專利名稱：一種生產(chǎn)9-〔2(羥基)丙基〕腺嘌呤的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)藥物中間體的方法，特別涉及一種生產(chǎn) 核苷類藥物中間體9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤的方法；屬于醫(yī) 藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤是抗艾滋病類藥物逆轉(zhuǎn)錄病毒合 成酶抑制劑(R) -9- 〔2 (磷酰甲氧基)丙基〕腺嘌呤的中間體； 該抑制劑是由美國GILEAD SCIENCES INC研發(fā)的，可有效的選擇 性拮抗HIV及其他的逆轉(zhuǎn)錄病毒。能有效地治療人淋巴細胞 (MT-4)，人單核細胞；巨噬細胞等中的HIV-1及HIV-2病毒，適 用于治療各種免疫缺陷病。目前還處于II期臨床階段。美國 GILEAD SCIENCES INC制備抑制劑中間體9- 〔2 (羥基)丙基〕腺 嘌呤是以乳酸異丁醇酯為起始原料，經(jīng)5步反應(yīng)而得到，其反應(yīng) 方程式如下<formula>formula see original document page 4</formula>通過該工藝方法能夠生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤；但是它 為了保護手性碳，反應(yīng)步驟多，工藝流程復(fù)雜；反應(yīng)條件苛刻； 并且采用的原輔料價格高，制成的藥物中間體成本高。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)步驟多，工藝流程復(fù)雜；反應(yīng)條件苛刻和成本高的缺陷，提供一種以非手性原料為起始原料，工藝流程簡單，反應(yīng)條件溫和、成本低的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤的方法。本發(fā)明的目的是通過下列技術(shù)方案來實現(xiàn)的 一種生產(chǎn)9_〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤的方法，該方法包括以下步驟(1) 、縮合反應(yīng)選擇腺嘌呤為原料，在溫度為90°C 150c的條件下放入到酰胺類極性溶劑中充分溶解后，冷卻至溫度0 15"C時，在無機堿催化劑的作用下和一氯丙酮縮合反應(yīng)生成9 一丙酮基腺嘌呤；其中所述的腺嘌呤和酰胺類極性溶劑的重量比為1: 5 '20;所述的腺嘌呤和一氯丙酮摩爾比為1: l 3;(2) 、羰基還原反應(yīng)將上述縮合反應(yīng)而成的9一丙酮基腺嘌呤，以水或醇為溶劑，在溫度為10'C 3(TC的條件下通過與硼氫化鈉羰基還原反應(yīng)生成9- (2 (羥基)丙基〕腺嘌呤粗成品；其中所述的9一丙酮基腺嘌呤和硼氫化鈉的摩爾比為1: 0.5 1.0;(3) 、后處理掩上述羰基還原反應(yīng)而成的9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤粗成品通過中和、脫水、水洗、過濾和烘干后得到9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤成品。本發(fā)明采用廉價的非手性原料為起始原料，只要通過縮合反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)和后處理工序就制得高含量和高純度的9- 〔2(羥基)丙基〕腺嘌呤成品，該方法工藝步驟少，原料價廉易購， 制備條件溫和，成本低。現(xiàn)有技術(shù)中常常采用復(fù)合催化劑，才能使腺嘌呤堿性最強的9位上發(fā)生烷基化反應(yīng)，但是采用復(fù)合催化 劑配伍比較復(fù)雜，成本較高；而本發(fā)明采用a位上的氯原子非?；顫姷囊宦缺鳛槿〈?，在0 15"C就能很快和腺嘌呤發(fā)生 縮合反應(yīng)；如果反應(yīng)溫度高將會產(chǎn)生副產(chǎn)物，特別是在腺嘌呤9 位以外的其他位置如7位發(fā)生取代反應(yīng)而產(chǎn)生副產(chǎn)物，如果溫度 太低延長友應(yīng)時間，增加能耗，會增加制備成本；通過上述方法 制成的9- (2 (羥基)丙基〕腺嘌呤可在制備(R) -9- 〔2 (磷酰 甲氧基)丙基)腺嘌呤進行手性合成或拆分，不需要為了保護手 性碳，使得反應(yīng)條件苛刻。在上述的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤的方法中，步驟 (1)中所述的酰胺類極性溶劑為甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基 乙酰胺中的一種或多種；腺嘌呤是非常難溶的化合物，不溶于一 般的有機溶劑，本發(fā)明使用酰胺類極性類溶劑，是由于酰胺類極 性溶劑的分子間引力大于腺嘌呤的分子間力，腺嘌呤容易溶于酰 胺類極性類溶劑中。而且二甲基甲酰胺價格較低，對腺嘌呤具有 更大的極性，所以特別優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)。在上述的生產(chǎn)9- 〔2 (輕基)丙基〕腺嘌呤的方法中，作為 優(yōu)選，步驟(1)中所述的腺嘌呤在酰胺類極性溶劑中溶解的溫度 為100°C 130°C，溶解時間為1 2小時；低溫時溶解速度太慢， 影響反應(yīng)速率，溫度i高，成本較大。在上述的生產(chǎn)9-'〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤的方法中，歩驟 (1)中所述的無機堿催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀中的一種；其中所述的無機堿催化劑和腺嘌呤的摩爾比為 1 3:1;現(xiàn)有技術(shù)中常常采用鈉或鉀的有機堿和無機堿配伍使用 作為復(fù)合催化劑，由于鈉或鉀的有機堿成本較高，使得制備的產(chǎn) 品市場效應(yīng)差；而本發(fā)明選擇的原料活性較強，只需一定量的無 機堿作為催化劑就可以使腺嘌呤和一氯丙酮發(fā)生縮合反應(yīng)，在上 述無機堿催化劑中，最佳選擇為碳酸鉀。鉀鹽比鈉鹽活性高，故收率高，速度快；碳酸鉀比碳酸氫鉀用量少。在上述的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤的方法中，步驟(1) 中所述的一氯丙酮通過酰胺類極性溶劑稀釋后在溫度5 15t:的條件下滴加到腺嘌呤溶液中縮合反應(yīng)，其中一氯丙酮和酰胺類極性溶'劑的重量比為1: 1 2。本發(fā)明的縮合反應(yīng)是放熱反應(yīng)， 反應(yīng)速度快， 一次性加入無法控溫；影響產(chǎn)品的收率。在上述的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤的方法中，步驟(2) 中所述的溶劑為水或乙醇，其中所述的9一丙酮基腺嘌呤和 溶劑的重量比為1: 5 15。步驟(2)中用水或乙醇作溶劑，因 為物料9 —丙酮基腺嘌呤易溶于水和乙醇，且水和乙醇價廉，無 環(huán)保問題，用量太少溶解不完全，如果太多，且設(shè)備利用率低， 回收成本高。在上述的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤的方法中，步驟(2) 中所述的硼氫也鈉通過少量的水或醇溶劑稀釋后在溫度 20 3(TC的條件下滴加到9一丙酮基腺嘌呤溶液中羰基還原反 應(yīng)，本發(fā)明的羰基還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)速度快， 一次性加 入無法控溫；影響產(chǎn)品的收率。在上述的生產(chǎn)9- (2 (羥基)丙基〕腺嘌呤的方法中，步驟(3) 中水洗過程為將粗成品通過飽和食鹽水洗2 3遍后，在 用半飽和食鹽水洗1 2遍。本發(fā)明9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤制備的反應(yīng)方程式如下所示<formula>formula see original document page 8</formula>
綜上所述，本發(fā)明生產(chǎn)9- (2 (羥基)丙基〕腺嘌呤的方法 具有以下優(yōu)點1、 本發(fā)明的方法采用的原料價廉，選擇適當(dāng)，制備工藝簡單，步驟少，反應(yīng)條件溫和，成本低；制備而成的產(chǎn)9- 〔2 (羥基) 丙基)腺嘌呤市場效應(yīng)好；2、 本發(fā)明的方法制備而成的產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤收率高，通過液相色譜定量分析產(chǎn)品的含量也高。


圖1是本發(fā)明生產(chǎn)的9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤的色譜圖。
具體實施方式
下面通過具體實施例并結(jié)合附圖，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進 一步具體:的說明；但是本發(fā)明并不限于這些實施例。 實施例1向裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的250ml三口燒瓶中，加 入二甲基甲酰胺(匿F) 150ml，碳酸鉀29g，腺嘌呤13.5克，攪 拌下加熱至12(TC，保溫溶解l小時，物料溶解后，降溫至5。C， 滴加由15g—氯丙酮和20ml謹(jǐn)F配成的溶液，控制滴加溫度為5 。C 15"C，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁冷過濾， 濾餅用飽和食鹽水洗滌、過濾烘干得9一丙酮基腺嘌呤16g，含量 為99.0%，收率85%;向裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的250ml三口燒瓶中，加 入上述制得的9 —丙酮基腺嘌呤9.5g，水100ml，在溫度為3(TC的條件攪拌溶解1小時，在溫度為20 3(TC條件下滴加少量水溶解 的硼化氫鈉9.5g;滴加完畢繼續(xù)反應(yīng)l小時，反應(yīng)結(jié)束后得到9-〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤粗成品，用濃度為1%的鹽酸溶液中和 至PH至6 7，中和后減壓脫水，殘留物用飽和食鹽水洗2遍后， 在用半飽和食鹽水洗2遍后；過濾，在5(TC的條件下烘干，得到 9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤成品8.74g，收率為92%，含量大于 99. 8%。實施例2釆用的裝置同實施例1，不在贅述；加入二甲基甲酰胺300g， 碳酸鉀58g，腺嘌呤27克，攪拌下加熱至10(TC，保溫溶解2小 時，物料溶解后，降溫至3°C，滴加由46g—氯丙酮和30ml二甲 基甲酰胺配成的混合溶液，控制滴加溫度為5°C 15°C，滴加完 畢后繼續(xù)反應(yīng)l小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁冷過濾，濾餅用飽和食鹽 水洗滌、過濾烘干得9一丙酮基腺嘌呤34. 4g，含量為99. 1%，收 率90%;采用的裝置同實施例1，不在贅述；加入上述制得的9一丙酮 基腺嘌呤19g，水200ml，在溫度為20。C攪拌溶解1小時，在溫度 為20 3(TC條件下滴加少量水溶解的硼化氫鈉2g;滴加完畢繼續(xù) 反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束后得到9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤粗成品，用濃度為1%的鹽酸溶液中和至ra至6 7，中和后減壓脫水，殘留物用飽和食鹽水洗3遍后，在用半飽和食鹽水洗1遍后；過 濾，在5(TC的條件下烘干，得到9- (2 (羥基)丙基〕腺嘌呤成 品18g，收率為92%，含量大于99%。 實施例3采用的裝置同實施例1,不在贅述；加入二甲基乙酰胺300g， 碳酸鈉58g，腺嘌呤27克，攪拌下加熱至130°C，保溫溶解1小 時，物料溶解后，降溫至12°C，滴加由18.5g—氯丙酮和20ml 二甲基乙酰胺配成的混合溶液，控制滴加溫度為5°C 15°C，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)l小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁冷過濾，濾餅用飽和食鹽水洗滌、過濾烘干得9一丙酮基腺嘌呤24.8g，含量為99.0%， 收率65%;采用的裝置同實施例1，不在贅述；加入上述制得的9一丙酮 基腺嘌呤19g,乙醇150ml，在溫度為l(TC攪拌溶解2小時，在溫 度為20 3(TC條件下滴加少量水溶解的硼化氫鈉2g;滴加完畢繼 續(xù)反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束后得到9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤粗 成品，用濃度為1%的鹽酸溶液中和至PH至6 7，中和后減壓脫 水，殘留物用飽和食鹽水洗2遍后，在用半飽和食鹽水洗2遍后； 過濾，在5(TC的條件下烘干，得到9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤 成品15.5g，收率為80%，含量大于99. 3%。實施例4采用的裝置同實施例l，不在贅述；加入二甲基甲酰胺300ml， 碳酸鉀58g，腺嘌呤27克，攪拌下加熱至90°C，保溫溶解2小時， 物料溶解后，降溫至2"，滴加由46g—氯丙酮和30ml 二甲基甲 酰胺配成的混合溶液，控制滴加溫度為5°C 15°C，滴加完畢后 繼續(xù)反應(yīng)l小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁冷過濾，濾餅用飽和食鹽水洗 滌、過濾烘干得9一丙酮基腺嘌呤35g，含量為99.1%，收率90采用'的裝置同實施例1，不在贅述；加入上述制得的9一丙酮 基腺嘌呤19g，乙醇100g，水100g;在溫度為20。C攪拌溶解2小 時，在溫度為20 30"C條件下滴加少量水溶解的硼化氫鈉2g;滴 加完畢繼續(xù)反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束后得到9- 〔2 (羥基)丙基〕 腺嘌呤粗成品，用濃度為1%的鹽酸溶液中和至PH至6 7，中和 后減壓脫氷，殘留物用飽和食鹽水洗2遍后，在用半飽和食鹽水 洗1遍后；過濾，在5(TC的條件下烘干，得到9- 〔2 (羥基)丙 基〕腺嘌呤成品16.5g，收率為85%，含量大于99.2%。實施例5采用的裝置同實施例l，不在贅述；加入二甲基甲酰胺300ml， 碳酸鉀58g，腺嘌呤27克，攪拌下加熱至90°C，保溫溶解2小時， 物料溶解后，降溫至2。C，滴加由30g—氯丙酮和30ml 二甲基甲 酰胺配成的混合溶液，控制滴加溫度為5°C 15°C，滴加完畢后 繼續(xù)反應(yīng)l小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁冷過濾，濾餅用飽和食鹽水洗 滌、過濾烘干得9一丙酮基腺嘌呤29g，含量為99.0%，收率75采用的裝置同實施例1，不在贅述；加入上述制得的9一丙酮 基腺嘌呤19g，水100ml;在溫度為30。C攪拌溶解1小時，在溫度 為20 30。C條件下滴加少量水溶解的硼化氫鈉2g;滴加完畢繼續(xù) 反應(yīng)1小(時，反應(yīng)結(jié)束后得到9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤粗成 品，用濃度為1%的鹽酸溶液中和至PH至6 7，中和后減壓脫水， 殘留物用飽和食鹽水洗2遍后，在用半飽和食鹽水洗1遍后；過 濾，在5(TC的條件下烘干，得到9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤成 品16. 5g，'收率為90%，含量大于99. 2%。將上述制的9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤成品通過液相色譜 進行分析，其中液相色譜圖如圖1所示，分析結(jié)果如表l所示， 所采用色譜的梯度方式恒流，檢測器紫外。表1:本發(fā)明制的9- (2 (羥基)丙基)腺嘌呤成品色譜分析結(jié)果峰號峰名保留時間峰高峰面積含量13. 148113.7943246.000.074924.040465278.0634332546.00099.9251總計465391.8574335792.000100.0000結(jié)合圖1和表1可以看出本發(fā)明制的9- 〔2 (羥基)丙基〕 腺嘌呤通過敘相色譜定量分析產(chǎn)品的含量較高。本發(fā)明中所描述的具體實施例僅是對本發(fā)明精神作舉例說 明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實施例 做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替代，但并不會偏離 本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。盡管對本發(fā)明已作出了詳細的說明并引證了一些具體實施例， 但是對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，只要不離開本發(fā)明的精神和范 圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
1、一種生產(chǎn)9-(2(羥基)丙基〕腺嘌呤的方法，該方法包括以下步驟(1)、縮合反應(yīng)選擇腺嘌呤為原料，在溫度為90(℃～150℃的條件下放入到酰胺類極性溶劑中充分溶解后，冷卻至溫度0～15℃時，在無機堿催化劑的作用下和一氯丙酮縮合反應(yīng)生成9-丙酮基腺嘌呤；其中所述的腺嘌呤和酰胺類極性溶劑的重量比為1∶5～20；所述的腺嘌呤和一氯丙酮摩爾比為1∶1～3；(2)、羰基還原反應(yīng)將上述縮合反應(yīng)而成的9-丙酮基腺嘌呤，以水或醇為溶劑，在溫度為10℃～30℃的條件下通過與硼氫化鈉羰基還原反應(yīng)生成9-〔2(羥基)丙基〕腺嘌呤粗成品；其中所述的9-丙酮基腺嘌呤和硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.5～1.0；(3)、后處理將上述羰基還原反應(yīng)而成的9-〔2(羥基)丙基〕腺嘌呤粗成品通過中和、脫水、水洗、過濾和烘干后得到9-〔2(羥基)丙基〕腺嘌呤成品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤的方法，其特征在于步驟(1)中所述的酰胺類極性溶劑為甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一種或多種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的生產(chǎn)9- (2 (羥基)丙基〕腺嘌呤的方法，其特征在于步驟(1)中所述的腺嘌呤在酰胺類極性溶劑中溶解的溫度為100°C 130°C，溶解時間為1 2小時。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基〕腺嘌呤 的方法，其特征在于步驟(1)無機堿催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種；其中所述的無機堿催化劑和腺嘌 呤的摩爾比為1 3:1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙 基〕腺嘌呤的方法，其特征在于所述的一氯丙酮通過酰胺類極 性溶劑稀釋后在溫度5 15"C的條件下滴加到腺嘌呤溶液中縮合反應(yīng)，其中一氯丙酮和酰胺類極性溶劑的重量比為1: 1 2。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)9- (2 (羥基)丙基)腺嘌呤 的方法，其特征在于步驟(2)中所述的醇溶劑為乙醇，其中所 述的9一丙酮基腺嘌呤和溶劑的重量比為1: 5 15。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的生產(chǎn)9- 〔2 (羥基)丙基)腺嘌呤的方法，其特征在于步驟(2)中所述的硼氫化鈉通過水或醇溶劑稀釋后在溫度20 3(TC的條件下滴加到9一丙酮基腺嘌呤 溶液中羰基還原反應(yīng)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)9- (2 (羥基)丙基)腺嘌吟的方法，其特征在于步驟(3)水洗過程為將粗成品通過飽和食鹽水洗2 3遍后，在用半飽和食鹽水洗1 2遍。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)核苷類藥物中間體9-〔2(羥基)丙基〕腺嘌呤的方法，屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。本生產(chǎn)核苷類藥物中間體9-〔2(羥基)丙基〕腺嘌呤的方法包括縮合反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、后處理等三個步驟。本生產(chǎn)9-〔2(羥基)丙基〕腺嘌呤的方法以非手性原料為起始原料，工藝流程簡單，反應(yīng)條件溫和、成本低。
文檔編號C07D473/04GK101230065SQ200810059329
公開日2008年7月30日 申請日期2008年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月23日
發(fā)明者吳六君, 孫守湘, 斌 徐, 李炳全, 酈觀江, 恬 陳 申請人:臺州市知青化工有限公司