專利名稱：一種1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-1氫-1,2,4-三唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗真菌藥物氟康唑的中間體的制備方法，具體涉及一種制備1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的方法。

背景技術(shù)：
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑(結(jié)構(gòu)式見下面的式I，CAS No.[86386-76-7])是一種抗真菌藥氟康唑的關(guān)鍵中間體，氟康唑是最先由美國輝瑞公司上市的新一代抗真菌藥物，能夠高度選擇抑制真菌的細(xì)胞色素P-450，使菌細(xì)胞損失正常的甾醇，而14α-甲基甾醇則在菌細(xì)胞中蓄積，起抑菌作用。此外，氟康唑?yàn)樾滦腿蝾惪拐婢幬?，有廣譜抗真菌作用，能選擇性地抑制真菌的甾醇合成?？诜办o脈注射對人和各種動物真菌感染，如念珠菌感染(包括免疫正常或免疫受損的人和動物的全身性念珠菌病)、新生隱球菌感染(包括顱內(nèi)感染)、糖秕馬拉色菌、小孢子菌屬、毛癬菌屬、表皮癬菌屬、皮炎芽生菌、粗球孢子菌(包括顱內(nèi)感染)及夾膜組織胞漿菌、裴氏著色菌、卡氏枝孢等有效。研究顯示，氟康唑一次50mg，一日1次，連續(xù)服用28日，對男性血漿睪酮濃度或育齡婦女的血漿類固醇濃度無影響；氟康唑一次0.2～0.4g，一日1次，對健康男性志愿者的內(nèi)源性類固醇水平或促腎上腺皮質(zhì)激素效應(yīng)無顯著影響。藥物相互作用的研究顯示，服用單劑或多劑氟康唑50mg，對安替比林的代謝均無影響，因此，是安全的，得到了廣泛應(yīng)用。
目前，在氟康唑主要的合成方法中，對于中間體的合成，主要采用二甲亞砜和碘甲烷反應(yīng)，生成氧化劑氧化相應(yīng)的原料α-(2，4-二氟苯基)-2，4-二氟苯乙酮得到目標(biāo)中間體(英國專利公開號2099818，美國專利公開號4404216)，該方法的缺點(diǎn)是，要使用的碘甲烷，價(jià)格昂貴，毒性較大，有效利用的摩爾質(zhì)量小。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對已有技術(shù)存在的不足而提供一種反應(yīng)條件溫和且工藝、設(shè)備簡單且便于操作的、原料來源廣泛且無損環(huán)境的抗真菌藥氟康唑中間體1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法。
為達(dá)上述目的，我們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，最后采用了硫酸二甲酯和二甲基硫醚制得相應(yīng)的氧化劑，氧化原料α-(2，4-二氟苯基)-2，4-二氟苯乙酮得到目標(biāo)中間體，改進(jìn)后的方法具有原料便宜易得，反應(yīng)條件溫和，并且有效利用的摩爾質(zhì)量高，能大大降低制備目標(biāo)中間體的成本，從而使氟康唑的生產(chǎn)成本大幅降低，最大可以降低10％的成本。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下 一種以式(I)表示的抗真菌藥氟康唑中間體1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑(CAS No.[86386-76-7])依照下列步驟制得
A.氧化劑含硫鹽的制備在反應(yīng)器中加入硫酸二甲酯，二甲基硫醚和有機(jī)溶劑，攪拌，反應(yīng)溫度為30-80℃，反應(yīng)時(shí)間為2-7小時(shí)，得到式(II)表示的氧化劑含硫鹽；
B.1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備在反應(yīng)器中加入原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮，有機(jī)溶劑，相轉(zhuǎn)移催化劑，氧化劑含硫鹽(II)和濃度為10-50％的氫氧化鈉水溶液，攪拌反應(yīng)得到產(chǎn)物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑。
在本發(fā)明的A、B步驟所述的有機(jī)溶劑為丙酮，或乙腈或二氯甲烷，優(yōu)選為二氯甲烷。
在本發(fā)明的B步驟所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽，可以為四丁基溴化銨，或四丁基碘化銨，或芐基三乙基氯化銨，優(yōu)選為四丁基溴化銨。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之一、各步驟所用原料均可由市售渠道得到并且來源廣泛、充足且價(jià)格相對便宜。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之二、反應(yīng)條件相對溫和且工藝簡單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，避免了使用碘甲烷造成對成本高，毒性大等較大的弊端。

具體實(shí)施例方式 下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的 實(shí)施例1 A，氧化劑含硫鹽的制備 在裝有回流冷凝管、干燥管、恒亞滴液漏斗和磁力攪拌攪拌裝置的100ml三口瓶中加入硫酸二甲酯(19ml，0.2mol)、二氯甲烷(80ml)攪拌溶解后滴加二甲基硫醚(15ml，0.2mol)，冷水浴冷卻，滴加過程保持溫度不超過30度，滴加完畢幾分鐘后，反應(yīng)混合物變粘稠，產(chǎn)物氧化劑含硫鹽慢慢析出，繼續(xù)在30℃條件下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，將得到的白色晶體，過濾，用丙酮(每次10ml共3次，簡稱10ml×3)洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物氧化劑含硫鹽為白色晶體(28.2g)，收率75.0％，m.p.100-104℃。
B，1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備 在裝有回流冷凝管、干燥管和機(jī)械攪拌裝置的250ml三口瓶中加入原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮(22.3g，0.1mol)、二氯甲烷(100ml)和四丁基溴化銨(0.1g)，攪拌均勻后加入氧化劑含硫鹽(21.7g，0.115mol)和50％氫氧化鈉溶液(50ml)，加畢后反應(yīng)混合物升溫至50℃，繼續(xù)機(jī)械攪拌反應(yīng)24小時(shí)，TLC顯示原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮消失，反應(yīng)結(jié)束后加入水(300ml)，分液分出有機(jī)相，有機(jī)相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑粗品，用乙醇重結(jié)晶得到精品(19.4g)，收率81.9％。
實(shí)施例2 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的氧化劑含硫鹽的制備方法如下在裝有回流冷凝管、干燥管、恒亞滴液漏斗和磁力攪拌攪拌裝置的100ml三口瓶中加入硫酸二甲酯(19ml，0.2mol)、丙酮(80ml)攪拌溶解后滴加二甲基硫醚(15ml，0.2mol)，冷水浴冷卻，滴加過程保持溫度不超過30度，滴加完畢幾分鐘后，反應(yīng)混合物變粘稠，產(chǎn)物氧化劑含硫鹽慢慢析出，繼續(xù)在30℃條件下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，將得到的白色晶體過濾，用丙酮(10ml×3)洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物氧化劑含硫鹽為白色晶體(26.8g)，收率71.3％。
實(shí)施例3 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的氧化劑含硫鹽的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、干燥管、恒亞滴液漏斗和磁力攪拌攪拌裝置的100ml三口瓶中加入硫酸二甲酯(19ml，0.2mol)、二氯甲烷(80ml)攪拌溶解后滴加二甲基硫醚(15ml，0.2mol)，冷水浴冷卻，滴加過程保持溫度不超過30度，滴加完畢幾分鐘后，反應(yīng)混合物變粘稠，產(chǎn)物氧化劑含硫鹽慢慢析出，繼續(xù)在50℃條件下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，將得到的白色晶體過濾，用丙酮(10ml×3)洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物氧化劑含硫鹽為白色晶體(25.4g)，收率67.6％。
實(shí)施例4 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的氧化劑含硫鹽的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、干燥管、恒亞滴液漏斗和磁力攪拌攪拌裝置的100ml三口瓶中加入硫酸二甲酯(19ml，0.2mol)、二氯甲烷(80ml)攪拌溶解后滴加二甲基硫醚(15ml，0.2mol)，冷水浴冷卻，滴加過程保持溫度不超過30度，滴加完畢幾分鐘后，反應(yīng)混合物變粘稠，產(chǎn)物氧化劑含硫鹽慢慢析出，繼續(xù)在80℃條件下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，將得到的白色晶體過濾，用丙酮(10ml×3)洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物氧化劑含硫鹽為白色晶體(25.1g)，收率66.7％。
實(shí)施例5 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的氧化劑含硫鹽的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、干燥管、恒亞滴液漏斗和磁力攪拌攪拌裝置的100ml三口瓶中加入硫酸二甲酯(19ml，0.2mol)、二氯甲烷(80ml)攪拌溶解后滴加二甲基硫醚(15ml，0.2mol)，冷水浴冷卻，滴加過程保持溫度不超過30度，滴加完畢幾分鐘后，反應(yīng)混合物變粘稠，產(chǎn)物氧化劑含硫鹽慢慢析出，繼續(xù)在30℃條件下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，將得到的白色晶體過濾，用丙酮(10ml×3)洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物氧化劑含硫鹽為白色晶體(24.2g)，收率64.4％。
實(shí)施例6 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的氧化劑含硫鹽的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、干燥管、恒亞滴液漏斗和磁力攪拌攪拌裝置的100ml三口瓶中加入硫酸二甲酯(19ml，0.2mol)、二氯甲烷(80ml)攪拌溶解后滴加二甲基硫醚(15ml，0.2mol)，冷水浴冷卻，滴加過程保持溫度不超過30度，滴加完畢幾分鐘后，反應(yīng)混合物變粘稠，產(chǎn)物氧化劑含硫鹽慢慢析出，繼續(xù)在30℃條件下攪拌反應(yīng)7小時(shí)，將得到的白色晶體過濾，用丙酮(10ml×3)洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物氧化劑含硫鹽為白色晶體(28.4g)，收率75.5％。
實(shí)施例7 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、干燥管和機(jī)械攪拌裝置的250ml三口瓶中加入原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮(22.3g，0.1mol)、二氯甲烷(100ml)和芐基三乙基氯化銨(0.1g)，攪拌均勻后加入氧化劑含硫鹽(21.7g，0.115mol)和50％氫氧化鈉溶液(50ml)，加畢后反應(yīng)混合物升溫至50℃，繼續(xù)機(jī)械攪拌反應(yīng)24小時(shí)，TLC顯示原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮消失，反應(yīng)結(jié)束后加入水(300ml)，分液分出有機(jī)相，有機(jī)相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑粗品，用乙醇重結(jié)晶得到精品(18.9g)，收率79.7％。
實(shí)施例8 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、干燥管和機(jī)械攪拌裝置的250ml三口瓶中加入原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮(22.3g，0.1mol)、乙腈(100ml)和四丁基溴化銨(0.1g)，攪拌均勻后加入氧化劑含硫鹽(21.7g，0.115mol)和50％氫氧化鈉溶液(50ml)，加畢后反應(yīng)混合物升溫至50℃，繼續(xù)機(jī)械攪拌反應(yīng)24小時(shí)，TLC顯示原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮消失，反應(yīng)結(jié)束后加入水(300ml)，分液分出有機(jī)相，有機(jī)相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑粗品，用乙醇重結(jié)晶得到精品(18.4g)，收率77.6％。
實(shí)施例9 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法中除了氫氧化鈉溶液的濃度為10％以外，其余與實(shí)施例8相同。用乙醇重結(jié)晶得到精品(16.7g)，收率70.3％。
實(shí)施例10 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、干燥管和機(jī)械攪拌裝置的250ml三口瓶中加入原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮(22.3g，0.1mol)、乙腈(100ml)和四丁基溴化銨(0.1g)，攪拌均勻后加入氧化劑含硫鹽(21.7g，0.115mol)和10％氫氧化鈉溶液(50ml)，加畢后反應(yīng)混合物升溫至50℃，繼續(xù)機(jī)械攪拌反應(yīng)24小時(shí)，TLC顯示原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮消失，反應(yīng)結(jié)束后加入水(300ml)，分液分出有機(jī)相，有機(jī)相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑粗品，用乙醇重結(jié)晶得到精品(16.4g)，收率69.2％。
實(shí)施例11 其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、干燥管和機(jī)械攪拌裝置的250ml三口瓶中加入原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮(22.3g，0.1mol)、乙腈(100ml)和四丁基溴化銨(0.1g)，攪拌均勻后加入氧化劑含硫鹽(21.7g，0.115mol)和30％氫氧化鈉溶液(50ml)，加畢后反應(yīng)混合物升溫至50℃，繼續(xù)機(jī)械攪拌反應(yīng)24小時(shí)，TLC顯示原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮消失，反應(yīng)結(jié)束后加入水(300ml)，分液分出有機(jī)相，有機(jī)相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑粗品，用乙醇重結(jié)晶得到精品(17.8g)，收率75.1％。
以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非用來限定本發(fā)明的范圍，凡依本發(fā)明所做的均等變化與修飾，皆為本發(fā)明專利范圍所涵蓋。
權(quán)利要求
1.一種1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法，其特征在于以式(I)表示的1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑依照下列步驟制得
A.氧化劑含硫鹽的制備
在反應(yīng)器中加入硫酸二甲酯，二甲基硫醚和有機(jī)溶劑，攪拌，反應(yīng)溫度為30-80℃，反應(yīng)時(shí)間為2-7小時(shí)，得到式(II)表示的氧化劑含硫鹽；
B.1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備
在反應(yīng)器中加入原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮，有機(jī)溶劑，相轉(zhuǎn)移催化劑，氧化劑含硫鹽(II)和濃度為10-50％的氫氧化鈉水溶液，攪拌反應(yīng)得到產(chǎn)物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為丙酮、乙腈或二氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法，其特征在于B步驟所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨或芐基三乙基氯化銨。
全文摘要
一種1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑的制備方法，涉及一種抗真菌藥物氟康唑的中間體的制備方法，該方法分兩步進(jìn)行A.氧化劑含硫鹽的制備，將硫酸二甲酯，二甲基硫醚和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)器中，在30-80℃下攪拌反應(yīng)2-7小時(shí)，得到氧化劑含硫鹽；B.在反應(yīng)器中加入原料α-(2，4-二氟苯基)-β-1氫-1，2，4-三唑苯乙酮，有機(jī)溶劑，相轉(zhuǎn)移催化劑，A步的氧化劑含硫鹽和濃度為10-50％的氫氧化鈉水溶液，攪拌反應(yīng)得到產(chǎn)物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1氫-1，2，4-三唑。本發(fā)明所用原料均市售且來源廣泛、充足、價(jià)格便宜；該方法反應(yīng)條件溫和、工藝簡單、避免了使用碘甲烷造成對成本高、毒性大等弊端、且有效利用的摩爾質(zhì)量高，從而使本發(fā)明方法獲得的氟康唑中間體的生產(chǎn)成本大幅度降低。
文檔編號C07D405/00GK101168542SQ20071017172
公開日2008年4月30日 申請日期2007年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月4日
發(fā)明者蔣忠良, 輝 段, 影 徐, 杰 宗, 鑫 朱 申請人:同濟(jì)大學(xué)