專利名稱：新肌苷/鳥苷衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用做嘌呤核苷水解酶抑制劑的肌苷和鳥苷衍生物。本發(fā)明的化合物用于治療患某些原蟲感染的病人。
在哺乳動物細胞內(nèi)未發(fā)現(xiàn)嘌呤核苷水解酶，但該酶存在于各種真菌，細菌和原蟲內(nèi)。這些水解酶一般催化水解各種核糖核苷和脫氧核糖核苷成為游離堿基和各自的戊糖。例如，由克氏錐蟲屬原蟲中分離出的肌苷/鳥苷水解酶，是核苷水解酶，該酶把肌苷水解成次黃嘌呤和核糖，把鳥苷水解成鳥嘌呤和核糖，克氏錐蟲是引起人恰加斯病的病原〔參看Miller等J.Biol.Chem 259，5073(1984)〕。由克氏錐蟲分離的2′-脫氧肌苷水解酶把2′-脫氧肌苷水解成次黃嘌呤和2′-脫氧核糖〔Id〕。因為克氏錐蟲不能從頭生物合成嘌呤，而依賴于補救途徑，如經(jīng)過嘌呤水解酶提供其各種所需的嘌呤堿基。因此，抑制各種核苷水解酶的藥物由于使失去嘌呤堿基的來源而能抑制這些原蟲的生長。事實上，次黃嘌呤類似物別嘌呤醇，其核糖核苷和同型霉素(Formycin)B，另一種肌苷類似物都顯示選擇性的抗錐蟲活性〔Id〕。
肌苷/鳥苷水解酶以及另外的水解2′-脫氧肌苷和2′-脫氧鳥苷水解酶也由人的病原體杜氏利什曼原蟲分離出來〔Koszalk-a和Krenitsky，J.Biol.Chem 254，8185(1979)〕。此外，也從熱帶利什曼原蟲(Id)中分離出肌苷水解酶。
有理由期望對這些嘌呤水解酶的抑制可導致抗原蟲活性。因此嘌呤水解酶的抑制劑可用作抗原蟲劑。
本發(fā)明提供了式(1)的新的肌苷/鳥苷衍生物
其中X1和X2每一個單獨為氫或鹵素，其條件是，X1和X2中的至少一個是鹵素原子，A1和A2每一個單獨是氫、鹵素或羥基，其條件是，A1為羥基，A2是氫，若A2是羥基則A1是氫
Y1是氮，CH基，CCl基，CBr基，CNH2基，Y2是氮或CH基，和Z是氫，鹵素，或NH2。
本發(fā)明的新化合物是嘌呤核苷水解酶的抑制劑，該水解酶存在于某些非哺乳動物細胞如原蟲中。
本發(fā)明也提供治療原蟲感染病人的方法，只要將抗原蟲治療有效量的本發(fā)明的肌苷/鳥苷衍生物給該病人即可。
此外，本發(fā)明提供抑制原蟲中嘌呤核苷水解酶的方法，包括以式(1)的抑制量的有效嘌呤核苷化合物與該原蟲接觸。
這里用的術語“鹵素”或“鹵”涉及單價氟，氯，溴或碘原子。當然，熟練此技術的人會發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的肌苷/鳥苷衍生物可以酮式或烯醇式存在。為方便起見，這些肌苷/鳥苷衍生物的結構僅以酮式表示。本發(fā)明不局限于肌苷/鳥苷衍生物的任何一種形式，酮式和烯醇式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。進一步還會發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的肌苷/鳥苷衍生物可以各種立體異構體存在。本發(fā)明不限于任何特定的立體異構體形式，而包括所有立體異構單體和外消旋混合物。
本發(fā)明的肌苷/鳥苷衍生物可用已知的方法和技術制備，有普通化學基礎的人都可理解。
式(1)的肌苷/鳥苷衍生物的一般合成步驟(其中Z為NH2時除外)在路線A中說明。在此路線中，式(1)的化合物由相應的4′-乙烯鹵-腺苷衍生物制備。除非另有說明，字母Z1如以前規(guī)定的代表氫或鹵素及所有其它取代基。
路線A
在這個反應中，式(1)的化合物由相應的4′-乙烯鹵-腺苷衍生物經(jīng)酸性氧化脫氨作用制備。
在路線A中，4′-乙烯鹵-腺苷衍生物(2)借助酸性氧化劑氧化脫氨產(chǎn)生相應的4′-乙烯鹵肌苷/鳥苷衍生物(3)。對該反應較好的酸性氧化劑是亞硝酸。這里所用的亞硝酸，是把4′-乙烯鹵-腺苷衍生物(2)溶于有機酸如醋酸加亞硝酸鈉形成的亞硝酸。反應一般在環(huán)境溫度進行，幾小時內(nèi)完成。
以下實例提供用路線A說明的典型合成。這些實例應理解為僅僅作為例證，無論如何，意思不是限制本發(fā)明的范圍。在以下用的縮寫術語有以下意思mg代表毫克，mmol代表毫摩爾，ml代表毫升，V代表體積。
實例1順式-5′-氟-4′，5′-二去氫-5′-去氧肌苷在攪拌下將順式-5′-氟-4′，5′-二脫氫-5′-去氧腺苷(267mg，1mmol)溶于冰醋酸(10ml)中，然后加亞硝酸鈉(276mg，4mmol)在2ml水中的溶液。反應混合物在室溫攪拌5小時，真空蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的固體以沸丙酮研制。蒸發(fā)除去丙酮提取物至干，由乙醇/水重結晶標題化合物實例2順式-5′-氯-4′，5′-二去氫-5′-去氧肌苷在攪拌下，把順式-5′-氯-4′，5′-二去氫-5′-去氧腺苷(284mg，1mmol)溶于冰醋酸(10ml)，然后加亞硝酸鈉(276mg，4mmol)在2ml水中的溶液。在室溫攪拌反應混合物5小時。真空揮發(fā)除去溶劑至干，產(chǎn)生的固體用沸騰的丙酮研制。丙酮提取液揮發(fā)干，用乙醇/水重結晶。
在路線A中敘述的反應用做原料的4-乙烯鹵-腺苷衍生物(2)可用已知的方法和技術制備，有普通基礎的人都可理解和掌握。
例如，4′-乙烯鹵-腺苷衍生物(X1和X2中的一個是氫)可用路線B中闡述的一般合成方法來制備，這里術語“鹵素”或“XHal”代表氟，氯，溴或碘原子，術語“氮”指與兩個基團相連的三價氮原子，除非另有說明，所有其它取代基都如以前規(guī)定的。

基本上說，在a步驟除5′-羥基外的活性羥基和氨基都要用標準的保護劑和已知的技術加以保護。這些保護基可以是對6-氨基常規(guī)的氨基保護基，對3′-羥基和A1，A2(其中A1或A2是OH)是常規(guī)的羥基保護基。路線B中的OB，AB，AB2和NB代表用適當保護基保護的3′-羥基，A1，A2和氨基。
選擇和利用特定的保護基對有普通技藝的人都會熟習。一般說來，保護基應當選擇在隨后的合成步驟中能充分保護所討論的氨基或羥基，而且在不使所要產(chǎn)物降解的條件下容易除掉。
適宜羥基保護基的實例是C1-C6的烷基，四氫吡喃基，甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，叔-丁基苯甲?；腿郊谆Ｐg語C1-C6烷基代表1至6個碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀構型飽和烴基。對3′-羥和A2(這里A2是羥基)較好的保護基是2′，3′-0-異亞丙基。對A1(這里A1是羥基)和3′-羥基(其中A2不是羥基)的較好的保護基是苯甲?；?。2′，3′-0-異亞丙基衍生物可通過未保護的化合物與丙酮反應形成。苯甲?；苌锟捎晌幢Ｗo的化合物與苯甲酰氯在吡啶存在下反應而形成。
適宜氨基保護基的實例是苯甲?；柞；阴；?，三氟乙酰基，鄰苯二甲?；?，甲苯磺酰基，苯磺?；S氧羰基，取代的芐氧羰基(例如對-氯，對-溴，對-硝基，對-甲氧基，鄰-氯，2，4-二氯和2，6-二氯衍生物)，叔-丁氧羰基(BOC)，叔戊氧羰基，異-丙氧羰基，2-(對-聯(lián)苯基)-異丙氧羰基，烯丙氧羰基，環(huán)戊氧羰基，環(huán)己氧羰基，金剛烷氧羰基，苯硫羰基和三苯甲基。較好的氨基保護化合物包括，二苯甲酰衍生物，由未保護的化合物與苯甲酰氯反應制得。乙酰衍生物，由未保護的化合物與醋酐反應制得。做為N6，N6-二苯甲酰衍生物保護6-氨基的基團是特別好的。
在b步，適宜5′-羥基衍生物(6)的保護是氧化成相應的醛(7)。較好的氧化劑是二環(huán)己烷基碳酰二亞胺，甲基膦酸或二氯乙酸及二甲基亞砜。
為改善處理化合物的特征或為加速純化用一般熟習的方法和技術將醛(7)任意的衍化。例如，5′，5′-(N，N′-二苯基乙二胺)衍生物可用Ranganathan等的方法制備〔J.Org.Chem.39，290(1974)〕。
在c步，5′，5′-二鹵衍生物(8)由相應的醛(7)與二乙胺基硫三鹵化物或類似的鹵取代試劑反應制成。用二乙胺基硫三鹵化物較好。
在d步，5′-二鹵衍生物(8)是去鹵化氫形成不飽和衍生物(9)(即，“(H)(X鹵)C”)。在二甲基亞砜存在下，影響脫鹵化氫作用的較好試劑是叔-丁醇鉀。
在e步，羥基保護基根據(jù)傳統(tǒng)的已知方法和技術除去。例如，2′，3′-0-異丙亞基保護基可用(9)與三氟醋酸反應除去。順和反式異構體，即(10)和(11)分別可方便的在合成階段用已知的常規(guī)分離技術分離。一個代替辦法是，像在以下f和g步中敘述的那樣，在去氨基保護基后再分離順和反式異構體。
在f步，順和反式異構體即(10)和(11)的氨基保護基用已知的方法和技術分別除去。例如，苯甲酰氨保護基可用氨水進行氨解反應而除去。
概括于路線B中所用的原料對普通工藝技術是容易得到的。例如，對式(1)的各種化合物的某些原料列于表1。
表1路線B中原料的實例其中式(1)的化合物A1A2Y1Y2Z 原料來源H OH CH CH H J.Med.Chem.25，626(1982)OH H CH N H Het.Chem 14195(1977)H H CH N H 2′-去氧腺苷(市售)OH H CH N F JACS 86，1242(1964)其它的原料可用類似于表1所敘述的方法以及其他已知的常規(guī)方法和技藝進行制備。
以下實例代表路線B敘述的典型合成。這實例僅僅為舉例說明，無論如何本發(fā)明沒有局限于此的意思。
實例3順和反式-4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟腺苷a步N6-苯甲?；?2′，3′-0-異亞丙基-腺苷根據(jù)Smrt等的方法〔Coll Czech.Chem、Comm、29224(1964)〕把腺苷轉化成2′，3′-丙酮化物，隨后苯甲酰化成N6-苯甲?；苌铩?br> b步N6，N6-雙苯甲?；?5-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-，5′-(N，N′-聯(lián)苯乙二氨基)腺苷。
根據(jù)Ranganathan等的方法〔J.Org.Chem.39，290(1974)〕將N6-苯甲酰基-2′，3′-0-異亞丙基5′，5′-(N，N′-聯(lián)苯乙二氨基)腺苷。在冰浴冷卻下，向該產(chǎn)物腺苷2.96g在10ml吡啶中加1.15ml(9.9mmol)苯甲酰氯。在室溫攪拌混合物過夜并倒入冰水中。產(chǎn)物提入100ml氯仿中，用硫酸鎂干燥。在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶液并加甲苯。重復真空蒸發(fā)，收集4.07g黃色泡沫體。過濾的產(chǎn)物經(jīng)40mm×10cm閃爍硅膠柱，用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷洗脫。合并適當?shù)牟糠植]發(fā)掉溶劑，收集黃色油。將油溶于乙醇并揮發(fā)掉乙醇，如此三次得固體。用50ml乙醇研制固體并過濾。真空干燥固體得2.67g標題化合物〔熔點135-138℃〕NMR(CDCl3，90MH2)1.30(3H，S)，1.50(3H，S)，3.3-3.7(4H，m)，4.55(1H，m)，5.1(2H，d，J＝2)，5.65(1H，d，J＝2)，6.1(1H，s)，6.3-7.821H，M)，8.40(1H，S)b步續(xù)N6，N6-雙苯甲酰基-2′，3′-0-異亞丙基腺苷-5′-醛在0℃把2.64g(3.73mmol)N6，N6-雙苯甲?；?5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′，5′-(N，N′-聯(lián)苯乙二氨)腺苷在370ml二氯甲烷中的溶液加1.56g(8.2mmol)對-甲苯磺酸單水化物在180ml丙酮中的溶液?；旌衔飻嚢?.5小時并過濾。旋轉蒸發(fā)除去濾液中的溶劑并將剩余物分配于200ml二氯甲烷和水之間。二氯甲烷溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得泡沫體。將2.10g泡沫體溶于200ml苯中，在迪安-斯達克(Dean-Stark)裝置內(nèi)回流1小時。蒸發(fā)掉溶劑得2.06g標題化合物(NMR光譜顯示產(chǎn)物醛在80%以上)。NMR(CDCl3，90MHZ)δ1.40(3H，S)，1.70(3H，S)，4.65(1H，S)，5.3(1H，d，J＝7)5.45(1H，寬，J＝7)，6.2(1H，S)，7.2-7.8(10H，m)，8.10(1H，S)，8.45(較大)，8.55(1H共兩個單峰)，9.3(1H，S，CHO)。
c步N6，N6-雙-苯甲酰基-5′-去氧-5′，5′-二氟-2′，3′-0-異亞丙基腺苷。
6.5gN6，N6-雙苯甲酰-2′，3′-0-異亞丙基腺苷-5′-醛在40mm×7cm閃爍硅膠柱用15%乙酸乙酯/85%二氯甲溶劑進行柱層析。用薄板層析上的UV-活性物(TLC)鑒定出所有各部分，相同者合并并揮發(fā)去溶劑得到5.2g泡沫物。在200ml苯中回流泡沫物2小時，然后真空揮發(fā)除去苯得4.65g純的N6，N6-雙苯甲?；?2′，-3′-0-異亞丙基腺苷-5′-醛。把3.90g5′-醛溶于25ml二氯甲烷中(由氫化鈣蒸餾)，然后加3.2ml(3當量)的＝乙胺基硫三氟化物?；旌衔飻嚢?小時。用氯仿稀釋混合物，在攪拌下倒入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液。用400ml氯仿提取產(chǎn)物，用MgSO4干燥揮發(fā)去溶劑得3.60g泡沫物。濾液產(chǎn)物40mm×12cm硅膠閃爍柱用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷溶劑洗脫。分離標題化合物(738mg)TLC(Rf0.6，以10%乙酸乙酯/90%二氯甲烷為溶劑)。
NMR(CDCl3，300MHZ)δ1.42(3H，S)1.65(3H，S)4.42-4.53(1H，三個m)，5.27(1H，dd J＝2.7，5.9)，5.39(1H，dd，J＝1.7，6.0)，5.96(1H，td，J＝55，4.5)，7.34-7.52(6H，m)，7.85(4H，d，J＝7.2)，8.15(1H，S)8.67(1H，S)。
19F-NMR(CDCl3，282MHZ，外ppm.CFCl3-54.87(ddd，J＝12.4，55.2，299.0)-50.71(ddd，J＝10，55.2，299.1)MS(FAB-XENON)M+1＝536分析計算值C27H23F2N5O5C60.56，H4.33實驗值C60.26，H4.44d步N6-苯甲?；?4′，5′-二去氫-2′，3′-0-異亞丙基-5′-去氧-5′-氟腺苷在氮氣下，向401mg(0.75mmol)粉碎的N6，N6-雙-苯甲?；?5′-去氧-5′，5′-二氟-2′，3′-0-異亞丙基腺苷和335mg(4當量)叔-丁醇鉀加2ml二甲基亞砜(由氫鈣蒸餾)。在氮氣下混合物攪拌21小時。用4ml飽和氯化銨溶液停止反應，用乙酸乙酯提取，得274mg黃色油。濾過的油經(jīng)20mm×15cm閃爍柱用30%乙酸乙酯/70%二氯甲烷洗脫。合并兩點緊靠在一起的部分Rf＝0.55(TLC以乙酸乙酯做溶劑)。揮發(fā)這些部分產(chǎn)生183mg含兩個異構體為2∶1的標體化合物。
NMR(CDCl3，300MHZ)δ1.34和1.37(小)3H在一起兩個單峰)，1.49(3H，S);5.35-5.38(1H，m5.56和5.90(1H在一起;分別為d，J＝4和m，)，6.23(寬S，小)，6.25(1H在一起)，6.43(d，J＝74，大)，6.81(d，J＝77;1H在一起)，7.39-7.98(6H，m)，8.646(大)，8.653(小;兩個S，1H在一起)，9.05(1H，寬，NH)NMR19F，282MHZ，外部ppm CFCl3)δ-158.94(d，J＝74大)，174.4(d，J＝77，小)MS(CI)M+1＝412。
e步N6-苯甲?；?4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟腺苷將178mgN6-苯甲?；?4′，5′-二去氫-2′，3′-0-異亞丙基-5′-去氧-5′-氟腺苷(2∶1異構體混合物)溶于2ml冷三氟醋酸-水(4∶1)中?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘，然后旋轉蒸發(fā)。剩余物在20mm×14cm閃爍硅膠柱上以乙酸乙酯為溶劑進行柱層析。合并得3mg高Rf值的異構體(量少的異構體)，58mg異構體混合物和83mg低Rf值異構體(多的異構體)的標題化合物。
NMR(CD3OD，較高Rf異構體，90MHZ)δ5.1(2H，m)，6.35(1H，d，J＝6)，(1H，D，J＝74)，7.5-8.2(5H，m)，8.63(1H，S)，8.72(1H，S)。
NMR(CD3OD，量多的低Rf異構體，90MHZ)δ5.00-5.10(2H，m)6.37(1H，d，J＝7)，6.48(1H，a，J＝75)，7.54-8.19(5H，m)，8.53(1H，S)，8.62(1H，S)。
f步順式-4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟腺苷將83mgN6-苯甲?；?4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟腺苷(上述低Rf值異構體)溶于絕對無水乙醇中，蒸發(fā)掉乙醇，再溶于6ml乙醇中，在20mm×12cm卡里烏斯管(Carius tube)內(nèi)，在冰冷卻下通入干燥的氨氣。封管并除掉冰浴。在室溫放14小時后，開管并蒸發(fā)掉溶劑得87mg粗產(chǎn)物。用1ml甲醇研制，濾出固體。產(chǎn)物經(jīng)真空干燥得20mg標題化合物(白色粉末，在100-110℃軟化，在225-230℃熔化)。
NMR(CD3OD，300MHZ)δ5.02-5.05(2H，m)，6.28(1H，d，J＝F)，6.56(1H，d，J＝7.52)，8.21(1H，S)，8.33(1H，S)。
19F-NMR(282MHZ，外ppm CFCl3)-166.76(d，J＝75.2)MS(FAB-XENON)M+1＝268f步4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟腺苷，反式異構體為主要成分。
將58mgN6-苯甲?；?4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟腺苷(高Rf異構體為主要異構體的混合物)溶于5ml絕對無水乙醇中，在20mm×12cm卡里烏斯管內(nèi)冰冷卻下通入氨氣三分鐘。封管除去冰浴。在室溫15小時后，開管蒸發(fā)溶液。將剩余物溶于2ml甲醇中，在20mm×12cm硅膠閃爍柱上層析。用乙酸乙酯洗脫隨后用10%甲醇/90%乙酸乙酯洗脫。合并并揮發(fā)含Rf值0.23(10%甲醇/90%乙酸乙酯)物質(zhì)的部分得30mg產(chǎn)物。用12ml甲醇研制并濾出固體。真空干燥產(chǎn)物得16mg標題化合物(不標準白色粉末)。MNR說明反式對順式異構體為4∶1的混合物′H-NMR(反式-異構體CD3OD 300MHZ)δ5.03-5.07(2H，m)6.21(1H，d，J＝6.3)，7.02(1H，d，J＝78.6)，8.20(1H，S)，8.32(1H S)。
19F-NMR(反-異構體，CD3OD，282MHZ，外ppm CFCl3)-182.30(d，J＝78.5)MS(CI)mH+＝268以下特定的化合物可用類似于上述例3中敘述的方法制備
反式和順式-5′-溴-4′，5′-二去氫-5′-去氧腺苷反式和順式-5′-氯-4′，5′-二去氫-5′-去氧腺苷反式和順式-5′-溴-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧腺苷反式和順式-5′-氯-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧腺苷反式和順式-5′-氟-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧腺苷。
這些腺苷衍生物可用圖解A中敘述的方法轉化成式(1)的適當肌苷/烏苷衍生物而得到以下特定的化合物反式和順式-5′-溴-4′，5′-二脫氫-5′-去氧肌苷反式和順式-5′-氯-4′，5′-二去氫-5′-去氧肌苷反式和順式-5′-氟-4′，5′-二去氫-5′-去氧肌苷反式和順式-5′-溴-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧肌苷反式和順式-5′-氯-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧肌苷反式和順式-5′-氟-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧肌苷X1和X2是氫，其他為鹵素的式(1)的4′-乙烯鹵-肌苷/烏苷衍生物可用路線C中敘述的另外的方法制備，其中所有的術語都如以前所規(guī)定的，“4-MeO-φ-”代表4-甲氧基苯基。

在a步，適宜的肌苷/鳥苷衍生物(14)的活性羥基(5′-羥基除外)用圖解B敘述的已知方法和技術及標準保護劑保護。這里A2是羥基，用2′，3′-0-異亞丙基保護2′，3′-羥基是較好的保護基。若A2不是羥基，則3′-羥基和任何2′-羥基(其中A1是羥基)用苯甲酰基保護較好。若不用2′，3′-0-異亞丙基保護基，則用b步中敘述的反應將3′-羥基和任何2′-羥基(其中A1是羥基)保護起來。
在b步，適當保護的5′-羥基衍生物的5′-羥基受到取代反應，其中烷硫基代替5′-羥基形成相應的硫化物(16)。較好的硫化物是4-甲氧苯基硫化物，可由適當保護的5′-羥衍生物(15)與4-甲氧苯二硫化物在三丁基膦存在下反應而形成。
在c步，任何活潑氨基如鳥嘌呤或脫氧烏嘌呤的2-氨基可像路線B敘述的加以保護。用乙?；Ｗo鳥嘌呤或去氧嘌呤的2-氨基是較好的。另外，這里不用在a步的2′，3′-0-異亞丙基保護基，3′-羥和任何2′-羥基(其中A1是羥基)可用上述方法保護。
在d步，適當保護的硫化物(17)，用熟知的標準氧化劑如3-氯過氧苯甲酸氧化成相應的亞磺酰衍生物(18)。
在e步，在堿如吡啶存在下，用鹵化劑如氟化劑二乙氨基硫三氟化物(DAST)，或氯化劑磺酰氯將亞磺酰衍生物(18)的5′-碳鹵化，得相應的5′-鹵亞磺酰衍生物(19)。較好的氟化試劑是DAST，較好的氯化劑是磺酰氯。這里DAST用氟化劑，在用DAST處理后的氟化產(chǎn)物必須用等量的氧化劑如3-氯過氧苯甲酸再氧化，以提供5′-鹵-亞磺酰衍生物(19)。
在f步，在堿如二異丙基乙氨存在下，加熱5′-鹵-亞磺酰衍生物(19)，亞磺?；怀舻眠m當保護的4′-乙烯鹵衍生物(20和21)。
在g步，根據(jù)已知常規(guī)的方法和技術及圖解B敘述的較好的工藝除去適當保護的4′-乙烯鹵衍生物(20和21)的保護基，這樣就形成4′-乙烯鹵肌苷/鳥苷衍生物或4′-乙烯鹵去氧肌苷/烏苷衍生物(即(12)和(13)〕的順和反式異構體。這些異構體可用已知常規(guī)的拆分技術和工藝分離。概括于路線C的用于一般合成步驟中的原料是普通熟知工藝中易得到的。例如，對式(1)(其中A2是H或OH，Y1是CH，Y2是N，Z是H)的各化合物的某些原料是市售的。其它的原料可用已知工藝的常規(guī)方法和類似的技術制備。
以下實例代表路線C敘述典型合成。這些實例只能理解為舉例說明，無論如何沒有限制本發(fā)明的范圍的意思。
實例4順-和反式-4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟烏苷a步2′，3′-0-異亞丙基-烏苷標題化合物是市售的b步5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)硫〕烏苷經(jīng)注射器將三丁基膦(23.3ml，0.094molcs)加到2′3′-0-異亞丙基烏苷(16.1g，0.05moles)和4-甲氧苯基二硫化物(26.0g，0.094moles)在干燥吡啶(125ml)的混合物中。在氮氣下攪拌過夜。加水，旋轉真空除去溶劑。剩余物在水和環(huán)己烷的混合物中攪拌。倒出環(huán)己烷層。重復環(huán)己烷提取兩次以上。用乙酸乙酯提取水層。用MgSO4干燥乙酸乙酯并濃縮至100ml或以下。加氯仿至乙酸乙酯溶液并冷卻，收集標題化合物。
c步N2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)硫〕烏苷把4.1ml(2當量)醋酐加入5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)硫〕烏苷(10g，0.022moles)在50ml吡啶的溶液中，攪拌過夜。把混合物倒入水中用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用MgSO4干燥，真空除去溶劑得標題化合物。
d步N2-乙?；?5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)次硫酸基〕烏苷在冰浴冷卻下，把2.0g(0.01moles)的85%3-氯過氧苯甲酸在40ml二氯甲烷中的溶液滴加到N2-乙?；?5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)硫〕鳥苷(5g，0.01moles)在40ml二氯甲烷的溶液中。反應混合物攪拌兩小時，混合物分配于400ml氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液間。經(jīng)MgSO4干燥有機層并揮發(fā)溶液至干。剩余物在200g硅膠柱層析，以乙酸乙酯/甲醇洗脫。濃縮洗脫液得標題化合物。
e步N2-乙?；?5′-去氧-5′-去氫-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟-5′-〔4-甲氧苯基次硫酸基〕烏苷把3.15ml(23.8mmol)二乙氨基硫三氟化物加到3.0gN2-乙?；?5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-〔4-甲氧苯基次硫酸基〕鳥苷(5.96mmol)在15ml1，2-二氯乙烷的溶液中。在45℃攪拌反應混合物2小時，冷卻并倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用200ml氯仿提取混合物，MgSO4干燥，真空蒸發(fā)掉溶劑。再把剩余物溶于二氯甲烷，真空蒸發(fā)掉溶劑剩余物溶于25ml二氯甲烷并在冰浴上冷卻。向該溶液滴加0.97g85%3-氯過氧苯甲酸的溶液，攪拌兩小時。反應混合分配于200ml氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間，經(jīng)MgSO4干燥有機層，蒸去溶劑至干。剩余物在100g硅膠柱上層析，依次用環(huán)己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇洗脫，得標題化合物。
f步順和反式-N2-乙?；?5′-去氧-4′，5′-二去氫-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟烏苷1.8gN2-乙?；?5′-去氧-5′-去氫-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟-5′-〔(4-甲氧苯基次硫酸基〕烏苷在35ml二甘醇二甲醚中的溶液和2.5g二異丙基乙胺回流24小時。用克氏蒸餾裝置在1mmHg柱下除去溶劑。剩余物在50g硅膠柱上層析，依次用環(huán)己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇洗脫得順和反式異構體混合的標題化合物。
g步順和反式-5′-去氧-4′，5′-去氫-5′-氟烏苷在壓力管中把0.5g順-和反式-N2-乙?；?5′-去氧-4′，5′-二去氫-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟烏苷(0.136mmol)放入15ml乙醇中，冷卻到0℃用氨氣飽和，封管并在室溫保持過夜。揮發(fā)掉溶劑，用幾ml乙酸乙酯攪拌剩余物。過濾混合物并將濾餅溶于三氟醋酸/水(4/1，v/v)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，真空蒸發(fā)。在幾ml乙酸乙酯中攪拌剩余物，過濾分別得2∶1順和反式異構體混合物的標題化合物。在Dekker〔J.Am.Chem.Soc.87，4027-29(1965)〕敘述的條件下，在Bio-Rad AG1-Ⅸ樹脂(OH型)上分離異構體。
以下特定化合物可用類似于實例3中敘述的方法制備順-和反式-4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氯-烏苷順和反式-4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氯-肌苷順和反式-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧-5′-氯-鳥苷順和反式-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧-5′-氯-肌苷順和反式-4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟-肌苷順和反式-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧-5′-氟-烏苷順和反式-4′，5′-二去氫-2′，5′-二去氧-5′-氟-肌苷式(1)的4′-乙烯鹵-肌苷/烏苷衍生物(其中X1和X2是鹵素)可按路線C敘述的方法制備。這個方法可用于提供式(1)的化合物(其中X1和X2是相同的鹵素)，也可提供X1和X2為不同鹵素的式(1)的化合物。這個方法對提供式(1)的，X1和X2是氯原子及X1和X2中的一個是氟原子，另一個是氯原子的化合物是特別有用的。
在a步，像路線c敘述的方法制備的5′-碳亞磺酰衍生物(18)用鹵化劑鹵化產(chǎn)生相應的5′-鹵亞磺酰衍生物(19)。所希望的氟化，像路線C敘述的方法用氟化劑DAST處理亞磺酰衍生物，隨后用3-氯過氧苯甲酸氧化是較好的方法。這里所要的氯化是在堿如吡啶存在下用氯化劑磺酰氯處理較好。
在b步，5′-鹵亞磺酰衍生物(19)的5′-碳的鹵化，以便繼續(xù)提供5′，5′-二鹵一亞磺酰衍生物(22)。所要的X1和X2都是氯原子式(1)的化合物亞磺酰衍生物(18)，如在a步敘述的用2當量磺酰氯處理產(chǎn)生相應的5′，5′-二氯亞磺酰衍生物。若所要的式(1)的化合物X1和X2是不同的鹵素，用1當量適當鹵化劑處理亞磺酰衍生物(18)即可。分離5′-鹵-亞磺酰衍生物(19)，然后用1當量適當?shù)牟煌u化劑處理。
例如，所要的式(1)的化合物，X1和X2中的一個是氟原子，另一個是氯原子的亞磺酰衍生物(18)，用1當量氟化劑如DAST處理，再按上述方法氧化產(chǎn)生相應的5′-氟-亞磺酰衍生物。5′-氟-亞磺酰衍生物用1當量氯化劑如磺酰氯氯化產(chǎn)生相應的5′-氟-5′-氯-亞磺酰衍生物。例如，在二氯甲烷中吡啶存在下，5′-氟-亞磺酰衍生物(19)可與磺酰氯反應。
在c步，5′，5′-二鹵亞磺酰衍生物(22)的亞磺?；?，可用如在路線C，f步中敘述的消去，以產(chǎn)生適當保護的4′-乙烯基-二鹵衍生物。(23)。
在d步，適當保護的4′-乙烯-二鹵衍生物(23)的保護基可用路線C，g步敘述的方法除去，產(chǎn)生4′-乙烯-二鹵衍生物(24)。
當然，應理解X1和X2每一個是不同的鹵素，4′-乙烯-二鹵衍生物(24)將存在順和反式異構體混合物。這些異構體容易用已知常規(guī)技術和方法分離。
如路線C所敘述的，以下實例代表典型合成。這個實例僅應理解為舉例說明，無論如何沒有限制本發(fā)明范圍的意思。
實例5順-和反式-4′，5′-二去氫-5′-去氧-5′-氟-5′-氯-烏苷a步N2-乙?；?5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟-5′-〔4-甲氧苯基次硫?；碁踯瞻?.15ml(23.8mmol)二乙胺基硫三氟化物加入3.0gN2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-〔4-甲氧苯基次硫?；碁踯?5.96mmol)在15ml1，2-二氯乙烷中的溶液中。在45℃攪拌反應混合物2小時，冷卻并倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用200ml氯仿提取混合物。提取液經(jīng)MgSO4干燥，真空揮發(fā)掉溶劑。剩余物再溶于二氯甲烷，真空蒸去溶劑。剩余物溶于25ml二氯甲烷，在冰浴上冷卻。將0.97g85%3-氯過氧苯甲酸的溶液滴加入上述溶液中并攪拌2小時。反應混合物分配于200ml氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。經(jīng)MgSO4干燥有機層，將溶劑蒸發(fā)至干。剩余物在100g硅膠柱上層析，依次用環(huán)己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇洗脫得標題化合物。
b步N2-乙?；?5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟-5′-氯-5′-〔4-甲氧苯基次硫?；碁踯赵诘獨庀孪騈2-乙?；?5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟-5′-〔4-甲氧苯基次硫?；碁踯?0.89g，1.7mmol)在6.5ml干燥二氯甲烷中的溶液加0.32ml(4.0mmol)吡啶，在冰浴上冷卻。向該混合物加0.18ml(1.9mmol)的SO2Cl2(磺酰氯)并攪拌混合物20分鐘。真空除去溶劑得泡沫物。經(jīng)硅膠柱過濾產(chǎn)物，用二氯甲烷洗脫。隨后用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶4，v/v)洗脫。重復滲濾步驟得泡沫狀標題化合物。產(chǎn)物用二氯甲烷/環(huán)己烷研制得固體。
c步順和反式-N2-乙酰基-5′-去氧-4′，5′-二去氫-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟-5′-氯-烏苷將1.0gN2-乙?；?5′-去氧-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟-5′-氯-5′-〔4-甲氧苯基次硫?；碁踯赵?5ml二甘醇二甲醚和2.5g二異丙基乙胺的溶液回流24小時。用克氏蒸餾裝置在1mmHg柱除去溶劑。剩余物在50g硅膠柱層析，依次用環(huán)己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇洗脫，提供順和反式異構體混合的標題化合物。
d步順-和反式-5′-去氧-4′，5′-二去氫-5′-氟-5′-氯-烏苷把0.4g順-和反式-N2-乙?；?5′-去氧-4′，5′-二去氫-2′，3′-0-異亞丙基-5′-氟-5′-氯烏苷(1.0mmol)放入1.5ml乙醇中，冷至0℃在壓力管中用氮氣飽和。封管并在室溫保持過夜。揮發(fā)掉溶劑并用幾ml乙酸乙酯攪拌剩余物。過濾混合物，將濾餅溶于5ml三氟醋酸/水(4/1，v/v)中。混合物在室溫攪拌1小時并真空蒸發(fā)。在幾毫升乙酸乙酯中攪拌，過濾得順-和反式-異構體的標題化合物的混合物。在Dekker〔J.Al.Chem.Soc.87，4027-29(1965)〕對烏苷敘述的條件下，在Bio-RadRAGI-Ⅸ樹脂(OH-型)上分離異構體。
以下特定的化合物可按類似于例8敘述的步驟制備順-和反式-5′-去氧-4′，5′-二去氫-5′-氟-5′-氯-肌苷順-和反式-2′，5′-二去氧-4′，5′-二去氫-5′-氟-5′-氯肌苷順和反式-2′，5′-二去氧-4′，5′-二去氫-5′-氟-5′-氯鳥苷順-和反式-5′-去氧-4′，5′-二去氫-5′，5′-二氯肌苷順-和反式-2′，5′-二去氧-4′，5′-二去氫-5′，5′-二氯溶肌苷順-和反式-5′-去氧-4′，5′-二去氫-5′，5′-二氯烏苷順-和反式-2′，5′-二去氧-4′，5′-二去氫-5′，5′-二氯烏苷本發(fā)明進一步提供治療患原蟲感染的病人的方法，這包括給這種病人抗原蟲治療有效量的式(1)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，通過提供抗原蟲藥物來治療受原蟲感染的患者。通過給患者服用治療有效量的抗原蟲式(Ⅰ)化合物可有效地治療患原蟲感染患者。相信，這種抗原蟲的效果產(chǎn)生于對嘌呤核苷水解酶的抑制，然而這應該理解為，本發(fā)明不限于任何可能發(fā)揮作用的提議機制。
術語“抗原蟲效果”表示控制原蟲生長繁殖有效，或者延長病人在無這種治療時預期的生存期。通過放慢、防礙、抑制或停止原蟲的生長或繁殖。因此術語“控制原蟲生長或繁殖”不是指原蟲的總消失。
這里習慣上，術語“病人”是指患有原蟲感染的溫血動物如哺乳動物。應當理解，人是包括在該術語意義范圍內(nèi)的。
許多原蟲是寄生的，對溫血動物如人引起原蟲感染。這些寄生原蟲可在病人或宿主動物的細胞內(nèi)或細胞外生活，并引起各種公認的疾病。例如，按下屬分類的原蟲可寄生并可感染溫血動物瘧原蟲屬(包括間日瘧原蟲，三日瘧原蟲，卵形瘧原蟲，鐮狀瘧原蟲，諾氏瘧原蟲，柏氏鼠瘧原蟲，文氏鼠瘧原蟲，夏氏鼠瘧原蟲，烏瘧原蟲，家屬瘧原蟲;
利什曼原蟲(包括杜氏利什曼蟲，熱帶利什曼蟲，巴西利什曼蟲墨西哥利什曼蟲);
巴貝氏蟲屬(該屬包括牛巴貝蟲，羅氏巴貝蟲和田鼠巴蟲);
錐蟲屬(該屬分為含糞的如克氏錐蟲和含唾液的如羅德西亞錐蟲，岡比亞錐蟲，布氏錐蟲，伊氏錐蟲，馬錐蟲，馬類性病錐蟲，剛果錐蟲和活動錐蟲);
弓形蟲屬(包括兔弓形蟲)
泰累爾梨漿蟲屬(該屬包括小泰氏梨漿蟲);
毛滴蟲屬(這類包括陰道毛滴蟲，牛毛滴蟲，雞毛滴蟲);
內(nèi)變形蟲屬(這類包括痢疾阿米巴，入侵阿米巴);
肺孢子蟲屬(這類包括卡氏肺囊蟲);
艾美球蟲屬(這類包括禽艾美球蟲，扁嘴艾美球蟲，巾普氏艾美球蟲);
賈第鞭毛蟲屬(這類包括蘭氏賈第鞭毛蟲)小囊孢子蟲屬已知所有上述原蟲皆可感染溫血動物，眾所周知這些原蟲引起一些特殊疾病，并且這些疾病容易用熟練的診斷技術確診，其中在最終應用式(1)化合物中，特別重要的是治患瘧疾的病人。瘧疾病由各種瘧原蟲對宿主人的感染所致，這些如間日瘧，卵形瘧原蟲瘧和鐮狀瘧原蟲瘧。非人宿主瘧疾可被各種瘧原蟲屬原蟲感染，其中如諾氏瘧原蟲，柏氏鼠瘧原蟲，文氏鼠瘧原蟲，夏氏鼠瘧原蟲，鳥瘧原蟲和家禽瘧原蟲。
另外，由原蟲感染人引起的其他特別重要的疾病包括錐蟲病(這由錐蟲屬原蟲感染宿主人引起的)，卡加斯病(這由克氏錐蟲對宿主人的感染引起的)，利什曼病(這由利什曼原蟲對宿主人的感染引起的疾病)、阿米巴病(這由內(nèi)阿米巴原蟲對宿主人的感染引起的疾病，弓形體病(這由弓形屬原蟲對宿主人的感染引起的疾病)，及由卡氏肺囊蟲對宿主人的機會性感染。
為有效的治療受以上疾病折磨的病人，可以任何劑型和給藥方式給式(1)的化合物，包括口服和非腸道給藥。要使抗原蟲治療有效量的化合物能被生物利用。例如，式(1)的化合物可以口服，局部用藥，皮下給藥，肌肉給藥，血管內(nèi)給藥，透皮給藥，鼻內(nèi)給藥，直腸給藥等等。一般口服給藥較好。技術熟練者可根據(jù)所選化合物的特性，受治病人的狀態(tài)，病程和其他相應環(huán)境因素容易選擇適當?shù)膭┬秃徒o藥方式。
這里所用的術語“抗原蟲治療有效量”是指式(1)的化合物抗原蟲作用有效的量?？乖x活療有效量，可由技術熟練的主治診斷學家應用已知的技術，觀察在類似的環(huán)境所得的結果而很容易的確定。在決定抗原蟲治療有效量時，診斷醫(yī)生應考慮許多因素，這包括(不受限制)哺乳動物的種類;大小，年令，和一般健康狀況;涉及的特殊疾病;病情的嚴重程度或牽涉面;個別病人的反應;所給的特定化合物;給藥方式;所給制劑的生物利用度特性;所選擇的劑量方案;同時使用的藥物;和其他相應因素。
抗原蟲治療有效量的式(1)的化合物用量從約0.1mg/1g體重/天至大約100mg/kg/天不等。大約1-20mg/kg/天的量較好。這些范圍對口服給有效量的藥有特別的反映，對非腸道給藥也是可行的范圍。
化合物可單獨給藥或與藥用載體或賦形劑合并形成藥物復方使用，配方中的比例及組成可根據(jù)所選擇化合物溶解度和化學性質(zhì)，所選的給藥途徑和標準藥物慣例來決定。本身有效的本發(fā)明的化合物也可做成劑型使用，為穩(wěn)定、結晶方便，增加溶解度等目的可用藥用酸加成鹽的劑型使用。
在另外一個具體問題上，本發(fā)明提供了藥物復方組成，這包括式(1)的可測試量的化合物與一種或多種惰性載體混合。這些組成是有用的，例如，做為測試標準，做為常規(guī)包裝，或做為藥物復方組成。用標準的化驗方法，已知的技術工藝對式(1)的化合物的試驗量是容易測定的。按重量計，式(1)的化合物可測量一般由約0.001%到約75%的組分不等。惰性載體可以是任何對式(1)的化合物不降解，無共價反應的物質(zhì)。這類適當?shù)亩栊暂d體是水;緩沖水溶液如一般在高壓液相層析中使用的;有機溶劑如乙腈，乙酸乙酯，己烷等;和給藥用載體或賦形劑?？赏ㄟ^將式(1)的化合物與惰性載體用熟知技術和工藝混合制備這些配方。
更詳細的說，本發(fā)明提供藥物配方，該配方含有抗原蟲治療有效量的式(1)的化合物與一種或多種藥用載體或賦形劑。
藥物配方用已知的方法和藥物工藝制備。載體或賦形劑可以是固體，半固體或液體物質(zhì)，這些都可做為活性成分的載體或介質(zhì)。適宜的載體或賦形劑在工藝上是已知的。藥物配方可采用口服，非腸道用藥，可以給病人片劑，膠囊，栓劑，溶液，懸浮液等。
本發(fā)明的化合物可以口服給藥，例如，可與惰性稀釋劑或食用載體混合使用。這些可包括明膠膠囊或壓制的片劑。為口服給藥，化合物可與賦形劑混合用于形成片劑、錠劑、膠囊、配劑、懸浮劑、糖漿、水劑、咀嚼膠等。這些制劑至少應含4%的本發(fā)明的化合物，但活性成分可隨特定劑型而改變，以重量計在大約4%-70%之間是方便的。本發(fā)明化合物在配方中的量應是使能得到適宜的劑量。根據(jù)本發(fā)明所制備的較好的配方和制劑，是使口服劑量單位劑型含5.0-300mg本發(fā)明的化合物。
片劑，丸劑，膠囊，錠劑等也可含一種或多種下述的輔助劑粘合劑如微晶纖維素，西黃蓍膠或明膠;賦形劑如淀劑或乳糖，崩解劑如藻酸，原膠，玉米淀粉等;潤滑劑如硬脂酸鎂，Sterotex;滑動劑如膠態(tài)二氧化硅;甜劑如蔗糖或糖精，也可加調(diào)味劑如薄荷，水楊酸甲酯或檸檬香料。在劑型是膠囊時，除加以上類型物質(zhì)外，也可含液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其他劑型可含另外物質(zhì)以改變劑型的物質(zhì)形式，例如，包衣。因此片劑或丸劑可以用糖蟲膠或其他腸溶衣片劑包衣。除本發(fā)明化合物外，糖漿還可含蔗糖(作為甜劑和某些防腐劑，染劑，色劑和香料)。在制備各種配方中使用的物質(zhì)應當是藥用純的，沒有毒性的。
為非腸道治療給藥的目的，本發(fā)明的化合物可摻入溶液或懸浮液。這些制劑按重量計應當至少含0.1%本發(fā)明的化合物，但也可在0.1到50%之間變動。本發(fā)明化合物在這種配方中的量對所含劑量是適宜的。根據(jù)本發(fā)明制備的較好的配方和制劑，對非腸道給藥單位劑量含5.0-100mg本發(fā)明的化合物。
溶液或懸浮液也包含有一或多種以下的輔助劑無菌稀釋劑如注射用水，生理鹽水，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶劑;抗菌劑如芐醇、尼泡金;抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑如乙二胺四乙酸;緩沖劑如醋酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽和為調(diào)整張力的輔助劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸道給藥制劑可封入安瓿，溶在生理鹽水中或復合劑玻璃或塑料小瓶中。
另外，本發(fā)明也提供抑制原蟲內(nèi)嘌呤核苷水解酶的方法，這包括用對嘌呤核苷水解酶有效量的式(1)的化合物與上述原蟲接觸。通過用對嘌呤核苷水解酶有效量的式(1)的化合物與原蟲接觸，原蟲的嘌呤核苷水解酶就受到抑制，于是就提供了抗原蟲的作用。原蟲與式(1)的化合物接觸是由存在于原蟲周圍介質(zhì)中的化合物產(chǎn)生的。在一定程度上，由于如上述給感染動物用藥物，所以在原蟲感染宿主動物的地方就使得化合物存在于周圍介質(zhì)中，細胞內(nèi)或細胞外。術語“嘌呤核苷水解酶有效抑制量”是指實質(zhì)上有效的抑制原蟲內(nèi)的嘌呤核苷水解酶的式(1)的化合物的量，因而提供了抗原蟲的作用。在周圍介質(zhì)中有效抑制嘌呤核苷水解酶所需式(1)的化合物的濃度一般由大約10nm(毫微摩爾)到大約uM(微摩爾)之間變化，由大約10nM到大約0.1uM較好。
為產(chǎn)生所需要的抗原蟲效果，用各種方法使式(1)的化合物與原蟲接觸。例如，式(1)的化合物的溶液直接放于原蟲周圍。然而較好的方法是把式(1)的化合物給受原蟲感染的宿主，這樣，化合物就被帶入宿主的循環(huán)系統(tǒng)，也就是放在與宿主內(nèi)的原蟲相接觸的地方。術語“宿主”是指受原蟲感染于其血液或任何其他組織的包括人的任何溫血動物。式(1)的化合物可以在方式給宿主以使生物利用達到有效量，例如局部、口服和非腸道給藥。
由于化合物具有具體應用與其結構有關，因此，在最終應用中，一些式(Ⅰ)化合物和其構型是優(yōu)選的。
對于取代基X1和X2的式(1)的化合物，X1是氟，X2是氫，及X1是氫X2是氟的那些化合物一般較好。對于有取代基A1的式(1)的化合物，其A1是氫的一般較好。對于有取代基A2的式(1)的化合物，其A2是羥基的較好。另外，式(1)的化合物，其Y1是CH基和Y2是氮的一般較好。
權利要求
1.下式的化合物
其中X1和X2每一個單獨是氮或鹵素，其條件是X1和X2中至少一個是鹵原子，A1和A2每一個單獨是氫，鹵素或羥基，其條件是A1是羥基A2則是氫，若A2是羥基，A1是氫，Y1是氮，CH基，CCl基，CBr基，或CNH2基，Y2是氮或CH基，以及Z是氫，鹵素或NH2。
2.權利要求1的化合物，其中Y1是CH基。
3.權利要求2的化合物，其中Y2是NH基。
4.權利要求3的化合物，其中Y3是氮。
5.權利要求4的化合物，其中A1是氫，A2是羥基。
6.權利要求5的化合物，其中X1是鹵素，X2是氫。
7.權利要求5的化合物，其中X1是氫，X2是鹵素。
8.權利要求6的化合物，其中X1是氯。
9.權利要求7的化合物，其中X2是氯。
10.權利要求8或9的化合物，其中Z是氫。
11.權利要求8或9的化合物，其中Z是NHZ。
12.抑制原蟲中嘌呤核苷水解酶的方法，包括用對嘌呤核苷水解酶有效抑制量的權利要求1的化合物與原蟲接觸。
13.治療患原蟲感染病人的方法，其中包括給上述病人抗原蟲治療有效量的權利要求1的化合物。
14.根據(jù)權利要求13的方法其中包括的原蟲感染是由瘧原蟲，錐蟲，利什曼原蟲，毛滴蟲。巴貝蟲，弓形蟲，肺孢子蟲，泰累爾梨漿蟲感染的。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其中原蟲感染是由瘧原蟲感染的。
16.根據(jù)權利要求14的方法，其中原蟲感染是由錐蟲感染的。
17.根據(jù)權利要求14的方法，其中原蟲感染是由利什曼原蟲感染的。
18.根據(jù)權利要求14的方法，其中原蟲感染是毛滴蟲感染的。
19.根據(jù)權利要求14的方法，其中原蟲感染是巴貝原蟲感染的。
20.根據(jù)權利要求14的方法，其中原蟲感染是弓形原蟲感染的。
21.根據(jù)權利要求14的方法，其中原蟲感染是肺孢子蟲感染的。
22.根據(jù)權利要求14的方法，其中原蟲感染是泰累爾梨漿蟲感染的。
23.根據(jù)權利要求13的方法，其中病人是患阿米巴病，瘧疾，利什曼病，錐蟲病，弓形體病，或卡氏肺囊蟲感染的病人。
24.治療患卡加斯病的病人的方法，包括給該病人抗原蟲治療有效量的權利要求1的化合物。
25.治療患瘧病人的方法，包括給該病人抗原蟲治療有效量的權利要求1的化合物。
26.配方包括能測定量的權利要求1的化合物與一種或多種惰性載體混合。
27.藥物組成包括抗原蟲治療有效量的權利要求1的化合物與一種或多種藥用載體或賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的一些新化合物，該化合物用做 抗原蟲劑，XAYYZ是氫，鹵素或NH
文檔編號A61K31/706GK1050880SQ9010828
公開日1991年4月24日 申請日期1990年10月10日 優(yōu)先權日1989年10月11日
發(fā)明者艾薩·T·扎微, 詹母絲·雷·邁克咔思, 阿蘭·約·比塘笛, 露·結·包曼 申請人:默里爾多藥物公司