專利名稱：作為s1p受體激動(dòng)劑的苯基-環(huán)烷基和苯基-雜環(huán)衍生物的制作方法
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美國(guó)政府權(quán)利
本發(fā)明在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院頒發(fā)的第R01 GM067958號(hào)的資助下與美國(guó)政府的支持下進(jìn)行的。美國(guó)政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)是溶血磷脂介體，其通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞分化基因(EDG)受體家族的五個(gè)成員而誘發(fā)多種細(xì)胞反應(yīng)。EDG受體是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，且在刺激后，通過激活異源三聚G-蛋白α(Gα)亞基和β-γ(Gβγ)二聚物來傳送第二信使信號(hào)。最終，S1P驅(qū)使的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞存活、增加的細(xì)胞遷移以及經(jīng)常有絲分裂發(fā)生。靶向S1P受體的激動(dòng)劑的最新進(jìn)展已提供關(guān)于該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在生理學(xué)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用的理解。例如，免疫調(diào)節(jié)劑FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷1，3-二醇)在磷酸化后是5個(gè)S1P受體中4個(gè)的激動(dòng)劑，并顯示了增加S1P趨勢(shì)(tone)影響了淋巴細(xì)胞遷移(lymphocyte trafficking)。而且，S1P類型1受體(S1P1)拮抗劑導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮的滲漏，這顯示S1P可以涉及保持內(nèi)皮細(xì)胞屏障在一些組織床(tissue bed)中的完整性。
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)是溶血磷脂介體，其通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞分化基因(EDG)受體家族的五個(gè)成員而誘發(fā)多種細(xì)胞反應(yīng)。
已經(jīng)證實(shí)鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)誘導(dǎo)很多細(xì)胞過程(cellular process)，其包括導(dǎo)致血小板聚集、細(xì)胞增殖、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、腫瘤細(xì)胞侵襲、內(nèi)皮細(xì)胞趨化性和血管生成。因此，S1P受體是用于治療應(yīng)用例如創(chuàng)傷愈合和腫瘤生長(zhǎng)抑制的靶。
鞘氨醇-1-磷酸酯部分地通過一組命名為S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、和S1P5(以前為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6和EDG8)的G蛋白偶聯(lián)受體向細(xì)胞發(fā)信號(hào)。EDG受體是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，且在刺激后，通過激活異源三聚G-蛋白α(Gα)亞基和β-γ(Gβγ)二聚物來傳送第二信使信號(hào)。這些受體共用50-55％相同的氨基酸，并與三種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的溶血磷脂酸(LPA)的三種其他受體(LPA1、LPA2和LPA3(以前為EDG2、EDG4和EDG7))聚類。
當(dāng)配體與受體結(jié)合時(shí)，構(gòu)象轉(zhuǎn)換在G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)中被誘發(fā)，導(dǎo)致在締合的G-蛋白的α-亞基上GDP被GTP替代，隨后釋放G-蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。然后α-亞基從βγ-亞基解離，繼而每個(gè)亞基可以與效應(yīng)物蛋白質(zhì)締合，所述效應(yīng)物蛋白質(zhì)激活導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)的第二信使。最終，在G-蛋白上的GTP被水解為GDP，且G-蛋白的亞基相互重新締合，然后與所述受體締合。放大(amplification)在一般的GPCR途徑中起著主要的作用。一個(gè)配體與一個(gè)受體的結(jié)合導(dǎo)致很多G-蛋白的激活，每個(gè)能與很多導(dǎo)致放大的細(xì)胞反應(yīng)的效應(yīng)物蛋白質(zhì)締合。
S1P受體成為良好的藥物靶，因?yàn)閱蝹€(gè)受體是組織且反應(yīng)特異性的。S1P受體的組織特異性是期望的，因?yàn)閷?duì)一個(gè)受體有選擇性的激動(dòng)劑或拮抗劑的發(fā)展使細(xì)胞反應(yīng)局限于含有所述受體的組織，限制了不必要的副作用。S1P受體的反應(yīng)特異性也是重要的，因?yàn)槠湓试S開發(fā)能引發(fā)或抑制某些細(xì)胞反應(yīng)而不影響其他反應(yīng)的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，S1P受體的反應(yīng)特異性可以實(shí)現(xiàn)能引發(fā)血小板聚集而不影響細(xì)胞形態(tài)學(xué)的S1P模擬物。
鞘氨醇-1-磷酸酯作為鞘氨醇的代謝產(chǎn)物在其與鞘氨醇激酶的反應(yīng)中形成，且在存在高水平的鞘氨醇激酶且缺乏S1P裂解酶的血小板中儲(chǔ)存。S1P在血小板聚集期間釋放，在血清中蓄積，并且還在惡性的腹水中存在。通過被外磷酸水解酶(ectophosphohydrolase)、特別是鞘氨醇-1-磷酸酯磷酸水解酶水解，S1P的可逆的生物降解最有可能發(fā)生。S1P的不可逆的降解被S1P裂解酶催化，獲得乙醇胺磷酸酯和十六碳烯醛。
目前，需要為S1P受體激動(dòng)劑的有效和選擇性的試劑(agent)。也需要進(jìn)一步研究與S1P受體的激動(dòng)相關(guān)的生理過程的藥理學(xué)工具。


發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了鞘氨醇-1-磷酸酯類似物，其對(duì)一種或多種S1P受體是有效和選擇性的激動(dòng)劑，特別是S1P1受體類型。在另一個(gè)方面，所述化合物可以具有磷酸酯部分和抵抗水解的磷酸酯代用品，所述磷酸酯代用品如膦酸酯、α-取代的膦酸酯(特別是α-取代基是鹵素)和硫代磷酸酯(phosphothionate)。此外，本發(fā)明提供前體藥物，如含有伯醇的可以例如通過鞘胺醇激酶(尤其是鞘氨醇激酶2型(SPHK2))體外被激活或轉(zhuǎn)化(例如磷酸化)的化合物。
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供具有下式I或下式II的鞘氨醇-1-磷酸酯類似物

或
其中R4和R7獨(dú)立地是CH或CH2；R5是C、CH或N，R6是CH、CH2、O、S或NR3；R3是氫或(C1-C10)烷基；X是羥基(-OH)、磷酸酯(-OPO3H2)、膦酸酯(-CH2PO3H2)或α-取代的膦酸酯；R1是氫、鹵代(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，R2是具有下式III、IV、V或VI的基團(tuán)


或
其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地是O、S、C、CR19、CR20R21、C＝O、N或NR22；R19、R20和R21獨(dú)立的是氫、鹵素、(C1-C10)烷基、被鹵素、羥基取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或氰基；R22是氫或(C1-C10)烷基；且式III、IV、V或VI基團(tuán)的至少一個(gè)環(huán)包括雜原子(O、S或N)；Z2是(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、(C7-C16)烷芳基或(C7-C16)芳烷基；其中Z2的烷基是任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地是鹵素、(C1-C10)烷氧基或氰基；

表示一個(gè)或多個(gè)任選的雙鍵；Y2是鍵、-O-、或>C＝O；W1和W2是-CH2-，其中m是0、1、2或3；或W2是-(C＝O)(CH2)1-5-，其中m是1；n是0、1、2、3或4；i是0、1、2、3或4；且q是0、1、2或3。
所述R1的烷基可以任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地是芳基、(C1-C10)烷氧基或氰基。所述R2的任何烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地是氧代(＝O)、亞氨基(＝NRd)、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或C6-芳基、或其中所述R2烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以獨(dú)立地被非過氧化物的氧、硫或NRc替代；所述R3的烷基任選地被1個(gè)或2個(gè)羥基取代；且Rc和Rd獨(dú)立地是氫和(C1-C10)烷基。本發(fā)明包括式I或式II的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還提供了式I或式II的任何化合物的酯，例如磷酸酯或膦酸酯。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了具有式VII的，式I或式II的化合物的磷酸酯。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I或式II的化合物的前體藥物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了在醫(yī)學(xué)治療中使用的式I或式II的化合物。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了抑制腫瘤的血管生成的方法，所述方法包括將癌細(xì)胞與有效量的式I或式II的化合物接觸。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供通過改變淋巴細(xì)胞遷移調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)用于治療自身免疫性疾病或延長(zhǎng)同種移植物存活率的方法，所述方法包括對(duì)有相應(yīng)需要的受治療者施用有效量的式I或式II的至少一種化合物。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了預(yù)防、抑制或治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中所述方法包括對(duì)有相應(yīng)需要的受治療者施用有效量的式I、式II的至少一種化合物、或式I或式II的化合物與藥學(xué)上可接受的載體。疼痛本質(zhì)上可以是痛感的或神經(jīng)性的。神經(jīng)性疼痛特征在于慢性的特性、缺乏明顯的直接原因(如組織損傷)、痛覺過敏或異常性疼痛。痛覺過敏是對(duì)痛苦的刺激物反應(yīng)過度。異常性疼痛是對(duì)正常刺激物感覺為疼痛(例子包括衣服的觸覺、熱或冷空氣等)。神經(jīng)性疼痛可以是肢體(如手臂、或更經(jīng)常是腿)的神經(jīng)損傷的后遺癥。誘發(fā)事件可以包括創(chuàng)傷，例如機(jī)動(dòng)車輛事故或截肢(如幻肢痛)。神經(jīng)性疼痛可以由于藥物治療的副作用而發(fā)生，例如長(zhǎng)春新堿或紫杉醇(TaxolTM)，或可以作為疾病病理學(xué)的組成部分而發(fā)生，如1型或2型糖尿病、帶狀皰疹、HIV-1感染等。通常，神經(jīng)性疼痛不會(huì)對(duì)類阿片或非類固醇類抗炎藥物如阿司匹林作出反應(yīng)。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了血管插入術(shù)后修復(fù)血管損傷的方法，所述方法包括將受影響的血管的腔與有效量的式I或式II的化合物接觸。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明包括將留置支架(indwelling stent)以式I或式II的化合物包衣。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了使用S1P類似物預(yù)防和抑制血管損傷后的血管再狹窄的組合物和方法。例如，所述損傷可以是由于球囊血管成形術(shù)(balloon angioplasty)。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明包括治療受治療者以預(yù)防血管再狹窄的方法。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了使用鞘氨醇類似物(包括S1P前體藥物)預(yù)防哮喘發(fā)作的組合物和方法。在一個(gè)方面中，所述哮喘可以是由于過多產(chǎn)生半胱氨酰白細(xì)胞三烯。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明包括治療哮喘的方法。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了使用式I或式II的鞘氨醇類似物(包括S1P前體藥物)治療肥胖癥的組合物和方法。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了使用式I或式II的鞘氨醇類似物(包括S1P前體藥物)使血液脂質(zhì)組成正?；慕M合物和方法。在一個(gè)方面中，血液低密度脂蛋白(LDL或‘壞膽固醇’)水平可以被降低。在另一個(gè)方面中，血液甘油三酯水平可以通過施用有效量的具有式I或式II的化合物來降低。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了使用S1P類似物與S1P前體藥物預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化癥的組合物和方法。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了使用S1P類似物與S1P前體藥物治療腫瘤疾病的組合物和方法。在一個(gè)方面中，通過由于其抗血管生成的性質(zhì)而有效的具有式I或式II的S1P受體拮抗劑的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)所述治療。在另一個(gè)方面中，通過施用抑制多重底物脂質(zhì)激酶的式I或式II的鞘氨醇類似物，實(shí)現(xiàn)所述治療。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了使用S1P類似物與S1P前體藥物治療神經(jīng)退行性疾病的組合物和方法。在一個(gè)方面中，所述治療是用于阿爾茨海默型的老年性癡呆。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在醫(yī)學(xué)治療(例如，治療腫瘤疾病、治療神經(jīng)性疼痛、治療自身免疫性疾病、延長(zhǎng)同種移植物存活率)中使用的式I或式II的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I或式II的化合物制備用于抑制哺乳動(dòng)物物種(例如人類)的腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或腫瘤血管生成的藥物的用途。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I或式II的化合物制備用于治療哺乳動(dòng)物物種(例如人類)的自身免疫性疾病或延長(zhǎng)同種移植物存活率的藥物的用途。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I或式II的化合物制備用于治療哺乳動(dòng)物物種(例如人類)的神經(jīng)性疼痛的藥物的用途。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)式I或式II的化合物(例如S1P受體前體藥物)作為鞘氨醇1型或2型的底物的方法。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明包括以一定量的有效地結(jié)合受體的式I或式II的化合物，評(píng)價(jià)式I或式II的化合物體外或體內(nèi)結(jié)合至指定的所述受體部位的方法。包含結(jié)合指定S1P受體部位的配體的組織可以用于測(cè)量試驗(yàn)化合物對(duì)特異性受體亞型的選擇性，或可以用作通過將試劑與配體-受體絡(luò)合物接觸鑒定用于治療疾病的潛在的治療劑、以及測(cè)量配體的置換或結(jié)合所述試劑的程度的工具。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了本文公開的用于制備式I或式II的化合物的新型中間體和方法(process)，包括本文所述的通用的和特定的中間體以及合成方法。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了使用具有式I、式II、及其類似物或衍生物的化合物的合成方案和方法。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于制備式I或式II的化合物的類似物和衍生物的合成和改性方案以及使用這些類似物和衍生物的組合物和方法。
本發(fā)明的上述概述不是用來描述本發(fā)明每個(gè)公開的實(shí)施方案或每個(gè)實(shí)施。追求更加具體的說明書示例了說明性的實(shí)施方案。在貫穿本發(fā)明的一些地方中，通過實(shí)施例的列表提供指導(dǎo)，所述實(shí)施例可以在各種組合中使用。在每種情況下，所述引用的列表僅用作代表性的組，并不應(yīng)該解釋為排他的列表。
本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)在下述附圖中闡述。本發(fā)明的其他特征、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)從說明書和附圖、以及權(quán)利要求是顯而易見的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1-3示例了公開的化合物的合成。
發(fā)明詳述 下述縮寫在本文使用S1P，鞘氨醇-1-磷酸酯；S1P1-5S1P受體類型；GPCR，G-蛋白偶聯(lián)受體；SAR，構(gòu)效關(guān)系；EDG，內(nèi)皮細(xì)胞分化基因；EAE，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎；NOD，非肥胖性糖尿病；TNFα，腫瘤壞死因子α；HDL，高密度脂蛋白；和RT-PCR，逆轉(zhuǎn)錄酶多聚酶鏈反應(yīng)。
在說明和要求保護(hù)本發(fā)明時(shí)，除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)的術(shù)語具有由本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。盡管與在本文描述的那些類似或等同的任何方法和材料可以在本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中使用，但是在本文描述了優(yōu)選的方法和材料。下面列舉的基團(tuán)、取代基和范圍的具體和優(yōu)選的值僅用于示例；它們不排除基團(tuán)和取代基的其他定義的值或其他在定義范圍內(nèi)的值。
術(shù)語“一個(gè)”、“一種”、“所述”、“至少一個(gè)”和“一個(gè)或多個(gè)”可互換地使用。因而，例如，包括“一種”要素的組合物表示一種要素或多于一種要素。
術(shù)語“受體激動(dòng)劑”是模擬S1P對(duì)一個(gè)或多個(gè)其受體的作用但可以具有不同的效能或效力的化合物。
術(shù)語“受體拮抗劑”是經(jīng)常以完全可克服的和可逆(競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑)的方式1)缺乏內(nèi)在的激動(dòng)劑活性以及2)阻斷S1P受體的激動(dòng)劑(例如S1P)激活的化合物。
術(shù)語“受影響的細(xì)胞”是指患有疾病或病癥的受治療者的細(xì)胞，所述受影響的細(xì)胞相對(duì)于未患有疾病或病癥的受治療者具有改變的表型。
如果細(xì)胞或組織相對(duì)于未患有疾病或病癥的受治療者中相同細(xì)胞或組織具有改變的表型，則所述細(xì)胞或組織是受疾病或病癥“影響的”。
如果疾病或病癥的癥狀的嚴(yán)重性、患者經(jīng)歷此類癥狀的頻率或兩者被降低，則所述疾病或病癥被“緩解”。
化合物的“類似物”是例如在結(jié)構(gòu)上與另一個(gè)相似但并不必要是異構(gòu)體的化合物(例如，5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的類似物)。
術(shù)語“細(xì)胞”、“細(xì)胞系”、和“細(xì)胞培養(yǎng)物”可以可互換地使用。
“對(duì)照”細(xì)胞、組織、樣品或受治療者是與試驗(yàn)細(xì)胞、組織、樣品或受治療者相同類型的細(xì)胞、組織、樣品或受治療者。所述對(duì)照可以例如在與檢測(cè)試驗(yàn)細(xì)胞、組織、樣品或受治療者精確或接近相同的時(shí)間被檢測(cè)。所述對(duì)照還可以例如在與試驗(yàn)細(xì)胞、組織、樣品或受治療者被檢測(cè)的時(shí)間相隔遙遠(yuǎn)的時(shí)間被檢測(cè)，并且檢測(cè)所述對(duì)照的結(jié)果可以被記錄，以使所記錄的結(jié)果可以與通過檢測(cè)試驗(yàn)細(xì)胞、組織、樣品或受治療者獲得的結(jié)果相比較。所述對(duì)照還可以從另一種源和相似的源而不是所述試驗(yàn)組和試驗(yàn)受治療者獲得，其中所述試驗(yàn)樣品從疑似患有為其進(jìn)行試驗(yàn)的疾病和病癥的受治療者獲得。
“試驗(yàn)”細(xì)胞、組織、樣品或受治療者是待檢測(cè)或處理的細(xì)胞、組織、樣品或受治療者。
“病理指示性(pathoindicative)”細(xì)胞、組織或樣品是當(dāng)其存在時(shí)，則指示所述細(xì)胞、組織或樣品所處的動(dòng)物(或從其獲得組織的動(dòng)物)患有疾病或病癥。例如，在動(dòng)物的肺組織中存在一個(gè)或多個(gè)乳腺細(xì)胞則指示所述動(dòng)物患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
如果一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞存在于未患有疾病或病癥的動(dòng)物的組織中，組織“正常地包括”所述細(xì)胞。
詞語“檢測(cè)”及其語法的變體的使用意味著是指物質(zhì)的非定量測(cè)量，而詞語“確定”或“測(cè)量”及其語法的變體的使用意味著是指物質(zhì)的定量測(cè)量。術(shù)語“檢測(cè)”和“鑒定”在本文可互換地使用。
“可檢測(cè)的標(biāo)記物”或“報(bào)告分子”是允許在不含標(biāo)記物的類似化合物存在下特異性檢測(cè)包括所述標(biāo)記物的化合物的原子或分子?？蓹z測(cè)的標(biāo)記物或報(bào)告分子的例子包括，例如放射性同位素、抗原決定簇、酶、可用于雜交的核酸、發(fā)色團(tuán)、熒光團(tuán)、化學(xué)發(fā)光分子、光化學(xué)可檢測(cè)的分子和提供改變的熒光偏振或改變的光散射的分子。
“疾病”是其中動(dòng)物不能保持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)(homeostasis)的動(dòng)物健康狀態(tài)，并且其中如果所述疾病沒有得到改善，則所述動(dòng)物的健康將繼續(xù)變壞。
動(dòng)物的“病癥”是其中所述動(dòng)物能保持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)但其中所述動(dòng)物的健康狀態(tài)比缺乏病癥時(shí)更差的健康狀態(tài)。如果未治療，病癥不會(huì)必然地引起所述動(dòng)物的健康狀態(tài)的進(jìn)一步下降。
術(shù)語“有效量”表示足以產(chǎn)生所選的效應(yīng)的量。例如，S1P受體拮抗劑的有效量是使S1P受體的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性下降的量。
“功能”分子是顯示其特征性質(zhì)的形式的分子。例如，功能酶是顯示所述酶的特征催化活性的酶。
術(shù)語“抑制”是指公開的化合物減少或阻止所述的功能的能力。優(yōu)選地，抑制至少10％，更優(yōu)選至少25％，甚至更優(yōu)選至少50％，以及最優(yōu)選，功能被抑制至少75％。
術(shù)語“指導(dǎo)性材料”包括出版物、記錄、圖表、或任何其他表達(dá)的媒介，其可以用以傳達(dá)所述公開的化合物在實(shí)現(xiàn)緩解本文引用的各種疾病或病癥的試劑盒中的有效性。任選地，或可選地，指導(dǎo)性材料可以描述一種或多種緩解哺乳動(dòng)物的細(xì)胞或組織的疾病或病癥的方法。試劑盒的指導(dǎo)性材料可以例如被附于包括公開的活性化合物的容器或與包含經(jīng)鑒定化合物的容器一起裝載?？蛇x地，指導(dǎo)性材料可以與容器分開裝載，目的是所述指導(dǎo)性材料和化合物被接受者協(xié)作地使用。
術(shù)語“胃腸外”表示不通過消化道而是通過一些其他途徑，如皮下、肌內(nèi)、脊髓內(nèi)或靜脈內(nèi)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)載體，例如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水和乳劑(如油/水或水/油乳劑)及各種類型的潤(rùn)濕劑。該術(shù)語還包括由美國(guó)聯(lián)邦政府的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的或在美國(guó)藥典中列出的用于動(dòng)物(包括人類)的任何試劑。
術(shù)語“純化”及相似的術(shù)語是指分子或化合物以一種形式的分離，所述形式是基本不含(至少不含75％、優(yōu)選不含90％、最優(yōu)選至少不含95％)通常與天然環(huán)境中的所述分子或化合物結(jié)合的其他組分。該術(shù)語“純化”并不必然表示在所述方法期間實(shí)現(xiàn)具體分子的完全純化?！昂芗儭钡幕衔锸侵父哂?0％純度的化合物?！案叨燃兓钡幕衔锸侵父哂?5％純度的化合物。
“樣品”優(yōu)選是指來自受治療者的生物樣品，包括但不限于正常組織樣品、疾病組織樣品、活組織檢查樣品、血液、唾液、糞便、精液、眼淚和尿。樣品還可以是從包含目標(biāo)細(xì)胞、組織或液體的受治療者獲得的任何其他來源的材料。樣品還可以從細(xì)胞或組織培養(yǎng)物獲得。
術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)”是指用于比較的事項(xiàng)。例如，標(biāo)準(zhǔn)可以是已知的標(biāo)準(zhǔn)試劑或化合物，其被施用或加入至對(duì)照樣品并在測(cè)量試驗(yàn)樣品中的所述化合物時(shí)用于比較結(jié)果。標(biāo)準(zhǔn)還可以是指“內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)”，如以已知量加入至樣品的試劑或化合物，并且當(dāng)在測(cè)量目標(biāo)標(biāo)記物前樣品被加工或進(jìn)行純化或萃取程序時(shí)，用于測(cè)定如純化率或回收率等事項(xiàng)。
分析、診斷或治療的“受治療者”是動(dòng)物。此動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。
“治療性”治療是為了減少或消除受治療者表現(xiàn)的病變體征而施用至所述受治療者的治療。
化合物的“治療有效量”是足以對(duì)被施用所述化合物的受治療者提供有益效果的化合物的量。
術(shù)語“治療”包括預(yù)防特定的病癥或病狀、或緩解與特定病癥或病狀相關(guān)的癥狀、和/或預(yù)防或消除所述癥狀。
所述公開的化合物通常根據(jù)IUPAC或CAS命名系統(tǒng)命名。可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的縮寫(例如“Ph”為苯基，“Me”為甲基，“Et”為乙基，“h”為小時(shí)，“rt”為室溫以及“rac”為外消旋混合物)。
下面列舉的基團(tuán)、取代基及范圍的值僅用于示例；它們不排除基團(tuán)和取代基的其他定義的值或其他在定義范圍內(nèi)的值。所述公開的化合物包括具有本文所述的值、具體值、更具體值和優(yōu)選值的任何組合的式I或式II的化合物。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”包括溴、氯、氟和碘。術(shù)語“鹵代烷基”是指任何含有至少一個(gè)鹵素取代基的烷基，非限定性例子包括但不限于氯甲基、氟乙基或三氟甲基等。術(shù)語“(C1-C10)烷基”是指示具有1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基。非限定性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。術(shù)語“(C2-C6)烯基”是指具有2至6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的烯屬不飽和支鏈或直鏈基團(tuán)。通常，(C2-C6)烯基包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基、己烯基等。術(shù)語C2-C10炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基等。不是多重鍵合的所述烯基或炔基的碳原子被認(rèn)為是用于取代或替代的烷基碳原子。術(shù)語“(C1-C10)烷氧基”是指任何通過氧原子連接的烷基。(C1-C10)烷氧基的例子可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基等。術(shù)語“C3-C8環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
術(shù)語“任選地取代”是指0、1、2、3至4個(gè)取代基，其中獨(dú)立地選擇每個(gè)所述取代基。每個(gè)獨(dú)立選擇的取代基可以與其他取代基相同或不同。
術(shù)語“(C6-C10)芳基”是指含有一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)的單或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，包括但不限于苯基、芐基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。
術(shù)語“(C7-C16)芳烷基”或“(C7-C16)芳烷基”是指用含有一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)的單或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)(包括苯基、芐基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等)取代的任何烷基。芳烷基的非限定性例子包括芐基、苯乙基等。
術(shù)語“任選取代的芳基”包括含有0、1、2、3至4個(gè)取代基的芳基化合物，且取代的芳基包括具有1、2、3和4個(gè)取代基的芳基化合物，其中所述取代基包括如烷基、鹵素或氨基取代基的基團(tuán)。
術(shù)語“(C2-C10)雜環(huán)基”是指任選取代的包含一、二或三個(gè)雜原子(任選在每個(gè)環(huán))的單或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜原子是氧、硫或氮。
在本文所用的術(shù)語“(C4-C10)雜芳基”是指任選取代的包含一、二或三個(gè)雜原子(任選在每個(gè)環(huán))的單或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜原子是氧、硫或氮。雜芳基的非限定性例子包括呋喃基、噻吩基、吡啶基等。
術(shù)語“磷酸酯類似物”或“膦酸酯類似物”包括其中磷原子處于+5氧化態(tài)且一個(gè)或多個(gè)氧原子被非氧部分替代的磷酸酯和膦酸酯的類似物，包括例如，磷酸酯類似物硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯(phosphoroselenoate)、二硒代磷酸酯(phosphorodiselenoate)、phosphoroanilothioate、苯胺磷酸酯(phosphoranilidate)、氨基磷酸酯、硼烷基磷酸酯(boronophosphates)等，包括相關(guān)的抗衡離子，例如H、NH4、Na、K等，如果此類抗衡離子存在。
化合物的“衍生物”是指可以以一個(gè)或多個(gè)步驟從有類似結(jié)構(gòu)的另一個(gè)化合物產(chǎn)生的化學(xué)化合物，如氫被烷基、?；虬被娲?br> 術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)載體，如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、羥丙基β-環(huán)糊精(HO-丙基β環(huán)糊精)、水、乳劑(如油/水或水/油乳劑)和各種類型的潤(rùn)濕劑。該術(shù)語也包括任何由美國(guó)聯(lián)邦政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或在美國(guó)藥典中列出的用于動(dòng)物(包括人類)的試劑。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留了本公開的化合物的生物有效性和性質(zhì)并且不是在生物學(xué)上或其他方面不希望的鹽。在很多情況下，借助于氨基或羧基或類似基團(tuán)的存在，本公開的化合物能形成酸或堿鹽。
“有效量”表示足以產(chǎn)生所選的效果的量。例如，S1P受體激動(dòng)劑的有效量是減少S1P受體的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的量。
本公開的化合物可以包含分子中的一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心。根據(jù)本公開，不指定立體化學(xué)的任何結(jié)構(gòu)應(yīng)被理解為包括所述各種旋光異構(gòu)體及其外消旋混合物。
本公開的化合物可以以互變異構(gòu)的形式存在，并且本發(fā)明包括混合物和分離的單個(gè)互變異構(gòu)體。例如，下述的結(jié)構(gòu)

應(yīng)被理解為表示下面結(jié)構(gòu)的混合物

和
術(shù)語16:0、18:0、18:1、20:4或22:6烴是指支鏈或直鏈烷基或烯基，其中第一個(gè)整數(shù)表示基團(tuán)中碳的總數(shù)，而第二個(gè)整數(shù)表示基團(tuán)中雙鍵的數(shù)目。
“S1P調(diào)節(jié)劑”是指能在體內(nèi)或體外誘導(dǎo)可檢測(cè)的S1P受體活性變化的化合物或組合物(例如，通過給定的分析法如在實(shí)施例中描述和本領(lǐng)域已知的生物分析法測(cè)量的S1P活性增加或減少至少10％)。除非指明具體的亞型，“S1P受體”是指所有S1P受體亞型(例如，S1P受體S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，具有手性中心的本公開的化合物可以以旋光體和外消旋體存在和被分離。應(yīng)理解，本公開的化合物包括所述化合物的任何外消旋體、旋光體或立體異構(gòu)體，及其混合物，其具有本文描述的有用的性質(zhì)，如S，R；S，S；R，R；或R，S非對(duì)映異構(gòu)體。如何制備此旋光體(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋體、從旋光性起始材料合成、通過手性合成、或使用手性固定相色譜分離)和如何使用本文描述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)或使用本領(lǐng)域眾所周知的其他類似試驗(yàn)來確定S1P激動(dòng)劑活性在本領(lǐng)域中是眾所周知的。
S1P受體激動(dòng)劑前體藥物(優(yōu)選S1P1受體類型選擇性激動(dòng)劑)的潛在用途包括但不限于改變淋巴細(xì)胞遷移，來作為治療自身免疫性病理學(xué)如葡萄膜炎、I型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病和更特定的多發(fā)性硬化癥的方法。多發(fā)性硬化癥的“治療”包括所述疾病的各種形式，其包括復(fù)發(fā)緩解型、慢性進(jìn)行型等，并且S1P受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或與其他緩解及預(yù)防所述疾病的體征和癥狀的試劑結(jié)合使用。
此外，本公開的化合物可以用于改變淋巴細(xì)胞遷移，來作為延長(zhǎng)同種移植物存活率的方法例如實(shí)體器官移植、治療移植物抗宿主病、骨髓移植等。
此外，本公開的化合物可以用于抑制自分泌運(yùn)動(dòng)因子(autotaxin)。已證實(shí)自分泌運(yùn)動(dòng)因子(一種血漿磷酸二酯酶)經(jīng)受最終產(chǎn)物抑制。自分泌運(yùn)動(dòng)因子水解幾種底物來獲得溶血磷脂酸和鞘氨醇1-磷酸酯，并且已涉及癌癥進(jìn)展和血管生成。因此，本公開的化合物的S1P受體激動(dòng)劑前體藥物可以用于抑制自分泌運(yùn)動(dòng)因子。該活性可以與在S1P受體的激動(dòng)作用組合，或可以與此作用無關(guān)。
此外，公開的化合物可以用于抑制S1P裂解酶。S1P裂解酶是不可逆地降解S1P的細(xì)胞內(nèi)酶。抑制S1P裂解酶則中斷了淋巴細(xì)胞遷移和伴隨的淋巴細(xì)胞減少癥。因而，S1P裂解酶抑制劑可以用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能。因此，本公開的化合物可以用于抑制S1P裂解酶。該抑制作用可以與S1P受體活性一致，或與在任何S1P受體的活性無關(guān)。
此外，公開的化合物可以用作大麻素CB1受體的拮抗劑。CB1拮抗作用與體重的減少和血液脂質(zhì)特征的改善相關(guān)。所述CB1拮抗作用可以與S1P受體活性一致，或與在任何S1P受體的活性無關(guān)。
此外，公開的化合物可以用于IVA組細(xì)胞溶質(zhì)PLA2(cPLA2)的抑制。CPLA2催化花生酸的釋放(例如花生四烯酸)。所述花生酸轉(zhuǎn)化為促炎性類花生酸如前列腺素和白細(xì)胞三烯。因此，公開的化合物可以用作抗炎癥藥。該抑制作用可以與S1P受體活性一致，或與在任何S1P受體的活性無關(guān)。
此外，公開的化合物可以用于抑制多重底物脂質(zhì)激酶(MuLK)。MuLK在很多人類腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，因而其抑制作用可能減慢腫瘤的生長(zhǎng)或擴(kuò)散。
多發(fā)性硬化癥的“治療”包括所述疾病的各種形式，其包括復(fù)發(fā)緩解型、慢性進(jìn)行型等，且S1P受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或與其他緩解及預(yù)防所述疾病的體征和癥狀的試劑結(jié)合使用。
本發(fā)明還包括含有式I或式II的化合物的藥物組合物。尤其是，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)上可接受的載體、填充劑、增溶劑和穩(wěn)定劑將此化合物配制成藥物組合物。例如，包含本文所述的式I或式II的化合物、或其類似物、衍生物或變體的藥物組合物用于對(duì)受治療者施用適當(dāng)?shù)幕衔铩?br> 式I或式II的化合物用于治療疾病或病癥，包括對(duì)有相應(yīng)需要的受治療者施用治療上可接受的量的式I或式II的化合物、或包含治療有效量的式I或式II的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本公開的化合物和方法涉及鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)類似物，所述類似物具有作為對(duì)一種或多種S1P受體、特別是S1P1、S1P4和S1P5受體類型的受體激動(dòng)劑的活性。本公開的化合物和方法包括具有磷酸酯部分的化合物和具有抗水解的磷酸酯代用品的化合物，所述磷酸酯代用品如膦酸酯、α-取代的膦酸酯(特別是其中α取代基是鹵素)和硫代磷酸酯。
下面列舉的基團(tuán)、取代基及范圍的值僅用于示例；它們不排除基團(tuán)和取代基的其他定義的值或其他在定義范圍內(nèi)的值。
優(yōu)選n的值是0、1、2或3。
優(yōu)選R6的值是CH、CH2、O、N或NH。
優(yōu)選R4、R5、R6和R7的值是CH或CH2。
優(yōu)選低級(jí)烷基的值是甲基、乙基或丙基。
優(yōu)選鹵素的值是氟或氯。
優(yōu)選X的值是羥基或OPO3H2。
α-取代的磷酸酯包括-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2、-C＝OPO3H2或硫代磷酸酯(OPO2SH2)。
優(yōu)選R的值是氫。
優(yōu)選包含雙鍵的環(huán)基包括

或
優(yōu)選本發(fā)明的化合物具有位于R2的鄰位或間位的R1基團(tuán)。
其他優(yōu)選的化合物具有位于環(huán)基的對(duì)位的R2基團(tuán)(如1，4)。
本化合物的酯的非限定性例子包括其中X基團(tuán)是下述基團(tuán)的化合物
其中Y是O、CH2、CHOH、CHF、CF2或

且R20和R11是烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、


或
其中R22是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或任選取代的芳基。優(yōu)選R20和R21基團(tuán)是烷氧基，

和
優(yōu)選式I的化合物包括

或
其他優(yōu)選的式I的化合物包括


和
其他式I的化合物在下面表1中示例。
表1

或
A B

不受限于任何具體的理論，希望本文所述的化合物是前體藥物，例如由伯醇的磷酸化激活以形成單磷酸化的類似物。此外，希望所述活性藥物是1型S1P受體的激動(dòng)劑。
在式I的化合物足夠堿性或酸性以形成穩(wěn)定的非毒性酸鹽或堿鹽的情況下，以藥學(xué)上可接受的鹽的形式制備和施用所述化合物可能是適當(dāng)?shù)?。藥學(xué)上可接受的鹽的例子是與形成生理學(xué)上可接受的陰離子的酸生成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽(tartarate)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、和α-甘油磷酸鹽。還可以形成無機(jī)鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)步驟來獲得，例如通過將足夠堿性的化合物(如胺)與適合的酸的反應(yīng)可以提供生理上可接受的陰離子。還可以制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以從無機(jī)堿和有機(jī)堿制備。從無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。從有機(jī)堿獲得的鹽包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代的環(huán)烯基胺、二取代的環(huán)烯基胺、三取代的環(huán)烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺(其中所述胺的至少兩個(gè)取代基是不同的并且是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)等)。還包括其中兩個(gè)或三個(gè)取代基與氨基氮一起形成雜環(huán)或雜芳基的胺。胺的非限定性例子包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨基丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、1，2-乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。還應(yīng)理解，其他羧酸衍生物是有用的，例如羧酸酰胺，包括碳酰胺、低級(jí)烷基碳酰胺、二烷基碳酰胺等。
式I的化合物可以被配制成藥物組合物，且以多種適合于所選的施用途徑的形式被施用至哺乳動(dòng)物(如人類患者)，例如口服或胃腸外，通過靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，局部或皮下途徑。
因此，本化合物可以與藥學(xué)上可接受的媒介物(如惰性的稀釋劑或可同化的可食用的載體)組合被全身施用，例如口服。它們可以被封裝在硬或軟殼明膠膠囊，可以被壓制成片劑，或可以直接與患者飲食的食物摻合。對(duì)于口服治療施用，所述活性化合物可以與一種或多種賦形劑組合，并以可攝取的片劑、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙(wafer)等形式使用。此組合物和制劑應(yīng)包含至少約0.1％活性化合物。當(dāng)然，所述組合物和制劑的百分比可以是不同的，且可以適宜地是在給定的單位劑型的重量的約2％至約60％之間。在此治療有用的組合物中活性化合物的量是以使獲得有效劑量水平的量。
所述片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可以包含下述粘合劑如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸氫鈣，崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜、或調(diào)味劑如薄荷、冬青油、櫻桃香料可以被添加。當(dāng)單位劑型是膠囊時(shí)，則它可以包含除上述類型的材料之外的液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其他的材料可以以包衣存在，或另外地調(diào)整所述固體單位劑量的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用明膠、蠟、蟲膠和糖等來包衣。糖漿和酏劑可以包含活性化合物、作為調(diào)味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和如櫻桃或桔子香料的調(diào)味劑。當(dāng)然，在制備任何單位劑型中使用的任何材料應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的且以使用的量基本上是無毒的。此外，所述活性化合物可以被摻合至持續(xù)釋放制劑和裝置。
活性化合物還可以通過輸注或注射被靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用。所述活性化合物或其鹽的溶液可以在水中任選地與無毒的表面活性劑混合來制備。懸浮劑還可以在甘油、液體聚乙二醇、三醋精及其混合物和油中制備。在普通的貯存和使用條件下，這些制劑包含預(yù)防微生物生長(zhǎng)的防腐劑。
示例性的用于注射或輸注的藥物劑型可以包括無菌的水溶液或分散體或無菌的粉末，其包含適合于無菌可注射的或可輸注的溶液或分散體、任選地包封于脂質(zhì)體中的臨時(shí)制劑的活性成分。在所有情況中，在制備和貯存條件下最終的劑型應(yīng)該是無菌的、流體的和穩(wěn)定的。初期的液體或媒介物可以是溶劑或液體分散體介質(zhì)，其包括水、乙醇或多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯及其混合物。合適的流動(dòng)性可以例如通過脂質(zhì)體的形成、通過在分散體的情況下保持所需的粒度或使用表面活性劑來保持。微生物的預(yù)防作用可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑例如尼泊金類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等而產(chǎn)生。在很多例子中，優(yōu)選包括等滲劑(isotonic agent)，例如糖、緩沖劑或氯化鈉?？勺⑸涞慕M合物的延長(zhǎng)吸收可以通過在延遲吸收的試劑組合物(例如單硬脂酸鋁和明膠)中的使用而產(chǎn)生。
通過將活性化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲幸员匦璧牧颗c各種其他上文列舉的成分(如必需)摻合、然后過濾滅菌，制備無菌的可注射的溶液。在用于制備無菌可注射的溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，這得到活性成分加上任何其他在之前無菌過濾的溶液中存在的所需的成分的粉末。
對(duì)于局部施用，例如當(dāng)它們是液體時(shí)，本化合物可以以純化的形式應(yīng)用。然而，通常希望以與皮膚病學(xué)上可接受的載體組合的組合物或制劑的形式(可以是固體或液體)施用它們至皮膚。
示例性的固體載體包括細(xì)分的固體，如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。有用的液體載體包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本化合物可以任選地借助于無毒的表面活性劑以有效的濃度溶解或分散?？梢蕴砑幼魟┤缦懔虾推渌目刮⑸飫┮詢?yōu)化給定的用途的性質(zhì)。所得的液體組合物可以由吸收墊(pad)應(yīng)用、用于浸漬繃帶和其他敷料、或使用泵類型或氣溶膠噴霧器在受影響的區(qū)域上噴霧。
增稠劑如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、改性纖維素和改性礦物材料還可以與液體載體使用，以形成直接應(yīng)用至使用者的皮膚的可分散的糊劑、凝膠、軟膏、肥皂等。
可以使用遞送式I的化合物至皮膚的有用的皮膚病學(xué)組合物的例子是本領(lǐng)域已知的；例如，參見Jacquet等(美國(guó)專利第4,608,392號(hào))、Geria(美國(guó)專利第4,992,478號(hào))、Smith等(美國(guó)專利第4,559,157號(hào))和Wortzman(美國(guó)專利第4,820,508號(hào))。
式I的化合物的有用的劑量可以通過比較其體外活性和動(dòng)物模型中的體內(nèi)活性來檢測(cè)。用在小鼠和其他動(dòng)物中的有效劑量對(duì)人類的外推(extrapolation)的方法是本領(lǐng)域已知的；例如參見美國(guó)專利第4,938,949號(hào)。
通常，式I的化合物在液體組合物(洗劑)中的濃度為從約0.1至約25重量百分比，優(yōu)選從約0.5-10重量百分比。在半固體和固體組合物(如凝膠和粉末)中的濃度基于組合物的總重為約0.1-5wt％，優(yōu)選約0.5-25重量百分比。
所述化合物或其活性鹽或衍生物在治療中使用必需的量不僅隨所選的具體鹽、而且隨施用的途徑、所治療病癥的性質(zhì)和患者的年齡與情況而改變，并且最終在于巡視醫(yī)生或臨床醫(yī)生的判斷。但是，通常來說，劑量是在每天約0.1至約10mg/kg體重的范圍內(nèi)。
所述化合物適宜以單位劑型施用；例如每單位劑型包含5至1000mg、適宜10至750mg、最適宜50至500mg的活性成分。
理想地，應(yīng)該施用從約1.0至約1000納摩爾、優(yōu)選約10至500納摩爾、最優(yōu)選約25至200納摩爾的所述活性成分以實(shí)現(xiàn)活性化合物的峰血漿濃度。這可以實(shí)現(xiàn)，例如通過靜脈內(nèi)注射活性成分的0.05至5％溶液(任選地在鹽水中)或口服施用包含約1-100mg的活性化合物的大丸劑?？梢酝ㄟ^提供約0.01-5.0mg/kg/小時(shí)活性成分的連續(xù)輸注或通過包含約0.4-15mg/kg活性成分的間隔輸注，來保持期望的血液濃度。
期望的劑量可以適宜地以單劑量存在或在適當(dāng)?shù)拈g隔以分開的劑量施用，例如每天兩次、三次、四次或更多次亞劑量。所述亞劑量本身可以進(jìn)一步分開，例如分開至許多次分離的間隔寬松的施用；如從吸入器多次吸入或通過應(yīng)用很多次點(diǎn)滴至眼睛。
本公開方法包括試劑盒，其包含式I的抑制劑化合物和描述將所述抑制劑化合物或包含所述抑制劑化合物的組合物施用至細(xì)胞或受治療者的指導(dǎo)性材料。應(yīng)理解，這包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他的試劑盒實(shí)施方案，如包含在將該化合物或組合物施用至細(xì)胞或受治療者前、溶解或懸浮該抑制劑化合物或組合物的(優(yōu)選無菌的)溶劑的試劑盒。優(yōu)選，所述受治療者是人。
根據(jù)在上文所述或在下面實(shí)施例中所討論的公開化合物和方法，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)的化學(xué)、細(xì)胞、組織化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)和體內(nèi)技術(shù)。在文獻(xiàn)中完全地解釋這些技術(shù)。
如沒有進(jìn)一步的描述，應(yīng)認(rèn)為，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以使用前述的說明和下述示例性的實(shí)施例，制備和利用本公開化合物。
制備式I的化合物和制備用于治療式I的化合物的中間體的方法以更多的實(shí)施方案提供。用于制備式I的化合物的中間體也以更多的實(shí)施方案提供。該方法以更多的實(shí)施方案提供，并在路線中示例，其中通用基團(tuán)的含義按上文給定，除非另有限定。
現(xiàn)在參考下述的實(shí)施例和實(shí)施方案描述本發(fā)明。如沒有進(jìn)一步說明，應(yīng)認(rèn)為，一個(gè)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以使用前述的說明和下述示例性的實(shí)施例，制備和利用本公開化合物。因而，這些操作的實(shí)施例僅出于示例的目的而提供，并特別指出優(yōu)選的實(shí)施方案，且不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本公開物的剩余部分。因此，該實(shí)施例應(yīng)被解釋為包括由于本說明書的教導(dǎo)而變得明顯的任何和所有變化。
在表1中上文提出的公開化合物可以通過在路線1(圖1)和路線2(圖2)中說明的途徑來合成。在路線1中，合成的關(guān)鍵步驟涉及4-氰基苯基硼酸，1與環(huán)戊酮，2的初始偶合與隨后轉(zhuǎn)化以化合物C顯示的化合物A的腈?；衔顲可以轉(zhuǎn)化成化合物VIII。
以類似的方式，可以制備XI的環(huán)戊酮中間體。此順序的變化可以產(chǎn)生XII和XIII的前體。使用從對(duì)上文所述的合成方案的改進(jìn)獲得的苯酚，可以合成適當(dāng)?shù)腎X和X的中間體環(huán)戊酮化合物。
在路線2中關(guān)鍵的步驟涉及使用4-叔丁基二甲基硅氧基苯基(tertbutyldimethyylsilyloxyphenyl)硼酸制備酚式環(huán)戊酮。在生成期望的環(huán)戊酮中間體后，羰基官能度被加工成下面所述的1-氨基-1-羥甲基單位。
實(shí)施例 實(shí)施例13-(4′-氰基苯基)環(huán)戊酮(化合物A). 在氮?dú)庀聦⒁宜徕Z(II)(0.23g，0.1當(dāng)量)和氯化銻(III)(0.23g，0.1當(dāng)量)加至80mL含有2-環(huán)戊-1-酮，2(0.82g，10mmol)、乙酸鈉(1.6g，20mmol)和4-氰基苯基硼酸，1(1.46g，10mmol)的乙酸溶液。在25℃下攪拌24小時(shí)后，濾除黑色沉淀，濾液用250mL鹽水稀釋，然后用50mL二氯甲烷萃取兩次。用飽和碳酸氫鹽溶液攪拌有機(jī)層30分鐘，然后用鹽水洗滌，MgSO4干燥。去除溶劑并色譜分析，提供化合物A。
實(shí)施例23-(4′-羥基苯基)環(huán)戊酮. 在氮?dú)庀聦⒁宜徕Z(II)(0.23g，0.1當(dāng)量)和氯化銻(III)(023g，0.1當(dāng)量)80mL含有2-環(huán)戊-1-酮，2(0.82g，10mmol)、乙酸鈉(1.6g，20mmol)和4-叔丁基二甲基硅氧基苯基硼酸，4(2.54g，10mmol)的乙酸溶液。在25℃下攪拌24小時(shí)后，濾除黑色沉淀，濾液用250mL鹽水稀釋，然后用50mL二氯甲烷萃取兩次。用飽和碳酸氫鹽溶液攪拌有機(jī)層30分鐘，然后用鹽水洗滌，MgSO4干燥。去除溶劑并色譜分析，提供3-(4′-羥基苯基)環(huán)戊酮。
實(shí)施例33-(4′-醛肟基苯基(Aldoximinophenyl))環(huán)戊酮(化合物B). 將化合物A(1.0mmol)溶解于95％乙醇(1.5mL)中。加入三乙胺(2.3mmol)和鹽酸羥胺(2.2mmol)，然后將所述反應(yīng)混合物加熱至約75℃，保溫3小時(shí)?？梢酝ㄟ^TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。通常，約3小時(shí)后，沒有起始腈殘留，將溶液濃縮至漿，并從水或有機(jī)溶劑。過濾固體，用冷水洗滌，并真空干燥，提供粗產(chǎn)物，其可以不作進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
實(shí)施例43-{4-[5-(4-異丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-環(huán)戊酮(化合物C). 將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷(PyBOP)(0.150mmol)和二異丙基乙胺(0.150mmol)加至4-異丁基苯甲酸，3(0.150mmol)在干燥的二氯甲烷(4mL)中的溶液，然后再加入醛肟基苯基衍生物(化合物B)(0150mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)12-16小時(shí)。混合物用二乙醚(15mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2X5mL)、鹽水(5mL)洗滌，并真空濃縮。通過柱色譜法純化目標(biāo)化合物。
實(shí)施例53-(4′-取代的苯基)環(huán)戊酮中間體至化合物VIII-XIII的轉(zhuǎn)化. 通過在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/088944A1第37-39頁(yè)中所述的3步操作，按路線1描述的順序合成的環(huán)戊酮中間體可以轉(zhuǎn)化至1-氨基-1-羥甲基-3-(4′-取代的苯基)環(huán)戊烷(化合物VIII-XIII)。圖3中化合物VIII的合成示例了此操作。通過類似的方法，可以轉(zhuǎn)化環(huán)戊酮前體至IX-XIII。
步驟11-氨基-3-(4′-取代的苯基)環(huán)戊烷腈(路線3化合物D). 將環(huán)戊酮中間體(11.8mmol)、氰化鈉(15g，23.5mmol)和氯化銨(1.25g，23.5mmol)加至20mL氫氧化銨水溶液。劇烈攪拌混合物過夜。完成后，反應(yīng)混合物用10mL二氯甲烷萃取兩次。硫酸鎂干燥有機(jī)萃取液，濃縮，提供氨基腈D。粗產(chǎn)物不作進(jìn)一步純化而用于下一步驟。(參見例如J.Med.Chem.，1986，29，1988-1995.) 以類似的方式，可以制備XI的環(huán)戊酮中間體。此順序的變化可以產(chǎn)生XII和XIII的前體。使用從對(duì)上文所述的合成方案的改進(jìn)獲得的苯酚，可以合成適當(dāng)?shù)腎X和X的中間體環(huán)戊酮化合物。
步驟21-氨基-3-(4′-取代的苯基)環(huán)戊烷羧酸(路線3化合物E). 將步驟1的粗產(chǎn)物(～11.2mmol)和50mL濃鹽酸加熱至約70℃，并在氬或氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。將所得的水溶液蒸發(fā)至干。加入10mL水，再干燥溶液。此過程重復(fù)兩次。用冷水和丙酮洗滌粗產(chǎn)物，提供化合物E。
步驟3[1-氨基-3-(4′-苯基)環(huán)戊基]甲醇(路線3化合物F). 將步驟2的產(chǎn)物(0.20mmol)和硼氫化鈉(27mg，0.6mmol)溶解于3mL四氫呋喃中。在溶液冷卻至約0℃后，逐滴添加溶解于1mL THF的51mg(0.2mmol)碘。反應(yīng)容器配有冷凝器，在氬氣下加熱反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。過量的硼氫化鈉用甲醇淬滅。通過真空蒸發(fā)去除溶劑，加入2mL水和5mL二氯甲烷，并攪拌混合物約1小時(shí)。收集有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取兩次。干燥合并的有機(jī)萃取液，并濃縮，提供粗產(chǎn)物。通過柱色譜法進(jìn)一步純化提供純化的化合物。
步驟4轉(zhuǎn)化至磷酸酯(路線3化合物G) 通過下列操作可以將醇VIII-XIII轉(zhuǎn)化至相應(yīng)的磷酸酯。將1mL85％磷酸水溶液緩慢地加至0.5g五氧化二磷，在氮?dú)庀掠?00℃加熱1小時(shí)。將另一份0.5g五氧化二磷和30mg醇VIII(或IX-XIII)加至混合物，再加熱反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至室溫后，將10mL冰水加至反應(yīng)混合物。以沉淀物的形式收集產(chǎn)物，并用水洗滌，然后真空干燥。
下面的測(cè)定是本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)報(bào)道的測(cè)定，用于確證和定量本公開化合物的活性。
實(shí)施例6鞘氨醇激酶測(cè)定 通過將有關(guān)的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染至HEK293T或CHO K1細(xì)胞而促成小鼠或人重組酶的表達(dá)，制備重組的鞘氨醇激酶2型(SPHK2)。約60小時(shí)后，收獲并破裂細(xì)胞，保留非微粒體(例如可溶的)部分。將含有重組酶的破裂細(xì)胞的上清液與試驗(yàn)化合物(FTY720，AA151，VIII和XVIII)(5-50微摩爾)和γ-32P-ATP混合，并在37℃下孵化0.5-2.0小時(shí)。將反應(yīng)混合物中的脂質(zhì)萃取至有機(jī)溶劑，并通過正相薄層層析法顯示。通過放射自顯影術(shù)檢測(cè)放射標(biāo)記的帶(band)，從板中刮落(scrape)，并通過閃爍計(jì)數(shù)法定量。試驗(yàn)化合物以約50μM的濃度使用，孵化時(shí)間為約20分鐘。
實(shí)施例7GTPγS-35結(jié)合測(cè)定 此測(cè)定法示例了分離的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的激動(dòng)劑活化作用。通過將所述細(xì)胞與四個(gè)編碼各自蛋白質(zhì)的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染，此測(cè)定法促成重組的GPCR(例如S1P1-5受體)與HEK293T細(xì)胞中異源三聚G蛋白的3個(gè)亞基(通常α-i2、β-1和γ-2)的每個(gè)的同時(shí)表達(dá)。轉(zhuǎn)染約60小時(shí)后，收獲并破裂細(xì)胞，清除細(xì)胞核，粗微粒體從剩余物制備。受體G蛋白絡(luò)合物在微粒體上的激動(dòng)劑(例如S1P)刺激導(dǎo)致以劑量依賴的方式在α-亞基上GTP對(duì)于GDP的交換。使用GTP類似物(GTPγS-35)，檢測(cè)GTP-結(jié)合的α-亞基，所述GTP類似物是不水解成GDP的放射性核素(硫-35)標(biāo)記的硫代磷酸酯。通過過濾收集微粒體與附著的G蛋白，且結(jié)合的GTPγS-35在閃爍計(jì)數(shù)器中定量。該測(cè)定法獲得相對(duì)功效(EC50值)和最大的效應(yīng)(效能Emax)。在固定量的拮抗劑的存在下，拮抗劑活性被檢測(cè)為激動(dòng)劑劑量-響應(yīng)曲線中的向右轉(zhuǎn)移。如果所述拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性地表現(xiàn)，那么可以確定受體/拮抗劑對(duì)(Ki)的親和力。在Davis，M.D.，JJ.Clemens，T.L.Macdonald和K.R Lynch(2005)＂S1P Analogs as Receptor Antagonists(S1P類似物作為受體拮抗劑)＂Journalof Biological Chemistry，第280卷，第9833-9841頁(yè)中描述所述測(cè)定法。
實(shí)施例8淋巴細(xì)胞減少癥測(cè)定 將化合物(例如伯醇試驗(yàn)化合物)溶解于2％羥丙基β-環(huán)糊精，并通過口服管飼法以0.01、1.0和10mg/kg體重的劑量引入小鼠組。間隔一段時(shí)間，例如24小時(shí)、48小時(shí)或96小時(shí)，輕微地麻醉小鼠，從眶竇中抽取約0.1mL血液。使用Hemavet血液分析儀，檢測(cè)淋巴細(xì)胞的數(shù)目(以每微升血液千數(shù)計(jì)，正常是4-11)。
實(shí)施例9心率測(cè)定 用試驗(yàn)化合物(靜脈內(nèi)，3mg/kg)或媒介物(2％羥丙基β-環(huán)糊精)對(duì)小鼠給藥，給藥后1小時(shí)測(cè)量心率。使用ECGenieTM系統(tǒng)在無限制的有意識(shí)的動(dòng)物中捕獲心率。
本發(fā)明不應(yīng)該解釋為僅限于上文描述的測(cè)定和方法，但應(yīng)該解釋為也包括其他方法和測(cè)定。使用的但上文未描述的其他方法是眾所周知的，并在一個(gè)化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力之內(nèi)。一個(gè)本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員將理解，其他測(cè)定和方法可用于執(zhí)行上文描述的操作。
上文使用的縮寫具有它們?cè)谂R床、化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的含義。在任何不一致的情況下，其中包括任何定義的本發(fā)明公開物將占優(yōu)勢(shì)。
在本說明書引用的每個(gè)專利、專利申請(qǐng)和出版物的公開物在此將其全部?jī)?nèi)容通過引用明確并入本公開物。討論了本公開物的示例性實(shí)施方案，并且提及了在本公開范圍內(nèi)的可能變化。不背離本公開范圍的這些和其他的變化和調(diào)整對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并且應(yīng)理解，本說明書和下面所述的權(quán)利要求并不限于本文列出的示例性實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.一種下式I或下式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯:
或
其中R4和R7獨(dú)立地是CH或CH2；R5是C、CH或N，R6是CH、CH2、O、S或NR3；R3是氫或(C1-C10)烷基；X是羥基(-OH)、磷酸酯(-OPO3H2)、膦酸酯(-CH2PO3H2)或α-取代的膦酸酯；
R1是氫、鹵素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)鹵代烷基或(C1-C10)烷氧基；
R2是具有下式III、IV、V或VI的基團(tuán):
或
其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地是O、S、C、CR19、CR20R21、C＝O、N或NR22；R19、R20和R21獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C10)烷基、被鹵素、羥基取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或氰基；R22是氫或(C1-C10)烷基；且式III、IV、V或VI基團(tuán)的至少一個(gè)環(huán)包括雜原子(O、S或N)；Z2是(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、(C7-C16)烷芳基或(C7-C16)芳烷基；其中Z2的烷基是任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地是鹵素、(C1-C10)烷氧基或氰基；
表示一個(gè)或多個(gè)任選的雙鍵；Y2是鍵、-O-、或>C＝O；W1和W2是-CH2-，其中m是0、1、2或3；或W2是-(C＝O)(CH2)1-5-，其中m是1；n是0、1、2、3或4；i是0、1、2、3或4；且q是0、1、2或3；
其中所述R1的烷基可以是任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地是芳基、(C1-C10)烷氧基或氰基；且所述R2的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地是氧代(＝O)、亞氨基(＝NRd)、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或C6-芳基、或其中所述R2烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以獨(dú)立地被非過氧化物的氧、硫或NRc替代；所述R3的烷基任選地被1個(gè)或2個(gè)羥基取代；且Rd是氫和(C1-C10)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基或被烷氧基、氰基或芳基取代的(C1-C6)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是氫、三氟甲基或-CH2CF3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是芐基、苯乙基或甲基芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是下式:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2是下式:
或
其中Y3是(CH3)3C-、CH3CH2(CH3)2C-、CH3CH2CH2-、CH3(CH2)2CH2-、CH3(CH2)4CH2-、(CH3)2CHCH2-、(CH3)3CCH2-、CH3CH2O-、(CH3)2CHO-或CF3CH2CH2-或具有下式的基團(tuán):
或
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2是下式:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2是下式:
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2是下式:
或
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2是下式:
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2具有下式IV:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2是下式:
或
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)X1、Y1和Z1是C或CH2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫、甲基、羥甲基、乙基、羥乙基、丙基或異丙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3是氫、甲基、羥甲基、乙基或羥乙基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的化合物，其具有下式:
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其具有下式:
或
18.一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的病理學(xué)病癥或癥狀的方法，其中涉及鞘氨醇1-磷酸酯受體的活性并且此活性的激動(dòng)作用是期望的，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述病理學(xué)病癥是自身免疫性疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是葡萄膜炎、I型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病或多發(fā)性硬化癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多發(fā)性硬化癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述病理學(xué)病癥是改變淋巴細(xì)胞遷移。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述治療是淋巴細(xì)胞遷移的改變。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述淋巴細(xì)胞遷移提供了延長(zhǎng)的同種移植物存活。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述同種移植物是用于移植。
26.一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的病理學(xué)病癥或癥狀的方法，其中涉及活性S1P裂解酶并且S1P裂解酶的抑制作用是期望的，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
提供了對(duì)一種或多種S1P受體具有激動(dòng)劑活性的化合物I和II。所述化合物是鞘氨醇類似物，其在磷酸化后可以用作S1P受體的激動(dòng)劑。
文檔編號(hào)C07F9/02GK101384566SQ200780005891
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2007年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月21日
發(fā)明者凱文·R·林奇, 蒂莫西·L·麥克唐納 申請(qǐng)人:弗吉尼亞大學(xué)專利基金會(huì)