-孔框架上、 加入10 ^L/孔的Microscinf;TM(Packard)后，對這些膜進(jìn)行計數(shù)。通過對一 式兩份、4個濃度(通常為0.01、 0.1、 1和10 jiM)的各試驗化合物的抑制百 分比進(jìn)行線性回歸分析來計算ICso值。 一個蛋白激酶活性單位被定義為在 37。C下，每分鐘每mg蛋白從[y"PATP向底物蛋白轉(zhuǎn)移1 nmol 33P ATP。 式I的化合物表現(xiàn)出低至1 nM的EphB4抑制，其ICso值優(yōu)選地為0.001-10 HM。或者，可以如下所述測量EphB4受體的自磷酸化作用 用 一種體外試驗，用細(xì)胞如轉(zhuǎn)染的A375人黑素瘤細(xì)胞(ATCC 號:CRL-1619)證實對EphB4受體自磷酸化作用的抑制，所述細(xì)胞永久表達(dá) 人EphB4 (SwissProt AccNo P54760),將其接種到位于6-孔細(xì)胞培養(yǎng)板中的 完全培養(yǎng)基(含10%肽牛血清=FCS)中并將其在37。C下在5。/。 C02下培養(yǎng) 至表現(xiàn)出約90%的融合率。然后，將受試化合物用培養(yǎng)基(不含F(xiàn)CS，含有 0.1 %牛血清白蛋白)稀釋并加入到所述細(xì)胞中。(對照包含不含測試化合物 的培養(yǎng)基)。通過加入lKig/ml可溶性ephrinB2-Fc (s-ephrinB2-Fc: R&D Biosystems, CatNr 496-EB)和0.1jiM原釩酸鹽來誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)的自磷酸化 作用。在將其在37。C下再培養(yǎng)20分鐘后，將細(xì)胞用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖 的鹽水)洗滌兩次并將其立即以每孔200 pl溶解緩沖液的量溶解。然后，將 該溶胞產(chǎn)物離心以除去細(xì)胞核，用商業(yè)蛋白試驗(PIERCE)測定上清液中的 蛋白濃度。然后，立即使用該溶胞產(chǎn)物或者如果需要的話，將其儲存在-20。C 下。進(jìn)行夾心酶聯(lián)免疫分析以測量EphB4磷酸化作用為了捕獲磷酸化的 EphB4蛋白，以100ng/孔的數(shù)量將ephrinB2-Fc (s-ephrinB2-Fc: R&D Biosystems, CatNr 496-EB)固定在MaxiSorb (Nunc) ELISA板上。然后，將 該板洗滌并用3 %位于具有吐溫20⑧(聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸 酯，ICI/Uniquema)的磷酸鹽緩沖的生理鹽水(PBST)中的TopBlocl^(Juro，CatJTB232010)飽和剩余的游離蛋白結(jié)合部位。然后，將細(xì)胞溶胞產(chǎn)物(每 孔IOO ng蛋白)在這些板中在室溫下培養(yǎng)l小時。在用PBS將這些孔洗滌3次 后，加入與堿性磷酸酶結(jié)合的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20堿性磷酸酶結(jié)合的 ZYMED，CatNr03-7722)并將其再培養(yǎng)l小時。再次對這些板進(jìn)行洗滌，然 后用IO mM D-硝基苯基磷酸酯作為底物證明和定量抗磷酸酪氨酸抗體與 被捕獲磷酸化受體的結(jié)合，并且在0.5小時-l小時后，在405 nm下測量其 OD。陽性對照(用釩酸鹽和s-ephrinB2-Fc刺激)信號和陰性對照(未進(jìn)行刺 激)信號間的差異相當(dāng)于最大EphB4磷酸化作用^ 100 %)。以最大EphB4 磷酸化抑制百分比的形式計算受試物質(zhì)的活性，其中誘導(dǎo)一半最大抑制的 物質(zhì)濃度被定義為ICso (50%抑制的抑制劑量)?？梢园l(fā)現(xiàn)式I化合物的ICso 值為0.0005至20nM，優(yōu)選地為0.0005至10 pM。式I的化合物還可抑制其它酪氨酸蛋白激酶，尤其是例如c-Src激酶， 其在動物，尤其是包括人細(xì)胞在內(nèi)的哺乳動物細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中起 作用。Andrejauskas-Buchdunger等人，Cancer Res. 52， 5353-8(1992)描述了 一種適用的試驗。使用這種試驗系統(tǒng)，式I的化合物表現(xiàn)出的抑制c-Src的 ICs。值為例如0.001至20 |LiM，通常為0.005至10 ^M?？扇缦履菢幼C明本發(fā)明化合物作為KDR蛋白-酪氨酸激酶活性抑制劑 的活性用細(xì)胞如轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞來證實對VEGF-誘導(dǎo)的受體自磷酸化作 用的抑制，所述細(xì)胞永久表達(dá)人VEGF-R2受體(KDR),將其接種到位于6-孔細(xì)胞培養(yǎng)板中的完全培養(yǎng)基(含10%肽牛血清=FCS)中并將其在37。C下 在5% CO2下培養(yǎng)至其表現(xiàn)出約80。/。的融合率。然后，將受試化合物用培 養(yǎng)基(不含F(xiàn)CS，含有0.1%牛血清白蛋白)稀釋并加入到所述細(xì)胞中。對照 包含不含測試化合物的培養(yǎng)基。在將其在37。C下培養(yǎng)2小時后，加入重組 VEGF; VEGF的終濃度為20ng/ml。在將其在37。C下再培養(yǎng)5分鐘后，將 細(xì)胞用水冷的PBS(磷酸鹽緩沖的鹽水)洗滌兩次并將其立即以每孔IOO pl 溶解緩沖液的數(shù)量溶解。然后，將該溶胞產(chǎn)物離心以除去細(xì)胞核，用商業(yè) 蛋白試驗(BIORAD)測定上清液中的蛋白濃度。然后，立即使用該溶胞產(chǎn)35物或者如果需要的話，將其儲存在-20。C下。使用這種方案，發(fā)現(xiàn)式I的選 擇性化合物表現(xiàn)出的KDR抑制的IC5。值優(yōu)選地比對c-Abl酪氨酸激酶的 ICso值高至少1.5倍，更優(yōu)選地比對EphB4酪氨酸激酶的ICso值高2倍。發(fā)現(xiàn) 式I的化合物在這種試驗系統(tǒng)中的ICso值通常為0.001至20 nM,更優(yōu)選地為 0.005至10 jiM。式I的化合物也可以抑制其它蛋白激酶?？梢匀缦履菢幼C明本發(fā)明化合物作為c-Abl蛋白-酪氨酸激酶活性抑制 劑的功效如Geissler等人在Cancer Res. 1992; 52:4492-4498中所述的濾器結(jié)合試 驗?zāi)菢釉?6-孔板中進(jìn)行體外酶試驗，對Geissler等人所述的試驗進(jìn)行了下 面的修改。如Bhat等人在J.Biol,Chem. 1997; 272:16170-16175中所述的那樣 克隆c-Abl的His-標(biāo)記的激酶結(jié)構(gòu)域和將其表達(dá)到桿狀病毒/Sf9系統(tǒng)中。用 一種兩步操作在鈷金屬螯合柱上對37 kD的蛋白(c-Abl激酶)進(jìn)行純化，然后 用陰離子交換柱對其進(jìn)行純化，收率為l-2 mg/L Sf9細(xì)胞(Bhat等人，所引 用的參考資料)。在考馬斯藍(lán)染色后，SDS-PAGE鑒定該c-Abl激酶的純度 >90% 。該試驗包含(30 jiL的總體積)c-Abl激酶(50 ng)、 20 mM Tris'HCl， pH 7.5、 10 mM MgCl2、 10 jiM Na3V04、 1 mM DTT和0.06 nCi/試驗^33 P-ATP (5 pM ATP), 使用30 pg/mL聚國Ala，Glu，Lys，Tyr畫6:2:5:l (Poly-AEKY， Sigma P1152),存在1。/qDMSO。通過加入IO pL 250 mM EDTA來結(jié)束反應(yīng)并將30 ^L該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到之前用甲醇浸泡了5分鐘 的Immobilon隱PVDF膜(微孑L， Bedford, MA， USA)上，用水清洗，然后用 0.5% H3P04浸泡5分鐘，將其安放在具有斷開的真空源的多頭抽真空裝置 上。在安放好所有的樣品后，連接真空并將各孔用200 pl0.5。/。h3po4進(jìn)行 洗滌。取下這些膜并將其在搖動器上用1.0。/。H3P(V冼滌4次，用乙醇洗滌l 次。在將其在環(huán)境溫度下干燥、安放在Packard TopCount %-孔框架上、 加入IO ^L/孔的MicroscintTM(Packard)后，對這些膜進(jìn)行計數(shù)。使用這種 系統(tǒng)，式I化合物對c-Abl抑制表現(xiàn)出例如0.002至100 pM的ICso值，其ICso 值通常為0.002至5 ]LiM。另外，還可以用式I的化合物抑制b-raf(V599E)。在存在或不存在抑制 劑的情況下，通過測量由[/3P1 ATP混入到(His)-lKB中的33P來對 B-Raf-V599E活性進(jìn)行分析。將試驗化合物溶解于DMSO (10 mM)中并將 其儲存在-20 。C下。在DMSO中新制備系列稀釋物并用純水進(jìn)一步對其進(jìn) 行稀釋，從而獲得位于3。/。DMSO中的3倍濃度的試驗溶液。該試驗的終體 積(30 nl)包含10 fil試驗溶液(l %DMSO)、 10 pl試驗混合物(20 mM Tris-HCl， pH 7.5、 3 mM MnCl2、 3 mM MgCl2、 1 nM DTT、 3 jug/ml (His)-lKB、 1。/。DMSO和3.5 |iiM ATP[ 3PI_ATP 0.1 ^Ci)和10 pl酶稀釋物 (600 ng GST-B-Raf-V599E)。對移液步驟進(jìn)行編程以在MultiPROBE Iix， MultiPROBE IILx或HamiltonSTAR自動機械上以96-孔形式進(jìn)行該步驟。 該試驗是如文獻(xiàn)中所述那樣來進(jìn)行的(見C. Garcia-Echeverria等人， Cancer Cel.. & 231-9(2004)),通過加入20 jtl 125 mM EDTA來結(jié)束試驗。 如下那樣通過濾器結(jié)合法來進(jìn)行磷酸化肽的捕獲將40 pl反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移 到預(yù)先用甲醇浸泡了5分鐘的Immobilon-PVDF膜上，用水清洗，然后將其 用0.5 % H3P04浸泡5分鐘并將其安^L在具有斷開的真空源的多頭抽真空裝 置上。在安放好所有的樣品后，連接真空并將各孔用200 pl 0.5。/。H3P04進(jìn) 行洗滌。取下游離膜并將其在搖動器上用1.0。/。H3PO4洗滌4次，用乙醇洗滌 l次。在將其在環(huán)境溫度下干燥、安放在PackardTopCount^-孔框架上、 加入10nL/孔的MicrosciiitTM后，對這些膜進(jìn)行計數(shù)。最后，將這些板密封 并在微量培養(yǎng)板閃爍計數(shù)器(TopCount NXT， T叩Count NXT HTS)中對其 進(jìn)行計數(shù)。在閃板法的情況中，首先在以聚苯乙烯為基礎(chǔ)的塑料板上進(jìn)行 激酶反應(yīng)，然后在60分鐘后，通過加入20pll25mMEDTA來終止反應(yīng)。 為了捕獲(60分鐘，RT)，將已生物素化的底物轉(zhuǎn)移到涂有鎳的閃板上。將試 驗板用PBS洗滌三次并將其在室溫下干燥。其后，將這些板密封并在微量 培養(yǎng)板閃爍計數(shù)器(TopCount NXT， TopCount NXT HTS)中對其進(jìn)行計 數(shù)。通過對四個濃度(通常為0.01、 0.1、 1和10 ^M)下一式兩份或者以從10 pM開始然后l: 3稀釋的8個單個點形式的化合物的抑制百分比進(jìn)行線性回歸分析來計算ICso值。式I化合物表現(xiàn)出的b-raf抑制的IC5o值為0.05至50 HM。這些結(jié)果表明式I的化合物具有有利的親和性。還有一些用于證明式I化合物體內(nèi)抗腫瘤活性的體內(nèi)試驗。例如，為 了分析式I的化合物是否能抑制體內(nèi)血管生成，用小鼠生長因子植入模型 對其對血管生成因子如VEGF、 bFGF、 S-1P、 PDGF或IGF-1誘導(dǎo)的血 管生成響應(yīng)的影響進(jìn)行分析將多孔的聚四氟乙烯小室(體積為0.5 mL)用 0.80/Qw/v包含肝素(20個單位/ml)、包含或不包含生長因子(2 |ng/ml人 VEGF)的瓊脂填充，將其皮下植入到C57/C6小鼠的背側(cè)脅腹中。在植入 所述小鼠的當(dāng)天，用測試化合物(例如5、 10、 25、 50或100mg/kg， p.o.， 每天一次)或基質(zhì)對小鼠進(jìn)行處理并且其后繼續(xù)處理4天。在處理結(jié)束時， 將小鼠殺死并取出所述小室。小心取下在該小室周圍生長的血管組織并對 其進(jìn)行稱重，通過測量該組織的血紅蛋白含量來對血含量進(jìn)行評估 (Drabkins法；Sigma， Deisenhofen，德國)。用特異性ELISA測定作為內(nèi)皮 標(biāo)記物度量的Tie-2蛋白水平以定量血管生成響應(yīng)。之前已經(jīng)表明這些生 長因子以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)了小室周圍生長的這種組織(組織學(xué)特征 為包含成纖維細(xì)胞和小血管)的重量、血含量和Tie-2蛋白水平的增加和通 過中和抗體(例如特定中和VEGF)可阻斷這種響應(yīng)(見Wood JM等人， Cancer Res. 60(8), 2178-2189，(2000);和Schlaeppi等人，J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125,336-342,(1999))。用這種模型，式I的化合物在上面給出的濃度 下表現(xiàn)出了抑制作用。在本發(fā)明優(yōu)選的意義上，對蛋白激酶調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病是一種受治療 個體對蛋白(優(yōu)選酪氨酸)激酶、尤其是上面優(yōu)選的激酶活性的調(diào)節(jié)(尤其是 抑制)以有益方式發(fā)生響應(yīng)的病癥，在所述治療中可以使用式I的化合物， 所述疾病是一種或多種增殖性疾病(一種依賴于蛋白激酶活性(尤其是不適 當(dāng)?shù)幕钚?的疾病)，包括過度增殖病癥，如一種或多種下面的病癥白血 病、增生、纖維化(尤其是肺纖維化，但是也可以是其它類型的纖維化，如 腎纖維化)、血管生成、4艮屑病、動脈粥樣硬化和血管中的平滑肌增生，如38血管成形術(shù)后的狹窄或再狹窄。此外，式I的化合物還可用于治療血栓形 成和/或硬皮病。優(yōu)選式I的化合物在治療(包括預(yù)防)增殖性疾病(尤其是對蛋白(優(yōu)選酪 氨酸)激酶、尤其是這里提及的優(yōu)選的激酶活性的調(diào)節(jié)(尤其是抑制)有響應(yīng) 的疾病)中的應(yīng)用，所述疾病選自腫瘤或癌性疾病，尤其是優(yōu)選地為良性或 尤其是惡性腫瘤或癌性疾病，更優(yōu)選地為實體瘤，例如腦癌、腎癌、肝癌、 腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌(尤其是胃的腫瘤)、卵巢癌、結(jié)腸癌、直 腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(例如小細(xì)胞或大細(xì)胞肺癌)、陰道癌、甲 狀腺癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結(jié)腸癌或 結(jié)腸直腸腺瘤、或頭和頸的腫瘤，例如頭和頸的鱗狀細(xì)胞癌，包括瘤形成，尤其是上皮特征的瘤形成，例如在乳癌的情況中；表皮過度增生(不是癌)， 尤其是4艮屑?。磺傲邢僭錾?；或白血病。式I的化合物或其應(yīng)用使得可造成腫瘤消退和/或預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移瘤的形 成和轉(zhuǎn)移瘤(也包括微小轉(zhuǎn)移灶)的生長。還可以用式I的化合物治療涉及一些或者尤其是單個的蛋白(優(yōu)選酪氨 酸)激酶，尤其是所提及的優(yōu)選的蛋白激酶的免疫系統(tǒng)疾?。淮送?，式I的 化合物還可用于治療其中涉及至少一種蛋白(優(yōu)選酪氨酸)激酶、尤其是所 提及的優(yōu)選的蛋白酪氨酸激酶進(jìn)行的信號傳遞的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾 病。在慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)中，造血干細(xì)胞(HSC)中交互平衡的染 色體易位產(chǎn)生了 BCR-ABL融合基因。后者編碼致癌的Bcr-Abl融合蛋白。 盡管ABL編碼嚴(yán)密受控的蛋白酪氨酸激酶(其在細(xì)胞增殖、粘附和凋亡的 調(diào)節(jié)中起基本作用)，但是BCR-ABL融合基因編碼組成活化的激酶(該激 酶轉(zhuǎn)化HSC從而產(chǎn)生一種表現(xiàn)出失控的克隆樣增生、向骨髓間質(zhì)的粘附能 力降低和對誘變刺激的凋亡響應(yīng)降低的表型)，從而使得逐漸蓄積了更多惡 性變形。所得粒細(xì)胞不能形成成熟的淋巴細(xì)胞并且被釋放到循環(huán)中，從而 導(dǎo)致了成熟細(xì)胞不足和易感性增加。已經(jīng)描述了 Bcr-Abl(或相當(dāng)?shù)耐蛔冃?式)的ATP竟?fàn)幰种苿┮种萍っ?例如P-3激酶和STAT5),使其不能活化有絲分裂和抗-細(xì)胞凋亡途徑，從而導(dǎo)致BCR-ABL表型細(xì)胞死亡并因此提 供了有效治療CML的方法。因此，本發(fā)明用作Bcr-Abl抑制劑的式I的 化合物尤其適用于治療與其過表達(dá)有關(guān)的疾病，尤其是白血病，如白血病， 例如CML或ALL。血管生成^C看成是生長至最大直徑超過約1-2 mm的腫瘤的絕對先決 條件；生長至這種限度時，必需通過擴散向腫瘤細(xì)胞提供氧和營養(yǎng)物。因 此，不管其起源以及起因如何，在達(dá)到一定的大小后，每一種腫瘤的生長 都依賴于血管生成。在血管生成抑制劑的腫瘤治療活性中起重要作用的機 理主要有三種l)抑制血管，尤其是毛細(xì)血管向無血管的休眠腫瘤生長， 結(jié)果，由于細(xì)胞凋亡和增殖間達(dá)到平衡，沒有腫瘤凈生長；2)由于沒有血 液流入和流出腫瘤，從而阻止了腫瘤細(xì)胞的遷移；和3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖， 從而避免了通常位于血管內(nèi)層的內(nèi)皮細(xì)胞對周圍組織發(fā)揮的旁分泌生長刺 激作用。鑒于其具有抑制KDR并且尤其是Ephrin受體激酶以及可能的其它蛋白激酶的能力并因此具有調(diào)節(jié)血管生成的能力，因此式I的化合物尤其適 用于治療與相應(yīng)受體(優(yōu)選酪氨酸)激酶不適當(dāng)?shù)幕钚?，尤其是過表達(dá)有關(guān)的疾病或病癥。在這些疾病中，尤其重要的是(例如局部缺血性)視網(wǎng)膜病、 (例如與年齡有關(guān)的)黃斑變性、銀屑病、肥胖、成血管細(xì)胞瘤、血管瘤、 炎性疾病如類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病，尤其是關(guān)節(jié)炎如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 或其它慢性炎性病癥如慢性哞喘、動脈或移植術(shù)后動脈粥樣硬化、子宮內(nèi) 膜異位，并且尤其是瘤形成疾病，例如所謂的實體瘤(尤其是胃腸道、胰腺、 乳房、胃、宮頸、膀胱、腎、前列腺、卵巢、子宮內(nèi)膜、肺、腦的癌癥、 黑素瘤、卡波濟肉瘤、頭和頸的鱗狀細(xì)胞癌、惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤或 多發(fā)性骨髓瘤)以及液體腫瘤(例如白血病)。式I的化合物尤其是可用于治療或預(yù)防由持續(xù)血管生成觸發(fā)的疾病， 如再狹窄，例如，支架誘導(dǎo)的再狹窄；克羅恩?。缓谓芙鸩?；眼部疾病， 如糖尿病性視網(wǎng)膜病和新生血管性青光眼；腎疾病，如腎小球性腎炎；糖 尿病性腎??；炎性腸??；惡性腎硬化；栓塞性微血管病綜合征；(例如慢性)移植排斥和腎小球??；纖維變性疾病，如肝硬化；腎小球膜細(xì)胞-增殖性疾 ?。簧窠?jīng)組織損傷；和用于抑制氣嚢導(dǎo)管處理后血管的再閉合、用于血管 修復(fù)學(xué)或在插入用于保持血管開放的機械裝置如支架后應(yīng)用、用作免疫抑 制劑、用于幫助無疤痕傷口愈合和用于治療老年斑和接觸性皮炎。本發(fā)明優(yōu)選地涉及式I的化合物或其可藥用的鹽在治療本文所述實體 瘤和/或本文所述液體腫瘤例如白血病中的應(yīng)用。由于其調(diào)節(jié)蛋白激酶如Eph受體激酶的性質(zhì)，式I的化合物還可用于 刺激或促進(jìn)神經(jīng)再生(神經(jīng)元再生；神經(jīng)再生)如軸索再生，或者抑制或逆 轉(zhuǎn)神經(jīng)變性(神經(jīng)元變性；神經(jīng)變性)。這些應(yīng)用代表了本發(fā)明的另一些方 面。因此，式I的化合物還可用于治療對蛋白激酶如Eph受體激酶的調(diào)節(jié) 有響應(yīng)的情況、疾病或病癥，其中，希望刺激或促進(jìn)神經(jīng)再生(神經(jīng)元再生; 神經(jīng)再生)如軸索再生或者抑制或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性(神經(jīng)元變性；神經(jīng)變性)， 例如，其可用于治療脊髓損傷、低氧情況、外傷性腦損傷、梗死、中風(fēng)、 多發(fā)性硬化或其它神經(jīng)變性情況、疾病或病癥。這些應(yīng)用和治療方法代表 了本發(fā)明的另一些方面。式I的化合物是與現(xiàn)有技術(shù)中已知的制備其它化合物的方法類似地來 進(jìn)行制備的，對于式I的新型化合物而言，該方法作為類似方法也是新的， 其制備方法優(yōu)選地為a)將其中Rl、 X" X2、 X3和X4如式I的化合物所定義的式(II)的羧酸制備方法xpx2\R1 (II) 或其反應(yīng)性衍生物與式(lll)的化合物進(jìn)行縮合<formula>formula see original document page 31</formula>其中R2、 R3、 D、 Yp Y2和Ra如式I的化合物所定義，或者b)對于其中Rl是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳物的合成而言，將其中Rl是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取 代的芳基(優(yōu)選的)、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜 環(huán)基(各自通過C-原子結(jié)合)并且A是羥基或低級烷氧基或B(A)2是9-硼雜 二環(huán)[3.3.1壬烷或-B(CHCH3CH(CH3)2)2的式(IV)的硼酸與其中Rl、 R2、 R3、 X" X2、 X3、 X4、 Y!、 Y2、 D和Ra如式I的化合 物所定義且Hal是卣素，尤其是氯、碘或優(yōu)選地是溴、或(全氟化d-C4-烷基)-磺酰氧基的式V的化合物進(jìn)行反應(yīng)并且如果需要的話，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成另一種不同的式I化合物、 將獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種不同的鹽、將獲得的 游離的式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽、和/或?qū)@得的式I化合物的異構(gòu)體混合物 分離成單個的異構(gòu)體。分別與式X或XIV的羧酸或其反應(yīng)性衍生物進(jìn)行的縮合反應(yīng)a)優(yōu)選 地是用反應(yīng)性羧酸衍生物(其就這樣使用)，例如用對稱酸酐或混合酸酐形Rl-B(A)42式的反應(yīng)性羧酸衍生物、活性酯或酰卣，例如?；冗M(jìn)行的，例如在存在 叔氮堿例如三低級烷基胺或吡啶的情況下進(jìn)行，或者其可以在原位進(jìn)行， 例如可在存在原位形成反應(yīng)性酯的試劑的情況下進(jìn)行縮合。該反應(yīng)例如可 以通過將所述羧酸和相應(yīng)的胺溶解于適宜的溶劑，例如卣化烴，如二氯甲烷、7V，7V-二甲基甲酰胺、A^V-二甲基乙酰胺、7V-甲基-2-吡咯烷酮、二氯曱 烷或兩種或多種該類溶劑的混合物中并加入適宜的堿例如三乙胺、二異丙 基乙基胺(DIEA)或7V-曱基嗎啉來進(jìn)行，并且如果在原位形成式II的酸的 反應(yīng)性衍生物，則還加入在原位形成式III的羧酸的優(yōu)選的反應(yīng)性衍生物 的適宜偶合劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺/l-羥基苯并三唑(DCC/HOBT);二 (2-氧代-3-嚅唑烷基)膦酰氯(BOPC1); 0-(1，2- 二氫-2-氧代-1-吡啶 基)-^\^\^^^-四甲基脲錯四氟硼酸鹽(TPTU); O-苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐨四氟硼酸鹽(TBTU);(苯并三唑-l-氧基)-三吡咯 烷-l-基磷镎-六氟磷酸鹽(PyBOP)、 l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽/羥基苯并三唑或/l-羥基-7-氮雜苯并三唑(EDC/HOBT或 EDC/HOAt)或HOAt (單獨或者與(l-氯-2-甲基-丙烯基)-二曱基胺聯(lián)用)。對 于一些其它可用的偶合劑而言，參見例如Klauser; Bodansky, 1972， 453-463。優(yōu)選地將該反應(yīng)混合物在約-20至50°C，尤其是0 。C至30。C 的溫度，例如室溫下進(jìn)行攪拌。b)的反應(yīng)是在Suzuki偶合條件或同等條件下進(jìn)行的，例如在存在釔催 化劑，如Pd(PPh3)4 (其中Ph是苯基)或Pd(dppf)Cl2 (其中dppf是l，l，-二(二 苯基膦基)二茂鐵)和堿如堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、堿金屬醇化物如乙醇 鈉、叔氮堿如三乙胺、或堿金屬磷酸鹽如磷酸鉀的情況下，在存在或不存 在適宜溶劑例如醚，如四氫呋喃或1，4-二惡烷、烴，例如曱苯和/或水的情 況下，在例如升高的溫度，例如30。C至回流溫度或更高的溫度下在閉合 耐壓反應(yīng)容器中進(jìn)行。任選的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化可以將式I的化合物轉(zhuǎn)化成另 一種式I的化合物，例如在上述反應(yīng)a)或 b)中之一 結(jié)束后進(jìn)行轉(zhuǎn)化。例如，在其中Rl是囟代-芳基如溴-芳基例如溴苯基的式I的化合物中， 面素可以被通過氮原子結(jié)合的取代基代替，例如被嗎啉-4-基代替，其可通過 與相應(yīng)的伯胺或仲胺如嗎啉在存在強堿如堿金屬醇化物例如^u丁醇鐘和適 宜的偶合催化劑例如氯化2-(二甲基-氨基-)-2-聯(lián)苯基-鈀(II)二降冰片基膦復(fù) 合體的情況下在適宜的溶劑或溶劑混合物例如醚如四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn) 行，優(yōu)選地在升高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，例如在30。C至回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)?？梢越o出式I化合物轉(zhuǎn)化的另一個實例，其中在被取代的芳基R1中 存在硝基取代基-該硝基取代基可以被還原成相應(yīng)的氨基取代基，例如用 催化氫化進(jìn)行還原，例如可以在存在阮內(nèi)鎳的情況下在適宜的溶劑或溶劑 混合物例如醇，如甲醇或乙醇中進(jìn)行還原，反應(yīng)溫度例如為0至50 。C。可以通過與相應(yīng)的卣代烷例如碘代甲烷進(jìn)行反應(yīng)來將式I化合物中的 氨基取代基(尤其是作為式I中芳基R1的取代基的氨基)轉(zhuǎn)化成單-、二-或 三-烷基化的氨基(在后一種情況中為季銨)取代基，該反應(yīng)優(yōu)選地在存在4又 氮堿如三乙胺的情況下在適宜的溶劑或溶劑混合物例如N，N-二-(低級烷 基)-低級烷?；０?，如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行的，反應(yīng)溫度優(yōu)選地為 20至80 。C。在其中Rl是被硤或溴取代并且可能還具有一個或多個其它取代基如 三氟的芳基(例如Rl是4-硤-3-三氟甲基苯基)的式I化合物中，溴或碘可以 被取代或未取代的芳基，如4-氰基苯基替代，其可以通過與相應(yīng)的取代或 未取代的式IV的芳基硼酸在存在催化劑，尤其是PdCl2(dppf)的情況下進(jìn) 行反應(yīng)來進(jìn)行，ArB(OH)2 (IV),其中Ar是未被取代或被取代的芳基，在該反應(yīng)中還優(yōu)選地存在堿如堿金 屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，該反應(yīng)在適宜的溶劑或溶劑混合物，例如甲苯/ 水中在例如升高的溫度例如30°C至(優(yōu)選的)回流溫度下進(jìn)行。具有至少一個成鹽基團的式I化合物的鹽可以以本身已知的方式來進(jìn) 行制備。例如，可以通過用金屬化合物如適宜有機羧酸的堿金屬鹽例如2-乙基己酸的鈉鹽、用有機堿金屬或堿土金屬化合物，如相應(yīng)的氫氧化物、 碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、相應(yīng)的4丐 化合物或氨或適宜的有機胺處理具有酸性基團的式I化合物來形成具有酸 性基團的式I化合物的鹽，優(yōu)選地使用化學(xué)計量量或僅少量過量的成鹽試 劑?？梢杂贸Ｒ?guī)方式獲得式I化合物的酸加成鹽，例如可以通過用酸或適 宜的陰離子交換試劑處理式I的化合物來獲得?？梢孕纬砂嵝院蛪A性 成鹽基團例如游離羧基和游離氨基的式I化合物的內(nèi)鹽，例如可以通過用 羧酸將鹽如酸加成鹽中和至等電點或者通過用離子交換劑處理來形成內(nèi) 鹽。可以用常規(guī)方式將式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物；例如可以通過 用適宜酸處理來對金屬或銨鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化，和可以通過用適宜堿性試劑進(jìn)行 處理來對酸加成鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化。在這兩種情況中，都可以使用適宜的離子交 換劑?？梢砸员旧硪阎姆绞?，通過適宜的分離方法將立體異構(gòu)混合物，例 如非對映異構(gòu)體的混合物分離成其相應(yīng)的異構(gòu)體。例如可以通過分級結(jié)晶、 色語法、溶劑分配和類似操作將非對映異構(gòu)體混合物分離成其各非對映異 構(gòu)體。這種分離可以在一種起始化合物或式I化合物本身的水平上進(jìn)行。 可以通過形成非對映體鹽例如通過用對映異構(gòu)體純的手性酸形成鹽、或者 通過用使用具有手性配體的色譜底物的色譜法例如HPLC來分離對映異構(gòu) 體?？梢圆鹏迵?jù)標(biāo)準(zhǔn)方法對中間體和終產(chǎn)物進(jìn)行后處理和/或純化，例如可以 用色語法、分配法、(重)結(jié)晶等來進(jìn)行后處理和/或純化。起始材料起始材料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的、可商業(yè)獲得或者可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù) 中已知的方法來進(jìn)行制備。如果沒有特別提及，則可以在適宜的步驟中引 入和除去保護基團以避免官能團在相應(yīng)反應(yīng)步驟中發(fā)生不希望的反應(yīng)，在 上下文中描述了引入和除去保護基團的方法，例如可參見"一般反應(yīng)條件，， 下所述的參考文獻(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能容易地確定保護基團是否有用或 是否需要以及需要哪一種保護基團。在起始材料中使用Rl、 R2、 R3、 Xp X2、 X3、 X4、 Y!、 Y2、 Ra、 D、 R6、 A、 R4、 Z2、 Z3、 Rs和n的情況中，如果在上下文中沒有特別說 明，則這些符號優(yōu)選地具有式I化合物所給出的含義。起始材料例如可優(yōu)選地如下那樣進(jìn)行制備例如，其中Rl是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳 基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基(并且通過環(huán) 碳原子進(jìn)行結(jié)合)的式II的起始材料可以由式VI的化合物(如果需要的話， 在羧基上進(jìn)行保護)來進(jìn)行制備其中Hal是閨素，尤其是氯、碘或優(yōu)選地是澳、或(全氟化d-CV烷基)-磺 酰氧基，將其與上面反應(yīng)b)下所定義的式IV的化合物在上面反應(yīng)b)所述 的優(yōu)選反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，然后除去不再需要或不希望的保護基團。其中Ra是式I的化合物所定義的式IA的部分并且D是NH的式III 的化合物例如可如下那樣制備其中D是NH、 Y2是C且Ra是上面所定義的式IA部分(其中A是 C(-0)-N(R4))的式III的化合物可優(yōu)選地通過將式VII的羧酸或其反應(yīng)性衍 生物，<formula>formula see original document page 47</formula>(vn)其中Y2是C，與式VIII的胺縮合來獲得<formula>formula see original document page 47</formula>(VIII)從而獲得其中Y2是C的式IX的化合物<formula>formula see original document page 47</formula>(IX)。然后，可以獲得其中D是NH的式III的化合物，即將如前面那樣或者用 任何其它方法獲得的式IX的化合物還原，例如通過催化氫化對其進(jìn)行還 原，例如在存在阮內(nèi)鎳的情況下在適宜的溶劑或溶劑混合物，例如醇，如 甲醇或乙醇中在例如0至50。C的情況下對其進(jìn)行還原，從而獲得其中Ra中 的A是C(-0)-N(R4)且R6是氫的式III的相應(yīng)化合物，其后，如果需要的話，被取代或被取代的烷基R6R6國Hal (X)， 其中R6是未被取代或被取代的烷基且Hal是鹵素，尤其是溴或碘?；蛘?，其中D是O或S的式III的相應(yīng)化合物可以通過將與上面式VII相似但是其中不存在硝基而是存在羥基(優(yōu)選被保護的羥基)或巰基(優(yōu)選被保 護的巰基)的羧酸化合物或其反應(yīng)性衍生物與如上所述的式VIII的胺縮合 并除去保護基團來獲得。其中D是NH、 O或S、 Y2是C且Ra是如上面所定義的式IA的部分(其中 A是N(R4)-C(-0))的式III的化合物可以通過將式XI的羧酸或其反應(yīng)性衍生 物<formula>formula see original document page 48</formula>
(xi)與式XII的氨基化合物縮合來獲得,<formula>formula see original document page 48</formula>
其中Y2是C， D+是(優(yōu)選被保護的)氨基，(XII)，(優(yōu)選被保護的)羥基、(優(yōu)選被保護的)巰基或硝基，從而獲得式xni的相應(yīng)化合物，<formula>formula see original document page 48</formula>
(xm)，其中0*是(優(yōu)選被保護的)氨基、(優(yōu)選地保護的)羥基、(優(yōu)選地保護的)巰基或硝基且Y2是C，然后，可以將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式III的化合物，即，如果DA是硝基的話， 將硝基還原成氨基，例如通過催化氫化來進(jìn)行還原，例如在存在阮內(nèi)鎳的 情況下在適宜的溶劑或溶劑混合物，例如醇，如曱醇或乙醇中在例如0至 50。C的溫度下進(jìn)行還原，從而獲得其中在Ra中A是N(R4)-C(-0)且R6是氫 (其后，如果需要的話，可以通過用上面所定義的式X的適宜鹵化物進(jìn)行烷或者，除去保護基團。式VII或XI的羧酸的反應(yīng)性衍生物以及縮合的反應(yīng)條件優(yōu)選地與上 面方法a)下所述反應(yīng)條件相似。其它起始材料，以及作為上面中間體的起始材料提及的這些材料在現(xiàn) 有技術(shù)中是已知的、可商業(yè)獲得和/或可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作來進(jìn)行制備，例如 可以用實施例中所述的方法或與其相似的方法來進(jìn)行制備。一般處理條件下面的敘述通常適用于上下文所述的所有方法，同時優(yōu)選上下文特定 提及的反應(yīng)條件在上下文所提及的任何反應(yīng)中，在適宜或需要的情況中，即使沒有特 定提及，也可以用保護基團對不需要參與給定反應(yīng)的官能團進(jìn)行保護，并 且可以在適宜或所需的階段將其引入和/或除去。因此，在本說明書中沒有 特定提及保護和/或去保護的反應(yīng)中，在需要時也包括使用保護基團的反 應(yīng)。在本文的范圍中，除非特別說明，否則僅不是所需特定式I終產(chǎn)物的 組成部分的容易除去的基團被稱為"保護基團"。在例如標(biāo)準(zhǔn)參考著作，如 J. F. W. McOmie，"有機化學(xué)中的保護基團(Protective Groups in Organic Chemistry)", Plenum Press,倫享文和紐約1973、 T. W. Greene和P. G. M. Wuts，"有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)", 第三版，Wiley，紐約1999、"肽類(The Peptides)";第3巻(主編:E. Gross和 J. Meienhofer)， Academic Press，倫享文和紐約1981、 "Methoden der organischen Chemie，，(有機化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1巻， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974、 H.-D. Jakubke和H. Jesch-keit, "Aminosauren， Peptide, Proteine，，(氨基酸，肽類，蛋白質(zhì)),Verlag Chemie， Weinheim, Deerfield Beach,和Basel 1982以及Jochen Lehmann， "Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate，，(碳7JC化合物化學(xué)單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974中對用保護基團對官能團 進(jìn)行的保護、保護基團本身、以及適用于除去所述保護基的反應(yīng)進(jìn)行了描 述。保護基團的特性在于其可以容易地被除去(即不會發(fā)生不希望的繼發(fā)反 應(yīng))，例如可以通過溶劑分解、還原、光解被除去或者可以在生理條件下,皮 除去(例如通過酶裂解被除去)。所有上述處理步驟都可以在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選地在上 面具體提及的條件下，在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對所用 試劑為惰性并且可溶解所用試劑的溶劑或稀釋劑的情況下，在不存在或存 在催化劑、縮合劑或中和劑例如離子交換劑如陽離子交換劑例如H+型交換 劑的情況下進(jìn)行，根據(jù)所說反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)，在降低、正?；蛏?的溫度，例如約-100。C至約190'C,優(yōu)選約-80。C至約150°C，例如-80至 -60。C、室溫、-20至40°(:或在回流溫度下，在大氣壓下或在密封容器中， 在適宜的情況下在加壓下和/或在惰性氣氛，例如氬氣或氮氣氣氛下進(jìn)行。除非在方法的描述中特別說明，否則可以由其中選擇出適用于任何特 定反應(yīng)的這些溶劑的溶劑包括那些具體提及的溶劑或者，例如，水；酯類， 如低級烷基-低級鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚類，如脂族醚類，例如乙醚， 或環(huán)醚類，例如四氫呋喃或二惡烷；液態(tài)芳族烴類，如苯或曱苯；醇類， 如甲醇、乙醇或l-或2-丙醇；腈類，如乙腈；g代烴類，例如二氯曱烷或 氯仿；酰胺類，如二甲基曱酰胺或二曱基乙酰胺；堿類，如雜環(huán)氮堿，例 如吡咬或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐；環(huán) 狀、直鏈或支鏈烴類，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷、或這些溶劑的混合物， 例如水溶液。在后處理，例如通過色鐠法或分配進(jìn)行的后處理中也可以使 用該類溶劑混合物。合物作為起始材料并進(jìn)行其余處理步驟、或者其中在所說反應(yīng)條件下形成 起始材料或者起始材料以其衍生物形式例如被保護形式或者鹽形式被使行進(jìn)一步處理的這些形式的方法。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選地使用產(chǎn)生優(yōu)選式I化合物的這些起始材料。本發(fā)明還涉及新中間體和/或起始材料。特 別優(yōu)選與實施例中所述這些反應(yīng)條件相同或相似的反應(yīng)條件。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案在優(yōu)選的實施方案以及在前面和下面的更一般范圍的實施方案中，以 及在權(quán)利要求書中，可以用上面和下面所提供的更具體的相應(yīng)定義來代替 任何一個或多個或所有的一般性表述，從而獲得本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如下游離形式或鹽形式的式I 化合物，其中Rl是氬、鹵素、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、 未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基；R2和R3彼此獨立地是氫、閨素、d-C4烷基、三氟甲基、d-C4烷氧 基或氰基；&、 X2、 X3和X4是CH;D是N(R6)，其中R6是?；蛭幢蝗〈虮蝗〈耐榛?；1是HC=CH;Y2是C;如果Rl是具有5個或更多個碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷 基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或 被取代的雜環(huán)基，則Ra是氫；或者，如果R1是氫、卣素或d-CV烷基， 則Ra是前面給出的式IA的部分，其中虛線表示與式I分子其余部分結(jié)合的鍵，A是C^O)-N(R4)或N(R4)-C(=0)，其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基，&是CH=CH，Z2是N或CH，Z3是CH，Rs彼此獨立地是取代基，且在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如下游離形式或鹽形式的式I化合 物，其中Rl是氫、鹵素或d-CV烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、卣素、d-CV烷基、三氟曱基、d-Cr烷 氧基或氰基，Xp X2、 X3和X4是CH或者其中最多兩個可以是N; D是N(R6)(優(yōu)選的)、O或S，其中R6是氫、?；蛭幢蝗〈虮蝗〈耐榛?Y是0、 S、 NH、 CH2、 N=CH、 CH=N或CH=CH; Y2是C;Ra是式IA的部分"'3 (IA)， 其中 虛線表示與式I分子的其余部分(用波浪線所示)結(jié)合的鍵，A是C(-0)誦N(R4)或N(R4)-C(=0),其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基， Z!是O、 S、 NH、 CH2、 CH=N、 N=CH或CH=CH， Z2是氮或CH， Z3是CH或N，出現(xiàn)的各R5彼此獨立地是一種取代基，且 n是0、 l或2。在另 一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如下游離形式或鹽形式的式 I化合物，其中Rl是具有5個或更多個碳原子的未被取代的烷基或者被取代的烷基、 未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取 代的雜環(huán)基；R2和R3彼此獨立地是氫、卣素、d-Cr烷基、三氟曱基、d-Cr烷 氧基或氰基，X2、 X3和X4是CH或者其中最多兩個可以是N; D是N(R6)(優(yōu)選的)、O或S，其中R6是氫、?；蛭幢蝗〈虮蝗〈耐榛?Y，是O、 S、 NH、 CH2、 N=CH、 CH=N或CH=CH; Y2是C或N;Ra不存在或者，如果Y2是C的話，Ra是氫。本發(fā)明還涉及藥物制劑、化合物在治療對蛋白激酶調(diào)節(jié)(尤其是抑制) 有響應(yīng)的疾病中的應(yīng)用或用于制備治療對蛋白激酶調(diào)節(jié)(尤其是抑制)有響 應(yīng)的疾病的藥物制劑的應(yīng)用、 一種治療方法(其包括給需要該類治療的個體 (動物或優(yōu)選人)以足以治療對蛋白激酶(尤其是蛋白酪氨酸激酶)的調(diào)節(jié)(尤 其是抑制)有響應(yīng)的疾病的量施用式I的化合物或其可藥用的鹽)、以及制備 式I的化合物或其鹽的方法；在各種情況中，式I的化合物或其(可藥用的) 鹽優(yōu)選地是具有上下文所述優(yōu)選特征的化合物。本發(fā)明還優(yōu)選地涉及權(quán)利要求(尤其是獨立權(quán)利要求)中所給出的實施 方案。因此，所有的權(quán)利要求在這里都被引入作為參考。本發(fā)明尤其是涉及實施例中所給出的式I的化合物或其可藥用的鹽、體。藥物組合物本發(fā)明還涉及包含式I的化合物(優(yōu)選新化合物)的藥物組合物、其在、;厶療性處理(在本發(fā)明的廣義上還包括預(yù)防性處理)中的應(yīng)用或治療依賴于不53適當(dāng)?shù)牡鞍?尤其是酪氨酸)激酶活性的疾病或病癥、尤其是上面所述的優(yōu) 選病癥或疾病的方法、用于所述應(yīng)用的化合物以及藥物制劑及其制備，尤 其是用于所述應(yīng)用的藥物制劑。在式I化合物的情況中更一般地使用藥物 制劑。本發(fā)明藥理學(xué)可接受的化合物例如可存在于包含有效量作為活性成分 的式I的化合物或其可藥用鹽和一種或多種無機或有機、固體或液體形式 的可藥用載體(載體物質(zhì))的藥物組合物中，或者例如可用于制備該類藥物 組合物。本發(fā)明還涉及適于給藥于溫血動物，尤其是人(或者得自溫血動物，尤 其是人的細(xì)胞或細(xì)胞系，例如淋巴細(xì)胞)、用來治療(在本發(fā)明的廣義的方組合物，其包含一定量式I的化合物或其可藥用的鹽和至^一種可藥用的 載體，其中，所說化合物的量優(yōu)選對于所說抑制而言是有效的。本發(fā)明的藥物組合物是用于腸內(nèi)如鼻、直腸或口服、或胃腸外如肌內(nèi) 或靜脈內(nèi)給藥于溫血動物(尤其是人)的藥物組合物，其僅包含有效劑量所 說的藥理學(xué)活性成分或者還包含足夠量的可藥用的載體。所說活性成分的 劑量取決于溫血動物的種類、體重、年齡和個體情況、個體的藥動學(xué)數(shù)據(jù)、 -陂治療的疾病和給藥方式。本發(fā)明還涉及一種治療對依賴于蛋白(尤其是酪氨酸)激酶的不適當(dāng)?shù)幕钚缘募膊〉囊种朴许憫?yīng)的疾病的方法；其包括尤其是給由于所述的疾病 之一而需要該類治療的溫血動物，例如人施用預(yù)防或尤其是治療有效量的 式I化合物或其可藥用的鹽。被給藥于溫血動物，例如體重約70 kg的人的式I化合物或其可藥用 鹽的劑量優(yōu)選地為約3mg至約10g,更優(yōu)選地為約10mg至約1.5g，最 優(yōu)選地為約100 mg至約1000 mg/人/天，其優(yōu)選地,皮分成1-3個單劑量， 所說的單劑量例如大小可以相同。兒童所接受的劑量通常為成人劑量的一 半。所說的藥物組合物包含約1 %至約95 % ，優(yōu)選約20 %至約90 %的活性 成分。本發(fā)明的藥物組合物例如可以為單位劑量形式，例如可以為安瓿劑、 小瓶、栓劑、糖錠劑、片劑或膠嚢的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方式來進(jìn)行制備，例如可以通 過常規(guī)的溶解、冷凍干燥、混合、制?；虺尚头椒▉磉M(jìn)行制備。優(yōu)選使用活性成分的溶液，并且還可以使用其混懸液，并且尤其是等 滲的水性溶液或混懸液，在例如僅包含活性成分或者包含活性成分和載體 如甘露醇的冷凍干燥組合物的情況中，可以在使用前制備該類溶液或混懸 液。所說的藥物組合物可以被滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn) 定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并 且可以用本身已知的方式來進(jìn)行制備，例如可以通過常規(guī)溶解或冷凍干燥 方法來進(jìn)行制備。所說的溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲 基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。位于油中的混懸液包含作為油性組分的常用于注射目的的植物油、合 成或半合成油類?？商峒暗挠绕涫前哂?-22個，尤其是12-22個碳原 子的作為酸組分的長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五 烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相應(yīng)的不飽和 酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸的液體脂肪酸酯，如果 需要的話，還可加入抗氧劑，例如維生素E、 P-胡蘿卜素或3，5-二-叔-丁基 -4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個碳原子并且是單-或多-羥基例如單-、二-或三-羥基醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其 異構(gòu)體，但是尤其是二醇和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯的實例如下 油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、"LabrafilM2375"(聚氧乙烯 甘油三油酸酯，Gattefoss6，巴黎)、"Miglyol 812"(具有C8至C12的鏈長度 的飽和脂肪酸的甘油三酯，Hiils AG，德國)，但是尤其是植物油，如棉籽油、 杏仁油、橄;f覽油、蓖麻油、芝麻油、豆油和花生油。所說的注射或輸液組合物是以常規(guī)方式在無菌條件下進(jìn)行制備的；也 同樣在無菌條件下將該組合物引入到安瓿或小瓶中并將該容器密封。用于口服給藥的藥物組合物可以通過將活性成分與固體載體混合到一 起，如果需要的話，將所得的混合物制粒并且如果需要或必需的話，在加 入適宜的賦形劑后將該混合物加工成片劑、糖錠劑核或膠嚢來獲得。還可 以將其混入到可以使得活性成分以所確定的量擴散或^放的塑性載體中。適宜的載體通常有填充劑，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨 醇、纖維素制劑和/或磷酸釣類，例如磷酸三釣或鱗酸氬鉤、和粘合劑，如 淀粉糊，例如使用玉米、小麥、水稻或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍 膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮、 和/或如果需要的話，崩解劑，如上述淀粉類物質(zhì)、和/或羧曱基淀粉、交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦形劑尤其是流動調(diào)節(jié) 劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、 和/或聚乙二醇。為糖錠劑核提供適宜的、任選為腸溶的包衣，為此，可采 用可包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的 濃的糖溶液，或者位于適宜有機溶劑中的包衣溶液，或者，為了制備腸溶 包衣，可采用適宜纖維素制劑如鄰苯二甲酸乙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙 曱基纖維素的溶液。膠嚢有由明膠制得的干填充的膠嚢和由明膠和增塑劑 如甘油或山梨醇制得的密封的軟膠嚢。干填充的膠嚢可以包含顆粒形式的 活性成分，所說的顆粒形式例如可以具有填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉類 物質(zhì)和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，并且如果需要的話還可以具有穩(wěn)定 劑。在軟膠嚢的情況中，優(yōu)選將所說的活性成分溶解或混懸于適宜的油性 賦形劑，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，還可以向其中加入穩(wěn)定劑 和/或抗菌劑?？梢韵蚱瑒┗蛱清V劑包衣或膠嚢殼中加入染料或顏料，例如 為了識別目的或表明活性成分的不同劑量。還可有利地將式I的化合物與其它生物學(xué)活性劑，優(yōu)選其它抗增殖劑聯(lián)合使用。所迷抗增殖劑非限制性地包括芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓 樸異構(gòu)酶I抑制劑；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑；微管活化劑；烷化劑；組蛋白 脫乙?；敢种苿徽T導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；環(huán)加氧酶抑制劑；MMP 抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤的抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物;靶向、降低或抑制蛋白或 脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素藥； 蛋氨酸氨基肽酶抑制劑；二膦酸鹽；生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增殖抗體；類 肝素酶抑制劑；Ras致癌同種型的抑制劑；端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑；蛋白 酶體抑制劑；血液學(xué)惡性腫瘤治療中所用的活性劑；靶向、降低或抑制Flt-3 活性的化合物；Hsp90抑制劑；和替莫唑胺(TEMODAL⑧)。這里所用的術(shù)語"芳香酶抑制劑"指的是一種抑制雌激素產(chǎn)生，即，分 別抑制底物雄甾烯二酮和睪酮向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語非限 制性地包括甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特別 是非甾族化合物，尤其是氨基格魯米特、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米 特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲 哇和來曲峻。依西美坦例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)AROMASIN 進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。福美坦例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo) LENTARON進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。法倔唑例如可以以其市售形式， 例如以商標(biāo)AFEMA進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。阿那曲唑例如可以以其市 售形式，例如以商標(biāo)ARIMIDEX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。來曲唑例如 可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FEMARA或FEMAR進(jìn)行市售的形式進(jìn) 行給藥。氨基格魯米特例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ORIMETEN 進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。包含芳香酶抑制劑類化療劑的本發(fā)明的組合特 別可用于治療激素受體陽性的腫瘤，例如乳房腫瘤。這里所用的術(shù)語"抗雌激素藥"指的是在雌激素受體水平下拮抗雌激素 作用的化合物。該術(shù)語非限制性地包括他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和 鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)NOLVADEX 進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。鹽酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式，例如以 商標(biāo)EVISTA進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。氟維司群可以如US4，659，516中 所公開的那樣來進(jìn)行配制或者其例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo) FASLODEX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。包含作為抗雌激素藥的化療劑的 本發(fā)明的組合特別可用于治療雌激素受體陽性的腫瘤，例如乳房腫瘤。這里所用的術(shù)語"抗雄激素藥"指的是能抑制雄激素的生物學(xué)作用的任何物質(zhì)并且非限制性地包括比卡魯胺(CASODEX)，其例如可以如US 4，636，505中所乂^開的那樣類進(jìn)行配制。這里所用的術(shù)語"戈那瑞林激動劑"非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞 林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中進(jìn)行了公開并且例如可以 以其市售形式，例如以商標(biāo)ZOLADEX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。阿巴瑞 克例如可以如US 5,843,901中所公開的那樣來進(jìn)行配制。這里所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶I抑制劑"非限制性地包括托泊替康、吉 馬替康、依立替康、喜樹堿以及其類似物，9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿 輒合物PNU-166148 (WO99/17804中的化合物Al)。依立替康例如可以以 其市售形式，例如以商標(biāo)CAMPTOSAR進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。托泊 替康例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)HYCAMTIN進(jìn)行市售的形式進(jìn) 行給藥。這里所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"非限制性地包括蒽環(huán)類抗生素 如阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá) 比星和奈莫柔比星、蒽醌類物質(zhì)米托蒽醌和洛索蒽醌、以及鬼臼毒素木脂 素類(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售 形式，例如以商標(biāo)ETOPOPHOS進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。替尼泊苷例 如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)VM 26-BRISTOL進(jìn)行市售的形式進(jìn)行 給藥。阿霉素例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ADRIBLASTIN或 ADRIAMYCIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。表柔比星例如可以以其市售形 式，例如以商標(biāo)FARMORUBICIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。伊達(dá)比星 例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ZAVEDOS進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。 米托蒽醌例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)NOVANTRON進(jìn)行市售的 形式進(jìn)行給藥。術(shù)語"微管活化劑"指的是微管穩(wěn)定劑、微管去穩(wěn)定劑和微管蛋白聚合 抑制劑，其非限制性地包括紫杉烷類，例如紫杉醇和多西紫杉醇、長春花 屬生物堿，例如長春堿，尤其是硫酸長春堿、長春新堿，尤其是硫酸長春新堿，和長春瑞濱、海綿內(nèi)酯(discodermolides)、秋7JC仙堿和埃坡霉素以及 其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇例如可以以其市售形式， 例如TAXOL進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。多西紫杉醇例如可以以其市售形 式，例如以商標(biāo)TAXOTERE進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。硫酸長春堿例如 可以以其市售形式，例如以商標(biāo)VINBLASTINR.P.進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給 藥。硫酸長春新堿例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FARMISTIN進(jìn)行 市售的形式進(jìn)行給藥。海綿內(nèi)酯例如可以如US 5，010，099中所公開的那樣 來獲得。還包括在WO 98/10121、 US 6，194，181、 WO 98/25929、 WO 98/08849、 WO 99/43653、 WO 98/22461和WO 00/31247中所公開的埃坡 霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。這里所用的術(shù)語"烷化劑"非限制性地包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美 法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺例如可以以其市售形式，例 如以商標(biāo)CYCLOSTIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。異環(huán)磷酰胺例如可以以 其市售形式，例如以商標(biāo)HOLOXAN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。術(shù)語"組蛋白脫乙?；敢种苿?或"HDAC抑制劑"指的是抑制組蛋白 脫乙?；覆⒕哂锌乖鲋郴钚缘幕衔铩Ｆ浒ㄔ赪O 02/22577中所公開 的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基
曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜 氨基]甲基苯基l-2五-2-丙烯酰胺以及其可藥用的鹽。其尤其是還包括辛二 酰基苯胺異羥將酸(SAHA)。術(shù)語"抗肺瘤抗代謝物"非限制性地包括5-氟尿嘧啶(5-FU);卡培他濱； 吉西他濱；DNA脫曱基化劑，如5-氮雜胞啶和地西他濱；甲氨蝶呤；依達(dá) 曲沙；和葉酸拮抗劑如培美曲塞。卡培他濱例如可以以其市售形式，例如 以商標(biāo)XELODA進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。吉西他濱例如可以以其市售 形式，例如以商標(biāo)GEMZAR進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。還包括單克隆抗 體曲妥單抗，其例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)HERCEPTIN進(jìn)行市 售的形式進(jìn)行給藥。59這里所用的術(shù)語"柏化合物"非限制性地包括卡鈿、順鈿(cis-platin)、 順鉑(cisplatinum)和奧沙利鉑?？ㄣK例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo) CARBOPLAT進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。奧沙利鉑例如可以以其市售形 式，例如以商標(biāo)ELOXATIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。這里所用的術(shù)語"靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其它抗血 管生成化合物"非限制性地包括蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸 激酶抑制劑或脂質(zhì)激酶抑制劑，例如a) 革巴向、降低或抑制血小板衍生生長因子-受體(PDGFR)活性的化合 物，如耙向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體 的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、 SU101、 SU6668、和GFB-111;b) 靶向、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長因子-受體(FGFR)活性的化合物；c) 靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體1 (IGF-1R)活性的化合物， 尤其是抑制IGF-1R受體活性的化合物，如在WO 02/092599中所公開的 化合物；d) 靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶族活性的化合物；e) 靶向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶族活性的化合物； i)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物；g) 靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)活性 的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶族活性的化合物， 尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼；h) 靶向、降低或抑制c-Abl族成員以及其基因融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl 激酶)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl族成員以及其基因融合產(chǎn) 物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧咬-胺衍生物，例如imatinib; PD180970; AG957; NSC 680410;或得自ParkeDavis的PD173955;i) 靶向、降低或抑制蛋白激酶C (PKC)成員和絲氨l蘇氨酸激酶的Raf 族、MEK、 SRC、 JAK、 FAK、 PDK和Ras/MAPK族成員、或PI(3)激 酶族、或與PI(3)-激酶有關(guān)的激酶族、和/或細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶族(CDK)成員的活性的化合物并且尤其是在US 5,093,330中所乂>開的星形孢 堿衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的實例包括例如UCN-Ol、沙芬戈、 BAY 43-9006、苔蘚抑素1、旅立福辛；依莫福新；RO 318220和RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196;異會啉化合物如在WO 00/09495 中所/>開的那些化合物；FTIs; PD184352或QAN697 (—種P13K抑制劑)；j)乾向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊馬替 尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪氨酸磷酸 化抑制劑優(yōu)選地是一種低分子量(Mr < 1500)化合物或其可藥用的鹽，尤其 是選自亞千基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈或雙底物(bisubstrate)會啉類化 合物，更尤其是任何選自Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 4卯；Tyrphostin B44; Tyrphostin B44(+)對映異構(gòu)體；Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556、 AG957和Adaphostin (4-{[(2，5-二羥基苯基)曱基1氨基}-苯甲酸金 剛烷酯；NSC 680410, Adaphostin)的化合物；和k)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子族(均-或雜二聚體 形式的EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 )活性的化合物，如靼向、降低或 抑制表皮生長因子受體族活性的化合物、尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶 族成員，例如EGF受體、ErbB2、 ErbB3和ErbB4或者和EGF或EGF 相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白或抗體，并且特別是在WO 97/02266中一般 和具體公開的化合物、蛋白或單克隆抗體，例如實施例39的化合物，或者 是在EP 0 564 409、 WO 99廳54、EP 0520722 、EP 0 566 226 、EP 0 787 722、 EP 0 837 063、 US 5,747,498、 WO 98/10767、 WO 97/30034、 WO 97/49688、 WO 97/38983并且尤其是在WO 96/30347(例如被稱為CP 358774的化合 物)、WO 96/33980 (例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283 (例如化合物 ZM105180)中所z^開的化合物、蛋白或單克隆抗體；例如曲妥單抗 (HerpetinR)、西妥昔單抗、Iressa、埃羅替尼(TarcevaTM) 、 CI-1033 、 EKB-569、 GW-2016、 El.l、 E2.4、 E2.5、 E6.2、 E6.4、 E2.ll、 E6.3或 E7.6.3，和在WO 03/013541中公開的7H-吡咯并-[2，3-d嘧咬衍生物。其他抗血管生成的化合物包括其活性具有其他機理例如與蛋白或脂質(zhì)激酶的抑制無關(guān)的機理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和 TNP畫470。靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、 磷酸酶2A、 PTEN或CDC25的抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。謙導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物有例如視黃酸、a個或8-生育酚或a個或8-這里所用的術(shù)語"環(huán)加氧酶抑制劑"非限制性地包括例如Cox-2抑制 劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞來考昔 (CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基 氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸、羅美昔布 (lumiracoxib)。術(shù)語"mTOR抑制劑"指的是抑制哺乳動物雷帕霉素(mTOR)靶點并具 有抗增殖活性的化合物如西羅莫司(Rapamune⑧)、依維莫司(CerticanTM)、 CCI-779和ABT578。傾向于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的免疫調(diào)節(jié)藥包括例如-mTOR活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，包括式<formula>formula see original document page 62</formula>的雷帕霉素以及雷帕霉素衍生物，例如包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，如40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)，32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，如32-脫氧雷 帕霉素，16-0-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脫氧雷帕霉素、 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氬 -40-0-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，在40位氧基上被?；睦着撩顾匮苌铮?0-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸-雷帕霉素(也被稱為CCI779)，在40位上被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-epi-(四唑基)-雷 帕霉素(也被稱為ABT578)，所謂的雷帕霉素類似物(rapalogs)，例如在WO9802441或 WO0114387中所公開的物質(zhì)，例如40-O-二曱基氧膦基-雷帕霉素，包括 AP23573，和以百利莫司(biolimus)(百利莫司A"的名稱7>開的化合物，包括 40-O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93的名稱公開的化合物，優(yōu)選 40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素、CCI779、 ABT578或AP23573，更優(yōu)選 40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)。雷帕霉素和其它雷帕霉素衍生物可以以適宜劑量進(jìn)行給藥，例如以已 知的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物劑量進(jìn)行給藥，例如依維莫司可以以0.1 mg至高至15 mg,如0.1 mg至10 mg.例如0.1 mg、 0.25 mg、 0.5 mg、 0.75 mg、 1 mg、 2.5 mg、 5 mg或10 mg的劑量進(jìn)4亍給藥，例如以(可分散)片劑 的形式進(jìn)行給藥；例如根據(jù)所治療的疾病，周劑量可包括高至70 mg?？?以以類似的劑量范圍給予其它雷帕霉素衍生物。這里所用的術(shù)語"二膦酸鹽"非限制性地包括依替膦酸(etridonic)、氯 膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。 "依替膦酸，，例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)DIDRONEL進(jìn)行市售的 形式進(jìn)行給藥。"氯膦酸"例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)BONEFOS 進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。"替魯膦酸，，例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)SKELID進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。"帕米膦酸"例如可以以其市售形式， 例如以商標(biāo)AREDIATM進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。"阿侖膦酸，，例如可以以 其市售形式，例如以商標(biāo)FOSAMAX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。"伊班膦 酸，，例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)BONDRANAT進(jìn)行市售的形式進(jìn) 行給藥。"利塞膦酸，，例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ACTONEL進(jìn)行 市售的形式進(jìn)行給藥。"唑來膦酸，，例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo) ZOMETA進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。這里所用的術(shù)語"類肝素酶抑制劑，，指的是靶向、降低或抑制硫酸肝素 降解的化合物。該術(shù)語非限制性地包括PI-88。這里所用的術(shù)語"生物學(xué)響應(yīng)改性劑"指的是淋巴因子或干擾素類物 質(zhì)，例如干擾素y。這里所用的術(shù)語"Ras致癌同種型的抑制劑"，例如H-Ras、 K-Ras、 或N-Ras指的是靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物例如"法尼基 壽爭移酶抑制劑"例:^ L-744832、 DK8G557或R115777 (Zarnestra)。這里所用的術(shù)語"端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑"指的是靶向、降低或抑制端 粒末端轉(zhuǎn)移酶活性的化合物。耙向、降低或抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性的化 合物尤其是抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶受體的化合物，例如特莫他汀 (telomestatin)。這里所用的術(shù)語"蛋氨酸氨基肽酶抑制劑"指的是靶向、降低或抑制蛋 氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化 合物例如是bengamide或其4汙生物。這里所用的術(shù)語"蛋白酶體抑制劑"指的是靶向、降低或抑制蛋白酶體 活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如PS-341 和MLN 341。這里所用的術(shù)語"基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑"或("MMP抑制劑")非限制四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸鹽擬肽(peptidomimetic)抑制劑巴馬司他以及 其可口服利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(metastat) (NSC 683551) BMS畫279251 、 BAY 12-9566、 TAA211 、 MMI270B或AAJ996。這里所用的術(shù)語"血液學(xué)惡性腫瘤的治療中所用的活性劑，，非限制性 地包括FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合 物；干擾素、l-b-D-阿糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan;以及ALK抑制 劑例如耙向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。術(shù)語"靼向、降低或抑制Flt-3活性的化合物"尤其是抑制Flt-3的化 合物、蛋白或抗體，例如PKC412、米咮妥林、星形孢堿衍生物、SU11248 和MLN518。這里所用的術(shù)語"HSP卯抑制劑"非限制性地包括耙向、降低或抑制 HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通過泛素蛋白酶體途徑降解、靶向、 降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP卯的固有 ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP卯的ATP酶活性的化合物、蛋白或 抗體例如17-烯丙基氨基、17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素 衍生物；其他與格爾德霉素有關(guān)的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。這里所用的術(shù)語"抗增殖抗體"非限制性地包括曲妥單抗 (HerceptinTM)、曲妥單抗-DMl、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗 (Rituxanr⑧)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。抗體指的是例如完整的單 克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整的抗體形成的多特異性抗體、和 抗體片段，只要其表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可。對于急性髓性白血病(AML)的治療而言，可以將式I的化合物與標(biāo)準(zhǔn) 的白血病療法聯(lián)合使用，尤其是與用于治療AML的治療聯(lián)用。式I的化 合物特別是可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或用于治療AML的其它藥 物如柔紅霉素、多柔比星、Ara-C、 VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比 星、碳鉑和PKC412聯(lián)合給藥。用代碼、屬名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以得自標(biāo)準(zhǔn)綱要"默克 索引(The Merck Index)"的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫，例如Patents International (例如IMS World Publications)。65可以與式I的化合物聯(lián)用的上述化合物可以如現(xiàn)有技術(shù)如上面所列 舉的文獻(xiàn)中所述的那樣來進(jìn)行制備和給藥。還可以有利地將式I的化合物與已知的治療方法聯(lián)用，例如可以將式 I的化合物與激素的給藥或者尤其是輻射聯(lián)用。式I的化合物特別是可被用作放射致敏劑，尤其是可用于治療對放療 的敏感性差的腫瘤。"聯(lián)合"指位于一種劑量單位形式中的固定組合，或者用于聯(lián)合給藥的 藥盒，其中式I的化合物和聯(lián)合伴侶可以同時被獨立地給藥或者在尤其是 使得所說的組合伴侶表現(xiàn)出合作例如協(xié)同作用的時間間隔內(nèi)分別給藥、或 者可以使用代表其任何組合的給藥方案。實施例用下面的實施例來對本發(fā)明進(jìn)行非限制性說明。溫度是以攝氏度為單位進(jìn)行測量的。除非特別說明，否則該反應(yīng)是在 室溫下進(jìn)行的。TLC中的Rf值表示各物質(zhì)移動的距離與洗脫劑前沿移動的距離之間 的比例。TLC的Rf值是在5 x 10 cm TLC板(珪膠F2S4， Merck, Darmstadt， 德國)上測量的；在實施例中標(biāo)記的溶劑系統(tǒng)如下* 10%甲醇/90。/。二氯甲烷(CH2CU)**50%己烷/50%乙酸乙酯*** 100%二氯曱烷(<:112<:12)除非特別說明，否則分析HPLC條件如下柱Column Engineering, Inc.， Matrix, 3拜C18 150x4.6 mm (Lot #205)用UV吸收在215和254 nm下進(jìn)行檢測。柱溫為35。C并且保留時間 (tR)是以分鐘為單位給出的。流速:lmL/min。梯度:水(0.1% TFA)/乙腈(0.1。/。 TFA) = 98/2， 1分鐘，至100%乙腈 (0.1% TFA)， IO分鐘。在100%下停留2分鐘(運行的總時間13分鐘)66縮寫HPLC 高效液相色語Isolute = International Solvent Technology的Isolute HM-NmL 毫升min 分鐘MS-ES 電噴射質(zhì)鐠Rf TLC中的前沿比例RT 室溫TFA 三氟乙酸TLC 薄層色語tR 保留時間UV 紫外線起始材料合成笨胺構(gòu)建塊的 一般方法(用N-(3-氨基-4-曱基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰 胺舉例說明)N-(3-氨基-4-曱基-笨 基)-3-三氟甲基-苯曱跣-胺上圖左面所示的化合物N-(3-氨基-4-曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 是通過用阮內(nèi)鎳在曱醇中在室溫下對相應(yīng)的硝基化合物(1\-(4-曱基-3-硝基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺)進(jìn)行氫化來獲得的。以高收率獲得產(chǎn)物。中間 體硝基化合物(A)——]\-(3-硝基-4-曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺是通過 將4-甲基-3-硝基-苯基胺(B)和3-三氟甲基-苯曱酰氯(C)在二氯甲烷中在室溫下并使用三乙胺進(jìn)行反應(yīng)來獲得的。以良好的產(chǎn)率獲得了中間體(A)。之 前在文獻(xiàn)和專利(例如CAS No. 30069-31-9)中已經(jīng)描述了類似和不同的苯 胺類物質(zhì)。對于偶合而言，使用相應(yīng)的酰基氯。根據(jù)相同的操作，用相應(yīng)的可商業(yè)獲得的起始材料合成反向3-氨基-苯甲酰胺衍生物——3-氨基-4-曱基-N-(3-三氟曱基-苯基)-苯曱酰胺和3-氨 基_]\_(4_甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4-曱基-苯甲酰胺。實施例1:吡唑并1,5^1吡咬-3-曱酸〖2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯曱?；被?-苯基l-酰胺將吡唑并[l，5-a吡咬-3-羰酰氯(100 mg， 0.55 mmol， Maybridge Lot # 291259)和N-(3-氨基-4-曱基-苯基)-3-三氟曱基-苯曱酰胺(163 mg， 0.55 mmol)溶解于2 ml無水二氯甲烷中。加入三乙胺(93 pl， 0.66 mmol)并將該 反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。在形成產(chǎn)物完全后，將該反應(yīng)混合物用水 淬熄并用二氯甲烷對產(chǎn)物進(jìn)行萃取。減壓除去溶劑并將該粗品吸附到 Isolute上。將產(chǎn)物用自動的反相柱色鐠進(jìn)行純化(柱:Interchrom Puriflash 15/35U C18, 70 g Cartouche;溶劑水+ 0.1%三氟乙酸和乙腈+ 0.1%三 氟乙酸)并將其在高真空泵下千燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR= 10.24分鐘；MS-ES:(M+H)+ = 439 ; TLO:R產(chǎn)0.63實施例2:吡唑并l,5-al吡啶-3-曱酸2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基氨基甲酰 基)-苯基l-酰胺使用與實施例1中的操作相同的操作，只是用3-氨基-4-甲基-N-(3-三 氟曱基-苯基)-苯甲酰胺代替！\-(3-氨基-4-曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺 進(jìn)行反應(yīng)。用自動的反相柱色語(柱:Interchrom Puriflash 15/35U C18， 70 g Cartouche;溶劑水+ 0.1 °/。三氟乙酸和乙腈+ 0.1 %三氟乙酸)對產(chǎn)物進(jìn) 行分離并將其在高真空泵下干燥。獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR= 10.52分鐘；MS-ES:(M+H)+ = 439 ; TLC頭:R產(chǎn)0.60實施例3: 6-二甲基氨磺酰基-吡唑并『l,5-al吡啶-3-甲酸2-甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基氨基曱?；?-苯基l-酰胺將6-二曱基氨磺酰基-吡唑并[l，5-a吡啶-3-羰酰氯(200 mg， 0.35 mmol) 和3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯曱酰胺在2 ml無水吡啶中在室溫 下反應(yīng)18小時。減壓除去溶劑。將產(chǎn)物用自動柱色鐠進(jìn)行分離并將其在高 真空泵下干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 10.76分鐘；MS-ES+: (M+H)+ = 546 ; TLC**:Rj=0.25起始材料的制備如下步驟3.1: 6-二曱基氨磺?；?吡唑并l,5-al吡啶-3-羰酰氯將6-二曱基氨磺?；?吡唑并l，5-al吡啶-3-甲酸(200 mg， 0.57 mmol)溶 解于4 ml氯仿中并加入草酰氯(97 nl， 1.14 mmol; Fluka)。將該反應(yīng)回流3 小時，然后在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將該粗品直接用于下一步。步驟3.2: 6-二曱基氨磺?；?吡唑并『l,5-al吡啶-3-甲酸根據(jù)文獻(xiàn)操作制備標(biāo)題化合物:Yasumitsu Tamura， Yoshio Sumida, Yasuyoshi Miki and Masazumi Ikeda， J. Chem Soc. Perkin 1, 1974， 406-409。步驟3.3: 6-二曱基氨磺酰基-吡唑并U,5-al吡咬-3-甲酸乙酯在室溫下，將碳酸鉀和丙炔酸乙酯加入到進(jìn)行著攪拌的l-氨基-3-二曱 基氨磺?；?吡咬錯均三甲^t酸鹽在氯仿中的混懸液中。對于更多的細(xì)節(jié) 而言，參見文獻(xiàn):Yasumitsu Tamura， Yoshio Sumida， Yasuyoshi Miki和 Masazumi Ikeda， J. Chem Soc. Perkin 1， 1974, 406-409。步驟3.4: l-氨基-3-二甲基氨磺?；?吡咬,均三曱輛酸鹽標(biāo)題化合物是用吡啶衍生物和O-均三曱苯磺酰基羥基胺(MSH)的等 摩爾混合物根據(jù)一般操作來合成的，參見文獻(xiàn)Y. Tamura， J. Minamikawa, Y. Miki， S. Matsugashita和M. Ikeda， Tett. Lett.(^ )， 4133-4135， 1972。實施例4: 6-二曱基氨磺酰基-吡唑并〖l,5-al吡啶-3-曱酸〖5-(4-甲氧基-3-三氟 甲基-苯基氨基曱?；?-2-曱基-苯基l-酰胺使用與實施例3所述操作相同的操作，只是用3-氨基-N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯曱酰胺代替3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。將產(chǎn)物用自動柱色譜進(jìn)行分離并將其在高真空泵下干燥，得到 白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC:tR = 10.26分鐘；MS-ES+:(M+H)+ = 576 ; TLC":R產(chǎn)0.19。實施例5: 6-苯基-吡唑并l,5-al吡啶-3-曱酸2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基氨 基甲?；?-苯基l-酰胺使用與實施例3步驟3.4至3.1所述相同的操作，只是在步驟3.4中使 用3-苯基吡啶(Fluka)。將產(chǎn)物用自動柱色譜進(jìn)行分離并將其在高真空泵下 干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC:tR = 11.99分鐘；MS-ES+:(M+H)十=515 ; TLC**:Rp0.45。實施例6: 6-苯基-吡唑并l,5-al吡啶-3-甲酸2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯甲酰 基氨基)-苯基卜酰胺使用與實施例3步驟3.4至3.1所述相同的操作，只是在步驟3.4中， 用3-苯基吡啶(Fluka)和N-(3-氨基-4-曱基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺代替 3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟曱基-苯基)-苯甲酰胺。將產(chǎn)物用自動柱色鐠進(jìn)行分 離并將其在高真空泵下干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 11.48分鐘；MS-ES+:(M+H)+ = 515 ; TLC**:Ri=0.26。實施例7: 6-(4-曱氧基-苯基)-吡唑并l,5-al吡啶-3-曱酸鄰-甲苯基酰胺將6-溴-吡唑并[l，5-al吡咬-3-甲酸鄰-甲苯基酰胺(50 mg， 0.15 mmol)、 4-甲氧基苯基硼酸(27.9 mg， 0.18 mmol)、氯-[2'-(二曱基氨基)-2-聯(lián)苯基-(二 降冰片基膦)-鈀(4.6 mg， 7.6pmol; Fluka， CAS # 359803-53-5)和碳酸鉀(84 mg， 0.61 mmol)在5 ml無水二惡烷中在孩i:波烘箱中加熱至130。C達(dá)20分 鐘。將產(chǎn)物用自動柱色譜進(jìn)行分離并將其在高真空泵下千燥，得到白色固 體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 11.20分鐘；MSES+:(M+H)+ = 358 ; TLC":R尸0.51。 起始材料的制備如下實施例7.1: 6-溴-吡唑并l,5-al吡啶-3-甲酸鄰-曱苯基酰胺使用與實施例3步驟3.4至3.1所述相同的操作，只是在步驟3.4中，用3-溴吡啶(Fluka)和鄰-甲苯基胺(Fluka)代替3-氨基-4-曱基-N-(3-三氟曱基-苯基)-苯甲酰胺。將產(chǎn)物用自動柱色i瞽進(jìn)行分離并將其在高真空泵下干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 10.15分鐘；MS-ES+:(M+H)+ = 331 ; TLC***:Rf=0.32。實施例8: 444-(3-鄰-曱苯基氨基曱?；?吡唑并l,5-al吡啶-6-基)-苯基卜哌 "秦-l-甲酸^i-丁酯使用與實施例7中所述相同的操作，只是用4-[4-(4，4，5,5-四甲基-[1，3，2
二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-哌溱-1-甲酸叔-丁西旨(Maybridge)代替4-曱 氧基苯基硼酸。將產(chǎn)物用自動柱色傳進(jìn)行分離并將其在高真空泵下干燥， 得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 11.52分鐘；MS-ES+:(M+H)+ = 512 ; TLC":R尸0.46。實施例9: 6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡唑并〖l,5-al吡咬-3-甲酸鄰-曱苯基酰胺相同的操作，只是用4-(嗎啉-4-基)苯基硼酸 (Maybridge)代替4-甲氧基苯基硼酸。將產(chǎn)物用自動柱色語進(jìn)行分離并將其 在高真空泵下干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 9.92分鐘；MS-ES+:(M+H)+ = 413 ; TLC**:Rf0.30。實施例l(h 6-(3-甲氧基-苯基)-吡唑并l,5-al吡啶-3-曱酸鄰-曱苯基酰胺使用與實施例7中所述相同的操作，只是用3-曱氧基苯基硼酸(Aldrich)代替4-甲氧基苯基硼酸。將產(chǎn)物用自動柱色譜進(jìn)行分離并將其在高真空泵下干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 10.82分鐘；MSES+:(M+H)+ = 358 ; TLC^:R產(chǎn)0.65。實施例lh 6-(4-二曱基氨基-苯基)-吡唑并『l,5-al吡啶-3-曱酸鄰-曱苯基酰胺 使用與實施例7中所述相同的操作，只是用4-(二曱基氨基)-苯基硼酸(Aldrich)代替4-曱氧基苯基硼酸。將產(chǎn)物用自動柱色譜進(jìn)行分離并將其在高真空泵下干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 8.60分鐘；MS-ES+:(M+H)+ = 371 ; TLC**:RH).57。實施例12: 6-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并l,5-al吡啶-3-甲酸鄰-曱苯基酰胺 使用與實施例7中所述相同的操作，只是用3，4-二甲氧基苯基硼酸(Frontier)代替4-曱氧基苯基硼酸。將產(chǎn)物用自動柱色譜進(jìn)行分離并將其在高真空泵下干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。HPLC: tR = 10.22分鐘；MS-ES+:(M+H)+ = 388 ; TLC**:Ri=0.47。實施例13:軟膠嚢如下那樣制備5000粒各自包含0.05g作為活性成分的如前面任意一個 實施例中所述的式I化合物之一的軟明膠膠嚢72組成活性成分 250 gLauroglycol2升 制備方法將粉碎了的活性成分混懸于Lauroglykol* (丙二醇月桂酸 酉旨，Gattefoss6 S.A.， Saint Priest,法國)中并將其在濕粉碎器中進(jìn)行研磨以 產(chǎn)生約1至3 jim的粒度。然后，用膠嚢填充機將0.419g該混合物引入到 軟明膠膠嚢中。實施例14:包含式I化合物的片劑按照標(biāo)準(zhǔn)操作，制備具有下面組成的包含100mg作為活性成分的如前 面任意一個實施例中所述的式I化合物之一的片劑 組成活性成分100 mg結(jié)晶乳糖240 mgAviccl80 mgPVPPXL20 mgAcrosil2 mg硬脂酸鎂5 mg447 mg生產(chǎn)將活性成分與載體材料混合到一起并用壓片機(Korsch EKO， 壓片直徑10 mm)對其進(jìn)行壓縮。Avicel⑧是微晶纖維素(FMC， Philadelphia, USA)。 PVPPXL是交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮(BASF，德國)。Aerosil⑧是二氧化硅(Degussa，德國)。實施例15: EphB4激酶活性的抑制用上面一般描述中所述的試驗系統(tǒng)，對實施例1和2的化合物抑制 EphB4激酶的能力進(jìn)行試驗。發(fā)現(xiàn)其具有上面一般描述中所給出的范圍內(nèi) 的lC5o值(pmo1/1)。
權(quán)利要求
1.游離或鹽形式的式(I)化合物其中R1是氫、鹵素、氨磺?；-C1-4烷基氨磺?；，N-二-C1-4烷基氨磺?；?、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、C1-4-烷基、三氟甲基、C1-4-烷氧基或氰基，X1、X2、X3和X4是CH或者其中最多兩個可以是N；D是N(R6)(優(yōu)選的)、O或S，其中R6是氫、酰基或未被取代或被取代的烷基，Y1是O、S、NH、CH2、N＝CH、CH＝N或CH＝CH；Y2是C或者，如果Ra不存在，則其(也)可以是N；Ra是-如果Y2是N且R1是具有5個或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基的話，其不存在，或者，-如果Y2是C且R1是具有5個或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基的話，是氫，-或者如果Y2是C且R1是氫、鹵素、C1-4-烷基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-4烷基氨磺?；⒒蛭幢蝗〈姆蓟脑?，是式IA的部分其中虛線表示與式I分子的其余部分(用波浪線所示)結(jié)合的鍵，A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基，Z1是O、S、NH、CH2、CH＝N、N＝CH或CH＝CH，Z2是氮或CH，Z3是CH或N，出現(xiàn)的各R5彼此獨立地是一種取代基，且n是0、1或2。
2，權(quán)利要求l所述的式I化合物，其中Rl是氫、卣素、未被取代或被一個或多個，優(yōu)選最多三個獨立地選自 下述的取代基所取代的d-C2o-烷基未被取代或如下面所定義的那樣被取 代的雜環(huán)基、未凈皮取代或如下面所定義的那樣浮皮取代的環(huán)烷基、未被取代 或如下面所定義的那樣被取代的芳基，尤其是苯基或萘基；C2-Cr鏈烯基、 C2-C7炔基、卣素、羥基、d-C7烷氧基、(^-<:7烷氧基-d-C7烷氧基、(d-CV烷氧基)-<^-(:7烷氧基-d-C7烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-crc7烷氧基；氨基-CVC7烷氧基、d-C"烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘?xí)貂Ｑ趸?硝基、氰基、羧基、CVC7烷氧基羰基、苯基-或萘基-d-C7烷氧基羰基、 C廣C7烷?；⒈綍貂；?、萘甲酰基、氨基曱?；?、N-單-或N，N-二取代的氨基曱?；?，其中所述取代基選自CrC7烷基和羥基-d-C7烷基；脒基、 胍基、脲基、巰基、d-C7烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-d-C7 烷硫基、CrC7烷基-^^危基、d-C7烷基-萘硫基、卣代-d-C7烷基巰基、d-C7烷基亞磺?；?、苯基-或萘基-亞磺酰基、苯基-或萘基-d-C7烷基亞磺?；?、C廣C7烷基-苯基亞磺?；-C7烷基-萘基亞磺?；?、磺基、crc7鏈烷烴磺酰基、苯基-或萘基-磺?；?、苯基-或萘基-d-C7烷基磺?；?、d-C7烷基苯基磺酰基、鹵代-CrC7烷基磺酰基、磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基、 N-單-或N，N-二-[CrC7烷基、苯基和/或苯基-d-C7烷基-氨基；其中作為 取代基或被取代烷基的取代基的一部分的上述各苯基或萘基、也包括位于 苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基本身未被取代或被一個或多個，例如最多 3個，優(yōu)選1或2個獨立地選自下述的取代基所取代閨素、卣代-d-C7 烷基、羥基、CVC7烷氧基、氨基、N-單-或N，N-二-(C廣C7烷基、苯基、萘 基、苯基-d-C7烷基和/或萘基-Q-C7烷基)-氨基、硝基、羧基、d-C"烷 氧基羰基、絲甲?；⑶杌?或氨磺?；晃幢蝗〈虮蝗〈姆蓟?，其是具有不超過20個碳原子，尤其是不超 過16個碳原子的不飽和碳環(huán)系統(tǒng)，其是單-、二-或三環(huán)，其未被取代，或 者，在被取代的芳基的情況中，其被一個或多個，優(yōu)選最多三個，例如一 個或兩個獨立地選自下述的取代基所取代苯基、萘基、苯基-或萘基-CrCV 烷基、羥基-CrCV烷基、d-Cr烷氧基-CVC7-烷基、(d-C7-烷氧基)-d-C7-烷氧基-CrCV垸基、d-C"烷?；?d-C7-烷基、卣代-d-C"烷基，如三氟 甲基；苯氧基-或萘氧基-CVCr烷基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基-d-C7-烷 基、d-C7-烷氧基-羰基氧基-CrCV烷基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基 氧基-d-O烷基、氰基-CrCr烷基、QrCr鏈烯基、C2-Cr炔基、CrC7-烷酰基、卣素、羥基、d-CV烷氧基、d-Cr烷氧基-d-C7-烷氧基、(CrC7-烷氧基)-cvc7-烷氧基-d國C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-<:1-<:7-烷氧基、氨基-d-cv烷氧基、d-cv烷酰氧基、苯曱酰氧基、萘甲酰氧基、 硝基、氨基、單-、二-或三-取代的氨基，其中氨基取代基獨立地選自d-cv 烷基、d-cv烷?；?、d-cv鏈烷磺?；⒈交?、萘基、苯基-d-cv烷基和萘基國d-Cr烷基；氰基、羧基、d-CV烷氧基羰基、苯基-或萘基-d-CV 烷氧基羰基、苯甲?；?、萘甲酰基、氨基曱?；-單-或N，N-二取代的 氨基曱?；?，其中所述取代基選自CrCr烷基和羥基-d-CV烷基；脒基、 胍基、脲基、巰基、d-Cr烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-d-CV 烷硫基、CrO烷基-^^基、d-CV烷基-萘硫基、卣代-d-CV烷基巰基、 d-CV烷基亞磺?；?、苯基-或萘基-亞磺?；?、苯基-或萘基-d-CV烷基亞 磺?；?、d-CV烷基-苯基亞磺?；?、CrCV烷基-萘基亞磺酰基、磺基、CrC7-鏈烷磺?；⒈交?或萘基-磺?；⒈交?或萘基-d-CV烷基磺?；?、d-C7-烷基苯基磺酰基、卣代-CrCV烷基磺?；⒒酋０被?、苯磺酰氨基、吡咯 烷-l-基、哌啶-l-基、被氨基或N-單-或N，N-二-[CrCV烷基、苯基和/或苯 基-d-CV烷基)-氨基取代的哌啶-l-基、通過環(huán)碳原子結(jié)合的未被取代或 N-d-C"烷基取代的哌啶基、哌溱-l-基、d-C7-烷基派溱-l-基、嗎啉-4-基 或硫代嗎啉-4-基；其中上述作為取代基或被取代的芳基的取代基的一部分 的各苯基或萘基本身未被取代或被一個或多個，例如高至3個，優(yōu)選l或 2個獨立地選自下述的取代基所取代卣素、卣代-d-CV烷基、羥基、d-C" 烷氧基、氨基、N陽單陽或N，N-二-(C廣C7國烷基、苯基、萘基、苯基-d-O烷 基和/或萘基-CrCr烷基)氨基、硝基、羧基、d-CV烷氧基羰基、氨基甲酰 基、氰基和/或氨磺?；晃?皮取代或^皮取代的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是具有3至16個，更優(yōu)選3 至9個環(huán)碳原子的飽和單環(huán)或二環(huán)烴基并且被一個或多個，優(yōu)選一至三個 獨立地選自關(guān)于被取代的芳基所述的取代基所取代或者未4皮取代；或未被取代或被取代的雜環(huán)基，其中的雜環(huán)基是不飽和、飽和或部分 飽和的雜環(huán)基團，并且是單環(huán)或二環(huán)或三環(huán)的環(huán)；其具有3至24個，更優(yōu) 選4至16個，最優(yōu)選4至10個環(huán)原子；其中一個或多個，優(yōu)選一至四個， 尤其是一個或兩個碳環(huán)原子被選自氮、氧和硫的雜原子所代替，結(jié)合環(huán)優(yōu) 選地具有4至12個，尤其是5至7個環(huán)原子；該雜環(huán)基團未被取代或被一 個或多個，尤其是1至3個獨立地選自上面"被取代的芳基"下所定義的取 代基所取代；并且其中雜環(huán)基尤其是選自環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丙烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、瘞吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、 噻喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡 咯基、p比咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、 吡溱基、吡唑烷基、噻唑基、異蓉唑基、二噻唑基、嚅唑基、異嚅唑基、 吡咬基、吡噪基、嘧咬基、哌啶基、旅溱基、喊溱基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代嗎啉基、吲溱基、異吲咮基、3H-吲哚基、 p引味基、苯并咪喳基、cumaryl、巧l哇基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異會啉基、喹啉基、四氫會啉基、四氫異查啉基、十氫會啉基、 八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并瘞吩基、二苯并噻吩基、 狀噪基、萘咬基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶吱基、呼 唑基、P-咔啉基、菲咬基、吖咬基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱 基、吩嚷基、吩噻溱基、吩噶溱基、色烯基、異色滿基和色滿基，這些基 團各自未被取代或被一至三個選自關(guān)于取代的芳基所提到的取代基的取代 基所取代，優(yōu)選被一個或兩個選自低級烷基，尤其是甲基或叔-丁基、低級 烷氧基，尤其是甲氧基和卣素，尤其是溴或氯的基團所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、卣素、d-CV烷基、三氟甲基、d-CV烷 氧基或氰基，Xj、 X2、 X3和X4優(yōu)選地是CH，或者其中最多兩個可以是N;D是N(R6)(優(yōu)選的)、O或S， 其中R6是氫、d-Cr烷?；?、苯甲?；?、萘甲酰基、苯基-CrCV烷 ?；?、萘基-d-CV烷?；⒈交酋；虻图夋溚闊N磺?；⒒蛭幢蝗〈?或如上面所定義的那樣被取代的烷基；A是O、 S、 NH、 CH2、 N=CH、 CH=N或優(yōu)選地是CH=CH;Y2優(yōu)選地是C或者，如果Ra不存在，則可以是N;Ra是-如果Y2是N且Rl是Cs-C2(r烷基、如上面所定義的那樣被取代的 烷基、未被取代或如上面所定義的那樣被取代的芳基、未被取代或如上面所定義的那樣被取代的環(huán)烷基或未被取代或如上面 所定義的那樣被取代的雜環(huán)基的話，其不存在，或者-如果Y2是C, Rl是Cs-C2o-烷基、如上面所定義的那樣被取代的 烷基、未被取代或如上面所定義的那樣被取代的芳基、未被取 代或如上面所定義的那樣被取代的環(huán)烷基或未被取代或如上面 所定義的那樣^皮取代的雜環(huán)基的話，是氬，-或者，如果Y2是C且R1是氫、閨素或d-O烷基，則是式IA的 部分<formula>formula see original document page 7</formula>(IA)，其中 虛線表示與式I分子的其余部分結(jié)合的鍵， A是C(-0)曙N(R4)或N(R4)-C(=0)，其中R4是氫或未被取代或被取代的烷基， Zi是O、 S、 NH、 CH2、 CH=N、 N=CH或優(yōu)選的CH=CH， Z2是氮或優(yōu)選的CH， Z3是CH或N，出現(xiàn)的各Rs彼此獨立地是選自下列的取代基d-Cz-烷 基、鹵素、鹵代-d-Cr烷基、d-CV烷?；⒘u基、CrC7-烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代的氨基，其中的氨基 取代基獨立地選自d-CV烷基和d-Cr烷?；?、氰基、 羧基、d-CV烷氧基羰基、氨基曱?；-單-或N，N-二 -(CrCV烷基)-取代的氨基曱?；?、脒基、胍基、脲基、 低級烷;充基、磺基、d-CV鏈烷磺?；突酋０被徊⑶?n是0、 l或2。
3.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中 Rl是氫、鹵素或d-Cr烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、d-Cr烷基、卣素或氰基； X，、 X2、 X3和X4各自是CH;D是N(R6),其中R6是氫、C廣CV烷?；廣C7-烷基或苯基-C廣C其中虛線表示與式I分子的其余部分結(jié)合的鍵， A是C(-0)畫N(R4)或N(R4)畫C(-0)，其中R4是氫或d-CV烷基， Zi是CH《H， Z2是N或CH， Z3是CH，出現(xiàn)的各Rs彼此獨立地是選自下列的取代基d-Cr烷基、卣代 畫d-C7-烷基、d畫C7畫烷?；⒘u基、d-CV烷氧基、氨基、單畫或 二-取代的氨基，其中的氨基取代基獨立地選自d-CV烷基和 d-CV烷?；⑶杌?、羧基、d-CV烷氧基羰基、氨基曱?；?N-單-或N，N-二-(d-C7-烷基)-取代的氨基甲?；⑶?n是0、 l或2。
4.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自烷基;Yi是CH=CH; Y2是C;Ra是式IA的部分吡唑并1,5-3吡啶-3-曱酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺，吡唑并[1，5-a吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基氨基甲?；?-苯 基]-酰胺，6-二曱基氨磺?；?吡唑并[1，5-31吡啶-3-曱酸2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯 基氨基甲酰基)-苯基-酰胺，6-二甲基氨磺?；?吡唑并[1，5-3吡咬-3-曱酸[5-(4-曱氧基-3-三氟甲基-苯基氨基曱?；?-2-甲基-苯基卜酰胺，6-苯基-吡唑并[1,5-al吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基曱酰 基)-苯基I-酰胺，6-苯基-吡唑并[1，5-a吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基-酰胺，6-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5^1吡咬-3-甲酸鄰-甲苯基酰胺， 4-[4-(3-鄰-曱苯基氨基甲?；?吡唑并[1，5-3吡啶-6-基)-苯基-哌嗪-1-甲酸#又-丁酯，6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡唑并[1，5-3吡啶-3-甲酸鄰-曱苯基酰胺， 6-(3-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-3吡咬-3-曱酸鄰-甲苯基酰胺， 6-(4-二甲基氨基-苯基)-吡唑并[1，5-3吡咬-3-甲酸鄰-甲苯基酰胺和 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-^吡啶-3-甲酸鄰-甲苯基酰胺， 在各種情況中，其可以為游離形式或鹽形式。
5. 包含權(quán)利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和 可藥用載體的藥物制劑。
6. 用于動物或人體的診斷或治療性處理的權(quán)利要求1所定義的游離形 式或可藥用鹽形式的式I化合物。
7. 用于治療對蛋白激酶調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病的權(quán)利要求l所定義的游離 形式或可藥用鹽形式的式I化合物。
8. 權(quán)利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在治療 對蛋白激酶調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病或制備用于治療對蛋白激酶調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾 病的藥物制劑中的用途。
9. 權(quán)利要求8所述的用途，其中所述對蛋白激酶調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病是 一種或多種選自對一種或多種蛋白酪氨酸激酶的抑制有響應(yīng)的疾病，所述 蛋白酪氨酸激酶選自c-src激酶、VEGF-受體激酶(例如KDR和Flt-l)、 RET-受體激酶和/或Ephrin受體激酶，例如EphB2激酶、EphB4激酶或相關(guān)激酶。
10. 權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述的用途，其中所治療的疾病是一種 或多種選自下列的疾病增殖性疾病，例如白血病，尤其是慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)或ALL、 增生、纖維化，如肝硬化、血管生成、銀屑病、動脈粥樣硬化，尤其是動 脈或移植后的動脈粥樣硬化、血管中的平滑肌增生，如狹窄或血管成形術(shù) 后的再狹窄、肺瘤或癌性疾病，尤其是良性或者尤其是惡性腫瘤或癌性疾 病，更優(yōu)選地是實體瘤，例如腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳 癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宮頸癌、 陰道癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或 胃腸癌、結(jié)腸直腸腺瘤、黑素瘤、或頭和頸的肺瘤，例如頭和頸的鱗狀細(xì) 胞癌、腎小球膜細(xì)胞-增殖性疾病、惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓 瘤、瘤形成，尤其是上皮特性的瘤形成，例如在乳房癌的情況中；表皮過 度增殖(不是癌)，尤其是名艮屑??；前列腺增生；卡波濟肉瘤、血栓形成、硬 皮??；免疫系統(tǒng)疾??；其中涉及至少一種蛋白(優(yōu)選酪氨酸)激酶，尤其是選 自優(yōu)選提及的蛋白酪氨酸激酶的激酶的信號傳遞的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼或黃斑變性、肥胖、成血管細(xì)胞瘤、血管瘤、糖尿病腎??；惡性腎硬化；炎性疾病，如類 風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病，尤其是關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其它慢性 炎性病癥，如慢性哞喘、子宮內(nèi)膜異位、克羅恩??；何杰金?。荒I小球性 腎炎；炎性腸?。凰ㄈ晕⒀懿【C合征；移植排斥、腎小球?。簧窠?jīng)組織 損傷；再狹窄，例如，支架誘導(dǎo)的再狹窄；和其中希望刺激或促進(jìn)神經(jīng)再 生(神經(jīng)元再生；神經(jīng)再生)的對蛋白激酶如Eph受體激酶的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的 情況、疾病或病癥，如軸索再生，或其中希望抑制或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性(神經(jīng)元 變性；神經(jīng)變性)的對蛋白激酶如Eph受體激酶的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的情況、疾病 或病癥，例如脊髓損傷、低氧情況、外傷性腦損傷、梗死、中風(fēng)、多發(fā)性 硬化或其它神經(jīng)變性情況、疾病或病癥。
11. 一種治療對蛋白激酶調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病、尤其是對蛋白激酶抑制 有響應(yīng)的疾病、尤其是一種或多種權(quán)利要求IO中所述疾病的方法，其包括 給需要該類治療的動物或人施用有效量的權(quán)利要求1所定義的游離形式或 可藥用鹽形式的式I化合物。
12. —種制備權(quán)利要求1所定義的游離形式或鹽形式的式I化合物的 方法，其包4舌a)將其中Rl、 Xp X2、 X3和X4如式I化合物所定義的式II的羧酸 或其反應(yīng)性衍生物與其中R2、 R3、 D、 Yp Y2和Ra如式I化合物所定義的式m的化合物 縮合<formula>formula see original document page 12</formula> (III),或者b)對于其中Rl是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳 基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜環(huán)基的式I化合 物的合成而言，將其中Rl是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取 代的芳基(優(yōu)選的)、未被取代或被取代的環(huán)烷基或未被取代或被取代的雜 環(huán)基(各自通過C-原子結(jié)合)并且A是羥基或低級烷氧基或B(A)2是9-硼雜 二環(huán)[3.3.1壬烷或-B(CHCH;jCH(CH3)2)2的式(IV)的硼酸R1畫B(A)2 (IV)，與其中Rl、 R2、 R3、 X!、 X2、 X3、 X4、 Y" Y2、 D和Ra如式I的化合 物所定義且Hal是卣素，尤其是氯、碘或優(yōu)選地是溴、或(全氟化CrC4-烷基)-磺酰氧基的式V的化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formula see original document page 12</formula> (v); 并且如果需要的話，將式i的化合物轉(zhuǎn)化成另一種不同的式i化合物、 將獲得的式i化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種不同的鹽、將獲得的 游離的式i化合物轉(zhuǎn)化成其鹽、和/或?qū)@得的式i化合物的異構(gòu)體混合物 分離成單個的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式I的新型吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸化合物，其中所有參數(shù)的定義如說明書中所述，本發(fā)明還涉及其制備、其作為藥物的用途以及包含其的藥物。
文檔編號C07D471/04GK101326186SQ200680046290
公開日2008年12月17日 申請日期2006年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日
發(fā)明者P·因巴赫, P·菲雷, P·霍爾策 申請人:諾瓦提斯公司