專利名稱：一種制備高純度加巴噴丁的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種加巴噴丁(1-(氨基甲基)環(huán)己烷乙酸)的生產(chǎn)方法，屬于化工合成領域，尤其是涉及一種用加巴噴丁內酰胺制備高純度加巴噴丁的工藝方法。
背景技術：
加巴噴丁，學名1-(氨基甲基)環(huán)己烷乙酸，是部分癲癇發(fā)作的輔助治療藥，同時也是第一個被批準用于治療所有神經(jīng)性疼痛疾病的藥物。對加巴噴丁的合成，專利WO03002504、US5091567、US4956473、WO03002517、WO0234709、US030009055、WO0039074、US5095148、WO0244123和WO9828255等都有報道。而關于加巴噴丁內酰胺，即CDI，在鹽酸存在的條件下水解生成加巴噴丁鹽酸鹽方法，文獻US4152326、US5068413和US5091567也有相關的報道。其所述的方法都是加入鹽酸回流幾小時，然后加水稀釋，二氯甲烷萃取除去未反應的加巴噴丁內酰胺。水層減壓濃縮得到產(chǎn)品，然后在丙酮液中攪拌，過濾后最終得到產(chǎn)品，二氯甲烷層濃縮后再次加入鹽酸進行第二次的水解。這些專利涉及的方法操作都比較繁瑣，尤其是要減壓濃縮除水涉及很大的能耗，而且由于在這些步驟中極易使加巴噴丁環(huán)合生成CDI，由此導致產(chǎn)品純度難以控制，尤其是CDI的含量很難控制。
對于從加巴噴丁鹽酸鹽制備加巴噴丁，文獻US4024175、EP0340677等報道了將加巴噴丁鹽酸鹽過離子交換柱的方法除去鹽酸，此方法涉及除水，能耗很大。在文獻WO0244123和WO9828255中，加巴噴丁鹽酸鹽在有機溶劑中分別與二環(huán)己胺和三丁胺反應制備得到加巴噴丁，即用有機胺除去鹽酸，但這樣一來操作復雜，在產(chǎn)品生成的過程中帶進了新的有機雜質，而且很難將鹽酸除盡。文獻US6518456報道了用氨基酸等電點的性質通過加入氫氧化鈉調節(jié)pH的方法進行。將加巴噴丁鹽酸鹽加入2.3倍的水，在23℃下加入氫氧化鈉調節(jié)pH到7.1～7.2，硅藻土加入到渾濁液中在50-55℃下回流1小時，過濾除去硅藻土然后冷卻到10-15℃，得到加巴噴丁粗品，母液濃縮再得到第二次結晶的產(chǎn)品。最后用水或醇/醚重結晶，但是重結晶收率不高，加入硅藻土回流，極易發(fā)生環(huán)合生成CDI，而且一次結晶后母液要濃縮才能得到第二次的結晶產(chǎn)品，此過程中也有CDI生成，實際上很難控制產(chǎn)品的純度。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種簡便、安全、價廉并且最后得到高純度加巴噴丁的制備方法。
本發(fā)明主要以加巴噴丁內酰胺，即CDI為原料通過水解、堿化、提純等步驟制備加巴噴丁，其制備反應方程式如下 包括以下步驟(A)水解將CDI在鹽酸存在下加熱回流，然后直接冷卻得到加巴噴丁鹽酸鹽并過濾；(B)堿化將加巴噴丁鹽酸鹽與水以重量比1∶1.5～1∶2.5混合加熱溶解后，逐漸加入堿調節(jié)pH至堿性，從而得到加巴噴丁粗品；
(C)提純粗品經(jīng)醇的水溶液精制得到加巴噴丁純品。
在水解過程中，所用的鹽酸濃度為5％-36％，優(yōu)選10％-20％。將加巴噴丁內酰胺用鹽酸加熱回流后，直接冷卻到-20～10℃，可以使加巴噴丁鹽酸鹽析出完全。將過濾后的母液套用，避免了蒸除水這一耗能的過程.
在堿化過程中，優(yōu)選加巴噴丁鹽酸鹽與水的重量比為1∶2，水分較少可以避免生成的加巴噴丁在水中的損失，但太少了不能使加巴噴丁鹽酸鹽溶解?？梢詫⒓影蛧姸←}酸鹽水溶液加熱到30-60℃，使其完全溶解。堿化所用的堿可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀等，優(yōu)選氫氧化鈉；用堿調節(jié)溶液pH至7.5～9，優(yōu)選pH至8～8.5。
在提純過程中，所用的醇優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇中的一種，或它們的混合物；其中醇與水的體積比優(yōu)選控制在8∶1～2∶1。為了使加巴噴丁更好析出，可使溶液冷卻。
本發(fā)明簡化了US4152326、US5068413和US5091567中的操作，省去了加水稀釋、減壓蒸除水等過程，簡化了操作。通過加熱至30-60℃使加巴噴丁鹽酸鹽溶于少量水，然后再調節(jié)pH使產(chǎn)品沉淀出來，通過減少水量從而大大降低了生成的加巴噴丁在水溶液中的損失，提高了收率，也省去了加硅藻土回流以及濃縮進行第二次結晶的步驟。同時采用了新的重結晶條件，提高了重結晶的收率和過程的安全性。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明做進一步闡述，實施例為理解發(fā)明而非限制權利范圍。
加巴噴丁以及CDI的含量通過高效液相色譜(HPLC)測得，而氯離子的含量通過硝酸銀滴定法測得。
實施例一在三口反應瓶中加入300Kg加巴噴丁內酰胺、1120L濃鹽酸和600L自來水。回流5h，然后冷卻至-10℃析晶，抽濾得加巴噴丁鹽酸鹽258Kg，母液下次套用。
將上述加巴噴丁鹽酸鹽放入到三口反應瓶中，加入480L自來水，攪拌升溫至30℃使加巴噴丁鹽酸鹽溶解，用氫氧化鈉溶液調至pH＝8.2，抽濾，烘后得加巴噴丁粗品184Kg，HPLC純度為99.2％。
加巴噴丁粗品184Kg，加入460L無水乙醇、120L蒸餾水回流重結晶，冷卻到-10℃析晶，過濾得針狀加巴噴丁169Kg。HPLC純度為99.99％，CDI含量0.005％，氯離子含量0.005％，Mp161.9～162.4℃。
實施例二在三口反應瓶中加入300Kg CDI以及實施例一中的含有未反應完的CDI母液1420L，然后再加入350L濃鹽酸?；亓?h，然后冷卻至-20℃析晶.抽濾得加巴噴丁鹽酸鹽326Kg，母液下次套用。
加巴噴丁鹽酸鹽處理同實施例一，得加巴噴丁粗品，最后用600L無水甲醇、80L蒸餾水回流重結晶處理并冷卻到10℃得到針狀加巴噴丁235Kg。HPLC純度99.99％，CDI含量0.002％，氯離子含量0.006％，Mp162.0～163.0℃實施例三在三口反應瓶中加入300Kg CDI以及實施例二中的含有未反應完的CDI母液1440L，然后再加入350L濃鹽酸?；亓?h，然后冷卻至-5℃析晶。抽濾得加巴噴丁鹽酸鹽320Kg，母液下次套用。
加巴噴丁鹽酸鹽粗品處理同實施例一，得加巴噴丁粗品，最后用600L正丁醇、80L蒸餾水回流重結晶處理得到針狀加巴噴丁230.5Kg。HPLC純度為99.99％，CDI含量0.003％，氯離子含量0.004％，Mp162.0～163.0℃實施例四在三口反應瓶中加入300Kg加巴噴丁內酰胺、1000L濃鹽酸、600L自來水在110℃下回流5h，然后冷卻至0℃析晶。抽濾得加巴噴丁鹽酸鹽252Kg，母液用作回收原料。
將上述加巴噴丁鹽酸鹽加入到三口反應瓶中，然后加入440L水，攪拌升溫至55℃溶解，用氫氧化鈉溶液調至pH＝8.0，抽濾，烘干后得加巴噴丁粗品179Kg，測得HPLC純度為99.0％。
加巴噴丁粗品179Kg，加入240L無水甲醇和乙醇(1∶1)混合液、120L蒸餾水回流重結晶，冷卻到-10℃下析晶，過濾得針狀加巴噴丁165Kg。HPLC純度為99.99％，CDI含量0.003％，氯離子含量0.007％，Mp161.0～162.5℃。
權利要求
1.一種制備高純度加巴噴丁的方法，包括以下步驟(A)將加巴噴丁內酰胺在鹽酸存在下加熱回流，然后直接冷卻得到加巴噴丁鹽酸鹽并過濾；(B)將加巴噴丁鹽酸鹽與水以重量比為1∶1.5～1∶2.5混合加熱溶解后，逐漸加入堿調節(jié)pH至堿性，從而得到加巴噴丁粗品；(C)粗品經(jīng)醇的水溶液精制得到加巴噴丁純品。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是步驟(A)中鹽酸的質量百分比濃度為5％～36％。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是步驟(A)中反應完后冷卻到-20～10℃
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是步驟(A)中過濾所得母液套用。
5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是步驟(B)中加巴噴丁鹽酸鹽與水的重量比為1∶2。
6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是步驟(B)中將加巴噴丁鹽酸鹽水溶液加熱至30-60℃。
7.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是步驟(B)中加入堿調節(jié)pH至7.5～9。
8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征是調節(jié)pH至8～8.5。
9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是步驟(C)中醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇中的一種，或它們的混合物。
10.根據(jù)權利要求1或9所述的制備方法，其特征是醇與水的體積比是8∶1～2∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種加巴噴丁的制備方法，特別是一種高純度加巴噴丁的制備方法。將加巴噴丁內酰胺在酸性條件下水解，冷卻過濾得加巴噴丁鹽酸鹽；將加巴噴丁鹽酸鹽加入少量水中并加熱，調節(jié)溶液pH值使加巴噴丁沉淀出來，并用醇的水溶液處理得到高純度加巴噴丁。
文檔編號C07C227/40GK1891684SQ20051002746
公開日2007年1月10日 申請日期2005年7月4日 優(yōu)先權日2005年7月4日
發(fā)明者吳范宏, 舒海英, 張巍, 姚林剛, 路慶昌, 鄧德才 申請人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司