專利名稱：肌苷及其制造方法
肌苷及其制造方法本申請是申請?zhí)枮?00480016812.X (PCT/JP2004/008783 )、申請?jiān)?為2004年6月16曰、發(fā)明名稱為"肌苷及其制造方法"的發(fā)明專利申請 的分案申請。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及作為抗病毒藥有用的下述式(7)表示的2',3，-二脫氧肌 苷(二脫氧腺苷，DDI。以下稱為"DDI")的制造方法、制造DDI所 需的重要中間體化合物及它們的制造方法。<formula>formula see original document page 5</formula>(7)DDI作為抗病毒藥有用，在以美國、日本、歐洲為代表的多個國家 中，已經(jīng)作為抗艾滋病(AIDS)藥得到認(rèn)可。至今作為將核苷衍生為二脫氧(DD)體的制造方法，例如已知如 下得到二脫氧(DD)體的如下方法，即，將核苷的2'位和3，位的羥基 硫羰基化后，進(jìn)行游離基還原，由此來制成二脫氬二脫氧(D4)體，將 該D4體氫化等來獲得二脫氧(DD)體。作為使用該技術(shù)合成各種抗病 毒藥的方法，已報道了 Chu， C K. etal. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225中記載的方法等多個方法，但該文獻(xiàn)中記載的方法必需預(yù)先保護(hù)核 苷的5，位羥基。作為這種保護(hù)基，例如，以腺苷為原料進(jìn)行制造時，使 用叔丁基二甲基曱硅烷基(例如，參照Chu, C. K. et al. J. Org. Chem. 1989， 54, 2217-2225 )和三苯曱基(例如，參照Yurkevich, A. M. et Al.Tetrahedron, 1969， 25， 477-484)。但是將肌苦作為原料制造DDI時， 若使用它們的保護(hù)基，則有如下問題。即，叔丁基二甲基甲硅烷基昂貴， 且脫保護(hù)需要氟試劑。使用三苯甲基沒能以高收率進(jìn)行反應(yīng)(例如，參 考特開平07-109290號公報)。因此，希望開發(fā)廉價且高收率地制造DDI (7)及2，，3，-二脫氫-2，,3，-二脫氧肌苷(4) (D4肌苷；以下<formula>formula see original document page 6</formula>另一方面，已知用苯曱基保護(hù)了肌苷的l位的氨基和5'位的羥基的 化合物(例如，參照Luzzio， F. A. et al. J. Org. Chem.， 1994, 59， 7267-7272.)，但還沒有以該化合物為原料脫氧化2'位和3'位的兩個羥 基的方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供以高收率制造DDI (7) 、 D4I (4)及其衍 生物的方法。本發(fā)明人通過銳意探討，結(jié)果創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)，例如將基于Luzzio， F. A. et al. J. Org. Chem., 1994， 59， 7267-7272.記栽的方法合成的5，-0-苯甲基-NL苯曱基肌苷衍生物作為原料，將2'位和3，位的羥基硫羰基化 后，進(jìn)行游離基還原，可以衍生為下述通式(1 )表示的肌苷衍生物。 基于該發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供下述通式(1 )表示的肌苷 書亍生物的制造方法，<formula>formula see original document page 7</formula>其包括二疏羰基化下述通式(3)表示的肌苷衍生物，并對得到的 化合物進(jìn)行游離基還原。<formula>formula see original document page 7</formula> (3)(各通式(1 )及(3)中，Rl可以彼此相同或不同，分別表示可 具有取代基的苯甲基、二苯曱基或三苯曱基。)本發(fā)明提供下述通式(2)表示的肌苷衍生物的制造方法，其包括 氬化上述通式(1 )表示的肌苷衍生物。<formula>formula see original document page 7</formula>(2)(式中，Rl可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯曱 基、二苯甲基或三苯甲基。)本發(fā)明還提供2'，3'-二脫氧肌苷(DDI)的制造方法，其特征在于， 氫化上述通式(1 )表示的肌苷衍生物或上述通式(2)表示的肌苷衍生物。本發(fā)明還提供上述通式(4)表示的2，,3'-二脫氫-2，,3，-二脫氧肌苷 (D4I)的制造方法，其包括由上迷通式(l)表示的肌苦衍生物脫離取 代基R1。本發(fā)明還提供2',3'-二脫氧肌苷(DDI)的制造方法，其包括二硫羰 基化上述通式(3 )表示的肌苷衍生物得到下述通式(5 )表示的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(5)(各式中，Rl可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯 曱基、二苯曱基或三苯曱基，R2表示碳數(shù)1 ~ 12的烷硫基、碳數(shù)1 ~ 12 的烷氧基、或碳數(shù)1 12的烷氨基。)將該通式(5)表示的化合物進(jìn)行游離基還原，得到上述通式(1) 表示的肌苷衍生物，氫化該通式(1 )表示的肌苷衍生物得到上述通式 (2 )表示的化合物，進(jìn)一步由該通式(2 )表示的化合物脫離取代基Rl 。本發(fā)明還提供2',3'-二脫氬-2',3'-二脫氧肌苷(D4I)的制造方法， 其包括二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到上述通式(5) 表示的化合物，由該通式(5)表示的化合物脫離取代基R1得到下述通 式(6)表示的化合物，<formula>formula see original document page 9</formula>(式中，R2表示碳數(shù)1 ~ 12的烷硫基、碳數(shù)1 ~ 12的烷氧基、或 碳數(shù)1 12的烷氨基。)對該通式(6)表示的化合物進(jìn)行游離基還原。本發(fā)明還提供上述通式(4)表示的2，,3，-二脫氬-2，,3'-二脫氧肌苷 (D4I)的制造方法，其包括二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生 物得到上述通式(5)表示的化合物，將該通式(5)表示的化合物進(jìn)行 游離基還原，得到上述通式(1 )表示的肌苷衍生物，由該通式(1 )表 示的肌苷衍生物脫離取代基R1。本發(fā)明還提供DDI的制造方法及利用該制造方法得到的2',3，-二脫 氧肌苷(DDI)，所述方法包括氫化利用上述制造方法得到的2',3，-二脫 氫-2，,3，-二脫氧肌苷(D4I)。本發(fā)明還提供下述通式(1 )表示的肌苷衍生物。(式中，Rl可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的笨曱 基、二苯曱基或三苯曱基。)本發(fā)明還提供下述通式(2)表示的肌苷衍生物。<formula>formula see original document page 10</formula> (2)本發(fā)明還提供下述通式(5)表示的肌苦衍生物,<formula>formula see original document page 10</formula>(5)本發(fā)明還提供下述通式(6)表示的肌苷衍生物,<formula>formula see original document page 10</formula> (6)通式(2) 、 (5)及(6)中，Rl及R2的定義如上,具體實(shí)施方式
通式(l) - (3)及(5)中，Rl可以彼此相同或不同，分別表示 可具有取代基的苯甲基、二苯曱基或三苯曱基。其中，考慮到收率、經(jīng) 濟(jì)性，優(yōu)選可具有取代基的苯甲基。Rl被取代時，其取代位置及取代 基的數(shù)量無特別限定。Rl的取代基可列舉出，曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等碳數(shù)1 ~ 12的烷基；環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等碳凄t3-12的環(huán)烷基；甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1 12的烷氧基；乙 酰氧基、苯甲酰氧基等碳數(shù)2 12的酰氧基；羥基；氟、氯、溴、碘等 卣原子；乙烯基；烯丙基；苯基、萘基、呋喃基、吲咮基、吡啶基等芳 基；曱酰基、乙?；?、三氟乙?；⒈綍貂；?、甲氧羰基、乙氧羰基、 叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯曱氧羰基、曱氨基羰 基等羰基；烷基磺?；⒎蓟酋；⒒前返鹊幕酋；话被?；N-曱氨 基、N-乙氨基、N-正丙氨基、N-異丙氨基、N-正丁氨基、N-異丁氨基、 N-叔丁氧氨基、N-苯曱氨基、N-曱氧羰基氨基、N-叔丁氧基羰基氨基、 N-苯氨基、N-曱磺酰氨基、N-甲苯磺酰氨基、N-曱酰氨基等伯氨基；N,N-二曱氨基、N,N-二乙氨基、N,N-二苯甲氨基、N-乙基-N-曱氨基、N,N-二正丙氨基、N，N-二異丙氨基、N，N-二苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-曱基-N-苯曱氨基、N-甲磺酰氨基-N-甲氨基、哌啶基、吡咯烷基等仲氨 基；硝基；亞硝基；氰基； 一氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、 一氯曱基、 二氯曱基、三氯曱基、五氟乙基等氟烷基等。Rl的取代基優(yōu)選碳數(shù)1 12的烷氧基。Rl特別優(yōu)選不具有取代基的苯曱基，及具有作為取代基 的碳數(shù)1 12的烷氧基、特別優(yōu)選曱氧基、更特別優(yōu)選對位具有曱氧基 的苯曱基。上述通式(1 )表示的肌苷衍生物例如可如下制造(i) 二硫羰基 化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到上述通式(5)表示的硫羰基化 肌苦衍生物，(ii)將得到的通式(5)的化合物進(jìn)行游離基還原。在此，上述通式(3)表示的肌苦衍生物，例如可使用Luzzio， F. A. etal. J. Org. Chem., 1994, 59， 7267-7272.記載的公知的方法來制造。即， 以縮酮保護(hù)肌苦的2'位和3'位的羥基，在得到的化合物上導(dǎo)入苯甲基 等，脫保護(hù)縮酮，由此可制造通式(3)的肌苦衍生物。在此使用的原 料的量、適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件、溶劑的種類及量、催化劑等對本領(lǐng)域技術(shù)人員來i兌為7/^知。通式(5) 、 (6)中，R2彼此相同或不同，表示碳數(shù)1 ~ 12的烷 硫基、碳數(shù)1 ~ 12的烷氧基或碳數(shù)1 ~ 12的烷氨基。這些基團(tuán)也可以具 有取代基。其中，考慮到收率、經(jīng)濟(jì)性，優(yōu)選可具有取代基的碳數(shù)1 ~ 12的烷硫基。R2被取代時，其取4戈位置及取代基的數(shù)量無特別限定。 R2的取代基可列舉出，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1 ~ 12的烷氧基；羥基；氟、氯、溴、碘等卣原 子；呋喃基、吲哚基、吡啶基等雜芳基；烷基磺?；⒎蓟酋；⒒?胺等的磺?；话被?；N-曱氨基、N-乙氨基、N-正丙氨基、N-異丙氨基、 N-正丁氨基、N-異丁氨基、N-叔丁氨基、N-苯甲氨基、N-苯氨基、N-曱磺酰氨基、N-曱苯磺酰氨基等伯氨基；N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、 N,N-二苯曱氨基、N-乙基-N-甲氨基、N,N-二正丙氨基、N,N-二異丙氨 基、N,N-二苯氨基、N-曱基-N-苯氨基、N-曱基-N-苯曱氨基、N-甲磺酰 氨基-N-曱氨基、哌啶基、吡咯烷基等仲氨基；硝基；亞硝基；氰基等。 R2的取代基優(yōu)選氰基。R2特別優(yōu)選曱硫基、及乙硫基、2-氰基乙硫基， 更優(yōu)選曱硫基。(i)本發(fā)明中，首先二硫羰基化通式(3)的肌苷衍生物，得到通 式(5)表示的硫羰基化肌苷衍生物。作為該二硫羰基化中的硫羰基化， 可列舉出烷硫基硫羰基化、烷氧基碌u羰基化、烷氨基硫羰基化等。烷硫基硫羰基化，可在適當(dāng)?shù)娜軇┲小A的存在下，通過使通式(3 ) 的肌苷衍生物和二硫化碳及卣代烴反應(yīng)來進(jìn)行。作為溶劑可列舉出二曱 基亞砜(DMSO) 、 二曱基甲酰胺(DMF) 、 N-曱基吡咯烷酮、四氳呋 喃等，優(yōu)選DMSO。其量相對于通式(3)的肌苷衍生物lmol,優(yōu)選為 0.5 ~5L,更優(yōu)選1~2L。 二硫化碳的量，相對于通式(3)的肌苷衍生 物，優(yōu)選為2 4當(dāng)量，更優(yōu)選2 2.5當(dāng)量。作為堿可列舉出，氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉及氫氧化鉀。 其量，相對于通式(3)的肌苷衍生物，優(yōu)選為2~4當(dāng)量，更優(yōu)選2~ 2.5當(dāng)量。作為使用的卣代烴，可列舉出碘曱烷、碘乙烷、溴化2-氰基 乙烷等。其中，優(yōu)選碘曱烷、溴化2-氰基乙烷。卣代烴的量，相對于通 式(3)的肌苷衍生物，優(yōu)選為2~5當(dāng)量，更優(yōu)選2~3當(dāng)量。反應(yīng)溫 度根據(jù)溶劑種類不同而不同，通常為-20。C ~50°C,優(yōu)選0。C-30°C。考 慮到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時間通常為0.1-10小時，優(yōu)選1~3小時。考慮到收率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。烷氧基硫羰基化例如可如WO0173095記載一樣，在適當(dāng)?shù)娜軇?中、堿的存在下，通過使通式(3)的肌苷衍生物和烷氧基硫羰基卣化 物反應(yīng)來進(jìn)行。作為溶劑可列舉出乙腈、二甲基曱酰胺(DMF)、吡梵、 乙酸乙酯、甲苯等有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙腈。其量相對于通式(3)的肌苦 衍生物lmol,優(yōu)選為0.5 5L,更4尤選1 2L。作為石威可列舉出，吡啶、 三乙胺、N-乙基哌啶、N-乙基嗎啉等有機(jī)叔胺，優(yōu)選三乙胺及吡咬。其 量，相對于通式(3)的肌苷衍生物，優(yōu)選為2-4當(dāng)量，更優(yōu)選2~2.5 當(dāng)量。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑種類不同而不同，通常為-5(TC ~5(TC，優(yōu)選畫 20°C~20°C?？紤]到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時間 通常為0.1~5小時，優(yōu)選0.5 2小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種時間 范圍內(nèi)進(jìn)4亍反應(yīng)。烷氨基石克羰基化例如可按照Nishiyama， K. et. al. Tetrahedron Lett., 2003， 44, 4027-4029或Izawa, K. et. al. Tetrahedron Lett.， 2001, 42, 7605-7608等記載的方法，即，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，根?jù)需要，在堿的存 在下，通過使通式(3)的肌苷衍生物和異硫氰酸苯酯或l,l'-硫羰基二 咪唑反應(yīng)來進(jìn)行。作為溶劑可列舉出二甲基曱酰胺(DMF)、四氫呋喃、 乙腈等有機(jī)溶劑，優(yōu)選二曱基曱酰胺、四氫呋喃。其量相對于通式(3) 的肌苷衍生物lmol,優(yōu)選為0.5 5L，更優(yōu)選1-2L。作為堿可列舉出， 氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，優(yōu)選氫化鈉。其量，相對于通式(3) 的肌苷衍生物，優(yōu)選為2 4當(dāng)量，更優(yōu)選2 2.5當(dāng)量。應(yīng)說明的是， 也有不使用堿來進(jìn)行反應(yīng)的情況，并不一定需要堿。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑 種類不同而不同，通常為-20。C ~ IO(TC，優(yōu)選0。C-80。C?？紤]到收率， 優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時間通常為0.1 ~ 5小時，優(yōu)選 0.5-2小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。(ii)本發(fā)明中，可通過對通式(5)表示的化合物進(jìn)行游離基還原， 得到通式(1 )的化合物。作為該工序中使用的溶劑，可列舉出二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、 乙酸酯、1,4-二嗜烷、四氫呋喃(THF)、曱醇、乙醇、2-丙醇等醇類。 其中，優(yōu)選乙腈、1,4-二喝烷、四氫呋喃(THF)。其量相對于通式(5) 表示的化合物lmol，優(yōu)選為0.5 ~ 5L，更優(yōu)選1 ~ 2L。作為本工序中可使用的游離基還原劑，可列舉出二亞磷酸及其鹽類、例如N-乙基哌啶次磷酸鹽、三丁基氫化錫、二苯基硅烷等硅烷化合 物等。其中，優(yōu)選二亞磷酸鹽及其鹽類，特別優(yōu)選N-乙基哌啶次磷酸鹽。 其用量相對于工序(i)得到的化合物l摩爾，通常為1~20當(dāng)量，優(yōu)選 1 — 5當(dāng)量。作為本工序中使用的游離基引發(fā)劑，可列舉出偶氮二異丁氰 (AIBN)、三乙基硼烷等。其中，優(yōu)選AIBN。其用量相對于通式(5) 表示的化合物l摩爾，通常為0.01 2當(dāng)量，優(yōu)選0.1 1當(dāng)量。本工序的反應(yīng)溫度，根據(jù)溶劑種類不同而不同，優(yōu)選為0 12(TC, 更優(yōu)選20-9(TC?？紤]到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。本工序的反應(yīng)時間通常為0.1 ~ 10小時，優(yōu)選1 ~5小時?？紤]到收 率，優(yōu)選在這種時間范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進(jìn)一步精制產(chǎn)物。(iii) 本發(fā)明中，上述通式(2)表示的化合物，例如可通過氬化 上述通式(1 )表示的化合物來制造。本發(fā)明中可使用的催化劑，可列舉出，鈀碳、氫氧化鈀碳、鉑碳等。 其中優(yōu)選鈀碳、氫氧化鈀碳。氫壓優(yōu)選0.5 10氣壓，更優(yōu)選0.8 2氣壓。本發(fā)明中可使用的溶劑可使用任意的有機(jī)溶劑，特別優(yōu)選DMF、曱 醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃。其中，特別優(yōu)選曱醇。本發(fā)明的反應(yīng)溫度，根據(jù)溶劑種類不同而不同，優(yōu)選為10~60°C, 更優(yōu)選20 5(TC。本工序的反應(yīng)時間通常為0.1 ~ 10小時，優(yōu)選1 ~5小時。本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進(jìn)一步精制產(chǎn)物。(iv) 本發(fā)明中，通過將上述通式(1 )或上述通式(2)表示的肌 苷衍生物氬化，可衍生為目標(biāo)DDI (7)。具體來講，對上述通式(1) 表示的肌苷衍生物中的糖部分的雙鍵加氫，衍生為上述通式(2)表示 的肌苷衍生物，再通過氫解去掉R1的保護(hù)基，衍生為目標(biāo)DDI。此時， 優(yōu)選的方式為首先在金屬催化劑存在下、氫氣氛下，通過對糖部分的 雙鍵加氫，將上述通式(1 )表示的肌苦衍生物衍生為上述通式(2)表 示的肌苷衍生物，然后在堿存在下、室溫下，脫掉第一個苯曱基，再在 提高氫壓和/或高溫下使其反應(yīng)，脫掉第二個苯曱基，變換為目標(biāo)DDI。 此時，特別優(yōu)選的方式為堿可列舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀，脫掉第一個苯曱基的條件為反應(yīng)時間為0.5-5小時，脫掉第二個笨曱基的條件為 氫壓優(yōu)選為0.5~10大氣壓、更優(yōu)選0.8-2大氣壓，溫度為40~150。C、 優(yōu)選60 120。C,反應(yīng)2-24小時。(v) 由上述通式(1)的化合物，通過繼續(xù)脫離取代基R1也可以 得到D4I (4)。特別是將通式(3)中的肌苷衍生物作為起始原料時有 用，通式(3)中，Rl為具有1~12的烷氧基、優(yōu)選曱氧基、更優(yōu)選在 對位具有曱氧基的苯曱基。在本工序中可使用的取代基Rl的脫離劑(脫保護(hù)劑)，可列舉出 硝酸鈰二銨(IV) 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌等。其中，優(yōu)選硝酸 鈰二銨(IV) 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。其量相對于通式(1)的 化合物lmol優(yōu)選為1 ~ 5mo1,更優(yōu)選2 ~ 3mo1。作為該工序中使用的溶劑，可列舉出乙腈-水混合溶液、二氯曱烷-水混合溶液、四氫呋喃等。其中，優(yōu)選乙腈-水混合溶液。其量相對于通 式(1)的化合物lmol優(yōu)選為1 ~ 100mL，更優(yōu)選10 ~ 50mL。本工序的反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑種類不同而不同，優(yōu)選為0 10(TC，更 優(yōu)選室溫。考慮到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。本工序的反 應(yīng)時間通常為0.1 ~ 10小時，優(yōu)選2 5小時?？紤]到收率，優(yōu)選在這種 時間范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。利用本工序可以以高收率得到D4I (4),因此優(yōu) 選。本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進(jìn)一步精制產(chǎn)物。(vi) 本發(fā)明中，由上述通式(5)通過脫離取代基R1可以得到通 式(6)表示的硫羰基肌苷。特別是將通式(3)中的肌苦衍生物作為起 始原料時有用，通式(3)中，Rl為具有1-12的烷氧基、優(yōu)選曱氧基、 更優(yōu)選在對位具有曱氧基的苯甲基。在本工序中可使用的取代基R1的脫離劑，可列舉出與工序(v)中 可使用的脫離劑相同。其中，優(yōu)選硝酸鈰二銨(IV) 、 2,3-二氯-5,6-二 氰基-l,4-苯醌。其量相對于通式(5)的化合物lmol優(yōu)選為l~5mol, 更優(yōu)選2 ~ 3mo1。作為該工序中使用的溶劑及其量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間，與工序(iv) 的條件相同，優(yōu)選的條件及其理由也相同。本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進(jìn)一步精制產(chǎn)物。(vii) 本發(fā)明中，可通過對通式(6)表示的化合物進(jìn)行游離基還原，得到D4I ( 4 )。作為該工序中可使用的游離基還原劑，可列舉出與工序(ii)中可 使用的還原劑相同的物質(zhì)。其中，優(yōu)選二亞磷酸鹽及其鹽類，特別優(yōu)選 N-乙基哌啶次磷酸鹽。其用量相對于通式(6)的化合物1摩爾，優(yōu)選 為1~20當(dāng)量，更優(yōu)選1~5當(dāng)量。作為該工序中可使用的溶劑，可列舉出四氫呋喃與三乙基硼烷己烷 溶液的混合溶液、乙腈、1,4-二嗜》充、四氫呋喃(THF)等。其中，優(yōu) 選四氫呋喃與三乙基硼烷己烷溶液的混合溶液。其量相對于通式(6) 的化合物l摩爾，優(yōu)選為0.5 5L,更優(yōu)選1-2L。本工序的反應(yīng)溫度，根據(jù)溶劑種類不同而不同，優(yōu)選為0 120。C, 更優(yōu)選室溫。考慮到收率，優(yōu)選在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。本工序的 反應(yīng)時間通常為0.1 ~ 10小時，優(yōu)選1 50小時。考慮到收率，優(yōu)選在 這種時間范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)本工序可以以高收率得到D4I,因此為 優(yōu)選。本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進(jìn)一步精制產(chǎn)物。 (viii)本發(fā)明中，利用本領(lǐng)域公知的技術(shù)，將工序(vii)中制得的 D4I ( 4 )進(jìn)行氫化，也可得到DDI(7)(例如參照Chu， C. K. et al. J. Org. Chem. 1989， 54, 2217-2225 )。該工序中可使用的催化劑及其量、溶劑及其量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時 間，與工序(iii)的條件相同，優(yōu)選的條件及其理由也相同。以如下工序的組合可制造D41 (4)或通式(2)表示的肌苷衍生物 ")—(ii) — "ii) 、 (i) — (ii) — (v)或(i) — (vi) — (v")。 其中，以通式(3)中的Rl為對甲氧基苯曱基的肌苷衍生物為原料，利 用工序(i) — (vi) — (vii)制造D41,則可以以特別高的收率得到D4I, 因此為優(yōu)選。以上述工序的組合得到D4I ( 4 )或通式(2 )表示的肌苦衍生物后， 通過進(jìn)行工序(iv)或(viii),可得到DDI (7)。即，可利用以下工 序的組合進(jìn)行制造(i) — (ii) — (iii) — (iv) 、 (i) — (ii) — (v) —(viii)或(i) — (vi) — (vii) — (viii)。其中，以通式(3)中的Rl為對曱氧基苯曱基的肌苷衍生物為原料，利用工序(i) — (vi)— (vii) — (viii)制造DDI,則可以以特別高的收率得到DDI,因此為優(yōu) 選。本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)束后，也可以用色譜法等進(jìn)一步精制產(chǎn)物，可以通過結(jié)晶化等常規(guī)方法精制來得到目標(biāo)DDI。 下面基于實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)i兌明。實(shí)施例實(shí)施例1 N^，-0-二苯曱基-2',3'-雙-0-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成在基于Luzzio， F. A. etal. J. Org. Chem., 1994， 59, 7267國7272.中記 載的方法合成的1^,5，-0-二苯曱基肌苷(224mg, 0.5mmo1)的二曱基亞 砜(lmL)溶液中，加入4.0mol/L的氳氧化鈉水溶液(0.28mL, l.lmmol) 和二^fu化碳(0.09mL, 1.5mmo1)，在室溫下攪拌2小時。在得到的溶 液中滴加碘曱烷(0.07mL， l.lmmol),室溫下攪拌1小時后，加入乙 酸乙酯(10mL)和水(2mL),使反應(yīng)停止。分層后，在水層中加入乙 酸乙酯(10mL),再進(jìn)行萃取，混合得到的二份有機(jī)層，用無水硫酸鎂 干燥，減壓下濃縮。利用色譜法(硅膠15g;洗脫液1: 2己烷-乙酸乙 酯)精制，得到無色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物(276mg，收率88%)。!H-N瓶(CDC13) : 62.53 (s， 3H), &2.60 (s, 3H), S3.75-3.90 (見，2H), S4. 58 (m， 1H)， 64.63 (s， 2H), &5.25 (s, 1H), 56.44 (m, 2H)， 6 6.62 (m, 1H) ,67.25-7.39 (id, IOH)， S7.恥(s， 1H), S8.01 (s, 1H). 13C-NMR (CDC13): &19.79， 19.88, 49.58， 69.68， 74.30, 79.55， 80.87, 83.56, 85.60, 125.11 ,128.05, 128.35， 128.55, 128.71, 129.03, 129.41， 136.35, 137.40, 138.76 ,147.81, 148.02, 156.84， 214.71， 215.05. ESIMS頂/z: 629 (M+H).實(shí)施例2 ]^,5，-0-二苯曱基-2，,3，-二脫氫-2，,3，-二脫氧肌苷的合成 加熱]^,5，-0-二苯曱基-2，,3，-雙-0-[(曱硫基)硫羰基]肌苷(314mg， 0.5mmo1)的乙腈(lmL)溶液至80。C,在該溶液中，添加N-乙基哌咬 次磷酸鹽(358mg, 2mmo1)的乙腈(lmL )溶液、2，2，-偶氮二異丁腈 (16.4mg, O.lmmol) , 90。C下加熱攪拌1小時。冷卻反應(yīng)液，加入水 (3mL),使反應(yīng)停止，加入乙酸乙酯(15mL),進(jìn)行萃取，用無水硫 酸鎂千燥得到的有機(jī)層，減壓下濃縮。利用色譜法(硅膠12g;洗脫液1:2己烷-乙酸乙酯)精制，得到無色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物(UOmg,收率 71%)。!H-NMR (CDC1 ) : 53.61 (d, 2H, J=3.8 Hz)， 64.45 (d， 1H, J=12.2 Hz), &4 .54 (d， 1H, J:12.2Hz)， &5.06 (旭，1H)， & 5.25 .(d， 1H, J-14.7 Hz), & 5.3 1 (d, 1H， J=14.7 Hz)， 56.01 (d, 1H， J=6.0 Hz), &6.40 (d, 1H， J-6.0 Hz), S6..98 (s, 1H), 67.21-7.37 (m, IOH)， S8.00 (s， 1H)， 68.03 (s， 1H). 13C -艦(CDC13) : &49.47， 71.13, 73.82, 86.89, 88.54， 124.80， 125.38， 128. 27， 128.48, 128.62， 128.71, 128.87, 129.36, 135.02, 136.56, 137.82, 139. 24, 147.65， 147.69， 157.04. ESIMS m/z: 417 (M+H).實(shí)施例3 N^5，-0-二苯曱基-2，,3'-二脫氧肌苷的合成 在N^5，-0-二苯曱基-2，,3，-二脫氫-2，,3，-二脫氧肌苦(207mg, 0.5mmo1)的曱醇(lmL)溶液中，加入5%鈀碳(20mg),氬(latm) 氣氛下，室溫下攪拌兩小時。由得到的反應(yīng)液中濾除鈀催化劑，減壓下 濃縮濾液。利用色譜法(硅膠15g;洗脫液乙酸乙酯)精制，得到白色 固體的目標(biāo)產(chǎn)物(187mg，收率90%)。!H-NMR (CDC13) : 62.08-2.17 (m, 2H), 5 2.40-2.49 (m, 2H), S3.59 (d-d, 1 H, J=10.5， 4.4 Hz), 63.73 (d-d, 1H， J=10.5, 3.3 Hz), &4.30-4.40 (m, 1H) ,&4.55 (d， 1H, J=12.2 Hz〉， &4.60 (d， 1H, J=12.2 Hz), &5.24 (d, 1H, J= 14.7 Hz), &5.28 (d, 1H, J=14.7 Hz)， 66.24 (d-d, 1H, J=6.5, 3.3 Hz)， 57 .27-7.37 (m, 10H), S7.97 (s， 1H), &8.14 (s， 1H). 13CHM (CDC13) : &26 .43, 33.58， 49.43, 71.48, 73.90, 81.20, 85.78， 125.29， 128.20, 128.26, 1 28.41, 128.52, 128.91, 129.38， 136.55, 138.05, 138.83, 147.08, 147.16， 1 57.04. ESIMS m/z: 415 (M+H).實(shí)施例4 2',3，-二脫氧肌苦(DDI)的合成在N',5，-0-二苯甲基-2，,3，-二脫氧肌苷(52mg, 0.125mmol)的N,N國二甲基甲酰胺(lmL)溶液中，加入lmol/L的氫氧化鈉水溶液(0.3mL), 室溫下攪拌2小時。在該溶液中，加入20%氬氧化鈀碳(10mg),氬 (latm)氣氛室溫下攪拌兩小時后，80。C下加熱攪拌16小時，再在100 。C下攪拌6小時。由得到的反應(yīng)液中濾除鈀催化劑，減壓下濃縮濾液。 利用色譜法(硅膠10g;洗脫液4: l二氯甲烷甲醇)精制，得到白色 固體的目標(biāo)產(chǎn)物(2lmg,收率70%)。H-NMR (DMSO-dc) : 5 2.00-2.07 (班，2H〉' S2.31-2.53 (di， 2H)， S3.52 (迅，1 H), 6 3.62 (m, 1H)， S4.ll (邁，1H), &4.96 (id, 1H)， 6 6.21 (d-d, 1H, J=6.8 ,3.3 Hz), 68.05 (s, 1H), &8.33 (s, 1H). 13C-腿(MSO-dc) : 625.77， 3 2.49， 62.96， 82.40， 84.80, 124.64, 138.54, 145.97， 147.94， 156.98. ESIMS m/z: 237 ,.實(shí)施例5 T^,5，-0-二對曱氧基苯曱基-2，,3，-雙-0-[(曱硫基)硫羰 基]肌苷的合成在基于Luzzio, F. A. etal. J. Org. Chem., 1994， 59, 7267-7272.中記 載的方法合成的！^,5'-0-二對曱氧基苯甲基肌苷(400mg， 0.78mmo1) 的N，N-二曱基甲酰胺(5mL)溶液中，加入氫氧化鈉(94mg, 2.34mmo1, 60%礦物油分散劑)，室溫下攪拌2小時后，加入二硫化碳(0.48mL, 7.88mmol)，在室溫下攪拌12小時。在得到的溶液中滴加殃曱烷 (0.5mL, 7.88mmo1),室溫下攪拌3小時后，減壓下濃縮反應(yīng)液。用 乙酸乙酯稀釋，用水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。 利用色譜法(洗脫液l: 1己烷-乙酸乙酯—3: 7己烷-乙酸乙酯—乙酸乙 酯)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(484mg,收率82% )。NMR (CDC13) : & 2.50 (s， 6H), & 2.89 (S， 2H)， & 2.96 ( s, 2H), & 3.80 (s， 6H)， & 4.69^4.87 (m, 3H)， S 5.71—5.81 (m, 1H)， S 6. 13 (m, 1H), 6 6.29 (m, 1H), S 6.84-6.92 (m，祖)，8 7.15-7.36 (m， ffl)， S 7.88 (s, 1H)， ".04 (s, 1H).實(shí)施例6 N^，-0-二對曱氧基苯曱基-2，,3，-二脫氫-2，,3，-二脫氧肌苷的合成在1.764mol/L的N-乙基哌咬次磷酸鹽1,4-二嗜、烷溶液(2.04mL, 3.6mmol),加入N,5，-0-二對甲氧基苯甲基-2，，3，-雙-0-[(曱硫基)硫 羰基]肌苦(250mg， 0.36mmo1)的四氫呋喃(3mL)溶液和1,0mol/L的 三乙基硼烷己烷溶液(0.36mL， 0.36mmo1)的混合溶液，室溫下攪拌1 小時。用乙酸乙酯稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用 無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。利用色譜法(洗脫液3: 7己烷乙酸 乙酯—乙酸乙酯—10: l二氯曱烷-曱醇)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(169mg, 收率98% )。艦(CDC13):6 2.89 (s, 2H), 6 2.97 (s, 2H), 5 3.79 (s, 6H), & 3.9 (m, 2H〉， 5 4.51 (邁，1H)， & 4.87 (邊，1H), 6 5.95 (邁，1H)， & 6.81 (m， 1H) & 6.78-6.90 (邁 ,4H), 6 7.10—7.39 (m,犯)，6 7.99 (s， 1H)， S 8.01(s, 1H).實(shí)施例7 2，,3，-二脫氫-2，,3，-二脫氧肌苷(D4I)的合成 在N),-0-二對曱氧基苯曱基-2',3'-二脫氫-2，,3'-二脫氧肌苦 (150mg， 0.32mmo1)的3: 1乙腈-水混合溶液(5mL)中，加入硝酸 鈰二銨(IV) ( 526mg, 0.96mmo1),室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯 稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥， 減壓下濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物(75mg，收率99%)。W NMR (DMS0-《):■ & 3.57 (邁，2H)， & 4.89 (姐，1H), & 6.14 (頂，1H), S 6.48 (鵬,.1H)， 6 6. 91 (m, 1H), 6 8.08 (s, 1H), 6 8.11 (s, 1H).實(shí)施例8 2，，3'-雙-0-[(曱硫基)硫羰基]肌苦的合成 在N^5，-0-二對曱氧基苯曱基-2，,3，-雙-0-[(曱硫基)硫羰基]肌苷 (151mg, 0.22mmo1)的3: 1乙腈-水混合溶液(4mL)中，加入硝酸 鈰二銨(IV) ( 362mg, 0.66mmo1),室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯 稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物(99mg,收率99%)。NMR (DMS0-fl0 : S 2.50 (s, 6H), & 3.59 (m, 2H)， S 4.95 (m， 1H), S 5.18 (邁， 1H) S 6.11 (邁，1H)， 6 6.25 (邁，1H), & 7.89 (s, 1H)， 6 8.04 (s, 1H).實(shí)施例9 2，,3，-雙-0-[(曱硫基)硫羰基]肌苦的合成 在N^，-0-二對曱氧基苯曱基-2，,3，-雙-0-[(曱硫基)硫羰基]肌苦 (151mg, 0.22mmo1)的18: 1 二氯曱烷-水混合溶液(7.2mL)中， 加入2,3-二氯-5,6-二氰基-l，4-苯醌(150mg， 0.66mmo1),室溫下攪拌3 小時。用乙酸乙酯稀釋得到的反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用 無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。利用色譜法(洗脫液l: 1—3: 7 — 2: 8 己烷-乙酸乙酯)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(87mg, 88%)。 實(shí)施例10 2',3，-雙-0-[(曱硫基)硫羰基]肌苦的合成 在W,5'-0-二對甲氧基苯曱基-2',3'-雙-0-[(曱硫基)硫羰基]肌苦 (151mg, 0.22mmo1)的四氫呋喃溶液(10mL )中，加入10%釔石友 (23mg),氫(latm)氣氛下，室溫下攪拌2天。由得到的反應(yīng)液濾除 鈀催化劑，減壓下濃縮濾液。利用色譜法(洗脫液1: 1—3: 7 — 2: 8 己烷-乙酸乙酯)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(42mg, 43%)。實(shí)施例11 2，,3，-二脫氫-2，,3，-二脫氧肌苷(D4I)的合成 在l.764mol/L的N-乙基哌啶次磷酸鹽1,4-二p惡烷溶液(1.25mL, 2.2mmo1)，加入2，，3，-雙國0-[(曱硫基)硫羰基]肌苷(99mg, 0.22mmo1) 的四氫呋喃(2mL)溶液和1.0mol/L的三乙基硼烷己烷溶液(0.22mL, O.Mmmol)的混合溶液，室溫下攪拌l小時。用乙酸乙酯稀釋得到的反 應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。 利用色譜法(洗脫液3: 7己烷乙酸乙酯—乙酸乙酯—10: 1 二氯曱烷 -曱醇)精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物(47mg， 92%)。利用本發(fā)明的制造方法，可廉價地、以短工序高收率地合成DDI。 結(jié)果，可以以工業(yè)規(guī)模制造作為抗病毒藥的有用的化合物，可提高其利 用價值。
權(quán)利要求
1.下述通式(2)所示肌苷衍生物的制造方法，其特征在于對下述通式(1)所示肌苷衍生物進(jìn)行氫化，各通式(1)和(2)中，R1彼此可以相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
2. 2',3'-二脫氧肌苷的制造方法，該方法包括對下述通式(l)所 示肌苷衍生物或下述通式(2)所示肌普衍生物進(jìn)行氫化，<formula>formula see original document page 3</formula>(2)各通式(1 )和(2)中，Rl ;f皮此可以相同或不同，分別表示可具 有取代基的苯甲基、二苯曱基或三苯曱基。
3.下述通式(4)所示2',3'-二脫氫-2，,3，-二脫氧肌苦的制造方法， 該方法包括從下述通式(1)所示肌苷衍生物脫離取代基Rl,(4)通式(1)中，Rl彼此可以相同或不同，分別表示可具有取代基的 苯曱基、二苯甲基或三苯曱基。
4.下述通式(2)所示肌苷衍生物，<formula>formula see original document page 4</formula>式中，Rl彼此可以相同或不同，分別表示可具有取代基的苯曱基、 二苯曱基或三苯曱基。
全文摘要
本發(fā)明涉及肌苷及其制造方法，提供下述通式(1)所示肌苷衍生物的制造方法，其包括二硫羰基化右述通式(3)所示肌苷衍生物，并對得到的化合物進(jìn)行游離基還原。根據(jù)本發(fā)明，可以以工業(yè)規(guī)模制造作為抗病毒藥的有用的化合物。下面通式(1)及(3)中，R1可以彼此相同或不同，分別表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
文檔編號C07H19/16GK101220070SQ20071016039
公開日2008年7月16日 申請日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月16日
發(fā)明者井澤邦輔, 張斗鈺, 曺大鉉, 鳥居高好 申請人:味之素株式會社