專利名稱：一種(4R-Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(4i -Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)斗乙酸叔丁酯 制備方法。
技術(shù)背景他汀類藥物是目前最暢銷的降血脂藥物，他汀類藥物的調(diào)脂作用主要表現(xiàn)為 其對膽固醇生物合成過程中的限速酶(3-羥基-3-甲基輔酶A (HMG-CoA)還原 酶)，它減少細(xì)胞內(nèi)的游離膽固醇，加速循環(huán)中極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒(IDL) 和低密度脂蛋白(LDL)的清除，最終降低血清中總膽固醇和LDL的水平。 他汀類藥物有個(gè)共同的手性Ac5-二羥基羧酸酯或者其閉環(huán)內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。 (4i -Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(9)是他汀藥物合成中， 一個(gè)重要的手性A^-二羥基羧酸酯類中間體。它可以通過氧化生成(4i -Cis)-6-醛 基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酉旨(Radl， S. Co附附ww'ca"ora 2003， 33， 2275)，或轉(zhuǎn)化成磺酸酯后與腈化鈉反應(yīng)生成另一個(gè)重要中間體 (4R-Cis)-6-腈甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(Brower, P. L et al. 化加/^&0"丄饑1992,33,2279)。在已報(bào)道的合成方法中，主要采用金屬配體釕 不對稱催化還原相應(yīng)的酮(Beck, G. et al. S戸Ae^ 1995, 8, 1014)和以手性的化合 物(Wess, G. et al. r"ra/ ^/raw 1990, 31, 2545)為起始原料兩種不同路線，其中 在不對稱催化還原路線中，還原產(chǎn)物^值不高；在以問-4-氯-3-羥基丁酸乙酯 (Thottathii, J. K. et al. US5278313, 1994)為手性的起始原料的制備路線中，反應(yīng)條 件苛刻。另外兩種路線都用到了價(jià)格高貴、易燃、易爆的三乙基硼或甲氧基二 乙基硼，生產(chǎn)環(huán)境不夠友好；并且反應(yīng)需在超低溫(小于-60。C)，所以工業(yè)化生 產(chǎn)成本高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種(47 -Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法。方法的步驟如下1)以消旋環(huán)氧氯丙垸為原料，在路易斯酸的催化下，與芳基甲醇反應(yīng)得到 消旋的l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋環(huán)氧氯丙烷與芳基甲醇、路易斯酸的摩 爾比為1: 0.2~10: 0細(xì)~0.2，反應(yīng)溫度為50。C 100。C;或者以消旋3-芳甲氧基-l，2-環(huán)氧丙烷為原料，在DMF或DMSO極性溶劑中
與氯化銨反應(yīng)生成消旋的l-(芳甲氧萄-3-氯-2-丙醇，環(huán)氧氯丙烷與芳基甲醇的 摩爾比為1:0.1~5，消旋3-芳甲氧基-l,2-環(huán)氧丙烷與氯化銨的摩爾比為1:0.8~5， 在反應(yīng)溫度4(TC 100。C;2) 在正己烷、異丙醚或乙腈溶劑中，加入消旋l-芳甲氧基-3-氯-l,2-丙二醇、 乙酸乙烯酯和酶，在反應(yīng)溫度20 °C~50 °C下，攪拌反應(yīng)0.5 300小時(shí)，制得 (R)-H芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋l-芳甲氧基-3-氯-l，2-丙二醇與乙酸乙烯酯的 摩爾比為1:0.5~20，酶的用量為每克酶催化反應(yīng)0.1 1000 mol消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇；3) (R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在垸基醇的水溶液中，與腈化鈉反應(yīng)得到 (S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈；反應(yīng)溫度2(TC 8(TC，垸基醇與水的體積比為 1:0.01~100， (R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1:0.9 10;或者(R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，在DMF或DMSO的極性溶劑中與氰化 鈉反應(yīng)生成(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應(yīng)溫度40。C 1(KTC， (R)-l-(芳甲氧 基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1:0.9 1:10;4) (S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與三甲基氯硅烷反應(yīng)得到羥基保護(hù)的 (S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應(yīng)溫度在-15 4(TC; (S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁 腈與三甲基氯硅垸的摩爾比為1:0.9 1:2;然后，羥基保護(hù)的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，在反應(yīng)溫度1(M0(TC，與 用酸活化的鋅，溴甲基叔丁烷反應(yīng)，制得(S)-6-芳甲氧基-5-羥基-3-氧代-已酸叔 丁酯，其中羥基保護(hù)的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與鋅的摩爾比為 1:W0:1 10;5) (S)-6-芳甲基-5-羥基-3-羰基-已酸叔丁酯在烷基醇或烷基醇的水溶液中與 硼氫化鈉反應(yīng)2 10小時(shí)，得到(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基已酸叔丁酯。反應(yīng)溫 度在-10°C~20°C， (S)-6-芳甲基-5-羥基-3-羰基-已酸叔丁酯與硼氫化鈉的摩爾比 為l:0.5 3,0;6) (5S)-6-芳甲氧基-3,5-二羥基已酸叔丁酯，與二甲氧基丙垸反應(yīng)2~24小時(shí)， 生成(4i )-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯；反應(yīng)溫度0 °C~50 °C， (5S)-6-芳甲氧基-3,5-二羥基已酸叔丁酯與二甲氧基丙烷的摩爾比為 1:0.5 10;7) (4/0-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯在有機(jī)溶劑中， 0.2~3 mol/L有機(jī)酸水溶液或無機(jī)酸水溶液，攪拌1 100小時(shí)，得到高對映體和 非對映體過量的(4/ -Cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，反
應(yīng)溫度在0 °c 50 °c;有機(jī)溶劑與有機(jī)酸水溶液或無機(jī)酸水溶液的體積比為1:0.1 5;8)高對映體和非對映體過量的(4及-Cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六 環(huán)-4-乙酸叔丁酯，在反應(yīng)溫度20 °C 50 。C， 8atm 30atm壓力下，Pb/C催化加 氫，反應(yīng)2~40小時(shí)，得到(4及-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯。所述的步驟l)中芳基甲醇為對甲基苯甲醇或苯甲醇；3-芳甲氧基-l,2-環(huán)氧丙 烷為3-苯甲氧基-l,2-環(huán)氧丙烷或3-(4-甲基苯甲氧基)-l，2-環(huán)氧丙烷。所述的步驟2)中消旋l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇為消旋l-苯甲氧基-3-氯-2-丙 醇或消旋l-(4-甲基苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇。所述的步驟3沖(R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇為(R)-l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇 或(r)- 1 _(4-甲基苯甲氧基)-3 -氯-2-丙醇。所述的步驟4)中(S)斗(芳甲氧基)-3-羥基丁腈為(S)-4-苯甲氧基-3-羥基丁腈 或(S)-4-(4-甲基苯甲氧基)-3-羥基丁腈。所述的步驟5)中的烷基醇的水溶液的比例為，烷基醇:水二l:O.l ~4;烷基 醇為甲醇、乙醇、異丙醇，丙醇和丁醇；(S)-6-芳甲氧基-5-羥基-3-氧代-已酸叔 丁酯為(S)-6-苯甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯或(S)-6-(4-甲基苯甲氧基)-5-羥 基-3-氧代-已酸叔丁酯。所述的步驟6)中(5S)-6-芳甲氧基-3,5-二羥基已酸叔丁酯為(5S)-6-苯甲氧基 -3，5-二羥基已酸叔丁酯或(5S)-6-(4-對甲基苯甲氧基)-3,5-二羥基已酸叔丁酯。所述的步驟7)中的酸為乙酸，鹽酸，對甲苯磺酸；(4i )-6-芳甲氧基-2，2-二 甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯為(4及>6-苯甲氧基-2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯或(4i )-6-4-(甲基苯甲氧基)-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯。所述的步驟8)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、苯、甲苯、丙酮。本發(fā)明采用廉價(jià)消旋的環(huán)氧氯丙烷為起始原料，經(jīng)過兩步反應(yīng)得到消旋 l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇。然后用脂肪酶催化轉(zhuǎn)酯化拆分1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇得到高光學(xué)純度的(R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，再經(jīng)過羥基保護(hù)，與溴乙 酸叔丁酯縮合，生成(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-羰基-已酸叔丁酯(IV)。 (S)-6-芳甲基 -5-羥基-3-羰基-已酸叔丁酯(IV)在硼氫化鈉作用下不對稱還原得到(5S)-6-芳甲氧 基-3,5-二羥基已酸叔丁酯(V); (5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基已酸叔丁酯(V)與二甲 氧基丙烷反應(yīng)生成(4R)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI) 后，在酸作用下，不對稱水解得到高對映體和非對映體過量的(4R-Cis)-6-芳甲氧
基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII);最后(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII)脫芐得到高對映體和非對映體過量的 (4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(Vin)。整個(gè)反應(yīng)過程中C5的手性中心通過酶拆分的方法引入，反應(yīng)條件溫和，對 映體選擇性高。第二個(gè)C3上的手性中心通過在醇溶液中硼氫化鈉作用下不對稱 還原得到高非對映體過量值的(5S)-6-芳甲氧基-3,5二羥基已酸叔丁酯(V)，然后 通過酸作用下，不對稱水解得到高對映體和非對映體過量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基 -2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(￥11)。這種硼氫化鈉誘導(dǎo)，酸水解方法 制備第二個(gè)中心的方法，沒有涉及低溫和高貴、易燃、易爆的三乙基硼或甲氧 基二乙基硼。本發(fā)明提供了一種合成(47 -Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-l，3-二氧六環(huán) -4-乙酸叔丁酯，該方法反應(yīng)條件溫和，對設(shè)備要求低，環(huán)境友好，成本低，適 合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明所述的酶為商品酶比如來源于Candida rugoso,Candida cylindracea, pseudomonas cepacia, Pseudomonas SP. (sigma 公司 )、 Rhizopus delemar,Chromobacterium viscosum， Rhizopus niveus, Arthrobacter sp. Aspergillus niger，Aspergillus oryzae,Candida Antarctica, Candida lipolytica, Candida utilis, Mucor javanicus, Rhizopus miehei (Fluka公司),Alcaligenes sp., Pseduomonas stutzeri (meito sangyo公司)以及Phizopus arrhizus (Roche Mol. Biochemical公司) 等具有高選擇性催化能力的純酶或固定化酶。操作流程如下<formula>formula see original document page 8</formula>
實(shí)施例11) l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(I-a)向100 mL的三口燒瓶,依次加入108 g (1 mol)苯甲醇,2.0三乙基硼.乙醚，加熱 到55。C,緩慢滴加23.0 g (0.25 mol)消旋環(huán)氧氯丙垸，30 min后滴加結(jié)束，繼 續(xù)攪拌7小時(shí)，氣相檢測環(huán)氧氯丙垸反應(yīng)完成后，15mL飽和碳酸氫鈉中和，加 入水20mL，然后用50x2mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)層分離，無水硫酸鈉干燥，減 壓蒸餾后，得到40.0g無色油狀物l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(I-a)，收率80%。 & 麗R (400 MHz, CDC13):S 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz， 2H)， 4.52 (s， 2H)， 4.07 (m, 1H)， 3.48 3.57 (m， 2H), 2.52~2.63 (m, 2H), 2.35 (s, 3H);2) l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(n-a)向500 mL異丙醚中，先后加入30.0 g (150 mmol) l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇 (I-a)， 0.1 g脂肪酶Artgribacter sp.和300 mmol乙酸乙烯酯，放入40 。C搖床 攪拌48h。酶過濾，用乙酸乙酯清洗兩次，濾液減壓蒸餾。得到的油狀物用硅膠 柱分離，洗脫液用乙酸乙酯-正己烷(1:4)，得到目標(biāo)產(chǎn)物13.8g，產(chǎn)率46.0%。 ee值大于98.0%， [ag^2.0 (c 2.0, CHC13)。3) (5>3-羥基-4-芐氧基丁腈(ni-a)向250mL的三口燒瓶中，加入19.0g(80mmol)(i )-l-芐氧基-3-氯-2-丙醇2, 40mL無水乙醇，緩慢滴加15.6g30。/。的氰化鈉溶液，30min后滴加結(jié)束。反應(yīng) 混合物在25。C下，攪拌10h。 TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后,減壓蒸餾，蒸去乙醇，然后加 入30 g水和100 mL乙醚。有機(jī)層分離，無水硫酸鎂干燥，蒸餾脫去溶劑后得到15.4 g無色液體CS)-3-羥基4-芐氧基丁腈(m-a)，產(chǎn)率91%。 iHNMR (400 MHz， CDC13) & 7.26~7.35 (m， 5H)， 4.62 (dd, 7=23.2， 12.0 Hz, 2H), 3.78 (dd, J^11.6 Hz, 3.2 Hz， 1H), 3.46 (dd, /=11,6， 6.0 Hz, 1H), 3.16~3.20 (m， 1H), 2.78 2.80 (m, 1H); 2.62 (dd， ■7=4.8， 2.4 Hz， 1H).4) (S)-6-苯甲氧基-5-羥基-3-羰基-已酸叔丁酯(IV-a)向250 mL的三口燒瓶，加入30mL四氫呋喃，9.5 g (50 mmol) 3-羥基-4-節(jié) 氧基丁腈(m-a)， 6.1g(60mmol)三乙胺，冰浴冷卻，在0 10 。C下滴加5.8 g (55 mmol)三甲基氯硅烷和10 mL四氫呋喃，40min后滴完。反應(yīng)混合物緩慢升至室 溫，繼續(xù)攪拌12 h。 TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后，滴加10%氯化銨水溶液20 mL。 加入100 mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層分離，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑后得 到12.9g(S)-3-三甲基硅氧基-4-芐氧基丁腈，產(chǎn)率96%。常溫下，向250mL的三口燒瓶，加入60mL四氫呋喃，7.8 g(120mmol)
鋅粉，76mg， (0.8mmol)甲基磺酸，加熱回流15 min。 緩慢滴加14.5 g (80 mmol)溴乙酸叔丁酯，然后滴加9.8 g (37.1 mmol) 3-三甲基硅氧基-4-芐氧基丁腈 和150 mL四氫呋喃的混合液，1 h后滴加結(jié)束,繼續(xù)攪拌40 min。 TLC檢測反 應(yīng)結(jié)束后，冷卻到0 。C，滴加10% HC1 (40 mL)，攪拌1 h。加入100 mL乙酸乙 酯萃取，分離有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑得10 g油狀物(S)-6-苯甲氧基-5-羥基-3-羰基-已酸叔丁酉旨(IV-a)，產(chǎn)率81%， ee值98.0%。 & NMR (400 MHz, CDC13) J: 7.27~7.36 (m, 5 H)， 4.54 (s, 2 H), 4.27-4.29 (m, 1 H)， 3.43 3.51(m, 2 H)， 3.38 (s, 2 H)， 2.卯(br， s， 1 H), 2.75(d， J=5.6 Hz， 2 H), 1.46 (s, 9 H)。5) (5S)-6-苯甲氧基-3，5-二羥基已酸叔丁酯(V-a)向250 mL的三口燒瓶中分別加入60 mL乙醇水溶液溶液(Me0H/H2O3:l)， (S)-6-苯甲氧基-5-羥基-3-羰基-已酸叔丁酯(IV-a)10 g (32.5 mmol)?？刂茰囟?5 。C，緩慢滴加含1.33 g (34.0 mm0l)NaBH4的水溶液，滴加結(jié)束后，反應(yīng)3h后， 滴加稀鹽酸至弱酸性，加入NaHC03中和。加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)相分離， 無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑后得到9.6 g油狀物(5S)-6-苯甲氧基-3,5-二羥 基已酸叔丁酯(V-a)，收率95%，兩個(gè)非對映體比例drs^3.1:l。6) (4i )-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI-a)向100 mL的三口燒瓶中分別加入9 g (29.0 mmol) (5S)-6-苯甲氧基-3,5-二羥 基已酸叔廠酯(V-a), 20 mL 2，2-二甲氧基丙垸。常溫下，攪拌4小時(shí)。加入飽 和NaHC03水溶液中和。加入50 mL乙酸乙酯萃取次，有機(jī)相分離，無水硫酸 鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得到油狀物9.7 g (4i )-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-l，3-二氧 六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII-a)，收率95%， drs:a=3.1:l。7) (4i -Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII曙a)向100 mL的三口燒瓶中分別加入7,0 g (20. mmol) (4i )-6-芳甲氧基-2,2-二甲 基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI-a)， 10mL3MHCl水溶液，15 mL 二氯甲烷。 控制溫度40。C，攪拌20小時(shí)。加入NaHC03中和，50ml二氯甲烷萃取，有 機(jī)相分離，合并，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后，乙酸乙酯/正己垸(l:4)過 柱，得到油狀物4.2g(4i -Cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯 (VII-a)，收率60.0 % ， de值97%。 NMR (400 MHz, CDC13) 3 7.26~7.38 (m, 5H), 4.58 (m, 2H), 4.25~4.30 (m, 1H)， 4.08~4.13 (m， 1H)， 3.51 (dd, J=15.0 Hz， 6.0 Hz， 1H)， 3.38 (dd, J=15.0 Hz， 4.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=15.6 Hz, 7.2 Hz， 1H), 2.31 (dd， J=16.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1.61(dt, J=12.8 Hz， 2.8 Hz, 1H)， 1.46 (s， 3H), 1.43 (s, 9H)， 1.38 (s, 3H)， 1.25 (m, 1H).8) (4及-Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VIII-a)向250 mL的高壓釜中分別加入4.0 g (11.4 mmol) (4/ -(^)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(Vn-a)1 gPb/C(10%)， 50 mL乙酸乙酯。控 制溫度3(TC，氫氣壓力9atm攪拌35小時(shí)。過濾，減壓蒸去溶劑后，得到油狀 物2.9 g(4R-Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(Vni-a)，收率 95 %， de值為97%。 9.0 (c 2, CHC13); IR (film): 1731， 1154;H NMR (400MHz, CDC13): S 4.23~4.30 (m, 1 H), 3,96~4.01 (m， 1H), 3.60 (dd, J=11.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=11.6 Hz, 6.4 Hz, IH)， 2.45 (dd， J=15.2 Hz, 6.8 Hz, IH)， 2.32 (dd， J=15.2 Hz, 6.0 Hz, 1 H), 2.02 (brs, IH), 1.45~1.49 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 9H): 1.36 (s， 3 H), 1.31 (d， J=12.4 Hz, IH). 實(shí)施例21) l-對甲基苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(I-b)向500 mL的三口燒瓶，依次加入61.0 g (0.5 mol)對甲基苯甲醇，30 % w/w 氫氧化鈉水溶液(200 mL)， 3.0 g (9.4 mmol)四丁基溴化銨，在常溫下攪拌10 min。 冷卻到到5 °C，緩慢滴加92.0 g (1 mol)環(huán)氧氯丙烷，滴加50 min。反應(yīng)混合物在 5~10°C下攪拌24小時(shí)。氣相檢測對甲基苯甲醇反應(yīng)完全后，加入二氯甲烷 (2x100 mL)萃取。有機(jī)層合并，滴加烯鹽酸，飽和碳酸氫鈉中和后，有機(jī)層分 離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后，得到76.5§無色液體3-對甲基苯甲氧基-1,2-環(huán)氧丙垸，產(chǎn)率86%。向250 mL的三口燒瓶，依次加入71.2 g (400 mmol) 3-對甲基苯甲氧基-1,2-環(huán)氧丙垸，60mL二甲基亞砜，42.8 g (800 mmol)無水氯化銨。反應(yīng)混合物在 90。C下，攪拌6h。 TLC跟蹤檢測反應(yīng)結(jié)束后，加入60mL水，乙酸乙酯(2x100 mL)萃取。有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后得到77.04 gl-對甲基苯甲 氧基-3-氯-2-丙醇(I-b),產(chǎn)率90%。2) (R)-l-對甲基苯甲氧基-3-氯-l，2-丙二醇(II-b)向500 mL乙腈中，先后加入43.0 g (200 mmol) l-對甲基苯甲氧基-3-氯-2-丙 醇(I-b)， 0.8 g脂肪酶Alcaligenes和200 mmol乙酸乙烯酯，放入20 。C搖床攪 拌2h。酶過濾，用乙酸乙酯清洗兩次，濾液減壓蒸餾。得到的油狀物用硅膠柱 分離，洗脫液用乙酸乙酯-正己垸(1:4)，得到20.6 g (11)-1-對甲基苯甲氧基-3-氯隱l，2-丙二醇(II-b)，產(chǎn)率48.0%。 ee值大于989.0%， [^°=1.8 (c 2.0, CHC13)。 &畫R (400 Hz， CDC13): S 7.25 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 6.89 (d， J= 8.4 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H)， 3.96 3.99 (m， IH), 3.57 3.65 (m, 2 H), 3.55 (d, J=5.2 Hz， 2 H), 3.00 (s, 3
H)， 2.56 (br s， 1H)。3) (S)-4-甲基苯甲氧基-3-羥基-丁腈(III-b)將200 mL乙醇水溶液(EtOH/H204:l)與25.7 g (120 mmol) (R)-l-對甲基苯甲 氧基-3-氯-l,2-丙二醇(n-b)， l.Og四丁基溴化銨混合攪拌。然后緩慢滴加23.5 mL， 30%NaCN ，控制反應(yīng)溫度2(TC，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙 酯(2x100 mL)萃取，有機(jī)相合并，水洗至中性，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸 餾，得到22.0g油狀的產(chǎn)物(S)-4-甲基苯甲氧基-3-羥基-丁腈(m-b)，產(chǎn)率90%。 ee值99.0 %。 -2.7 (c 3.0, CHC13); IR (film): 3445, 2920, 2253, 1745 cm-1; !HNMR (400 MHz, CDC13):S 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz), 4.52 (s, 2H), 4.07 (m, 1 H), 3.48 3.57 (m, 2 H)， 2.52~2.63 (m, 2 H)， 2.35 (s, 3H)。4) (S)-6-對甲基芐氧基-5-羥基-3-氧代-已酸叔丁酯(IV-b) 向250mL的三口燒瓶，加入lOOmL四氫呋喃，16.4 g (80 mmol) (S)-4-甲基苯甲氧基-3-羥基-丁腈(III-b)， 9.0 g (90 mmol)三乙胺，冰浴冷卻，控制溫度20。C， 滴力B9.2g(84mmol)三甲基氯硅烷和50mL四氫呋喃混合液，50min后滴完。緩 慢升至室溫，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。TLC檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，滴加10n/。40mL氯化 銨溶液中和。150mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層分離，干燥，減壓蒸去溶劑，得到 21.0 g無色油狀物(S)-3-三甲基硅氧基-4-對甲基芐氧基丁腈，產(chǎn)率95%。常溫下，向250mL的三口燒瓶，加入60mL四氫呋喃，11.7 g (180 mmol)鋅 粉，8 mg (0.8 mmol)甲基磺酸。加熱回流，15 min。緩慢滴加18.0g (100 mmol) 溴乙酸叔丁酯，13.8g (50 mmol) 3-三甲基硅氧基-4-對甲基苯甲氧基丁腈和60 mL 四氫呋喃的混合液lh后滴加結(jié)束，繼續(xù)攪拌4 h。 TLC檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，冷 卻到20。C，滴加3MHCl(100ml)，攪拌1小時(shí)。加入乙酸乙酯(100x2 mL)萃取， 飽和碳酸氫鈉中和后，有機(jī)層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，過柱(乙酸乙 酯-正己烷，l:4)得至Ul9.6 g無色油狀物(S)-6-對甲基芐氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔 丁酯(IV國b)，收率80 %。 IR (film): 3442, 3063， 2978, 2926, 1733; & NMR (400 畫z， CDC13): 5 7.23 (d, J= 8.0 Hz， 2H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.41 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.97 (brs， 1H), 2.75 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)， 1.47 (s, 9H);5) (3R,5S)-6-對甲基芐氧基-3，5-二羥基已酸叔丁酯(V-b)向250 mL的三口燒瓶中分別加入60 mL異丙醇水溶液0Pr0H/H2O6:l), 原料10 g (30.9 mmol).控制溫度-10 °C， 緩慢滴加含1.33 g (34 mmol) NaBH4的水溶液，滴加結(jié)束后，反應(yīng)3h后，滴加稀鹽酸至弱酸性，加入NaHC03中和。
加入100mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得 到油狀物9.70g，收率95 %，非對映體比例^:&=4.5:1。 IR(film):3445， 1731, 1153;麗R (400 MHz, CDC13): 3 7.23 (d， J=8.4 Hz， 2H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 2H)， 4.51 (s, 2H), 4,23 4.29 (m， 1H)， 4.06~4.12 (m, 1H), 3.61， 3.90 (brs, 1H), 3.46~3.51 (m, 1H), 3.37~3.43 (m, 1H), 2.11， 3.05 (brs, 1H), 2.42 (d， J=6.4 Hz, 2H), 2.35 (s， 3H)， 1,64 (dt, J=16.0， 4.8 Hz)， 1.46 (s， 9H)。6) (4/ )-6-對甲基芐氧基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI-b)100 mL的三口燒瓶中分別加入6.5g (20 mmol) (5S)-6-對甲基芐氧基-3，5-二羥基 已酸叔丁酯(V-b)， 20mL2,2-二甲氧基丙垸，0.3g樟腦磺酸。常溫下，攪拌4h。 加入飽和5mLNaHC03水溶液中和。加入50 mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相分離， 無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得到6.9 g油狀物(4i )-6-對甲基芐氧基-2,2-二 甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI-b)，收率95.0%， drs:a=4.5:l。7) (4i -Cis)-6-對甲基芐氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII-b)向100 mL的三口燒瓶中分別加入8§(21.91!111101)(4/ )-6-對甲基芐氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI-b)，10mL0.20M對甲基苯磺酸水溶液， 15 mL甲苯。常溫下，攪拌10小時(shí)。加入NaHC03中和。加入50mL二氯甲 烷萃取，有機(jī)相分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，乙酸乙酯/正己烷(l:4) 過柱，得到5.6 g油狀物(4i -Cis)-6-對甲基芐氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙 酸叔丁酯(Vn-b)，收率70%， de值98%。 -6.5 (c 2, CHC13); & NMR (400MHz, CDC13): 5 7.24 (d， J=7.6 Hz, 2H), 7.16 (d， J=7.6 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=23.6 Hz, 12.8 Hz, 2H), 4.25~4.32 (m, 1H)， 4.08~4.14 (m, IH), 3.51 (dd, J=10.0 Hz, 6.0 Hz， IH), 3.38 (dd, J=10.0 Hz， 4.8 Hz, IH)， 2.47 (dd, J=15.6 Hz， 7.2 Hz, IH), 2.35 (s, 3H), 2.34 (dd, J=15.2 Hz, 6.0 Hz, IH)， 1.63 (dt， J=12.8 Hz, 2.8 Hz， IH), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (dd， J=24.0 Hz, 12.0 Hz, IH)8) (4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VIII-b)向500mL的高壓釜中分別加入5.7g(16mmo1) ， 0.3 gPb/C(10%)， lOOmL 乙酸乙酯?？刂茰囟?2X:，氫氣壓力30atm，攪拌15h。過濾Pb/C，減壓蒸去 溶劑，得到3.9 g油狀物(4i -Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁 酯(VIII-b)，收率95 %， 98% &。 9.1 (c 2, CHC13); IR (film): 1731， 1154; &NMR (400 MHz, CDC13): 5 4.23 4.30 (m, 1 H), 3.96~4.01 (m, IH), 3.60 (dd, J=11.6 Hz, 3.2 Hz, IH), 3.50 (dd， J=11.6 Hz， 6.4 Hz, IH), 2.45 (dd, J=15.2 Hz， 6.8 Hz, IH), 2,32 (dd, J=15.2 Hz， 6.0 Hz, 1 H)， 2.02 (brs， IH), 1.45~1.49 (m， IH), 1.45 (s, 3H)，1.42 (s, 9H), 1.36 (s， 3 H)， 1.31 (d， J=12.4 Hz， 1H).實(shí)施例30S)-3-羥基-4-芐氧基丁腈(ni-a)向250 mL的三口燒瓶中，加入19.0g(80mmol)(/ )-l-芐氧基-3-氯-2-丙醇2， 40 mL 二甲基亞砜，緩慢加入3.9g(80mmo1)固體氰化鈉。反應(yīng)混合物在100。C 下，攪拌10h。 TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾，然后加入30g水和100mL甲苯。 有機(jī)層分離，無水硫酸鎂干燥，蒸餾脫去溶劑后得到13.8§無色液體(5)-3-羥基-4-芐氧基丁腈(ni-a)，產(chǎn)率90%。 實(shí)施例4(4i -cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII-a)向IOO mL的三口燒瓶中分別加入7.0 g (20 mmol) (4i )-6-芳甲氧基-2,2-二甲 基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI-a)(30。/。de)， 10 mL 3 M乙酸水溶液，30 mL 丙酮?？刂茰囟?(TC，攪拌30小時(shí)。加入NaHC03中和，50ml二氯甲垸萃取， 有機(jī)相分離，合并，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后，乙酸乙酯/正己垸(l:4) 過柱，得到油狀物4.2g光學(xué)純的(4i -Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII-a)，收率63.0 %, de值97。/0。 實(shí)施例5(3R, 5S)-6-對甲基節(jié)氧基-3,5-二羥基己酸叔丁酯(V-b)向250 mL的三口燒瓶中分別加入100mL甲醇中，原料20 g (61.8 mmol).控 制溫度-10 。C， 緩慢滴加含1.33 g (34 mmol) NaBH4的水溶液，滴加結(jié)束后，反 應(yīng)5h后，滴加稀鹽酸至弱酸性，加入NaHC03中和。加入100mL乙酸乙酯萃取， 有機(jī)相分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得到油狀物19.4g，收率95%， 非對映體比例dr,^3.5:l。
權(quán)利要求
1.一種(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，方法的步驟如下1)以消旋環(huán)氧氯丙烷為原料，在路易斯酸的催化下，與芳基甲醇反應(yīng)得到消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋環(huán)氧氯丙烷與芳基甲醇、路易斯酸的摩爾比為1∶0.2～10∶0.001～0.2，反應(yīng)溫度為50℃～100℃；或者以消旋3-芳甲氧基-1，2-環(huán)氧丙烷為原料，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜極性溶劑中與氯化銨反應(yīng)生成消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，環(huán)氧氯丙烷與芳基甲醇的摩爾比為1∶0.1～5，消旋3-芳甲氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與氯化銨的摩爾比為1∶0.8～5，在反應(yīng)溫度40℃～100℃；2)在正己烷、異丙醚或乙腈溶劑中，加入消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇、乙酸乙烯酯和酶，在反應(yīng)溫度20℃～50℃下，攪拌反應(yīng)0.5～300小時(shí)，制得(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇與乙酸乙烯酯的摩爾比為1∶0.5～20，酶的用量為每克酶催化反應(yīng)0.1～1000mol消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇；3)(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在烷基醇的水溶液中，與腈化鈉反應(yīng)得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈；反應(yīng)溫度20℃～80℃，烷基醇與水的體積比為1∶0.01～100，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1∶0.9～10；或者(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜的極性溶劑中與氰化鈉反應(yīng)生成(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應(yīng)溫度40℃～100℃，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1∶0.9～1∶10；4)(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與三甲基氯硅烷反應(yīng)得到羥基保護(hù)的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應(yīng)溫度在-15～40℃；(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與三甲基氯硅烷的摩爾比為1∶0.9～1∶2；然后，羥基保護(hù)的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，在反應(yīng)溫度10～100℃，與用酸活化的鋅，溴甲基叔丁烷反應(yīng)，制得(S)-6-芳甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，其中羥基保護(hù)的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與鋅的摩爾比為1∶1～10∶1～10；5)(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-羰基-己酸叔丁酯在烷基醇或烷基醇的水溶液中與硼氫化鈉反應(yīng)2～10小時(shí)，得到(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基己酸叔丁酯。反應(yīng)溫度在-10℃～20℃，(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-羰基-己酸叔丁酯與硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.5～3.0；6)(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基己酸叔丁酯，與二甲氧基丙烷反應(yīng)2～24小時(shí)，生成(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯；反應(yīng)溫度0℃～50℃，(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基己酸叔丁酯與二甲氧基丙烷的摩爾比為1∶0.5～10；7)(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯在有機(jī)溶劑中，0.2～3mol/L有機(jī)酸水溶液或無機(jī)酸水溶液，攪拌1～100小時(shí)，得到高對映體和非對映體過量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，反應(yīng)溫度在0℃～50℃；有機(jī)溶劑與有機(jī)酸水溶液或無機(jī)酸水溶液的體積比為1∶0.1～5；8)高對映體和非對映體過量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，在反應(yīng)溫度20℃～50℃，8atm～30atm壓力下，Pb/C催化加氫，反應(yīng)2～40小時(shí)，得到(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種(47 -(^3)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟l)中芳基甲醇為對甲基苯甲 醇或苯甲醇；3-芳甲氧基-l,2-環(huán)氧丙烷為3-苯甲氧基-l,2-環(huán)氧丙垸或3-(4-甲基 苯甲氧基)-l，2-環(huán)氧丙烷。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種(4/ -Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)中消旋1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇為消旋l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇或消旋l-(4-甲基苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種(4及-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙 酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中(R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙 醇為(R)-l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇或(R)-l-(4-甲基苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種(4及-Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙 酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟4)中(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁 腈為(S)-4-苯甲氧基-3-羥基丁腈或(S)-4-(4-甲基苯甲氧基)-3-羥基丁腈。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種(47 )-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟5)中的垸基醇的水溶液的比例為，烷基醇冰=1:0.1-4;烷基醇為甲醇、乙醇、異丙醇，丙醇和丁醇；(S)-6-芳甲氧基-5-羥基-3-氧代-已酸叔丁酯為(S)-6-苯甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯或 (S)-6_(4—甲基苯甲氧基)_5_羥基_3_氧代_已酸叔丁酯。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種(47 -(^)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟6)中(5S)-6-芳甲氧基-3,5-二羥 基已酸叔丁酯為(5S)-6-苯甲氧基-3，5-二羥基已酸叔丁酯或(5S)-6-(4-對甲基苯甲 氧基)-3，5-二羥基巳酸叔丁酯。
8. 如權(quán)利要求1所述的一禾中(4^03)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟7)中的酸為乙酸，鹽酸，對 甲苯磺酸；(4i -Cis)-6-芳甲氧基-2,2- 二甲基-1 ，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯為 (4i -Cis)-6-苯甲氧基-2，2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯或(4R-Cis)-6-4-(甲基 苯甲氧基)-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種(4及-(^)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟8)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、 苯、甲苯、丙酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法。其主要合成途徑為芳基甲醇與消旋的環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(I)，經(jīng)過酶轉(zhuǎn)酯化拆分生成手性(R)-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)；(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-羰基-己酸叔丁酯(IV)在硼氫化鈉作用下不對稱還原得到(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基己酸叔丁酯(V)；(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)，在酸作用下，不對稱水解得到高對映體和非對映體過量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII)；最后(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VII)脫芐即可。該方法反應(yīng)條件溫和，沒有涉及低溫操作，對設(shè)備要求低，原料成本低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D319/06GK101130538SQ200710070239
公開日2008年2月27日 申請日期2007年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月27日
發(fā)明者吳堅(jiān)平, 孫豐來, 剛 徐, 楊立榮 申請人:浙江大學(xué)