專利名稱：頭孢噻呋的雙芐基乙二胺鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢噻呋的雙爺基(或取代節(jié)基)乙二胺鹽，其制備 方法及其在頭孢噻呋鈉鹽制備中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
頭孢噻呋(ceftiofur，式I)，化學(xué)名(6R， 7R) -7-[2-(2-氨基 噻唑-4-基)-(Z)-(曱氣亞胺基)乙酰胺基]-3-[ (2-呋喃基羰基)硫甲 基]-3-頭孢烯-4-羧酸，是美國(guó)Pharmacia & Upjohn公司開發(fā)的頭孢 菌素類獸藥，主要用于治療牲畜的細(xì)菌性呼吸道感染等。頭孢噻呋的鈉鹽形式頭孢噻呋鈉(式n)在水中有良好的溶解性,易于制備注射用制劑，已得到廣泛應(yīng)用。文獻(xiàn)中公開了多種頭孢噻呋鈉的制備方法，例如，US4937330公 開了由頭孢漆呋鹽酸鹽(式m)經(jīng)堿性樹脂中和形成含頭孢瘞吹的溶液， 然后與金屬交換劑制備頭孢噻呋鹽的方法，但頭孢嚷呋鹽酸鹽合成收率 較低，鹽酸吸附不徹底使得產(chǎn)品中含有氯化鈉而影響產(chǎn)品質(zhì)量。US655S679公開了由頭孢噻呋鹽酸鹽制備頭孢漆吹，然后與鈉交換 劑反應(yīng)制備頭孢噻呋鈉的方法，該方法存在頭孢噻呋鹽酸鹽合成收率較 低以及頭孢噻呋難以烘干、穩(wěn)定性不好的問題。US6555680、 US6610845等專利公開了合成頭孢漆吹過程中直接形 成三乙胺鹽然后轉(zhuǎn)為鈉鹽的方法，但反應(yīng)中的三乙胺、氯化鈉等不易有 效去除，影響了頭孢噢呋鈉的純度。US2005119244和US2005119478公開了下式IV的化合物作為制備 頭孢噻呋有用的中間體中國(guó)專利ZL94192110.7公開了晶狀頭孢鞋節(jié)磺唑的雙節(jié)基乙二胺 鹽(式V)及其制備方法，揭示了頭孢幾節(jié)磺唑的雙千基乙二胺鹽具有更 好的穩(wěn)定性并且使得合成提純更加容易。中國(guó)專利ZL02118226.4公開了頭孢噻呋鈉的制備方法，將頭孢嚷 呋與雙千基乙二胺乙酸鹽反應(yīng)形成如下結(jié)構(gòu)的鹽(式VI)，然后與乙酸鈉 或2-乙基己酸鈉直接成鹽得到頭孢嚷呋鈉，但該方法存在式VI的鹽在溶劑中難以溶解、制備頭孢噻呋鈉成鹽不徹底的缺陷，并且產(chǎn)品頭孢噻呋鈉的純度和溶解性達(dá)不到藥用要求。 發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中頭孢噻呋鈉制備存在的質(zhì)量方面的各種問題，本 發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，頭孢噻呋與雙節(jié)基(或取代節(jié)基)乙二胺成鹽得到一種新結(jié)構(gòu)的頭孢噻呋雙爺基(或取代爺基)乙二胺鹽(式vn)，進(jìn)而由 頭孢噻呋雙芐基(或取代爺基)乙二胺鹽經(jīng)陽(yáng)離子交換樹脂處理并與鈉 交換劑反應(yīng)可以得到高純度頭孢噻呋鈉，解決了頭孢噻呋鈉產(chǎn)品的純度 和溶解性問題，從而完成了本發(fā)明。更具體地說，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)式vn頭孢噻呋雙節(jié)基(或取代千基)乙二 胺鹽在水和有機(jī)溶劑中溶解度較小，并且雙節(jié)基(或取代爺基)乙二胺 可形成雙正電荷增強(qiáng)與陽(yáng)離子交換樹脂的吸附，使得雙爺基(或取代節(jié) 基)乙二胺吸附更加徹底，加之在頭孢噻呋與雙千基(或取代卡基)乙 二胺成鹽過程中保持偏酸性，有效避免了頭孢塞呔的降解，從而保證在 制備過程中以高收率形成高純度的頭孢噻呋鈉。因此，本發(fā)明的第一方面涉及式vn頭孢噻呋雙千基(或取代千基) 乙二胺鹽，其中，Rl、 R2、 R3各自獨(dú)立地為H、 C1 C5烷基或取代烷基、卣素、硝 基等。所述取代烷基上的取代基選自卣素和C1 C5烷氧基。作為合成頭孢噻呋鈉的有用中間體，式vn頭孢噻呋雙千基(或取 代千基)乙二胺鹽具有純度高、易于提純的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的另一方面涉及式vn頭孢噻呋雙千基(或取代千基)乙二 胺鹽的制備方法，該方法包括使頭孢嚷吹的適當(dāng)形式與式雨雙千基(或 取代千基)乙二胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，Rl、 R2、 R3各自獨(dú)立地為H、 C1 C5烷基或取代烷基、卣素、硝 基等。所述取代烷基上的取代基選自囟素和C1 C5烷氧基。在上述制備過程中，所述的頭孢噻呋的適當(dāng)形式可以是未經(jīng)純化 的反應(yīng)液也可以是經(jīng)過純化的形式，如頭孢噻呋酸或頭孢噢吹的金屬 鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽、無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。雙千基(或取代千基)乙 二胺可以是游離胺的形式也可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽的形式，如二 鹽酸鹽或二乙酸鹽。使用的反應(yīng)溶劑可以是水也可以是水與有機(jī)溶劑的混合溶劑，所 述有機(jī)溶劑包括丙酮、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、 乙酸乙酯、甲乙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃等，優(yōu)選二氯曱 烷或丙酮。操作時(shí)，需先用常規(guī)有機(jī)酸或無機(jī)酸或者有機(jī)堿或無機(jī)堿，例如鹽 酸、乙酸、氫氧化鈉、三乙胺、氨水等將含頭孢噻呋的溶液的pH值調(diào) 節(jié)至2~10，更優(yōu)選4~8，然后加入N，N，-雙節(jié)基(或取代爺基)乙二 胺的適當(dāng)鹽，如二乙酸鹽。相對(duì)于l摩爾頭孢噢呋，雙卡基(或取代 千基)乙二胺鹽的加入量約為0. 3至2摩爾，優(yōu)選約0. 5至約l摩爾， 更優(yōu)選約0. 5至約0. 8摩爾。維持足以使頭孢瘞呋雙節(jié)基(或取代千 基)乙二胺鹽固體析出完全的時(shí)間，通常是1至6小時(shí)，然后過濾分 離出固體。分析顯示，所述頭孢噻呋雙節(jié)基(或取代爺基)乙二胺鹽為雙千基(或取代千基)乙二胺頭孢嘛呋-l:2摩爾比的形式。本發(fā)明再一方面涉及式vn頭孢噻呋雙千基(或取代千基)乙二胺鹽用于制備頭孢噻呋鈉的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及由式vn頭孢噻呋雙節(jié)基(或取代節(jié)基) 乙二胺鹽制備高純度的頭孢噻呋鈉的方法，該方法包括在溶劑中用陽(yáng)離 子交換樹脂處理式vn頭孢噻呋雙千基(或取代千基)乙二胺鹽，濾除 樹脂，然后向?yàn)V液中加入鈉交換劑，得到頭孢噢呋鈉。可參見以下制備方案具體來說，在溶劑中，用陽(yáng)離子交換樹脂處理式vn頭孢漆吹雙節(jié)基 (或取代芐基)乙二胺鹽，例如，可將式vn頭孢噻呋雙爺基(或取代爺 基)乙二胺鹽懸浮于四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、 水及其混合溶劑、優(yōu)選四氫呋喃和水的混合溶劑中，在攪拌的同時(shí)，加入強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，在o~3ox:下攪拌此混合物數(shù)小時(shí)，以 便頭孢噻呋雙爺基(或取代千基)乙二胺鹽溶解，吸附掉雙爺基(或取 代節(jié)基)乙二胺，釋放出頭孢噻呋酸，得到一澄清溶液。濾掉樹脂。 如有必要，濾液可進(jìn)行脫色處理。然后用可溶于有機(jī)溶劑的有機(jī)酸鹽或強(qiáng)堿處理此游離酸，即向?yàn)V 液中加入鈉交換劑或滴加鈉交換劑的溶液。從溶液中沉淀出頭孢嚷呔 鈉鹽，此過程中保持溫度不超過30x:，優(yōu)選o-20t:，攪拌數(shù)小時(shí)后，濾出產(chǎn) 卯0根據(jù)本發(fā)明，上迷頭孢噻呋鈉制備過程中頭孢嚷呋雙爺基(或取代千基)乙二胺鹽與溶劑的比例為約1:2至約1:100 w/vo1，優(yōu)選1:3 到1: 40w/vol。加入的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂可選自001x7強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹 脂、Amberlyst 15和Amberlite IR-120等。雙千基(或取代千基)乙 二胺鹽與所述樹脂的比例從約1:0.5到約1:10 w/w,優(yōu)選1:2到 1: 5w/w 所述的可溶于有機(jī)溶劑的鈉交換劑選自2-乙基己酸鈉，乳酸鈉和 乙酸鈉，強(qiáng)堿選自氫氧化鈉或醇鈉、如甲醇鈉等，優(yōu)選2-乙基己酸鈉。頭孢噻呋雙千基(或取代節(jié)基)乙二胺鹽與鈉交換劑的比例為 1: 0. 5到約1: 3摩爾比，優(yōu)選1: 1到約1:2摩爾比。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。 實(shí)施例1:頭孢嚷呋雙千基乙二胺鹽的制備將200ml 二氯甲烷降溫至0~5匸，加入30. 0g 7-氨基-3-[ ( 2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，10邁1無水甲醇，20ml三乙胺， 然后投入33. 0g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(甲氧亞胺基)乙酸苯并噻 唑硫酯(AE活性酯)，在0 ~ 5X:反應(yīng)8小時(shí)。將100ml水加入上述反 應(yīng)液，攪勻，靜置，分出水相；再加入100ml水?dāng)噭颍o置，分出水相。合并水相，二氯甲烷200ml萃取。水相用稀鹽酸調(diào)PH至6.0-8.0, 加活性炭lg脫色過濾，100ml水洗活性炭，合并水相，加入100ml二 氯甲烷，攪拌。另取雙千基乙二胺二乙酸鹽20. Og，用200ml水溶解。 將雙千基乙二胺二乙酸鹽溶液加入上述溶液，即析出頭孢噻呋雙節(jié)基 乙二胺鹽，過濾，水洗，真空干燥得51g頭孢噢呋的雙爺基乙二胺鹽 (HPLC分析顯示純度大于97% )。^NMR分析證明頭孢噻呋雙節(jié)基乙二胺鹽為雙節(jié)基(或取代千基) 乙二胺頭孢噻呋-l: 2摩爾比的形式。i臓R (DMSO-d6， 600MHz) S 9.56 (d， 1H) ， 8.04 (d， 1H)， 7.45 7.20 (m, 8H) , 6. 76 6. 73 (m， 1H) , 5. 69 5. 66 (m， 1H)， 5. 05 (d， 1H) ， 4. 21 3. 95 (dd, 2H) , 3. 94 (s， 2H) , 3. 82 (s， 3H)， 3.62 3.22 (dd, 2H) , 2.95 (s， 2H).實(shí)施例2:頭孢漆呋雙千基乙二胺鹽的制備操作同實(shí)施例1，其中含頭孢噻呋合并水相中以加入500ml丙鯛 代替100ml 二氯甲烷，并補(bǔ)加1000ml水，得47g頭孢嚷呋的雙千基乙 二胺鹽，結(jié)構(gòu)與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3:頭孢嚷呋雙千基乙二胺鹽的制備將60g鹽酸頭孢噻呋懸浮于400ml水中，加入稀氦水調(diào)節(jié)PH至 6.0~8.0，待溶液澄清后，加活性炭2g，攪拌30分鐘，過濾，濾液 加入200ml二氯甲烷，攪拌。另取雙千基乙二胺二乙酸鹽28g，用300ml 水溶解。將雙千基乙二胺二乙酸鹽溶液加入上述溶液，即析出頭孢噢呋的雙千基乙二胺鹽，攪拌均勻，過濾，水洗，真空干燥得62g頭孢 噻呋的雙爺基乙二胺鹽，結(jié)構(gòu)與實(shí)施例l相同。實(shí)施例4:頭孢噻呋雙節(jié)基乙二胺鹽的制備搮作同實(shí)施例3,其中含頭孢^呋水相加入800ml丙酮代替200ml 二氯甲烷，并補(bǔ)加2000ml水，得56g頭孢噻呋的雙千基乙二胺鹽，結(jié) 構(gòu)與實(shí)施例l相同。實(shí)施例5:頭孢噻呋鈉的制備將實(shí)施例1制備的35g頭孢嚷呋的雙節(jié)基乙二胺鹽(27. 2咖o1) 懸浮于250ml四氬呋喃中，加入25ml水、150g (M)lx7強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交 換樹脂(氫型)，攪拌，反應(yīng)至澄清，過濾，用100ml四氬呋喃洗滌 樹脂，合并四氫呋喃相。將3g活性炭加入上述溶液，攪拌30分鐘， 過濾，250ml四氳呋喃洗活性炭。取2-乙基己酸鈉lOg，用100ml四氬 呋喃溶解。將2-乙基己酸鈉溶液攪拌下緩慢加入上述頭孢嚷呋溶液， 保持溫度20t:以下，加畢繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，四氫呋喃洗滌，真 空干燥得26. 5g頭孢噻呋鈉鹽(HPLC分析顯示純度大于99. 0 % ,收率 為89. 3% )。實(shí)施例6:頭孢漆呋鈉的制備將實(shí)施例3制備的35g頭孢噻呋的雙節(jié)基乙二胺鹽(27. 2咖o1) 懸浮于300ml丙嗣中，加入50ml水、150g 001x7強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹 脂(氫型)，攪拌，反應(yīng)至澄清，過濾，用lOOml丙酮洗樹脂，合并丙 酮相。將3g活性炭加入上述溶液，攪拌30分鐘，過濾，l(Kkl丙酮洗 滌活性炭，合并，加入500邁1丙酮，攪拌均勻。取2-乙基己酸鈉10g， 用lOOml丙酮溶解。將2-乙基己酸鈉溶液攪拌下緩慢加入頭孢嚷呋溶 液，保持溫度20X:以下，加畢繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，丙酮洗滌，真空 干燥得24g頭孢噻呋鈉鹽(HPLC分析顯示純度大于99. 0% ，收率為80. 9 % )。
權(quán)利要求
1. 式VII的化合物id="icf0001" file="A2007100878360002C1.gif" wi="125" he="33" top= "38" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R1、R2、R3各自獨(dú)立地為H、C1～C5烷基或取代烷基、鹵素、硝基，所述取代烷基上的取代基選自鹵素和C1～C5烷氧基。
2.權(quán)利要求i的式vn化合物的制備方法，所述方法包括使頭孢噢呋與式Vffl雙千基(或取代千基)乙二胺或其鹽反應(yīng)Rl、 R2、 R3分別為H、 C1 C5烷基或取代烷基、卣素、硝基，所 述取代烷基上的取代基選自卣素和C1 C5烷氧基。
3. 權(quán)利要求2的方法，所述的頭孢噱呋為頭孢噻呋酸或頭孢噢呋 的金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽、無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
4. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于將含頭孢瘞呋的溶液的pH值 調(diào)節(jié)至2~10,然后加入N，N，-雙爺基(或取代千基)乙二胺或其鹽， 且相對(duì)于l摩爾頭孢噻呋，N，N，-雙千基(或取代千基)乙二胺或其 鹽的加入量為0. 3至2摩爾。其中，
5. 權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述的N， N，-雙千基(或取代 千基)乙二胺的鹽為二乙酸鹽。
6. 制備頭孢噻呋鈉的方法，包括用陽(yáng)離子交換樹脂處理權(quán)利要求 1中限定的式vn的化合物，濾除樹脂，隨后向?yàn)V液中加入鈉交換劑或 鈉交換劑的溶液得到頭孢嚷呋鈉沉淀。
7. 權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述的陽(yáng)離子交換樹脂為001x7 強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂。
8. 權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為四氫呋喃與水 的混合溶劑。
9. 權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于所述的鈉交換劑為2-乙基 己酸鈉。
10. 權(quán)利要求i限定的式vn頭孢噻呋雙節(jié)基(或取代千基)乙二胺鹽用于制備頭孢噻呋鈉的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢噻呋的雙芐基(或取代芐基)乙二胺鹽，其制備方法及其在頭孢噻呋鈉鹽制備中的應(yīng)用。使用頭孢噻呋的雙芐基(或取代芐基)乙二胺鹽經(jīng)陽(yáng)離子交換樹脂處理制備頭孢噻呋鈉，制備過程及處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/36GK101245078SQ20071008783
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2007年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月19日
發(fā)明者吳連勇, 梅 孔, 禚寶山, 范傳文 申請(qǐng)人:齊魯動(dòng)物保健品有限公司