專利名稱：：頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽及其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法以及其工業(yè)應(yīng)用，尤其是頭孢呋辛二節(jié)基乙二胺鹽及其制備方法，以及通過(guò)頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽制備頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽的方法。
背景技術(shù)：
：頭孢呋辛鈉(CefuroximeSodium,式I)，其化學(xué)名為(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。本品為第二代頭孢菌素類抗生素。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌活性與第一代頭孢菌素相似或略差，但對(duì)葡萄球菌和革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的P-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定。最早由英國(guó)葛蘭素公司(GlaxoWellcomeUK)生產(chǎn)，商品名西力欣。頭孢菌素類的制備方法有很多種，如中國(guó)專利CN01815421.2報(bào)道頭孢呋辛和頭孢呋辛乙酰氧乙酯的制備方法，專利CN00807889.0報(bào)道了頭孢呋辛的合成方法。但是現(xiàn)有技術(shù)中制備頭孢呋辛的方法得到的產(chǎn)品雜質(zhì)多，穩(wěn)定性差，在運(yùn)輸和保存時(shí)需要冷凍和特殊處理。因此，在制備過(guò)程中，頭孢呋辛鈉或頭孢呋辛的純化是其質(zhì)量提高的關(guān)鍵。美國(guó)專利US4737492描述了在眼炎組合物中所用的頭孢羥唑二芐基乙二胺鹽。歐洲專利EP0399094描述了通過(guò)頭孢三嗪噻肟二芐基乙二胺鹽制備頭孢三嗪噻肟的改進(jìn)方法。中國(guó)專利CN94192110.7中描述了頭孢羥芐磺唑的二芐基乙二胺鹽及其制備方法。在現(xiàn)有的技術(shù)中還未有報(bào)道頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽及其制備方法，以及通過(guò)頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽制備頭孢呋辛的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽。上述頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽的熔點(diǎn)為177~18(TC。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>M=N、N'-二芐基乙二胺，結(jié)構(gòu)式如下:《》——CH2NHCH2《》——CH2NHCH2本發(fā)明同時(shí)提供這種新的頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽的制備方法，其步驟如下將頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽粗品加入水、有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物中，調(diào)節(jié)pH至29，加入與頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽粗品物質(zhì)的量的比為0.45:1-3:1的N、N'-二芐基乙二胺或其鹽，反應(yīng)制得頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽。其中頭孢呋辛鹽優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。本發(fā)明中頭孢呋辛指的是頭孢呋辛的酸的形式。上述制備方法中所述的加入指的是溶解或混懸。上述制備方法中為制得更純的頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽晶體，在反應(yīng)后可采用結(jié)晶，過(guò)濾和洗晶的過(guò)程。上述制備方法中水、有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物中的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、二氯甲垸、N，N'-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺、乙氰或四氫呋喃。更優(yōu)選為丙酮、甲醇、N、N-二甲基乙酰胺、乙氰或四氫呋喃。上述制備方法中調(diào)節(jié)溶液pH采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物、醇鈉或氨水等。上述制備方法中調(diào)節(jié)溶液pH采用的強(qiáng)堿弱酸鹽為異辛酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等。上述制備方法中調(diào)節(jié)溶液pH采用的酸為鹽酸、磷酸、醋酸等無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。上述制備方法中溶液的pH優(yōu)選為58。上述制備方法中加入的N、N'-二芐基乙二胺或其鹽與頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽粗品的物質(zhì)的量的比優(yōu)選為0.5:1-1.5:1。上述制備方法中加入的N、N'-二芐基乙二胺或其鹽優(yōu)選為N、N'-二芐基乙二胺二乙酸鹽、N、N'-二芐基乙二胺鹽酸鹽。本發(fā)明同時(shí)提供一種通過(guò)頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽制備頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽的方法。將頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽加入水、有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物中，經(jīng)過(guò)離子交換的方法制備頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽。其中頭孢呋辛鹽優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。上述制備方法中所述的加入指的是溶解或混懸。上述制備方法中所用的離子交換的方法指的是經(jīng)過(guò)鹽轉(zhuǎn)換方法，如用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂或強(qiáng)堿性的鹽將N、N'-二芐基乙二胺或其鹽轉(zhuǎn)換成頭孢呋辛鹽?；蛘呓?jīng)過(guò)酸轉(zhuǎn)換方式，如用強(qiáng)酸離子交換樹(shù)脂或強(qiáng)酸將N、N'-二芐基乙二胺或其鹽轉(zhuǎn)換成頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽。上述制備方法中，鹽轉(zhuǎn)換方法所用的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂優(yōu)選為ReliteCNS、Amberlite200。上述制備方法中，鹽轉(zhuǎn)換方法所用的強(qiáng)堿性的鹽優(yōu)選為2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鉀。上述制備方法中，酸轉(zhuǎn)換方法所用的強(qiáng)酸離子交換樹(shù)脂優(yōu)選為AmberliteIR_120、ThermaxT_54。上述制備方法中，酸轉(zhuǎn)換方法所用的強(qiáng)酸優(yōu)選為鹽酸、硝酸、硫酸c<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>其中R優(yōu)選為H+、Na+、K+、Ca+及Zn等金屬陽(yáng)離子(更優(yōu)選為H+、Na+、K+、Ca+);M=N、N'-二芐基乙二胺，結(jié)構(gòu)式如下<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>本發(fā)明的有益效果在于頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽是一種新的頭孢呋辛鹽的晶體，通過(guò)頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽制備出的頭孢呋辛鹽中不含2-乙基己酸和鹽、乙酸和鹽及乳酸和鹽等殘留雜質(zhì)，比普通的頭孢呋辛鹽更純，也更穩(wěn)定，有效地解決了目前頭孢呋辛鹽存在的穩(wěn)定性差(顏色變化快)，有關(guān)雜質(zhì)含量高的問(wèn)題；提高了產(chǎn)品的品質(zhì)，避免了產(chǎn)品運(yùn)輸和貯藏時(shí)需要冷凍的要求，為藥物的使用安全提供有力保證，具有很好的商業(yè)價(jià)值。如表1所示，本發(fā)明通過(guò)頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽制備出的頭孢呋辛鈉(本發(fā)明產(chǎn)品)，與現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢呋辛鈉(現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品)有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果比較，沒(méi)有新的有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生，有關(guān)物質(zhì)單雜、雜質(zhì)總量均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，本發(fā)明產(chǎn)品單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量均低于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品。表1本發(fā)明產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果比較:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>如表2所示，本發(fā)明產(chǎn)品很穩(wěn)定，在25'C士2'C，相對(duì)濕度60%±10%，存放期(兩年內(nèi))有關(guān)物質(zhì)幾乎不會(huì)增加，檢測(cè)含量在0.1%-0.8%之間；而對(duì)照的現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)則在存放期(兩年內(nèi))增加明顯，檢測(cè)含量在0.5%-3.0%之間。表2、頭孢呋辛產(chǎn)品的藥物組合物降解試驗(yàn)研究<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>圖1為實(shí)例1制備的頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽的紅外譜圖。圖2為實(shí)例2制備的頭孢呋辛鈉的紅外譜圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例1N、N'-二芐基乙二胺-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽的制備。在常溫下，將頭孢呋辛鈉粗品100g溶解于純水中，攪拌制成10%的水溶液，用乙酸鈉調(diào)節(jié)溶液pH至2.0-5.0，加入100ral95%乙醇，快速攪拌下加入N、N'-二芐基乙二胺二乙酸鹽48g,加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，產(chǎn)生大量白色固體，在51(TC下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，白色固體用5%的乙醇溶液(3X200ml)洗滌。在4045。C下真空干燥，得白色固體頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽116.0g。實(shí)施例2N、N'-二芐基乙二胺-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽的制備。在常溫下，將頭孢呋辛鈉粗品100g溶解于純水中，攪拌制成10%的水溶液，用乙酸鈉調(diào)節(jié)溶液pH至8.0-9.0，加入150ml95%乙醇，快速攪拌下加入N、N'-二芐基乙二胺二乙酸鹽122g，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，產(chǎn)生大量白色固體，在510'C下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，白色固體用5%的乙醇溶液(3X200ffll)洗滌。在4045'C下真空干燥，得白色固體頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽118.0g。實(shí)施例3(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽的制備。將116,0g頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽攪拌下混懸于600ml純水中，冷卻至1416°C，然后加入240gReliteCNS(鈉鹽)。混合物在1416。C下攪拌120分鐘，至出現(xiàn)清亮的上清液，過(guò)濾除去樹(shù)脂，用150ml75%乙醇洗滌。在1416'C，60分鐘內(nèi)向產(chǎn)物溶液攪拌加入丙酮3000ml，析出白色固體，繼續(xù)攪拌30分鐘，過(guò)濾，用丙酮(3X200ml)洗晶，在4045'C下真空干燥，得頭孢呋辛鈉89.0g，純度99.7%。實(shí)例4(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制備。將116.Og頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽攪拌下投入80ml純水和800ml的丙酮中，冷卻至1416°C，然后加入240gAmberliteIR-120(強(qiáng)酸型)，在1416。C下攪拌120分鐘，至出現(xiàn)清亮的上清液，過(guò)濾除去樹(shù)脂，用80ral95%丙酮水溶液洗滌。將濾液在4245。C下真空濃縮，至出現(xiàn)白色固體，停止?jié)饪s，加入500ml二氯甲烷，在51(TC下繼續(xù)攪拌60分鐘，過(guò)濾，用二氯甲垸(3X100ml)洗晶，在4045。C下真空干燥，得頭孢呋辛85.Og，純度99.8%。權(quán)利要求1、一種具有下式的頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽M＝N、N′-二芐基乙二胺，結(jié)構(gòu)式如下2、如權(quán)利要求1中所述的頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟將頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽粗品加入水、有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物中，調(diào)節(jié)pH至29，加入與頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽的物質(zhì)的量比為0.45:1-3:1的N、N'-二芐基乙二胺或其鹽，反應(yīng)制得頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽。3、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于調(diào)節(jié)的溶液的pH優(yōu)選為58。4、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于加入的N、N'-二芐基乙二胺或其鹽與頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽粗品的物質(zhì)的量的比優(yōu)選為0.5:1-1.5:1。5、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于加入的N、N'-二芐基乙二胺或其鹽優(yōu)選為N、N'-二芐基乙二胺二乙酸鹽、N、N'-二芐基乙二胺鹽酸鹽。6、一種用于制備頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽的方法，其特征在于包括以下步驟將如權(quán)利要求]所述的頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽加入水、有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物中，經(jīng)過(guò)離子交換的方法制備頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽。7、如權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于頭孢呋辛鹽優(yōu)選為頭孢呋辛鈉鹽、頭孢呋辛鉀鹽或頭孢呋辛鈣鹽。8、如權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙酮、甲醇、N、N-二甲基乙酰胺、乙氰或四氫呋喃。全文摘要本發(fā)明提供了一種新的化合物頭孢呋辛雙芐基乙二胺鹽及其制備方法，以及通過(guò)頭孢呋辛雙芐基乙二胺鹽制備或純化頭孢呋辛或頭孢呋辛鹽的方法。文檔編號(hào)C07D501/34GK101157697SQ20071007417公開(kāi)日2008年4月9日申請(qǐng)日期2007年4月30日優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日發(fā)明者葉澄海,張黎輝申請(qǐng)人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司