專利名稱：一種銅配合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種銅配合物及其制備方法，以及該類配合物用于制備預(yù)防和治療癌 以及腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
銅是一種與血紅細胞、淋巴細胞及吞食細菌的嗜中性粒細胞的成熟過程有關(guān)的微 量元素，在血紅素和紅細胞的形成過程中，起著催化的作用，參與細胞的形成。銅元
素還參與人體10多種酶和生長激素、性激素、腦垂體激素等重要生命激素的活動，
也是人體各種酶的組成物和催化劑，另外銅還和骨骼的發(fā)育，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常代 謝有關(guān)。含銅的酶有酪氨酸酶、單胺氧化酶、超氧化酶、超氧化物歧化酶、血銅藍蛋 白等。銅對血紅蛋白的形成起活化作用，促進鐵的吸收和利用，在傳遞電子、彈性蛋 白的合成、結(jié)締組織的代謝、嘌呤代謝、磷脂及神經(jīng)組織形成方面有重要意義。
銅配合物因具有核酸酶活性引起了人們的極大興趣，其中Cu(phen)^+配合物不僅 可以抑制DNA和RNA多聚核酸酶的活性，在11202、 02等氧化劑存在的條件下，還 可以誘導(dǎo)DNA斷裂，表現(xiàn)出強烈的核酸酶功能。
銅特別是參與氧化代謝，通過抑制自由基形成而起到防癌作用。有關(guān)研究表明， 銅缺乏不僅使胃癌、鼻咽癌發(fā)病率上升，而且還與肝癌發(fā)病率有關(guān)。
早在1912年，德國就用一種由銅的氯化物和蛋黃素組成的混合物來治療患有面 部癌的病人，這一治療的成功說明銅化合物具有抗癌功能。1913年在利物浦大學(xué)進行 的研究工作說明通過向皮下和靜脈內(nèi)注射銅鹽和膠體銅可以軟化或消除移植在老鼠 體內(nèi)的癌瘤。1930年，在法國的研究工作表明通過注射膠體銅轉(zhuǎn)移并消除了腫瘤組
織。最近在美國進行的研究工作表明通過服用適量各種各樣銅的絡(luò)合物來治療實性
腫瘤會明顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，提高生存的機率。然而，迄今為止，尚未有銅配 合物作為抗癌藥物用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種銅配合物及其制備方法與應(yīng)用。
本發(fā)明所提供的銅配合物為二價銅與1,10-鄰菲羅啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲
酰胺的配合物，其分子結(jié)構(gòu)式為 [Cu(N03)2(Phen)(DMF)],
其中Cu為二價銅離子，Phen為1， 10-鄰菲羅啉，N0:i為硝酸根，DMF為N，N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明二價銅與1，10-鄰菲羅啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺的配合物的制備 方法，是將銅鹽與1， 10-鄰菲羅啉，硝酸根陰離子以及N，N-二甲基甲酰胺在溶劑中攪 拌反應(yīng)，得到所述配合物。
常用的，銅鹽選自無機銅鹽(如硝酸銅、氯化銅等)，和/或有機銅鹽(如乙酸銅)。 硝酸根選自硝酸鹽禾口/或稀硝酸。溶劑選自DMF、 DMSO、甲醇、丙酮、乙腈和水等有 機、無機溶劑以及其混合溶劑。
本發(fā)明發(fā)明人通過實驗證實，本發(fā)明銅配合物對于肺癌、肝癌和結(jié)腸腺癌等癌癥 的細胞具有很好的生長抑制作用，可以廣泛用于制備預(yù)防和治療這些癌癥的藥物，該 方面的應(yīng)用也屬于本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明銅配合物合成原料易得，成本低，產(chǎn)品以晶體形式析出，純度大，產(chǎn)率高； 而且，該配合物在自然狀態(tài)下能穩(wěn)定存在，并具有良好的水溶性和脂溶性；另外，本 發(fā)明配合物對于肺癌、肝癌、結(jié)腸腺癌等多種癌癥細胞均呈現(xiàn)出優(yōu)良的抑制作用，作 用譜廣，應(yīng)用范圍廣泛。


圖1為本發(fā)明實施例1所得配合物的紅外光譜圖2為本發(fā)明實施例1所得配合物的X-衍射單晶結(jié)構(gòu)圖。
具體實施例方式
本發(fā)明銅配合物的結(jié)構(gòu)式為 [Cu(N03)2(Phen)(DMF)]
其中Cu為二價銅離子，Phen為1, 10-鄰菲羅啉，N03為硝酸根，DMF為N，N-二甲基甲 酰胺。
制備方法為
將銅鹽、Phen (1， 10-鄰菲羅啉)、硝酸根陰離子以及DMF依次加入溶劑中， 不斷攪拌，反應(yīng)數(shù)小時后過濾，靜止或用乙醚擴散后靜止，幾天后即可獲得藍色塊狀 晶體。
其中，銅鹽選自無機銅鹽(如硝酸銅、氯化銅等)，和/或有機銅鹽(如乙酸銅)。
硝酸根選自硝酸鹽和/或稀硝酸。溶劑為DMF、 DMSO (二甲基亞砜)、甲醇、丙酮、 乙腈和水等有機、無機溶劑以及其混合溶劑。
實施例1、配合物的制備
將0.2g Cu(N03)2'3H20和0.15gPhen依次加入30mlDMF中，不斷攪拌。反應(yīng) 8小時后過濾，乙醚擴散，室溫下靜置，幾天后即可獲得藍色塊狀晶體，純度為99%。 元素分析計算值(實驗值)C 40.77(40.76); H 3.51 (3.50); N 15.86(15.88)。紅外
光譜與X-衍射單晶結(jié)構(gòu)圖分別如圖1和圖2所示。
實施例2、配合物的制備
將0.2g Cu(CH3COO)2 'H20、 0.2gNaNO3 0.15g Phen依次加入30ml DMF與10ml
甲醇的混合溶劑中，不斷攪拌。反應(yīng)8小時后過濾，乙醚擴散，室溫下靜置，幾天后 即可獲得藍色塊狀晶體，純度為99%。
元素分析計算值(實驗值)C 40.77(40.76); H 3.51 (3.50); N 15.86(15.88)，其紅
外光譜與X-衍射單晶結(jié)構(gòu)圖分別如圖1和圖2所示。
選用其他銅鹽(如硫酸銅、氯化銅、乙酸銅等)、硝酸根(如硝酸鹽、稀硝酸)、 DMF以及溶劑(甲醇、乙腈、DMSO等)均可以得到類似的藍色塊狀晶體——即本
發(fā)明銅配合物。
實施例3、細胞實驗
(1) 實驗組
選用對數(shù)生長期的貼壁腫瘤細胞(A-549 (肺癌)細胞，Bel-7402 (肝癌)細胞， HCT (結(jié)腸腺癌)細胞)，用胰酶消化后，用10X小牛血清的RPM11640培養(yǎng)液配成 5000個/mL的細胞懸液，接種在96孔培養(yǎng)板中，每孔接種100uL， 37°C， 5%C02 培養(yǎng)24h。
加實施例1所得樣品溶液10 u L (用DMSO溶解實施例1所得配合物晶體，然后 用生理鹽水稀釋至終濃度為5pg/mL)，每孔終體積為200uL，用1640培養(yǎng)液補足。 37°C， 5%(202培養(yǎng)3(1。
培養(yǎng)3d后棄上清液，每孔加入100pL新鮮配制的0.5mg/mLMTT (噻唑藍)的 無血清培養(yǎng)液，37。C繼續(xù)培養(yǎng)4h，小心棄上清，并加入200uL DMSO溶解MTT fonnazon沉淀，用微型超聲振蕩器混勻，在酶標儀上測定波長544nm處的光密度值。
(2) 空白組
實驗同于實驗組，但不加入實施例l所得樣品。 (3)對照組
用陽性對照藥5-F-尿嘧啶代替實驗組中的實施例l所得樣品，實驗同于實驗組。 按照如下公式計算腫瘤細胞生長抑制率
<formula>formula see original document page 6</formula> 結(jié)果表明，實施例1所得銅配合物對三種腫瘤細胞均具有良好的生長抑制作用， 分別為
對A-549 (肺癌)細胞生長抑制率為84.28%; 對Bel-7402 (肝癌)細胞生長抑制率為95.94%; 對HCT (結(jié)腸腺癌)細胞生長抑制率為90.62%。
這說明，本發(fā)明銅配合物能用于制備預(yù)防和治療癌癥的藥物，其作用效果與陽性 對照藥5-F-尿嘧啶相當。
權(quán)利要求
1、二價銅與1，10-鄰菲羅啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺的配合物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的配合物，其特征在于所述配合物的分子結(jié)構(gòu)式為 [Cu(N03)2(Phen)(DMF)]，其中，Cu為二價銅離子，Phen為1, 10-鄰菲羅啉，N0:,為硝酸根，DMF為N，N-二甲基甲酰胺。
3、 權(quán)利要求1所述配合物的制備方法，是將銅鹽與1， 10-鄰菲羅啉，硝酸根以及 N， N-二甲基甲酰胺在溶劑中攪拌反應(yīng)，得到所述配合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述銅鹽選自無機銅鹽和/或有機銅鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述無機銅鹽為硝酸銅、氯化銅、硫酸銅；所述有機銅鹽為乙酸銅。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于硝酸根選自硝酸鹽和/或稀硝酸。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述溶劑選自DMF、 DMSO、甲醇、 丙酮、乙腈、和水中的一種或幾種。
8、 權(quán)利要求1所述配合物在制備預(yù)防和治療癌和腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種銅配合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明所提供的銅配合物為二價銅與1，10-鄰菲羅啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺的配合物。本發(fā)明二價銅與1，10-菲羅啉的配合物的制備方法，是將銅鹽與1，10-鄰菲羅啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺在溶劑中攪拌反應(yīng)，得到所述配合物。本發(fā)明配合物合成原料易得，成本低，產(chǎn)品以晶體形式析出，純度大，產(chǎn)率高；而且，該配合物在自然狀態(tài)下能穩(wěn)定存在，并具有良好的水溶性和脂溶性；另外，本發(fā)明配合物對肺癌、肝癌、結(jié)腸腺癌等多種癌癥細胞均呈現(xiàn)出優(yōu)良的抑制作用，作用譜廣，應(yīng)用范圍廣泛。
文檔編號C07F1/08GK101190925SQ20071030428
公開日2008年6月4日 申請日期2007年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日
發(fā)明者碩 王, 魯曉明 申請人:首都師范大學(xué)