專利名稱：用于制備加巴噴丁的方法
用于制備加巴噴丁的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備加巴噴丁 (gabapentin)的改進(jìn)方法。
美國(guó)專利4,024,175號(hào)和4,087,544號(hào)公開(kāi)了新穎的式A環(huán)狀氨基酸以 及其藥理學(xué)上可相容的鹽類
其中Ri為氫原子或低級(jí)垸基，而n為4、 5或6。
公開(kāi)于以上美國(guó)專利中的化合物對(duì)治療某些腦部疾病是有用的，例 如，這類化合物可被使用來(lái)治療某些型式的癲癇、昏厥發(fā)作(faintness attacks)、運(yùn)動(dòng)減退及顱腦創(chuàng)傷。此外，這類化合物會(huì)引起腦功能的提 高，因此可有效治療老年病人。特別有價(jià)值的是l-(氨甲基)-環(huán)己垸乙酸 (加巴噴丁)。
7-氨基丁酸(GABA)是在哺乳類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中所發(fā)現(xiàn)的 一種抑制性氨基酸。已被報(bào)導(dǎo)的是，CNS中GABA神經(jīng)傳導(dǎo)的官能障礙 可能會(huì)促成或甚至導(dǎo)致精神病及神經(jīng)性疾病，諸如，癲癇、精神分裂癥、 帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈癥及自主運(yùn)動(dòng)異常(SaletuB.， et al，
24: 362-373)。加巴噴丁被設(shè)計(jì)為可穿越血腦障壁的一種GABA類似物。 加巴噴丁被發(fā)現(xiàn)具有抗痙齊(j ( anticonvulsant )活性及抗痙攣性 (antispastic)活性且在人類中毒性極低。
美國(guó)專利5,132,451、 5,319,135、 5,362,833、 5,091,567、 5,068,413、 4,956,473 、 4,958,044 、 5，130，455 、 5,095,148 、 5,136,091 、 5，149，870及 5，693，845號(hào)公開(kāi)了制備加巴噴丁的其它方法及中間產(chǎn)物。這類方法需要許 多步驟且在一些情況下不經(jīng)濟(jì)地利用大量試劑及有害溶劑。人們需要一種能更有效率地大規(guī)模制備加巴噴丁的改良方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于制備l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸或其藥學(xué)上可接受
的鹽的一鍋法方法(one pot process)，其包含步驟
以氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰來(lái)水解l-氰基環(huán)己烷乙酸乙酯以形 成l-氰基環(huán)己垸乙酸鹽；
在催化劑的存在下，原位氫化該1-氰基環(huán)己垸乙酸鹽以形成l-(氨甲 基)-環(huán)己烷乙酸鹽；以及
分離l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，該方法是在一水性環(huán)境中實(shí)施。 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，于水解后，該溶液用水不混溶(water immiscible)溶劑洗滌。優(yōu)選地，該水不混溶溶劑是甲苯或MTBE。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，水解是在約8(TC的溫度下進(jìn)行大約3小時(shí)。
水解也可在室溫下進(jìn)行。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，氫化反應(yīng)是在大約3(TC下進(jìn)行最多達(dá)
20小時(shí)。優(yōu)選地，氫化反應(yīng)進(jìn)行大約14小時(shí)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，催化劑為雷氏鎳(也稱作"Raney鎳"
或"Rn-Ni")。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，溶液被過(guò)濾以移除催化劑。 在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，該被濾出的催化劑被再次使用。 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，產(chǎn)物的分離通過(guò)如下完成 添加弱酸；以及 分離l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸。 優(yōu)選地，該弱酸為乙酸。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，在添加酸后，該溶液添加加巴噴丁作為 晶種。
優(yōu)選地，該方法包括在0至l(TC下攪拌產(chǎn)物大約4小時(shí)的步驟。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，該分離的l-(氨甲基)-環(huán)己垸乙酸用醇洗
滌。優(yōu)選地，該醇為異丙醇(IPA)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，該l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸被重結(jié)晶。 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，該l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸被溶解于甲醇
及水中。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，該l-(氨甲基)-環(huán)己垸乙酸被溶解于甲
醇及水中；添加異丙醇；并在真空下蒸餾該溶液。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，產(chǎn)物用異丙醇洗滌，并在真空下干
本發(fā)明也提供了 l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸鉀鹽化合物。
本發(fā)明還提供了乙酸鉀含量小于0.01重量％的l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸。
具體實(shí)施例方式
我們己開(kāi)發(fā)出了一種用于制備l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸的改&方法。該 方法包括一鍋法反應(yīng)，該反應(yīng)相對(duì)于以前的制備方法涉及更少的單元操 作。該反應(yīng)在水中進(jìn)行，因而得到一種對(duì)環(huán)境友好且產(chǎn)率高的方法。該方
法在下面的反應(yīng)式1中示出
C02Et
KOH 80oC
(1)
C02-K*
"~ (2)
(3)
(4)
反應(yīng)式1
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)已知的用于制備加巴噴丁的方法，該方法具有如下許
不需要分離中間產(chǎn)物氰酸(l-氰基環(huán)己垸乙酸)。這是相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)方法的主要優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵撐镔|(zhì)不穩(wěn)定且需要冷凍保藏。氫化反應(yīng)在純水 性環(huán)境中進(jìn)行，從而降低了溶劑成本和環(huán)境負(fù)擔(dān)。此外，雷氏鎳催化劑可 以在工藝末端回收并直接在隨后的工藝中再利用。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)己知的用于制備加巴噴丁的方法，該方法有加倍的生
在水解步驟期間(大約3小時(shí))，1-氰基環(huán)己垸乙酸乙酯連同氫氧化
鉀被加熱至高溫(約8(TC)。已發(fā)現(xiàn)這會(huì)造成可再現(xiàn)性非常好的氫化作
用，且可提供整體效率非常高的方法。當(dāng)以大工廠規(guī)模制備加巴噴丁時(shí)， 可再現(xiàn)性是非常重要的一個(gè)因素。然而，該方法也可在室溫下實(shí)施。 因?yàn)樵撉杷徕淃}被氫化(相對(duì)于如其他方法中所使用的游離氰酸)，
所以相對(duì)于其他用于制備加巴噴丁的方法，所使用的雷氏鎳至少少50%。 在一些例子中，相對(duì)于其他方法，所使用的雷氏鎳可大約少60%。這導(dǎo)致 一種對(duì)環(huán)境更為友好的較安全的方法。
用于制備加巴噴丁的現(xiàn)有技術(shù)方法所遭遇到的主要問(wèn)題是二級(jí)胺形式 的雜質(zhì)的產(chǎn)生。通常，添加氨來(lái)抑制這類雜質(zhì)。在本發(fā)明方法中鉀鹽的使 用看來(lái)可抑制二級(jí)胺雜質(zhì)的形成，因此，不需要添加氨來(lái)抑制這類雜質(zhì)。 這是一個(gè)顯著的環(huán)境上的優(yōu)點(diǎn)。
氨的不存在看來(lái)還可防止鎳因與氨配位而被洗除(leaching)。因此， 不再需要?dú)浠磻?yīng)后用離子交換樹(shù)脂來(lái)移除被溶解的鎳，而得到一種顯著 更流暢的批處理方法。
本發(fā)明的方法提供了一種生產(chǎn)加巴噴丁的改良方法，該方法實(shí)質(zhì)上并 無(wú)氯離子。氯離子會(huì)影響加巴噴丁藥物的穩(wěn)定性，而增加形成內(nèi)酰胺的傾 向。
本發(fā)明的方法整體看來(lái)是一種對(duì)環(huán)境更為友好的方法，因?yàn)樗蟹磻?yīng) 都在水中進(jìn)行。高反應(yīng)濃度使得能量消耗最大化，并使得廢料處理量最小 化。只有一種碳?xì)浠衔?甲苯)被使用來(lái)萃取雜質(zhì)。所使用的甲苯可完 全回收。
通過(guò)下列實(shí)施例，本發(fā)明將可被了解得更為清楚。實(shí)施例1——l-(氨甲基V環(huán)己烷乙酸的制備
1-氰基環(huán)己烷乙酸乙酯(1)是如US5693845中所述來(lái)制備的， US5693845的整體內(nèi)容通過(guò)引用被并入于此。
1-氰基-環(huán)己烷乙酸乙酯的(1)的制備
將148 g (1 mol)的1-氰基環(huán)己烷乙腈、206 mL的乙醇及100 mL的 甲苯倒入一個(gè)1升的耐壓燒瓶。該混合物被冷卻至5X:且抽真空。將無(wú)水 氯化氫(148g， 4.05 mol)添加至該抽真空燒瓶，使壓力上升至10磅每平 方英寸(psig)，同時(shí)讓溫度上升至35°C。該溫度被維持7小時(shí)，在這期 間，額外的氧化氫(25g， 0.68 mol)被添加以將壓力維持在5磅每平方英 寸(psig)。在該7小時(shí)時(shí)段末了，通過(guò)真空蒸餾移除過(guò)量的氯化氫及乙 醇，同時(shí)該混合物維持在低于25°CT。所得到的漿體被添加200 mL的甲 苯，該甲苯接著通過(guò)真空蒸餾移除。該程序以150mL的甲苯再重復(fù)兩 次。在最終蒸餾后，添加150 mL的甲苯及500 mL的冰水，且用氫氧化鈉 水溶液將pH調(diào)節(jié)至4。在攪拌18小時(shí)后，該混合物被過(guò)濾，濾液層被分 開(kāi)，水層用lOOmL的甲苯洗滌，而接著合并的甲苯層用100 ml的IN氫 氧化鈉水溶液洗滌，然后以50 mL的水洗滌兩次。該甲苯溶液接著通過(guò)共 沸蒸餾干燥，然后通過(guò)真空蒸熘來(lái)移除甲苯。所殘留的黃色油狀體(166 g)是91% 1-氰基環(huán)己烷乙酸乙酯。進(jìn)一步的純化可通過(guò)真空蒸餾進(jìn)行， 在0.2 _0.3 mmHg及85 。C — 95 °C下收集熘出物。
1 -(氨甲基V環(huán)己烷乙酸的制備
1-氰基環(huán)己烷乙酸乙酉旨(1)與34% w/w KOH (1.05kg/kg 1)在1小 時(shí)內(nèi)混合。于添加完成后，該批料被加熱至約8(TC并攪拌3小時(shí)。冷卻該 溶液至20—25X:，接著以甲苯(0.70kg/kgl)洗滌。在分層后，包含l-氰 基環(huán)己烷乙酸鉀鹽(2)的富含產(chǎn)物的水流前進(jìn)至氫化反應(yīng)方法。
1-氰基環(huán)己垸乙酸鉀鹽(2)是在3.5 barg及3(TC下用海綿鎳催化劑 (相對(duì)于1為12。％活性鎳負(fù)載)氫化14一16小時(shí)。將該批料冷卻至環(huán)境溫度并過(guò)濾以移除催化劑。催化劑床用水(0.4 kg/kg 1)洗滌，而溶液保 存于0 — 5"C。該催化劑床接著用氫氧化鉀溶液洗滌以備再次使用。此洗滌 液被處理掉，且該雷氏鎳保存于苛性堿溶液。
l-(氨甲基)環(huán)己烷乙酸鉀鹽(3)溶液(pH 13-14)是在通過(guò)添加80% 乙酸(相對(duì)于1約0.53 kg/kg)而將pH調(diào)節(jié)至7.1 (等電點(diǎn))之前被加熱 至約4(TC。該80%乙酸的添加速率使得溫度維持在<55匸。冷卻該批料至 4(TC且添加加巴噴丁至該批料以作為晶種。該批料接著冷卻至0"并攪拌 最少4小時(shí)。分離該批料并以異丙醇(IPA) (1.56 kg/kg 1)洗滌。經(jīng) IPA弄濕的l-(氨甲基)-環(huán)己垸乙酸(4)可使用實(shí)施例2或3中所述的任一 結(jié)晶步驟來(lái)重結(jié)晶。產(chǎn)量活性1-氰基環(huán)己烷乙酸乙酯的68 — 73%。
實(shí)施例2——l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸(4)的重結(jié)晶
如實(shí)施例1中所制備的l-(氨甲基)-環(huán)己垸乙酸(4)被溶解(約65 — 67°C)于甲醇(2.5倍體積)及水(約0.6倍體積)中。添加小份的水直至 溶解完成。預(yù)先加熱的IPA (5.0倍體積)被添加至該溶液，且該批料被冷 卻至0。C以供分離。該批料用IPA (l.O倍體積)洗滌，且在5(TC真空下干 燥。回收88 — 92% 。
實(shí)施例3——l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸(4)的重結(jié)晶
如實(shí)施例1中所制備的l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸(4)被溶解(約65 — 67°C)于甲醇(2.5倍體積)及水(約0.6倍體積)中。將該溶液添加至預(yù) 先加熱的IPA (5.0倍體積)。該溶液接著被蒸餾以移除高達(dá)70%的該批 料體積。該批料被冷卻至0。C以供分離。該批料用IPA (1.0倍體積)洗 滌，且在5(TC真空下干燥?；厥?8 — 95%。
實(shí)施例4——使用回收的鎳催化劑來(lái)制備l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸(4) 1-氰基環(huán)己烷乙酸乙酯(1)與34%w/w KOH (1.05 kg/kg 1)在1小 時(shí)內(nèi)混合。在添加完成后，該批料被加熱至約8(TC并攪拌3小時(shí)。冷卻該 溶液至20—25。C，接著用甲苯(0.70kg/kgl)洗滌。于分層后，包含l-氰基環(huán)己烷乙酸鉀鹽(2)的富含產(chǎn)物的水流前進(jìn)至氫化反應(yīng)方法。
1-氰基環(huán)己垸乙酸鉀鹽(2)在3.5 barg及3(TC下用從實(shí)施例1中回收 的海綿鎳催化劑(相對(duì)于1為12%活性鎳負(fù)載)氫化14一16小時(shí)。將該 批料冷卻至環(huán)境溫度并過(guò)濾以移除催化劑。催化劑床用水(0.4kg/kg 1) 洗滌，而溶液保存于0 — 5。C。
l-(氨甲基)環(huán)己垸乙酸鉀鹽(3)溶液(pH 13_14)是在通過(guò)添加80 %乙酸(相對(duì)于1約0.53 kg/kg)而將pH調(diào)節(jié)至7.1 (等電點(diǎn))之前被加 熱至約40°C。該80%乙酸的添加速率使得溫度維持在<55°〇。冷卻該批料 至4(TC且添加加巴噴丁至該批料以作為晶種。該批料接著冷卻至0。C并攪 拌達(dá)最少4小時(shí)。
分離該批料并用異丙醇(IPA) (1.56 kg/kg 1)洗滌。經(jīng)IPA弄濕的 l-(氨甲基)-環(huán)己垸乙酸(4)可使用實(shí)施例2或3中所述的任一結(jié)晶歩驟來(lái) 重結(jié)晶。產(chǎn)量活性1-氰基環(huán)己垸乙酸乙酯的68—73%。
本發(fā)明并不限于前面描述的具體例子，這類具體例子可在細(xì)節(jié)上變化。
權(quán)利要求
1. 一種用于制備1-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的一鍋法方法，其包含步驟以氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰來(lái)水解1-氰基環(huán)己烷乙酸乙酯以形成1-氰基環(huán)己烷乙酸鹽；在催化劑的存在下，原位氫化該1-氰基環(huán)己烷乙酸鹽以形成1-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸鹽；以及分離1-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸。
2. 如權(quán)利要求l的方法，其中該方法是在水性環(huán)境中進(jìn)行的。
3. 如權(quán)利要求1或2的方法，其中在水解后，該溶液用水不混溶溶劑 洗滌。
4. 如權(quán)利要求3的方法，其中該水不混溶溶劑是甲苯或MTBE。
5. 如權(quán)利要求l一4中任一項(xiàng)的方法，其中水解在約8(TC的溫度下進(jìn) 行大約3小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求l一4中任一項(xiàng)的方法，其中水解是在室溫下進(jìn)行。
7. 如權(quán)利要求1—6中任一項(xiàng)的方法，其中氫化反應(yīng)在大約3(TC下進(jìn) 行最多20小時(shí)。
8. 如權(quán)利要求7的方法，其中氫化反應(yīng)進(jìn)行大約14小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1 — 8中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑為雷氏鎳。
10. 如權(quán)利要求l一9中任一項(xiàng)的方法，其中溶液被過(guò)濾以移除催化劑。
11. 如權(quán)利要求1 0的方法，其中被濾出的催化劑被再次使用.
12. 如權(quán)利要求l一ll中任一項(xiàng)的方法，其中產(chǎn)物的分離通過(guò)如下完成添加弱酸以及分離l-(氨甲基)-環(huán)己垸乙酸。
13. 如權(quán)利要求12的方法，其中所述弱酸為乙酸。
14. 如權(quán)利要求12或13的方法，其中在添加酸后，向該溶液添加加巴噴丁作為晶種。
15. 如權(quán)利要求12—14中任一項(xiàng)的方法.包括在0'C下攪拌產(chǎn)物大約4小時(shí)的步驟。
16. 如權(quán)利要求12_15中任一項(xiàng)的方法，其中被分離的l-(氨甲基)-環(huán) 己烷乙酸用醇洗滌。
17. 如權(quán)利要求16的方法，其中所述醇為異丙醇。
18. 如權(quán)利要求1_17中任一項(xiàng)的方法，其中l(wèi)-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸被重結(jié)晶。
19. 如權(quán)利要求18的方法，其中l(wèi)-(氨甲基)-環(huán)己垸乙酸被溶解于甲醇 及水中。
20. 如權(quán)利要求18的方法，其中l(wèi)-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸被溶解于甲醇 及水中；添加異丙醇；并在真空下蒸餾該溶液。
21. 如權(quán)利要求19或20的方法，其中產(chǎn)物用異丙醇洗滌并在真空下干燥。
22. —種方法，其實(shí)質(zhì)上如本文實(shí)施例所述。
23. l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸鉀鹽。
24. l-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸，其含有低于0.01重量％的乙酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于制備1-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的一鍋法方法，其包含步驟以氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰來(lái)水解1-氰基環(huán)己烷乙酸乙酯以形成1-氰基環(huán)己烷乙酸鹽；在催化劑的存在下，原位氫化該1-氰基環(huán)己烷乙酸鹽以形成1-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸鹽；以及分離1-(氨甲基)-環(huán)己烷乙酸。
文檔編號(hào)C07C229/28GK101437787SQ200680054486
公開(kāi)日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2006年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月5日
發(fā)明者威廉·尤金·杜利, 帕特里克·凱利赫, 西蒙·戴維斯 申請(qǐng)人:輝瑞科學(xué)技術(shù)愛(ài)爾蘭有限公司