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      用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法

      文檔序號(hào):9583150閱讀:561來(lái)源:國(guó)知局
      用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法
      【專利說(shuō)明】用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)脈瞎的 新方法 發(fā)明領(lǐng)域
      [0001] 本發(fā)明設(shè)及用于合成實(shí)驗(yàn)性藥物1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)贓嗦 (沃替西?。╒ortioxetine))的新的和有利的方法,該實(shí)驗(yàn)性藥物處于研發(fā)過(guò)程中,用于治 療抑郁癥和焦慮。
      [0002]發(fā)巧背景
      [0003] 沃替西汀作為W0 2003/029232A1中的實(shí)施例le被公開(kāi)且被描述為按照與實(shí) 施例1類(lèi)似的方式制備。用于制備實(shí)施例1的方法包括使用固相聚苯乙締支持物制備 1-(2-((2-(Ξ氣甲基)苯基)硫代)苯基)贓嗦,然后使用可見(jiàn)光照射解配合,并且通過(guò)制 備型LC-MS和離子交換色譜法純化。制備沃替西汀的總收率被描述為17%。
      [0004] 用于制備沃替西汀的幾種可選的鈕催化的方法描述在W0 2007/144005Α1的實(shí)施 例17-25中。運(yùn)些方法描述由2,4-二甲基苯硫酪和2-漠艦苯(或1,2-二漠苯)原料、通 過(guò)1-(2-漠-苯基硫烷基)-2,4-二甲基-苯中間體制備沃替西汀。運(yùn)些方法各自包括使 用鈕催化劑和麟配體。
      [0005]沃替西汀的制備還由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Qiem. (2011),第54卷, 3206-3221中。其中,在第一步中,由Boc-贓嗦和2-漠艦苯在鈕催化的偶合反應(yīng)中制備 4-(2-漠苯基)贓嗦-1-甲酸叔下醋中間體。然后使4-(2-漠苯基)贓嗦-1-甲酸叔下醋 與2,4-二甲基苯硫酪再在鈕催化劑和麟配體的存在下反應(yīng),得到Boc-保護(hù)的沃替西汀。在 最終的步驟中,使用鹽酸使沃替西汀脫保護(hù),得到鹽酸沃替西汀。
      [0006] 上述方法各自存在缺陷。W0 2003/029232中所述的方法收率低且不適合于對(duì)于 大規(guī)模生產(chǎn)沃替西汀,而W0 2007/144005A1中和由Bang-Andersen等人所述的方法需要 使用昂貴的原料、鈕催化劑和麟配體。此外,鈕的毒性是眾所周知的,Liu等人Toxicityof Palladium,ToxicologyLetters, 4 (1979) 469-473,且有關(guān)金屬催化劑殘留的規(guī)范的歐洲 醫(yī)藥管理指導(dǎo)原則巧uropeanMedicinesAgency'sGuideline)對(duì)暴露于來(lái)源于藥物物質(zhì) 的鈕殘留的鈕的每日允許量做出了明確的限定,WWW,ema.europa.eu〇因此,期望避免在合 成沃替西汀過(guò)程中使用鈕催化劑和需要從最終藥物產(chǎn)品中除去鈕殘留所需的隨后的純化 步驟。
      [0007] 發(fā)巧概沐
      [0008] 本發(fā)明提供新的中間體化合物及其鹽,及其在用于生產(chǎn)沃替西汀的新的合成方法 中的用途。運(yùn)種新方法提供高收率的沃替西汀,既不使用鈕催化劑和麟配體,也不使用昂貴 的原料。此外,W晶體形式提供新的中間體化合物,從而改善了沃替西汀終產(chǎn)品的可加工 性、制備和純度。
      [0009] 發(fā)巧詳沐
      [0010] 本發(fā)明的實(shí)施方案和實(shí)施例如下所述。
      [0011] 實(shí)施方案1:用于制備式(VIII)的化合物或其鹽的方法,
      [0012]
      [0013] (VIII)
      [0014] 其中Q表示SO或S〇2,且Z表示氨或保護(hù)基,該方法包含:使式(VII)的化合物或 其鹽,
      [0015]
      [0016] (VII)
      [0017] 其中LG表示離去基, 陽(yáng)01引與式狂I)的化合物或其鹽反應(yīng),
      [0019]
      [0020] 狂I)
      [0021] 得到式(VIII)的化合物或其鹽。 W22] 實(shí)施方案2:根據(jù)實(shí)施方案1的方法,其中LG表示F、C1或化。
      [0023] 實(shí)施方案3 :根據(jù)實(shí)施方案1或2的方法,其中Z表示氨、Ξ苯甲基、甲橫酷基、 對(duì)-甲苯橫酷基或叔下基氧基幾基。
      [0024] 實(shí)施方案4 :根據(jù)實(shí)施方案1-3任一項(xiàng)的方法,其中Z表示氨。 陽(yáng)025] 實(shí)施方案5 :根據(jù)實(shí)施方案1-3任一項(xiàng)的方法,其中Z表示叔下基氧基幾基。
      [00%] 實(shí)施方案6:根據(jù)實(shí)施方案1-5任一項(xiàng)的方法,在適合的堿和適合的溶劑的存在下 進(jìn)行。
      [0027] 實(shí)施方案7 :根據(jù)實(shí)施方案6的方法,其中所述堿選自K2CO3或Cs2CO3。
      [0028] 實(shí)施方案8:根據(jù)實(shí)施方案6或7的方法,其中所述溶劑是極性溶劑。
      [0029] 實(shí)施方案9 :根據(jù)實(shí)施方案6-8任一項(xiàng)的方法,其中所述溶劑是無(wú)質(zhì)子溶劑。
      [0030] 實(shí)施方案10 :根據(jù)實(shí)施方案9的方法,其中所述溶劑選自DMS0和DMF。
      [0031] 實(shí)施方案11 :根據(jù)實(shí)施方案6-10任一項(xiàng)的方法,在50-150°C的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
      [0032] 實(shí)施方案12 :根據(jù)實(shí)施方案6-10任一項(xiàng)的方法,其中該方法在90-110°C的反應(yīng)溫 度下進(jìn)行。
      [0033] 實(shí)施方案13 :根據(jù)實(shí)施方案1-12任一項(xiàng)的方法,該方法包含還原式(VIII)的化 合物或其鹽的另外的步驟,得到式(I訝的化合物或其鹽,
      [0034]
      [0035] (IX)。
      [0036] 實(shí)施方案14 :根據(jù)實(shí)施方案13的方法,其中Q表示S0,且所述還原劑是Lawesson 試劑或Mg。
      [0037] 實(shí)施方案15 :根據(jù)實(shí)施方案14的方法,其中所述還原劑是在THF中的Lawesson試 劑,且該反應(yīng)在20-30°C的溫度下進(jìn)行。
      [0038] 實(shí)施方案16 :根據(jù)實(shí)施方案14的方法,其中所述還原劑是在MeOH中的Mg,且該反 應(yīng)在20-30°C的溫度下進(jìn)行。
      [0039] 實(shí)施方案17 :根據(jù)實(shí)施方案13的方法,其中Q表示S〇2,且所述還原劑是DIBAL-H。 W40] 實(shí)施方案18 :根據(jù)實(shí)施方案17的方法,其中所述還原劑是在甲苯中的DIBAkH,且 該反應(yīng)在20-30°C的溫度下進(jìn)行。
      [0041] 實(shí)施方案19 :根據(jù)實(shí)施方案13-18任一項(xiàng)的方法,其中Z表示式(I訝的化合物中 的保護(hù)基,該方法包含使式(I訝的化合物脫保護(hù)并且將式(I訝的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其 氨漠酸鹽的另外的步驟。
      [0042] 實(shí)施方案20:根據(jù)實(shí)施方案13-18任一項(xiàng)的方法,其中Z表示式(I訝的化合物中 的氨,該方法包含將式(I訝的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成氨漠酸鹽的另外的步驟。
      [0043] 實(shí)施方案21:用于制備式(I訝的化合物或其鹽的方法,
      [0044]
      [0045] (IX)
      [0046] 其中Z表示氨或保護(hù)基,該方法包含下列步驟:
      [0047] ω使式(νπ)的化合物或其鹽,
      [0048]
      [0049] (VII)
      [0050] 其中Q表示SO或S〇2,且LG表示離去基,
      [0051] 與式狂I)的化合物或其鹽反應(yīng),
      [0052]
      [0053]狂I)
      [0054] 得到式(VIII)的化合物或其鹽, 陽(yáng)化引
      [0056] (VIII);
      [0057] (ii)還原式(VIII)的化合物或其鹽,得到式(I訝的化合物或其鹽;且任選地
      [005引 (iiia)當(dāng)Z表示式(I訝的化合物中的保護(hù)基時(shí),使式(I訝的化合物脫保護(hù),并且 將式(I訝的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其氨漠酸鹽;或
      [0059] (iiib)當(dāng)Z表示式(I訝的化合物中的氨時(shí),將式(I訝的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其 氨漠酸鹽。
      [0060] 實(shí)施方案22:根據(jù)實(shí)施方案21的方法,其中:
      [0061] LG表示F、C1或化;
      [00創(chuàng)步驟α)在適合的堿和適合的溶劑的存在下進(jìn)行;且
      [0063] Q表示S0,且在步驟(ii)中,所述還原劑選自Lawesson試劑或Mg,或Q表示S化, 且在步驟(ii)中,所述還原劑是DIBAkH。 陽(yáng)064] 實(shí)施方案23 :根據(jù)實(shí)施方案22的方法,其中: 柳65] 在步驟ω中,所述堿選自K2CO3或Cs2CO3,所述溶劑是選自DMS0和DMF的無(wú)質(zhì)子 溶劑,且該反應(yīng)在50-150°C的溫度下進(jìn)行;且
      [0066]Q表示S0,且在步驟(U)中,所述還原劑是在THF中的Lawesson試劑,且所述還 原在20-30°C的溫度下進(jìn)行; 陽(yáng)067] Q表示S0,且在步驟扣)中,所述還原劑是在MeOH中的Mg,且所述還原在20-30°C 的溫度下進(jìn)行;或 W側(cè) Q表示S〇2,且在步驟(U)中,所述還原劑是在甲苯中的DIBAkH,且該反應(yīng)在 20-30°C的溫度下進(jìn)行。
      [0069] 實(shí)施方案24 :用于制備沃替西汀或其鹽的方法,該方法包含使(2,4-二甲基苯基) (2-氣苯基)硫燒或其鹽與贓嗦或其鹽反應(yīng)。
      [0070] 實(shí)施方案25 :根據(jù)實(shí)施方案24的方法,在適合的堿和適合的溶劑的存在下進(jìn)行。 陽(yáng)0川實(shí)施方案26 :根據(jù)實(shí)施方案25的方法,其中所述堿選自K2CO3、CS2CO3、K3PO4、N址、 1,8-二氮雜雙環(huán)^---7-締或1,1,3, 3-四甲基脈。 陽(yáng)〇7引實(shí)施方案27 :根據(jù)實(shí)施方案25或26的方法,其中所述溶劑是極性溶劑。
      [0073] 實(shí)施方案28 :根據(jù)實(shí)施方案25-27任一項(xiàng)的方法,其中所述溶劑是無(wú)質(zhì)子溶劑。 陽(yáng)074] 實(shí)施方案29 :根據(jù)實(shí)施方案28的方法,其中所述溶劑選自DMS0和DMF。 陽(yáng)0巧]實(shí)施方案30 :根據(jù)實(shí)施方案25-29任一項(xiàng)的方法,在100-160°C的反應(yīng)溫度下進(jìn) 行。
      [0076] 實(shí)施方案31:根據(jù)實(shí)施方案25-29任一項(xiàng)的方法,其中該方法在130-150°C的反應(yīng) 溫度下進(jìn)行。
      [0077] 實(shí)施方案32 :根據(jù)實(shí)施方案24-31任一項(xiàng)的方法,該方法包含將沃替西汀或其鹽 轉(zhuǎn)化成其氨漠酸鹽的另外的步驟。
      [0078] 實(shí)施方案33:式(VII)的化合物或其鹽,
      [0079]
      [0080] (VII) W川其中
      [0082] Q表示S、S0 或S〇2;且 陽(yáng)〇8引 LG表示離去基。 W84] 實(shí)施方案34 :根據(jù)實(shí)施方案33的化合物,其中Q表示SO或S〇2。 陽(yáng)0財(cái)實(shí)施方案35 :根據(jù)實(shí)施方案33或34的化合物,其中LG表示F、C1或化。
      [0086] 實(shí)施方案36:根據(jù)實(shí)施方案33的化合物,其選自:
      [0087](2,4-二甲基苯基)(2-氣苯基)硫燒; 陽(yáng)〇8引 (2-氯苯基)(2,4-一甲基苯基)硫燒;
      [0089] 1-((2-氣苯基)亞橫酷基)-2,4-二甲基苯;
      [0090] 1-((2-氯苯基)亞橫酷基)-2,4-二甲基苯;
      [0091]1-((2-氣苯基)橫酷基)-2,4-二甲基苯; W92] 1-((2-氯苯基)橫酷基)-2,4-二甲基苯; 陽(yáng)〇9引及其鹽。
      [0094]實(shí)施方案37 :式(VIII)的化合物或其鹽, 陽(yáng)0巧]
      [0096] (VIII)
      [0097] 其中
      [0098] Q表示SO,且Z表示保護(hù)基;或
      [0099]Q表示S化,且Z表示氨或
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