專利名稱：喹唑啉酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種喹唑啉酮衍生物及其制備方法和用途。

背景技術：
磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)包括11個酶系(PDE1-PDE11)，它們通過水解cAMP或cGMP，而使細胞內(nèi)第二信使的活性降低。根據(jù)所阻斷的特殊的PDE底物的特異性，PDE5抑制劑能增加細胞內(nèi)cAMP水平、cGMP水平，或同時增加cAMP和cGMP的水平。這些抑制劑屬競爭性抑制劑，因為它們模擬cAMP和cGMP的結構，而cAMP和cGMP是PDE的天然底物。與cAMP和cGMP不同的是，抑制劑不被PDE降解。已知PDE涉及廣泛的細胞功能活動。PDE 5是cGMP特異，并且在陰莖海綿體平滑肌細胞高表達的磷酸二酯酶。PDE 5抑制劑通過在性刺激過程中維持陰莖海綿體和供應血管平滑肌細胞內(nèi)充分的cGMP水平，增加海綿竇的擴張，從而增強勃起功能。
數(shù)十年來，非選擇性PDE抑制劑如咖啡因、茶堿和3-異丁基-1-甲基磺嘌呤(IBMX)已被用于環(huán)核苷酸(cNMP)生理作用和PDE活性的研究。雖屬同類藥物，但上述抑制劑缺乏特異性，它們阻斷幾乎所有已知的PDE的催化活性，在治療的同時可能伴發(fā)過多的不良反應。
PDE 5抑制劑通過抑制PDE 5酶活性、影響PDE 5表達及代謝等調(diào)節(jié)PDE 5活性從而影響人體生理和病理過程，理論上，PDE 5抑制劑可影響所有與PDE 5有關的生理病理過程。
第一個上市的PDE 5抑制劑——西地那非(Sildenafil)，在臨床用于男性勃起功能障礙，對女性的性功能障礙和原發(fā)性高血壓也有效。研發(fā)中的PDE5抑制劑還用于糖尿病消化道癥狀、胰島素耐受和高血脂。
盡管西地那非取得了較顯著的臨床療效，但由于其對PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，臨床表現(xiàn)出頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞、視物模糊、光敏、視物色淡等毒副作用。一方面，這些副作用與劑量相關，因此發(fā)現(xiàn)作用更強的PDE5抑制劑，才有可能減低劑量、降低毒副作用；另一方面，視覺紊亂癥狀是西地那非對存在于視網(wǎng)膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的結果，所以提高選擇性，尤其相對于PDE6的選擇性，是尋找新的PDE5抑制劑的又一目標。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種新的PDE5抑制劑，為此本發(fā)明公開了一種喹唑啉酮衍生物，并公開了其制備方法及其組合物和應用。
一種具有下列結構通式(I)喹唑啉酮化合物，或者其藥學上可以接受的鹽
其中 R1為H，C1-C6烴基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，鹵素，羥基，被C1-C3烷氧基取代的羥基，烷氧基，氨基，酰胺基； R2，R3和R4為H，C1-C6烴基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基； R5為H，OH，鹵素，硝基，Ar，Het，NR6R7，五元糖，六元糖，CN，SO2NR6R7，CO(CH2)mNR6R7，NHSO2NR6R7，NHCONR6R7，NHCNNR6R7，NHCOR8，COR8，NHCOOR8，COOR8或C1-C6烷基； R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，COR8，SO2R8；R6和R7能與他們相連的氮原子共同構成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、咪唑或吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性的被R11取代； R8為C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)； R9和R10各自獨立地為H，C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取 代)；或R9、R10與它們相連的氮原子共同構成Het； R11為C1-C6烷基； R12和R13各自獨立地為H，或C1-C6烷基； 上述各項中， m＝0，1，2； Ar代表被一個或二個取代基取代的芳基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、 C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2； Het代表含有1-4個雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O； 優(yōu)選的式I化合物中 R1為H，C1-C6烴基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，鹵素，羥基，被C1-C3 烷氧基取代的羥基，烷氧基，氨基，酰胺基； R2、R3和R4各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C6 鹵代烷基或鹵素； R5為SO2NR6R7，CO(CH2)mNR6R7，NHSO2NR6R7，NHCONR6R7，NHCNNR6R7， NR6R7； R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，COR8，SO2R8，被取代基取代的C1-C3 烷基，取代基選自OH，胍基，C1-C4烷氧基，C3-C6環(huán)烷基，NR9R10，Ar或Het； R6和R7能與他們相連的氮原子共同構成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、咪唑或吡唑， 其中該含氮雜環(huán)可選擇性的被R11取代； R8為C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)； R9和R10各自獨立地為H，C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)；或R9、R10與它們相連的氮原子共同構成Het； R11為C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代； R12和R13各自獨立地為H，或C1-C6烷基； 上述各項中， m＝0，1，2； Ar代表被一個或二個取代基取代的芳基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2； Het代表含有1-4個雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O，且任選被一個或二個取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
再優(yōu)選的式I化合物中， R1為H，C1-C6烷基，C1-C6烯基或鹵素； R2為C1-C6烷基； R3為H或C1-C6烷基； R4為C1-C6烷基； R5為SO2NR6R7； R6和R7各自獨立地為H，C1-C3烷基，芐基，吡啶甲基，哌啶-4-基，COR8，被胍基取代的C1-C3烷基，或被NR9R10基取代的C1-C3烷基或者和他們相連的氮原子共同構成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、咪唑或吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性的被R11取代； R8為C1-C4烷基，苯基或吡啶基； R9和R10各自獨立地為H，C1-C3烷基；或R9、R10與它們相連的氮原子共同構成嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷雜環(huán)； R11為C1-C4烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代。
特別優(yōu)選的式I化合物中， R1為H，C1-C6烷基，C1-C6烯基或鹵素； R2為H或甲基； R3為H或甲基； R4為乙基或正丙基； R5為SO2NR6R7； R6和R7各自獨立地為H，被胍基取代的C1-C3烷基，或被NR9R10基取代的C1-C3烷基或者和他們相連的氮原子共同構成吡咯烷、哌啶、哌嗪，其中該含氮雜環(huán)可選擇性的被R10取代； R9和R10各自獨立地為H，C1-C3烷基；或R9、R10與它們相連的氮原子共同構成嗎啉、哌啶、吡咯烷雜環(huán)； R11為甲基或乙基。
本發(fā)明優(yōu)選的具體化合物包括 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(3-嗎啉-1-丙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-二乙胺基乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-二甲胺基乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-羥乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-甲基-N-(3-吡咯烷-1-丙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-乙氧基乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-乙基-N-(3-哌啶-1-丙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-乙基-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-(2-羥乙氧基)乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-甲基-N-(2-二甲胺基乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(吡啶-3-甲基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[[1-(4-吡啶甲基)-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺?；鵠苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-芐基-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-芐基-N-(3-嗎啉-1-丙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-甲基-N-(N-乙基吡咯烷-2-甲基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-乙基-N-(N-乙基吡咯烷-2-甲基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-氯-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-氟-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-乙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-碘-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-甲基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-乙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-乙烯基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-烯丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-氯-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-氟-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-碘-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-甲基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-乙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 8-乙烯基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-碘-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-碘-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(2-羥乙基)-N-(2-胍基-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-苯基-N-(2-胍基-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(吡啶-3-甲基)-N-(3-胍基-1-丙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-芐基-N-(2-胍基-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮； 2-{2-丙氧基-5-[N-(吡啶-4-甲基)-N-(3-胍基-1-丙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮或 2-{2-丙氧基-5-[N-乙基-N-(2-胍基-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮。
除通式(I)所表示的化合物以外，本發(fā)明還包括這些化合物的藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥和醫(yī)藥活性代謝物，和這些代謝物在藥學上可接受的鹽。
式I的化合物可含有一個或多個手性中心，因此可存在立體異構體，即對映異構體或非對映異構體，及其混合物。本發(fā)明包括式I混合物的單個立體異構體及其混合物。
式I的化合物可存在互變異構體的形式，而本發(fā)明包括了其混合物和單一的互變異構體。
本發(fā)明包括式I化合物的可藥用的鹽。優(yōu)選的鹽是甲磺酸鹽和鹽酸鹽。
本發(fā)明另一方面還公開了一種藥物組合物，含有有效量的通式(I)所示化合物和藥學上可接受的載體。
本發(fā)明也包括式I化合物的可藥用氧化物及其可藥用鹽和可藥用溶劑化物。
此外，本發(fā)明還提供了式I化合物或其可藥用鹽，或它們的可藥用溶劑化物，或其可藥用的組合物作為人用藥物的用途。
本發(fā)明還提供了式I化合物或其可藥用鹽，或它們的可藥用溶劑化物，在制備PDE5抑制劑藥物中的用途。
本發(fā)明也提供了式I化合物或可其可藥用鹽，或它們的可藥用溶劑化物，或其可藥用的組合物，在制備用來治療或預防男性勃起功能障礙、良性前列腺增生、女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動障礙的疾病(例如應激性腸綜合癥)的人用藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了所述式I化合物的制備方法。(A)制備式I(I-A，I-B，I-C)化合物及其藥用鹽的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5如權利要求1中的定義。其包括 (i)第一類部分式I-A(R1為鹵素，R3不為H，R2、R4、R5如權利要求1中的定義)化合物可由式2化合物在堿的存在下，溫度通常30-200℃，適當?shù)娜軇┲羞M行反應1-12小時制得。優(yōu)選的堿包括堿金屬烷氧化物(優(yōu)選叔丁醇鉀、乙醇鈉)、堿金屬或堿土金屬氫化物、胺(優(yōu)選三乙胺)、胺的金屬鹽、氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉)、碳酸鹽和碳酸氫鹽；優(yōu)選的溶劑包括醇(例如叔丁醇、乙醇、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙二醇單甲醚)、芳烴(例如苯、甲苯、氯苯)、吡啶、鹵代烴、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等。

(ii)第二類部分式I-B(R1不為鹵素，R3不為H，R2、R4、R5如權利要求1中的定義)化合物可由相應的第一類部分式I-A中的化合物與烴基金屬試劑(烴基金屬試劑可以是CuI，CH3ZnCl/[(t-Bu)3P]2Pd，C2H5ZnI/[(t-Bu)3P]2Pd，n-C3H7ZnI/[(t-Bu)3P]2Pd，[(t-Bu)3P]2Pd等)在適當?shù)娜軇?溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙二醇單甲醚，N-甲吡咯烷酮)中加熱制得。反應方程式
其中R1、R2、R3、R4、R5如上述定義 (iii)第三類部分式I-C(R3為H)可由其相應的第一類部分式I-A或I-B中的化合物在適當?shù)娜軇?溶劑優(yōu)選二氯甲烷，三氯甲烷)中與去烷基化試劑反應得到(去烷基試劑優(yōu)選三氯化鋁，三溴化硼，四氟化硼)。反應方程式
其中R1、R2、R3、R4、R5如上述定義。
(B)式II化合物通?？捎墒絀II化合物與式IX化合物的反應來制備。
操作方法一先用亞硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯等將式IX化合物的羧基轉化為酰氯或混合酸酐，再與式III化合物反應得到相應的酰胺II。酰化反應通常在去酸劑存在下，在常用溶劑中進行。優(yōu)選的去酸劑包括有機堿(優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶)和無機堿(優(yōu)選氫氧化物、碳酸鹽)。優(yōu)選的溶劑包括烷烴類(優(yōu)選石油醚、正己烷、環(huán)己烷)、鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、醚(優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚)、芳香類溶劑(優(yōu)選甲苯)、以及醇類(優(yōu)選叔丁醇、異丙醇)。
操作方法二，采用羧酸和胺直接縮合得到酰胺II。反應通常在活化劑或脫水劑存在下，在無水惰性溶劑中進行。優(yōu)選的活化劑或脫水劑包括DCC、EDCI、EEDQ、CDI、HOBt等。優(yōu)選的溶劑包括鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、醚(優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚)、芳烴(優(yōu)選苯、甲苯)、極性非質(zhì)子溶劑(二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺)，或這些溶劑的混合物。
反應方程式
其中R1、R2、R3、R4、R5如上述定義。
(C)式III化合物通常可由式IV化合物與NH3縮合反應來制備。反應通常在活化劑或脫水劑存在下，在無水惰性溶劑中進行。優(yōu)選的活化劑或脫水劑包括DCC、EDCI、EEDQ、CDI、HOBt等。優(yōu)選的溶劑包括鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、醚(優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚)、芳烴(優(yōu)選苯、甲苯)、極性非質(zhì)子溶劑(二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺)，或這些溶劑的混合物。反應方程式
其中R1、R2、R3如上述定義。
(D)式IV化合物通?？捎墒絍化合物在5％-10％NaOH溶液中，與30％H2O2反應制得。反應方程式
其中R1、R2、R3如上述定義。
(E)式V化合物通常可由式VI化合物與草酰氯在適當溶劑(溶劑優(yōu)選二氯甲烷，三氯甲烷，1，3-二氯丙烷)中反應制得，溫度通常30-100℃。反應方程式
其中R1、R2、R3如上述定義。
(F)式VI化合物通?？捎墒絍II化合物在HCl/MeOH溶液中回流來制備。

其中R1、R2、R3如上述定義。
(G)式VII化合物通常可由式VIII化合物與適當鹵代試劑(鹵代試劑可為NBS，NCS，F(xiàn)-TEDA-BF4，NaI/t-BuOCl)在適當溶劑(溶劑優(yōu)選乙睛，二氯甲烷，三氯甲烷，1，3-二氯丙烷)中反應制得，溫度通常-20-50℃。

其中R2、R3如上述定義。
式IX、式VIII化合物可按文獻方法制備或商購。
本發(fā)明人設計和合成了一系列新的喹唑啉酮衍生物I，這些化合物中多數(shù)具有比西地那非更強的PDE5抑制活性，且相對于分布在視網(wǎng)膜的PDE6有更高的選擇性。因此本發(fā)明提供的化合物可望在臨床上表現(xiàn)出更佳的安全性和有效性，臨床應用前景廣闊。

具體實施例方式 以下結合具體實施例，進一步闡明本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。比例和百分比基于重量，除非特別說明。
本發(fā)明所使用的部分術語定義如下 “鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“烷基”當作一基團或一基團的部分時是指直鏈或者帶有支鏈的脂肪烴基團。優(yōu)先選擇烷基為C1-C14的烷基；更優(yōu)先選擇為C1-C10烷基；最優(yōu)先選擇為C1-C6，除非另有指明。直鏈或和帶有支鏈的C1-C6烷基的實例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、特丁基、己基等。
“烯基”作為一基團或一基團的一部分時是指至少含有一個碳-碳雙鍵的脂肪烴基團，可為直鏈也可以帶有支鏈。優(yōu)先選擇具有C2-C14的烯基。C2-C12則更好；最為優(yōu)先選擇的是C2-C6的烯基。該基團可在其主鏈中含有多個雙鍵且其構象可各自為E或Z。烯基基團的例子包括，但不限于乙烯基、丙烯基等。
“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的單環(huán)、稠環(huán)或螺環(huán)之碳環(huán)。以3-9個碳原子組成的環(huán)為優(yōu)先選擇。實例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“芳基”作為一基團或一基團的部分是指(1)芳香性的單環(huán)或稠環(huán)；優(yōu)先選擇具有5-12個碳原子的芳香性碳環(huán)(環(huán)原子均為碳的環(huán)狀構造)。芳基的實例包括，但不限于苯基，萘基；(2)可以連接部分飽和的碳環(huán)，例如苯基和C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基基團系互相稠合而形成一環(huán)狀結構。實例包括，但不限于四氫萘基，茚基或氫茚基等。芳基基團可被一個或多個取代基取代。
本發(fā)明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的各種異構型式。包括非鏡像異構體、鏡像異構體、互變異構體和“E”或“Z”構型異構體的幾何異構體等。任何具有一定基礎的化學工作者均可以分離出上述光學純或者立體異構純的化合物。
本發(fā)明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的消旋體或/和鏡像異構物/或/和非鏡像異構物的混合物。
此外，通式(I)所表示的化合物在應用上也涵蓋該化合物的溶劑化及非溶劑化型式。因此，各式均包括具有所指明構造的化合物，包括其水合及無水合型式。
術語“可藥用鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性并且適合于醫(yī)藥用途的某些鹽類。通式(I)所表示的化合物的藥學上可接受的鹽有兩種形成形式一是與酸形成的鹽；另一是與堿或者堿金屬形成的鹽。與通式(I)所表示的化合物形成可藥用鹽的酸包括無機酸和有機酸。合適的無機酸包括鹽酸，硫酸和磷酸。合適的有機酸可選自脂肪族、環(huán)脂肪族、芳香性、雜環(huán)羧酸和磺酸類有機酸；其實例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、檸檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸等。與通式(I)所表示的化合物形成藥學上可接受的鹽的堿金屬包括鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鋅等；與通式(I)所表示的化合物形成藥學上可接受的鹽的堿包括膽堿、二乙醇胺、嗎啉等。
“前藥”是一種通式(I)所表示的衍生物，借助于在體內(nèi)代謝的方式將其于活體內(nèi)轉化(例如藉由水解，還原或氧化)成通式(I)所表示的化合物。例如，可以將通式(I)所表示的、含有羥基基團的化合物與酸反應制備成相應的酯。相應的酯即為前藥，可以再活體內(nèi)水解母體藥物。適合來制備“前藥”的酸包括但不限于乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水楊酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、亞甲基-雙-β-羥基萘酸、龍膽酸、羥乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。
通式(I)所表示的化合物的給藥方式可以是胃腸道給藥也可以是非胃腸道給藥。胃腸道給藥經(jīng)口或經(jīng)直腸。非胃腸道給藥方式包括皮下，肌肉，靜脈內(nèi)和皮膚內(nèi)等途徑。通常，通式(I)所表示的活性化合物，在給藥時，可以使用藥學上可接受的載體或稀釋劑。
“治療有效量”或“治療量”均是指足以產(chǎn)生療效的量。有效量可分一或多次給藥。通常，有效量足以緩和、改善、穩(wěn)定、減慢或延遲疾病的進一步發(fā)展。
同時，本發(fā)明也提供了含有所述式I化合物的可藥用的組合物。該組合物由一種或多種式I化合物(或其可藥用鹽，或它們的可藥用溶劑化物)與至少一種可藥用輔料組成。藥用輔料的選擇因施用途徑和作用特點而異，通常是填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑等。
本發(fā)明的組合物可以口服、注射(靜脈、肌肉、皮下和冠狀動脈內(nèi))、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、吸入或局部途徑施用。優(yōu)選的途徑是口服。
式I化合物在上述組合物中的所占的比例為總重量的0.1％～99.9％，優(yōu)選1％～99％。
本發(fā)明還提供了式I化合物的可藥用的組合物的制備方法。通常將式I化合物與可藥用輔料相混合，經(jīng)常規(guī)的制備方法制成適于一定途徑施用的形式(劑型)。劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、軟膏、膜劑、霜劑、氣霧劑、注射劑、栓劑等。優(yōu)選片劑和膠囊劑。
片劑和膠囊劑的組方可含有一種或多種式I以及一種或多種常用輔料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、甘露糖等填充劑；羧甲基纖維素、明膠、海藻酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；甘油等潤濕劑；瓊脂、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、碳酸鈣等崩解劑；硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等潤滑劑。
本發(fā)明化合物的使用劑量一般為每天1～500mg，優(yōu)選10～100mg，分單次或多次使用。但在必要時，可適當偏離上述劑量。專業(yè)人員可根據(jù)具體情況和專業(yè)知識，確定最佳劑量。這些情況包括疾病的嚴重程度、患者的個體差異、制劑的特性和給藥途徑等。
下列實施例進一步解釋了本發(fā)明的化合物及其中間體的合成方法，但并不限制本發(fā)明的范圍。1H NMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波譜儀(Varian公司)上完成。常規(guī)縮寫如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。
實施例1 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮 步驟12-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯甲酰氨基]-5，7-二甲氧基-8-溴苯甲酰氨
將2-乙氧基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯甲酸(0.34g，1mmol)溶于20ml二氯甲烷，加羰酰二咪唑(CDI，3mmol)，于室溫下攪拌0.5h，再向該混合液中加入2-氨基-4，6-二甲氧基-3-溴苯甲酰氨(0.28g，1mmol)，繼續(xù)攪拌1-6h，用TLC檢測反應終點。反應畢，混合液以氯化銨溶液和飽和食鹽水洗，二氯甲烷相用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干，殘留固體用乙醇重結晶得產(chǎn)物白色粉末0.51g，產(chǎn)率86％。
步驟2制備2-{2-乙氧基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹-4(3H)-酮
將叔丁醇鉀(0.06g，0.55mmol)和步驟1產(chǎn)物(0.3g，0.5mmol)先后加入叔丁醇(15ml)中，于攪拌下加熱該混懸液至回流，約30min后變澄清，繼續(xù)回流10h。停止加熱，冷至室溫后加入水(20ml)，以4％稀醋酸調(diào)至中性，然后冷卻至5-10℃。有白色固體析出，過濾，冷水(3×10ml)洗，烘干，用甲醇/乙酸乙酯重結晶得產(chǎn)物0.22g，產(chǎn)率76％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ 10.56(brs，1H)，9.17(d，J＝2.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.03(s，3H)，3.21(m，4H)，2.57(m，4H)，2.34(s，3H)，1.63(t，J＝7.0Hz，3H). 實施例2 8-甲基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮
無水氯化鋅408mg(3.0mmol)溶于5mL干燥NMP中，冰浴冷卻下，滴加2mL2mol/L甲基氯化鎂(2.0mmol)THF溶液，轉室溫攪拌1小時得甲基鋅試劑。
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮567mg(10i，1.0mmol)混于5mL干燥NMP中，加入上述制備的甲基鋅試劑，氮氣保護下加[(t-Bu)3P]2Pd 25mg(0.05mmol)，轉40oC加熱4小時，降至室溫，加10mL二氯甲烷、20mL水分液，水相用3mL二氯甲烷萃取1次，合并有機相，依次用2mL水、飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析(CH2Cl2/CH3OH)分離得淺黃色8-甲基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(10b)固體411mg，產(chǎn)率82％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ 10.44(brs，1H)，8.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.98(s，3H)，3.12(m，4H)，2.51(m，4H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)，1.63(t，J＝7.0Hz，3H)。
實施例3 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮
取實施例1化合物(0.57g，1.0mmol)溶于20mL干燥二氯甲烷，-10oC冷卻攪拌下滴加2mL的三溴化硼(104uL，1.1mmol)二氯甲烷溶液，繼續(xù)攪拌4小時，加1mL乙醚，繼續(xù)攪拌30分鐘，加20mL二氯甲烷和50mL5％NaHCO3分液，水相用10mL二氯甲烷萃取1次，合并有機相，依次用5mL5％NaHCO3、飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，用石油醚/二氯甲烷重結晶得淺黃色固體0.45g，產(chǎn)率82％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ 11.62(s，1H)，10.82(brs，1H)，9.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.18(m，4H)，2.56(m，4H)，2.31(s，3H)，1.67(t，J＝7.0Hz，3H)。
實施例4～50 按照實施例1或2的相同方法，采用不同取代基的起始原料，制備實施例4～50的化合物(如無特別標明，NMR數(shù)據(jù)所用溶劑無特別說明均為CDCl3。












實施例51 膠囊劑
將含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物及各種輔料過80目篩，按處方量稱取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為粘合劑，用16目篩制成適宜的顆粒，65℃干燥，14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，測顆粒含量，計算裝量，裝入膠囊，即得。
實施例52 片劑(濕制粒法) 處方

將含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，混勻，用8％淀粉漿制軟材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻，測定顆粒含量，計算片重，壓片，即得。
實施例53片劑(粉末壓片法) 處方
將含吡啶并嘧啶酮衍生物的活性化合物與微晶纖維素、無水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠于混合機中混勻，然后加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
試驗54 藥效試驗 參照文獻方法(International Journal of Impotence Research 2002，14，251和TheJournal of Urology 1992，147，1124)，把SD雄性大鼠禁食12小時后，隨機分組，每組4只，用戊巴比妥鈉(50mg/kg)腹腔注射麻醉，分離，暴露大鼠陰莖海綿體，用穿刺針穿入右側陰莖海綿體后與電生理儀連接監(jiān)測海綿體內(nèi)壓(ICP)，游離右側頸總動脈，留置軟管并與電生理儀連接，持續(xù)監(jiān)測動脈血壓(Bp)。下腹正中切口，暴露大鼠前列腺后外側葉，在其表面尋找海綿體神經(jīng)，用電極鉤住神經(jīng)，刺激參數(shù)為3v、2Hz、0.5ms，刺激時間為60s，灌胃給藥，劑量為30mg/kg，連續(xù)觀察用藥前后ICP和MBp變化，通過ICP與Bp的比值綜合評價藥物對神經(jīng)刺激誘發(fā)勃起的作用，把參數(shù)(ICP/BP)作為指標判斷化合物對于大鼠陰莖海綿體的作用強弱。按上述方法我們測試了西地那非和部分實施例化合物對大鼠陰莖海綿體的作用。采用鄧肯氏多重比較法對測試結果進行統(tǒng)計分析，測算空白組和測試化合物各組間差異的統(tǒng)計學意義，統(tǒng)計結果如下 注與空白組相比，*P<0.05，**P<0.01 由實驗數(shù)據(jù)可知，測試化合物用藥后可以顯著提高大鼠陰莖海綿體的ICP，增加ICP/BP，增強陰莖勃起功能，因此，可以作為口服藥物治療勃起功能障礙。
試驗55 酶抑制活性試驗 酶抑制活性測試所用的酶是采用類似于文獻報道的方法(Thrombosis Res.1991，62，31和J.Biol.Chem.1997，272，2714)，把不同組織經(jīng)適當處理，用FPLC分離出試驗所需的酶。確切的說，從人的血小板中獲得PDE5，從牛的視網(wǎng)膜中分離出PDE6。酶一經(jīng)分離立即進行酶的抑制活性試驗，酶的抑制試驗是采用TRKQ7100試劑盒，直接檢測cGMP的閃爍接近測定，大致是這樣進行的，在不同抑制劑濃度和少量底物存在下，加入10μl的緩沖液(50mM Tris/HCl PH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mMEGTA)，水至最終體積為100μl，用固定量的酶引發(fā)反應，30℃保溫30分鐘，然后用50μl含有硫酸鋅的硅酸釔珠終止反應，搖動20分鐘后，暗處沉降30分鐘，在MicroBeta1450液閃儀上計數(shù)，然后根據(jù)計數(shù)值算出本發(fā)明化合物對酶的半數(shù)抑制率(IC50)。
PDE5抑制活性實驗 按照上述方法，測定了西地那非及本發(fā)明的部分實施例化合物對人血小板PDE5的抑制活性，測定結果如下表所示 由上表化合物對PDE5的抑制活性(IC50)可知，本發(fā)明中的大多數(shù)化合物具有較強的PDE5抑制活性。
PDE6抑制活性實驗 考慮到本發(fā)明化合物可能對分布于視網(wǎng)膜的PDE6抑制作用，進而引起視覺障礙作用，我們按上述方法，測定了本發(fā)明的部分式I化合物對牛視網(wǎng)膜PDE6的抑制活性，測定結果如下表所示 本發(fā)明采用IC50PDE6/IC50PDE5的比值來判斷本專利化合物對于PDE6和PDE5的選擇性，結果表明大部分實施例化合物具有比西地那非更強的選擇性，因此，相對西地那非本發(fā)明化合物引起視覺障礙的可能性更小。
試驗3 急性毒性試驗 在該試驗中，使用18—22克昆明種雄性小白鼠，隨機分組，每組10只。將實施例化合物懸浮于0.5％羧甲基纖維素鈉溶液中，按3g/kg的劑量灌胃給藥，給藥前禁食12小時，觀察給藥后動物的中毒或者臨床死亡信號。試驗結果如下表所示 試驗過程中，并未發(fā)現(xiàn)給藥后小鼠有明顯的臨床中毒癥狀，體重變化及死亡現(xiàn)象。試驗結果表明本發(fā)明中描述的大部分化合物對小白鼠無明顯的毒性。
本發(fā)明的范圍不受所述具體實施方案的限制，所述實施方案只欲作為闡明本發(fā)明各個方面的單個例子，本發(fā)明范圍內(nèi)還包括功能等同的方法和組分。實際上，除了本文所述的內(nèi)容外，本領域技術人員參照上文的描述和附圖
可以容易地掌握對本發(fā)明的多種改進。所述改進也落入所附權利要求書的范圍之內(nèi)。上文提及的每篇參考文獻皆全文列入本文作為參考。
權利要求
1.一種具有下列結構通式(I)喹唑啉酮化合物，或者其可藥用鹽
其中
R1為H，C1-C6烴基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，鹵素，羥基，被C1-C3烷氧基取代的羥基，烷氧基，氨基，酰胺基；
R2，R3和R4為H，C1-C6烴基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；
R5為H，OH，鹵素，硝基，Ar，Het，NR6R7，五元糖，六元糖，CN，SO2NR6R7，CO(CH2)mNR6R7，NHSO2NR6R7，NHCONR6R7，NHCNNR6R7，NHCOR8，COR8，NHCOOR8，COOR8，C1-C6烷基或被取代基取代的C1-C3烷基，；
R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，COR8，SO2R8，被取代基取代的C1-C3烷基，取代基選自OH，胍基，C1-C4烷氧基，C3-C6環(huán)烷基，NR9R10，Ar或Het；R6和R7能與他們相連的氮原子共同構成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、咪唑或吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性的被R11取代；
R8為C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)；
R9和R10各自獨立地為H，C1-C6烷基；或R9、R10與它們相連的氮原子共同構成Het；
R11為C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代；；
R12和R13各自獨立地為H，或C1-C6烷基；
上述各項中，
m＝0，1，2；
Ar代表被一個或二個取代基取代的芳基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4個雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O。
2.根據(jù)權利要求1所述的喹唑啉酮化合物或者其可藥用鹽，其特征在于
R1為H，C1-C6烴基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，鹵素，羥基，被C1-C3烷氧基取代的羥基，烷氧基，氨基，酰胺基；
R2、R3和R4各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C6鹵代烷基或鹵素；
R5為SO2NR6R7，CO(CH2)mNR6R7，NHSO2NR6R7，NHCONR6R7，NHCNNR6R7或NR6R7；
R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，COR8，SO2R8或被取代基取代的C1-C3烷基，取代基選自OH，胍基，C1-C4烷氧基，C3-C6環(huán)烷基，NR9R10，Ar或Het；R6和R7能與他們相連的氮原子共同構成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、咪唑或吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性的被R11取代；
R8為C1-C6烷基；
R9和R10各自獨立地為H，C1-C6烷基或R9、R10與它們相連的氮原子共同構成Het；
R11為C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代；
R12和R13各自獨立地為H，或C1-C6烷基；上述各項中，
m＝0，1，2；
Ar代表被一個或二個取代基取代的芳基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4個雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O，且任選被一個或二個取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
3.根據(jù)權利要求1所述的喹唑啉酮化合物或者其可藥用鹽，其特征在于
R1為H，C1-C6烷基，C1-C6烯基或鹵素；
R2為C1-C6烷基；
R3為H或C1-C6烷基；
R4為C1-C6烷基；
R5為SO2NR6R7；
R6和R7各自獨立地為H，C1-C3烷基，芐基，吡啶甲基，哌啶-4-基，COR8，被胍基取代的C1-C3烷基，或被NR9R10基取代的C1-C3烷基或者和他們相連的氮原子共同構成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、咪唑或吡唑，其中該含氮雜環(huán)可選擇性的被R11取代；
R8為C1-C4烷基，苯基或吡啶基；
R9和R10各自獨立地為H，C1-C3烷基；或R9、R10與它們相連的氮原子共同構成嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷雜環(huán)；
R11為C1-C4烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代。
4.根據(jù)權利要求1所述的喹唑啉酮化合物，或者其可藥用鹽，其特征在于
R1為H，C1-C6烷基，C1-C6烯基或鹵素；
R2為H或甲基；
R3為H或甲基；
R4為乙基或正丙基；
R5為SO2NR6R7；
R6和R7各自獨立地為H，被胍基取代的C1-C3烷基，或被NR9R10基取代的C1-C3烷基或者和他們相連的氮原子共同構成吡咯烷、哌啶、哌嗪，其中該含氮雜環(huán)可選擇性的被R10取代；
R9和R10各自獨立地為H，C1-C3烷基；或R9、R10與它們相連的氮原子共同構成嗎啉、哌啶、吡咯烷雜環(huán)；
R11為甲基或乙基。
5.根據(jù)權利要求1所述的喹唑啉酮化合物或者其可藥用鹽，其特征在于該化合物選自
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(3-嗎啉-1-丙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-二乙胺基乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-二甲胺基乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-羥乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-甲基-N-(3-吡咯烷-1-丙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-乙氧基乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-乙基-N-(3-哌啶-1-丙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-乙基-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-(2-羥乙氧基)乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-甲基-N-(2-二甲胺基乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(吡啶-3-甲基)-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[[1-(4-吡啶甲基)-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺?；鵠苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-芐基-N-(2-嗎啉-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-芐基-N-(3-嗎啉-1-丙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-甲基-N-(N-乙基吡咯烷-2-甲基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-乙基-N-(N-乙基吡咯烷-2-甲基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-8-氯-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-氟-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-乙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-碘-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-甲基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-乙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-乙烯基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-烯丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-氯-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-氟-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-碘-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-甲基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-乙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-丁基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
8-乙烯基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-羥基-7-甲氧基-8-碘-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲氧基-8-碘-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(2-羥乙基)-N-(2-胍基-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-苯基-N-(2-胍基-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(吡啶-3-甲基)-N-(3-胍基-1-丙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-芐基-N-(2-胍基-1-乙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮；
2-{2-丙氧基-5-[N-(吡啶-4-甲基)-N-(3-胍基-1-丙基)-胺基磺?；鵠-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮或2-{2-丙氧基-5-[N-乙基-N-(2-胍基-1-乙基)-胺基磺酰基]-苯基}-5，7-二甲氧基-8-溴-喹唑啉-4(3H)-酮。
6.根據(jù)權利要求1所述的喹唑啉酮化合物或者其可藥用鹽，其特征在于其可藥用鹽可為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、甘醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甘氨酸鹽、精氨酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基磺酸鹽尤其是甲磺酸鹽。
7.一種藥物組合物，含有有效量的權利要求1—6任何一項所述的喹唑啉酮化合物和藥學上可接受的載體。
8.權利要求1—6任何一項所述的喹唑啉酮化合物化合物或其可藥用鹽在制備PDE5抑制劑藥物中的用途。
9.權利要求1—6任何一項所述的喹唑啉酮化合物或可其可藥用鹽，或它們的可藥用溶劑化物，或其可藥用的組合物，在制備用來治療或預防男性勃起功能障礙、良性前列腺增生、女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動障礙的疾病的人用藥物中的用途。
10.權利要求1所述具有下列結構通式(I)喹唑啉酮化合物的制備方法，其特征在于
當R1為鹵素，R3不為H，R2、R4、R5如權利要求1中的定義時(I-A)，由II環(huán)和得到，
當R1不為鹵素，R3不為H，R2、R4、R5如權利要求1中的定義時，可由I-A中的化合物與烴基金屬試劑反應得到I-B；
當R3為H，R1、R2、R4、R5如權利要求1中的定義時，可由其相應的第一類部分式I-A或I-B中的化合物與去烷基化試劑反應
得到I-C。
11.根據(jù)權利要求10所述的制備方法，其特征在于
II 通過如下反應
制得。
12.根據(jù)權利要求11所述的制備方法，其特征在于
III 通過如下反應
制得。
13.結構通式II所示化合物
R1、R2、R3、R4、R5如權利要求1中的定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種喹唑啉酮衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明公開了一種具有如結構通式(I)喹唑啉酮化合物，或者其藥學上可以接受的鹽。這些化合物中多數(shù)具有比西地那非更強的PDE5抑制活性，且相對于分布在視網(wǎng)膜的PDE6有更高的選擇性。因此本發(fā)明提供的化合物可望在臨床上表現(xiàn)出更佳的安全性和有效性，臨床應用前景廣闊。
文檔編號C07D239/00GK101429166SQ20071004791
公開日2009年5月13日 申請日期2007年11月7日 優(yōu)先權日2007年11月7日
發(fā)明者沈敬山, 金 鄭, 賴慶林, 震 王, 張金鳳, 田廣輝 申請人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司, 中國科學院上海藥物研究所