專利名稱：制備含有低含量α,β-不飽和酮化合物的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法
專利說明制備含有低含量α，β-不飽和酮化合物的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明總體上涉及制備嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法。該方法包括從包括嗎啡烷-6-酮化合物的反應(yīng)混合物中降低α，β-不飽和酮化合物的濃度。

背景技術(shù)：
嗎啡烷生物堿代表一族結(jié)構(gòu)相關(guān)的具有醫(yī)藥重要性的產(chǎn)物。與藥物有關(guān)的具體的嗎啡烷化合物包括，例如，可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、納布酮、納美酚、納洛酮、納曲酮、羥考酮和羥嗎啡酮。通常，這些化合物為鎮(zhèn)痛藥，在藥物領(lǐng)域它們廣泛地用于緩解疼痛，因為它們作為阿片受體激動劑起作用。然而，納美酚、納洛酮、納曲酮和納曲酮甲基溴化物是阿片受體拮抗劑，且用于逆轉(zhuǎn)由于阿片受體激動劑的麻醉藥/呼吸抑制，作為成癮治療，并用于使用阿片激動劑的其它不希望的副作用，如嚴(yán)重的便秘。
嗎啡烷化合物及其類似物通常具有通常對應(yīng)于式(1)的環(huán)結(jié)構(gòu)
已經(jīng)已知了多種合成對應(yīng)于式(1)的嗎啡烷化合物的方法。在商業(yè)制備嗎啡烷化合物中使用的常規(guī)方法通常包括從罌粟植物(罌粟)中提取阿片生物堿。一般而言，這些方法包括從在液體中的阿片提取生物堿，沉淀生物堿，分離粗制生物堿(如，嗎啡和仲胺生物堿，如罌粟堿、可待因和蒂巴因)，和純化各種生物堿，任選然后通過半合成步驟制備具體的嗎啡烷化合物。參見，例如＂The Extraction of Opium，Twenty-five years of commercial experience inthe treatment of opium，＂Ann.Pharm.Franc.，1947，5，121-40；Barbier，A.，＂TheExtraction of Opium Alkaloids，＂Bull.Narcolics，1950，vol.3，22-29；Heumann，W，＂The Manufacture of Alkaloids from Opium，＂Bull.Narcolics，1957，vol.2，34-40；Lednicer and Mitscher，Organic Chemistry of Drug Synthesis，chapter15，(Wiley 1977)；Penau等人的法國專利1,000,543；Wood等人的英國專利713,689；和Kábay的美國專利2,009,181。
制備多種嗎啡烷化合物的合成方法也是已知的。這些方法通常使用3-甲氧基-苯乙胺作為起始物料，且包括Grewe環(huán)化步驟。例如，在美國專利4,368,326中，Rice公開了從β，γ-六氫異喹喏酮(如1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羥基芐基)-2-甲?；?1，3，4，5，7，8-六氫喹啉-6-酮)通過Grewe環(huán)化單獨使用超酸催化劑或與氟化銨復(fù)合物和三氟甲磺酸的組合催化制備去甲二氫蒂巴酮(如1-溴-N-甲?；ゼ锥涞侔屯?的方法。
許多藥物需要的嗎啡烷化合物及其類似物在式(1)的C-環(huán)上具有酮基，且位于式(1)的C-環(huán)上酮的α和β位的兩個碳原子之間是飽和鍵。根據(jù)常規(guī)命名法，該酮位于C(6)碳原子上，α和β碳原子在C(7)和C(8)位(參見，例如式(1))。因此，這些化合物可以稱為嗎啡烷-6-酮化合物。多種制備嗎啡烷-6-酮化合物的方法是已知的，在這些方法中有許多方法涉及α，β-不飽和酮中間體化合物在特定位置的催化氫化。通常使用的催化劑包括，例如，鈀和鉑。例如，Chiu等人的在美國專利6,177,567中，通過使用常規(guī)方法氫化α，β-不飽和鍵，將14-羥基可待因酮(α，β-不飽和酮化合物)轉(zhuǎn)化為羥考酮，所述常規(guī)方法如通過二苯基甲硅烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2還原，或用次磷酸鈉與Pd/C催化劑結(jié)合在乙酸水溶液中還原，或用Pd/C催化轉(zhuǎn)移氫化還原。
而這些或其它還原或除去α，β-不飽和鍵的方法基本上是有效的，α，β-不飽和酮化合物可以作為雜質(zhì)存在于所需的α，β-飽和的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物如羥考酮中。此外，已知的氫化方法除了還原或除去α，β-不飽和鍵外可能產(chǎn)生不希望的還原酮。而且，這些或其它氫化方法通常不能有效地和經(jīng)濟地降低7，8-不飽和鍵化合物至低于10-100份/百萬，或更低。
在一些檢測中，一些α，β-不飽和酮化合物表現(xiàn)出致突變活性。因此，仍需要制備高純度的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法，而具有相對低濃度的α，β-不飽和酮化合物雜質(zhì)。
發(fā)明簡述 本發(fā)明的多個方面提供了制備嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法。該方法包括降低在包括嗎啡烷-6-酮化合物的反應(yīng)混合物中作為雜質(zhì)存在的α，β-不飽和酮化合物的濃度。該方法通常包括形成包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物，和用含硫化合物處理該反應(yīng)混合物。在一個實施方案中，所述含硫化合物位含硫無機酸或其鹽。
因此，簡而言之，本發(fā)明涉及制備嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法，該方法包括 形成包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物； 用含硫化合物處理反應(yīng)混合物以降低反應(yīng)混合物中α，β-不飽和酮化合物的濃度；和 回收嗎啡烷-6-酮化合物以制備嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物； 其中 所述嗎啡烷-6-酮化合物對應(yīng)于式(2)
所述α，β-不飽和酮化合物對應(yīng)于式(3)
X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-； R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的?；ⅤＱ趸?、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基醚、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、羥基或硝基； R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或酰氧基； R10為氫、羥基、被保護的羥基、鹵素、酮、甲苯磺?；?、甲磺酰基或三氟甲磺?；?； R14為氫、羥基或被保護的羥基； R17為氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羧基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、?；?、芳基、甲?；?、甲?；?formamide ester)、甲酰胺、芐基或氨基保護基；且 R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環(huán)烷基、芳基或芐基，且 所述嗎啡烷-6-酮化合物包括少于約0.1％(重量)嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的α，β-不飽和酮化合物。
本發(fā)明也涉及制備嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法，該方法包括 形成包括α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物； 用含硫化合物處理該反應(yīng)混合物以將α，β-不飽和酮化合物還原為嗎啡烷-6-酮化合物；和 回收嗎啡烷-6-酮化合物生成嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物， 其中 所述嗎啡烷-6-酮化合物對應(yīng)于式(2)
所述α，β-不飽和酮化合物對應(yīng)于式(3)
X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-； R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基醚、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、羥基或硝基； R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或酰氧基； R10為氫、羥基、被保護的羥基、鹵素、酮、甲苯磺?；⒓谆酋；蛉谆酋；?； R14為氫、羥基或被保護的羥基； R17為氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羧基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、?；?、芳基、甲?；⒓柞；?、甲酰胺、芐基或氨基保護基；且 R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環(huán)烷基、芳基或芐基。
其它目的和特征部分是明顯的，部分將在下文中指出。
發(fā)明詳述 本發(fā)明總體上涉及制備高純度的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法。該方法通常包括用含硫化合物處理包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物。有利地，該方法有效地降低不希望的α，β-不飽和酮化合物的濃度至可接受的水平，而沒有移除或影響其它更希望的化合物或在其上的取代基或不飽和鍵。而且，含硫化合物可以用于降低反應(yīng)混合物中存在的α，β-不飽和酮化合物的濃度，從約0.5％(重量)或更多降低到不超過約0.1％(重量)，或更低(例如，約0.01％(重量)，約0.001％(重量)或更低)，且使副反應(yīng)，酮的還原，和/或其它不希望的效果最小化。
嗎啡烷產(chǎn)物及其制備方法 一般而言，本發(fā)明的方法中所關(guān)注的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包括嗎啡烷化合物，其在C-環(huán)的C(6)碳原子上具有酮基團，且在C-環(huán)上的C(7)和C(8)碳原子間為飽和鍵(即，嗎啡烷-6-酮化合物)。更具體地，所述嗎啡烷-6-酮化合物為通常對應(yīng)于式(2)的阿片受體激動劑或拮抗劑
其中 X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-； R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的?；?、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基醚、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、羥基或硝基； R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或酰氧基； R10為氫、羥基、被保護的羥基、鹵素、酮、甲苯磺?；?、甲磺酰基或三氟甲磺?；?； R14為氫、羥基或被保護的羥基； R17為氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羧基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、?；?、芳基、甲?；?、甲酰基酯、甲酰胺、芐基或氨基保護基；且 R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環(huán)烷基、芳基或芐基。
當(dāng)R17為氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基或芐基時，能夠形成仲胺或叔胺鹽，其中陰離子為氯離子、溴離子、乙酸根、甲酸根、硫酸根、硫酸氫根、亞硫酸氫根、草酸根、檸檬酸根、蘋果酸根、酒石酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根等。當(dāng)X為-N+(R17aR17b)-時，反離子可以為氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、對甲苯黃酸根、硫酸根、硫酸氫根、亞硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、富馬酸根、草酸根、甲酸根、酒石酸根、苯甲酸根等。
在一個優(yōu)選實施方案中，R14為羥基或被保護的羥基。在另一個優(yōu)選實施方案中，R14為氫。
在上述任一實施方案中(即，當(dāng)R14為羥基或被保護的羥基，或R14為氫時)，R3為烷氧基、羥基或被保護的羥基。在一個具體實施方案中，R3為甲氧基。
在上述任一實施方案中，X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-，其中R17、R17a、和R17b如上定義。當(dāng)X為-N(R17)-時，在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，R17為氫、烷基、烯基、烷基羧基或環(huán)烷基。當(dāng)X為-N+(R17aR17b)-時，在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，R17a和R17b獨立地為氫、烷基、烯基或環(huán)烷基。
可以根據(jù)本文所述的方法處理的示例性的對應(yīng)于式(2)的嗎啡烷-6-酮化合物(且各種優(yōu)選的取代基定義如上)包括，例如，羥嗎啡酮、納洛酮、納曲酮、納曲酮甲基溴化物、納布酮、去甲羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、二乙氧基羰基-去甲羥嗎啡酮，其鹽等。而且，可以根據(jù)本文所述的方法處理的上述嗎啡烷-6-酮化合物的衍生物包括，例如，N-去甲基-、10-羥基-、10-鹵素-和10-酮-嗎啡烷-6-酮衍生物，它們的被保護的類似物等。
本發(fā)明中使用的制備上述嗎啡烷-6-酮化合物的方法不是非常關(guān)鍵的，且本領(lǐng)域已知多種制備嗎啡烷-6-酮化合物的方法。例如，商業(yè)上用于制備嗎啡烷化合物采用的方法通常包括從罌粟植物提取阿片生物堿(如，蒂巴因)，然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種常規(guī)沉淀和純化步驟。通過進一步實施例的方式，可以從蒂巴因以基本上兩步的方法制備嗎啡烷-6-酮化合物，羥考酮，如反應(yīng)方案1所示 反應(yīng)方案1
或者，多種制備上述嗎啡烷-6-酮化合物的合成方法也是已知的。在這些合成方法中，Grewe環(huán)化反應(yīng)通常用于生成去甲二氫蒂巴酮產(chǎn)物，如通過美國專利4,368,326、4,410,700、4,521,601、4,556,712、4,613,668、4,727,146中描述的方法，它們?nèi)吭诖艘胱鳛閰⒖肌６?，多種用于半合成嗎啡烷化合物的方法和中間體是已知的。例如，Chiu等人的美國專利6,177,567和Huang等人的美國專利6,008,355(各自在此引入作為參考)描述了從可待因合成羥考酮的方法。這些和其它常規(guī)實踐通?？梢杂糜谶M行制備可以根據(jù)本文所述的方法處理的嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物。
如上所述，在上述各種用于制備嗎啡烷-6-酮化合物的常規(guī)方法中，除所需的嗎啡烷-6-酮化合物外，所產(chǎn)生的嗎啡烷產(chǎn)物通常也包括一定量的作為雜質(zhì)存在的α，β-不飽和酮化合物。作為雜質(zhì)存在的α，β-不飽和酮化合物總體上對應(yīng)于式(3)
其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定義。
反應(yīng)條件 如上所述，從常規(guī)制備嗎啡烷-6-酮化合物的方法制備的嗎啡烷產(chǎn)物也產(chǎn)生一定量的作為雜質(zhì)存在的α，β-不飽和酮；即，對應(yīng)于式(2)的嗎啡烷-6-酮化合物和對應(yīng)于式(3)的α，β-不飽和酮化合物均存在于嗎啡烷產(chǎn)物中。
從常規(guī)嗎啡烷制備方法制備的嗎啡烷產(chǎn)物通常包含少于約2％重量的α，β-不飽和酮化合物。優(yōu)選地，所述嗎啡烷產(chǎn)物包含少于約1％重量的α，β-不飽和酮化合物。更優(yōu)選地，所述嗎啡烷產(chǎn)物包含少于約0.8％重量的α，β-不飽和酮化合物。更優(yōu)選地，所述嗎啡烷產(chǎn)物包含少于約0.5％重量的α，β-不飽和酮化合物。然而，如上所述，需要最小化或進一步減少該產(chǎn)物中存在的α，β-不飽和酮化合物的濃度。
根據(jù)本發(fā)明，形成包括式(2)的嗎啡烷-6-酮化合物和式(3)的α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物。可以通過任何常規(guī)方法(如上所述的那些方法)制備嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物，且嗎啡烷-6-酮化合物可以作為游離堿或鹽如鹽酸鹽存在。將該反應(yīng)混合物用含硫化合物處理以降低α，β-不飽和酮化合物的濃度(或通過形成其它嗎啡烷-6-酮化合物或通過促進去除α，β-不飽和酮化合物)，和回收嗎啡烷-6-酮化合物以制備所需的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物。該方法總體上如反應(yīng)方案2中所示，其中包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物在括號中示出，且X、R1、R2、R3、R10和R14如上定義。
反應(yīng)方案2
包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的各種反應(yīng)混合物(括號中的)可以工具本文所述的方法處理以產(chǎn)生各種高純度的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物，如反應(yīng)方案3-10中所述。
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案4
反應(yīng)方案5
反應(yīng)方案6
反應(yīng)方案7
反應(yīng)方案8
反應(yīng)方案9
反應(yīng)方案10
根據(jù)各種實施方案，通過將嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物溶解或相反分散在介質(zhì)物質(zhì)(media material)中形成反應(yīng)混合物(即，將包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的嗎啡烷產(chǎn)物分散在介質(zhì)物質(zhì)中)。然后用含硫化合物處理該反應(yīng)混合物。理想地，嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物在溶液中，但非均相混合物也可以根據(jù)本文的方法處理。
理想的介質(zhì)物質(zhì)為水性介質(zhì)或水性/有機溶劑(aqueous/organic solvent)雙相介質(zhì)。在本發(fā)明的方法中使用的示例性的水性介質(zhì)包括，例如，水、水/醇混合物、稀釋的無機溶劑如稀硫酸、醚溶劑如二噁烷或四氫呋喃，其混合物等。在水性/有機溶劑雙相介質(zhì)中使用的示例性的有機溶劑包括，例如，丁酮、乙酸乙酯、丁醇、乙醚、苯、氯仿、四氯乙烯、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、四氯化碳、丁醚、環(huán)己烷、己烷、戊醚、庚烷、十六烷，其混合物等。
通常，需要足量的介質(zhì)物質(zhì)以基本上溶解反應(yīng)混合物中的嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物。較高量的介質(zhì)物質(zhì)可能增加生產(chǎn)的成本，因為更稀的反應(yīng)混合物可能需要額外的加工循環(huán)時間，或在隨后的加工步驟中需要移除過量的介質(zhì)物質(zhì)。
在反應(yīng)混合物中，介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約1:1至約50:1。更優(yōu)選地，在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約1:1至約25:1。例如，在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比可以為約1:1至約5:1，約1:1至約10:1，約1:1至約15:1，或約1:1至約20:1。更優(yōu)選地，在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約25:1。例如，在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比可以為約5:1至約10:1，約5:1至約15:1，或約5:1至約20:1。更優(yōu)選地，在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約15:1。例如，在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比可以為約5:1至約6:1，約5:1至約7:1，約5:1至約8:1，約5:1至約9:1，約5:1至約10:1，約5:1至約11:1，約5:1至約12:1，約5:1至約13:1，或約5:1至約14:1。最優(yōu)選地，在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約11:1?？梢岳斫獾氖?，一部分的介質(zhì)物質(zhì)可以來自含硫化合物本身(如，像水合的水)。
任選地，也可以將相轉(zhuǎn)移催化劑加入到水性/有機溶劑雙相介質(zhì)中。相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為任何合適的組分，其用于在水和有機溶劑界面之間反應(yīng)物(即，嗎啡烷-6-酮化合物，α，β-不飽和酮化合物，和/或含硫化合物)的轉(zhuǎn)移合適的。通常，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為銨-基的化合物，如季銨鹽。用作相轉(zhuǎn)移催化劑的合適的季銨鹽包括四烷基銨鹽，例如，四甲基-、四乙基-、四丁基-、四己基-、四辛基-、甲基三苯基-、甲基三辛基-、芐基三甲基-、芐基三乙基-、芐基三丁基-、十六烷基三甲基-銨鹽等。合適的鹽包括，例如，鹵化物、氫氧化物、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、硫氰酸鹽、四氟硼酸鹽等。其它相轉(zhuǎn)移催化劑，如鏻鹽，也是合適的。
根據(jù)本文所述的方法，多種含硫化合物可以用于處理反應(yīng)混合物開降低α，β-不飽和酮化合物的濃度。在多個實施方案中，所述含硫化合物為含硫親核性試劑。本文所用的“親核性試劑(necleophile)”指向原子核給出電子對而形成共價鍵的離子或分子。在其它實施方案中，所述含硫化合物為含硫還原劑。本文所用的“還原劑”指具有向原子、離子或分子添加一個或多個電子能力的試劑。在上述兩個實施方案的任一個中(即，當(dāng)含硫化合物為含硫親核性試劑或含硫還原劑時)，所述含硫化合物為具有影響α，β-不飽和酮化合物的α，β-不飽和鍵上還原和/或1，4加成能力的化合物。
在一個實施方案中，所述含硫化合物為含硫無機酸或其鹽。合適的含硫無機酸包括，例如，氫硫酸(H2S)；亞硫酸(H2SO3)；過一硫酸(H2SO5)；硫代亞硫酸(H2S2O2)；連二亞硫酸(H2S2O4)；焦亞硫酸(H2S2O5)；連二硫酸(H2S2O6)；焦硫酸(H2S2O7)；過二硫酸(H2S2O8)；連三硫酸(H2S3O6)；連四硫酸(H2S4O6)；連五硫酸(H2S5O6)；氯磺酸(HSO3Cl)；氟磺酸(HSO3F)；氨基磺酸(HSO3NH2)；其鹽；等。
通常，所述含硫無機酸鹽可以為堿金屬鹽或堿土金屬鹽。例如，所述鹽可以為一價或二價陽離子，其選自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Fr+、Be2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+或Ra2+。優(yōu)選地，所述鹽選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+及其組合。
或者，含硫無機酸鹽可以為銨鹽(NH4+)或季銨鹽。例如，含硫無機酸鹽可以為四烷基化的銨鹽；即，被四個烷基(優(yōu)選具有1至約18碳原子)取代的季銨鹽。合適的四烷基化的銨鹽包括，例如，四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、四丙基銨鹽、四丁基銨鹽等。
在一個具體實施方案中，所述含硫無機酸為連二亞硫酸(H2S2O4)或其鹽。例如，連二亞硫酸的鹽包括MHS2O4和M2S2O4，其中M選自堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽(NH4+)和季銨鹽。根據(jù)該實施方案，通過用含硫化合物的處理，α，β-不飽和酮化合物被化學(xué)還原以形成嗎啡烷-6-酮化合物，其在下面詳細討論。
在另一具體實施方案中，含硫無機酸選自亞硫酸(H2SO3)；焦亞硫酸(H2S2O5)；和其鹽。例如，亞硫酸和焦亞硫酸的鹽包括MHSO3、M2SO3、MHS2O5和M2S2O5，其中M選自堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽(NH4+)和季銨鹽。根據(jù)該實施方案，含硫無機酸或其鹽在反應(yīng)混合物中解離為亞硫酸氫根離子(HSO3-)和/或亞硫酸根離子(SO32-)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解亞硫酸(H2SO3)通常作為SO2(通常約6％)在水中的溶液存在。亞硫酸(H2SO3)的pKa為約1.78，且其離子化方程為
根據(jù)該實施方案，從嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物通過與亞硫酸氫根離子和/或亞硫酸根離子反應(yīng)形成多種1，2-和1，4-磺化的加成產(chǎn)物，其在下面詳細討論。
在另一個具體實施方案中，含硫化合物為具有下式的硫醇R-SH，其中R為烴基、被取代的烴基、或雜環(huán)基。例如，R可以為被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。示例性的具有其中R如上定義的式R-SH的硫醇包括烷基硫醇或芳基硫醇，如甲硫醇、乙硫醇、苯硫酚等。其它示例性的硫醇包括硫代羧酸(thiocarboxylic acid)及其鹽(如，硫代苯甲酸(thiobenzoicacid))和硫醇-末端的羧酸及其鹽(如巰乙酸(巰基乙酸)、巰基丙酸等)。其它示例性的硫醇包括氨基酸(如L-或D，L-半胱氨酸)、其它含硫醇的胺和/或其季銨鹽(如，巰乙胺HCl、巰基膽堿等)、或聚合物-負載的硫醇(如，聚半胱氨酸、聚乙烯芳基硫醇等)。在一個優(yōu)選實施方案中，所述硫醇為苯硫酚。不局限于一種理論，認(rèn)為硫醇從嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物形成多種1，2-和1，4-磺化的加成產(chǎn)物。
根據(jù)各種反應(yīng)混合物成分(如具體的嗎啡烷-6-酮化合物，α，β-不飽和酮化合物，和/或介質(zhì)物質(zhì))及其濃度、反應(yīng)時間、溫度、壓力等，用于處理反應(yīng)混合物的含硫化合物的量可改變較大。使用相對高比例的含硫化合物通常不提供明顯的優(yōu)點且將浪費化學(xué)物質(zhì)和/或反應(yīng)器體積。
在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比通常大于約0.5:1。優(yōu)選地，在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.5:1至約3.0:1。例如，在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比可以為約0.5:1至約0.8:1，約0.5:1至約1.0:1，約0.5:1至約1.5:1，約0.5:1至約2.0:1，或約0.5:1至約2.5:1。更優(yōu)選地，在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.6:1至約2.8:1。例如，在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比可以為0.6:1至約0.8:1，約0.6:1至約1.0:1，約0.6:1至約1.5:1，約0.6:1至約2.0:1，或約0.6:1至約2.5:1。最優(yōu)選地，在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.8:1至約2.5:1。例如，在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比可以為約0.8:1至約1.0:1，約0.8:1至約1.2:1，約0.8:1至約1.4:1，約0.8:1至約1.6:1，約0.8:1至約1.8:1，約0.8:1至約2.0:1，約0.8:1至約2.2:1，或約0.8:1至約2.4:1。
使用含硫化合物對反應(yīng)混合物的處理可以在環(huán)境空氣中或在無氧環(huán)境中進行。優(yōu)選地，該處理在惰性氣氛中，如氬氣或氮氣中進行。該處理優(yōu)選在約0.5atm至約2.0atm的壓力下進行。更優(yōu)選地，該處理在約0.75atm至約1.5atm的壓力下進行；最優(yōu)選地，約0.9atm至約1.25atm。
在多個實施方案中，在用含硫化合物處理期間，反應(yīng)混合物的pH大于約3。通常，處理期間反應(yīng)混合物的pH小于約10，盡管pH的上限可能取決于各種反應(yīng)混合物成分的處理時間和/或溶解度。優(yōu)選地，在用含硫化合物處理期間，反應(yīng)混合物的pH為約3至約9；更優(yōu)選為約6至約9。例如，在用含硫化合物處理期間，反應(yīng)混合物的pH可為約3，約4，約5，約6，約7，約8或約9。最優(yōu)選地，該處理在pH為約6至約7.25下進行。將含硫化合物加入到包括嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物后，pH可以被調(diào)節(jié)至所需的水平(如，使用堿，如氫氧化銨)。其它合適的堿包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
反應(yīng)時間通常為反應(yīng)中其它的變量，如pH、介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的比例、含硫化合物的量等的函數(shù)。通常，在反應(yīng)混合物中α，β-不飽和酮化合物濃度的降低可在約1小時后觀察到。優(yōu)選地，所述反應(yīng)混合物用含硫化合物處理至少約1小時。在一些實施方案中，反應(yīng)時間少于約24小時。在其它實施方案中，反應(yīng)時間為約1小時至約18小時；在其它實施方案中，約1小時至約15小時；在其它實施方案中，約1小時至約10小時。更優(yōu)選地，反應(yīng)混合物用含硫化合物處理約1小時至約5小時。例如，反應(yīng)混合物可以用含硫化合物處理約1小時，約2小時，約3小時，約4小時，或約5小時。
在用含硫化合物處理期間，反應(yīng)混合物的溫度通常為約0℃至約100℃。例如，在用含硫化合物處理期間，反應(yīng)混合物的溫度可以為約10℃至約90℃，約20℃至約80℃，或約30℃至約70℃。優(yōu)選地，在用含硫化合物處理期間，反應(yīng)混合物的溫度高于室溫。優(yōu)選反應(yīng)溫度可以隨著每種嗎啡烷-6-酮而改變。更優(yōu)選地，在用含硫化合物處理期間，反應(yīng)混合物的溫度為約30℃至約50℃。例如，在用含硫化合物處理期間，反應(yīng)混合物的溫度可以為約30℃，約35℃，約40℃，約45℃，或約50℃。
一旦反應(yīng)完成或進行至所需的程度，回收已處理的嗎啡烷-6-酮化合物，從而生成嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物。有利地，嗎啡烷-6-酮化合物可以從反應(yīng)混合物中回收，而不使用有機溶劑。在回收過程中不需要有機溶劑不僅提供了多種環(huán)境和物質(zhì)操作的益處，而且產(chǎn)生適合工業(yè)范圍應(yīng)用的更有效的方法。通常，嗎啡烷-6-酮化合物以堿(如果需要，或鹽)的形式從反應(yīng)混合物中沉淀，然后如果需要通?？扇菀椎剞D(zhuǎn)變?yōu)楦鼮樗帉W(xué)可接受的形式。例如，反應(yīng)混合物的pH通常使用合適的堿(如氫氧化銨)調(diào)節(jié)至約9-10或更高，且(需要)回收沉淀的化合物。一般而言，在pH值下，阿片生物堿沒有被離子化。然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，嗎啡烷-6-酮化合物可任選轉(zhuǎn)化為生理學(xué)更為可耐受的形式，如鹽酸鹽，如鹽酸羥考酮。例如，嗎啡烷-6-酮堿可以溶于或分散于水中，與酸(如HCl)反應(yīng)，加熱，然后冷卻以沉淀嗎啡烷-6-酮鹽。其它的實例，嗎啡烷-6-酮堿可以溶于或分散于醇溶劑(如，甲醇、乙醇等)或溶劑體系(即，溶劑混合物)中，與濃HCl或HCl/醇混合物反應(yīng)，然后冷卻以沉淀嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽。另一個實例，嗎啡烷-6-酮堿可以溶于或分散于水、醇溶劑或溶劑體系中，與氣體HCl反應(yīng)，加熱，然后冷卻以沉淀嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽。
處理反應(yīng)機制 不限于一種機理，認(rèn)為降低反應(yīng)混合物中α，β-不飽和酮化合物的濃度是通過不同的機理來進行的，其依賴于用于處理反應(yīng)混合物所選擇的具體的含硫化合物。
在一個實施方案中，α，β-不飽和酮化合物被含硫化合物還原，形成所需的α，β-飽和的嗎啡烷-6-酮化合物。參見，如Camps等人，Tetrahedron Letters，Vol.29，No.45，1988，5811-5814；Louis-Andre等人，Tetrahedron Letters，Vol.26，No.7，1985，831-832。例如，根據(jù)該機理，使用連二亞硫酸(H2S2O4)和其鹽(如，MHS2O4或M2S2O4，其中M如上定義)；然而，根據(jù)相同或相似機理，也可以使用其它含硫化合物。反應(yīng)方案11總體上說明了α，β-不飽和酮化合物(3)還原為所需的根據(jù)該實施方案的嗎啡烷-6-酮化合物(2)，其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定義。
反應(yīng)方案11
在另一個實施方案中，在有助于從反應(yīng)混合物中除去α，β-不飽和酮化合物的處理期間，形成多種1，2-和1，4-磺化加成產(chǎn)物。如上所述，幾種含硫化合物解離為多種含硫物質(zhì)。具體而言，亞硫酸(H2SO3)、焦亞硫酸(H2S2O5)、和它們的鹽解離為亞硫酸氫根(HSO3-)和亞硫酸根(SO32-)等。
已經(jīng)表明，通過單個雙鍵上的自由基引發(fā)(參見，例如March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，p.688，J.Wiley&Sons，1985，3d.ed.)和/或通過離子機理(參見，例如Gilbert，E.；Sulfonation and Related Reactions，p.152，Interscience，N.Y.1965；Patai等人，The Chemistry of Alkenes，p.478，Interscience，London1965)引入亞硫酸氫根。不局限于一種原理，認(rèn)為當(dāng)用亞硫酸、焦亞硫酸或其鹽處理反應(yīng)混合物且將pH調(diào)節(jié)至約3至約9時，從α，β-不飽和酮化合物和嗎啡烷-6-酮化合物穩(wěn)定地和/或可逆地形成某些1，2-和1，4-加成產(chǎn)物和加成物。進一步認(rèn)為在約3至約9的pH范圍內(nèi)所述產(chǎn)物通常是穩(wěn)定的，且當(dāng)從α，β-不飽和酮化合物和嗎啡烷-6-酮化合物形成產(chǎn)物后，調(diào)節(jié)pH不在此范圍內(nèi)促進了從反應(yīng)混合物除去α，β-不飽和酮化合物，從而得到了高純度的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案如反應(yīng)方案12A和12B所示，其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定義，且M為一價或二價陽離子。例如，M可以為一種或多種來自含硫化合物的堿金屬或堿土金屬一價或二價陽離子?；蛘撸琈可以為一種或多種的堿性化合物(如NaOH、KOH、NH4OH等)的一價或二價陽離子，該堿性化合物用于在向反應(yīng)混合物中加入含硫化合物后將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)為約3至約9。
反應(yīng)方案12A
反應(yīng)方案12B
如反應(yīng)方案12A和12B中所示，當(dāng)在pH約3至約9下用含硫化合物處理包含這些化合物的反應(yīng)混合物時，從嗎啡烷-6-酮化合物(2)(方案12A)和α，β-不飽和酮化合物(3)(方案12B)形成多種1，2-和1，4-磺化化合物。同時應(yīng)該理解，根據(jù)反應(yīng)方案12A、12B和12C中所示的機理，使用亞硫酸、焦亞硫酸及其鹽，但也可以根據(jù)相同或相似機理使用其它含硫化合物。例如，根據(jù)與反應(yīng)方案12A、12B和12C相關(guān)的機理也可以使用硫醇(如，苯硫酚)。
尤其是，當(dāng)用含硫化合物處理反應(yīng)混合物，并將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)為約3至約9時，嗎啡烷-6-酮化合物(2)形成可逆的、水溶性的1，2-亞硫酸氫鹽加成物(2A)。在介質(zhì)物質(zhì)和/或含硫化合物中，一旦溶液中反應(yīng)混合物足量，則解離的硫物質(zhì)(如亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽)更容易地與反應(yīng)混合物中同時存在的α，β-不飽和酮化合物(3)反應(yīng)。
如反應(yīng)方案12B中所示，α，β-不飽和酮化合物(3)和含硫化合物之間的一個反應(yīng)涉及亞硫酸氫根向羰基的快速和可逆的1，2-加成(與反應(yīng)方案12A中所示的含硫化合物和嗎啡烷-6-酮化合物的反應(yīng)相似)，從而形成來自α，β-不飽和酮化合物(3)的可逆的1，2-加成物(3A)。含硫化合物和α，β-不飽和酮化合物(3)之間的另一個反應(yīng)為較慢的1，4-加成，形成更穩(wěn)定的1，4-加成產(chǎn)物(3B)?；撬猁}基團在β-位的引入通常通過破壞其與雙鍵的共軛從而增強羰基的活性，使得可逆產(chǎn)物為1，2-和1，4-雙加成物(3C)(參見Patai等人，The Chemistryof Alkenes，p.478，Interscience，London 1965)。
反應(yīng)方案12C表明了根據(jù)反應(yīng)方案12A和12B的反應(yīng)混合物中形成的一些加成產(chǎn)物的除去，且得到了高純度的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物，其中X、R1、R2、R3、R10、R14和M如上定義。
反應(yīng)方案12C
如反應(yīng)方案12C中所示，α，β-不飽和酮加成產(chǎn)物的除去通?；趶摩?，β-不飽和酮化合物產(chǎn)生的1，4-加成產(chǎn)物(3B)和所需嗎啡烷-6-酮化合物(2)的溶解度的差異。用酸(如，硫酸(H2SO4))或堿(如，氫氧化銨(NH4OH))調(diào)節(jié)pH不在約3至約9的范圍內(nèi)(即，調(diào)節(jié)pH小于約3或調(diào)節(jié)pH大于約9)，導(dǎo)致了每個化合物的1，2-加成產(chǎn)物的分解，從而得到所需的不溶于水的嗎啡烷-6-酮化合物(2)。從α，β-不飽和酮化合物形成的相對更穩(wěn)定的1，4-加成產(chǎn)物(3B)保持在最終混合物中，且在堿性pH(如，pH～9或更大)下在最終混合物中是水溶性的。因此，1，4-加成產(chǎn)物(3B)可隨著母液混合物除去，留下不溶的嗎啡烷-6-酮堿(2)。然后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，所需的嗎啡烷-6-酮堿可以轉(zhuǎn)化為生理上更耐受的鹽形式，如鹽酸鹽。
本發(fā)明的一個尤其優(yōu)選的實施方案顯示在反應(yīng)方案13A和13B中，其中M如上定義。
反應(yīng)方案13A
反應(yīng)方案13B
如反應(yīng)方案13A和13B中所示，當(dāng)在pH為約3至約9用含硫化合物處理包含這些化合物的反應(yīng)混合物時，從羥考酮(20)(方案13A)和α，β-不飽和酮化合物14-羥基可待因酮(30)(方案13B)形成多種磺化化合物。如上所述，通常應(yīng)該理解，根據(jù)反應(yīng)方案13A和13B中所述機理使用亞硫酸、焦亞硫酸和其鹽，但根據(jù)相同或相似機理也可以使用其它含硫化合物。
尤其是，當(dāng)用含硫化合物處理反應(yīng)混合物且反應(yīng)混合物的pH被調(diào)節(jié)為約3至約9時，羥考酮(20)形成可逆的、水溶性的1，2-亞硫酸氫鹽加成物(20A)。在介質(zhì)物質(zhì)和含硫化合物中，一旦溶液中的反應(yīng)混合物足量，則解離的硫物質(zhì)(如亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽)更容易地與反應(yīng)混合物中同時存在的1，4-羥基可待因酮(30)反應(yīng)。
如反應(yīng)方案13B所示，14-羥基可待因酮(30)和含硫化合物之間的一個反應(yīng)涉及亞硫酸鹽對于羰基的快速的和可逆的1，2-加成(與反應(yīng)方案13A所述的羥考酮和含硫化合物的反應(yīng)相似)，從而從14-羥基可待因酮形成可逆的1，2-加成物(30A)。含硫化合物和14-羥基可待因酮(30)之間的另一個反應(yīng)為較慢的1，4-加成，形成更穩(wěn)定的14-加成產(chǎn)物(30B)。在β-位的磺酸鹽基團的引入通常通過破壞其與雙鍵的共軛，從而增強羰基的活性，使得可逆產(chǎn)物為1，2-和1，4-雙加成物(30C)(參見Patai等人，The Chemistry of Alkenes，p.478，Interscience，London 1965)。
反應(yīng)方案13C描述了根據(jù)反應(yīng)方案13A和13B在反應(yīng)混合物中形成的一些加成產(chǎn)物的除去，且得到了高純度的羥考酮，其中M如上定義。
反應(yīng)方案13C
如反應(yīng)方案13C中所述，14-羥基可待因酮加成產(chǎn)物的除去通?；趶?4-羥基可待因酮產(chǎn)生的1，4-加成產(chǎn)物(30B)與所需羥考酮(20)的溶解度的差異。用酸(如，硫酸(H2SO4))或堿(如，氫氧化銨(NH4OH))調(diào)節(jié)pH不在約3至約9的范圍內(nèi)(即，pH被調(diào)節(jié)為小于約3或大于約9)，導(dǎo)致各種化合物的1，2-加成產(chǎn)物的分解，從而得到所需的不溶于水的羥考酮(20)。從14-羥基可待因酮形成的相對更穩(wěn)定的1，4-加成產(chǎn)物(30B)保留在最終混合物中，且在堿性pH(如，pH～9或更大)下在最終混合物中是水溶性的。因此，可以隨著母液混合物除去1，4-加成產(chǎn)物(30B)，留下不溶的羥考酮堿(20)。然后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，羥考酮堿可以轉(zhuǎn)化為生理上更耐受的鹽形式，如鹽酸鹽。
從反應(yīng)混合物中去除殘留的含硫物質(zhì) 使用本文的方法，通過用含硫化合物處理反應(yīng)混合物從反應(yīng)混合物中降低α，β-不飽和酮化合物的濃度可能導(dǎo)致不希望的殘留含硫物質(zhì)(如亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽)在反應(yīng)混合物和/或最終嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物中的累積。因此，用含硫化合物處理后，任選使用多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從反應(yīng)混合物中基本上除去含硫物質(zhì)。
如上所述，在多個實施方案中，1，2-和1，4-磺化加成產(chǎn)物可以通過在約3至約9的pH下含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)形成。調(diào)節(jié)pH不在該范圍內(nèi)除去了1，2-加成產(chǎn)物，得到不溶于水的嗎啡烷-6-酮化合物，且保留的水溶性1，4-加成產(chǎn)物可以在廢液流中除去。
當(dāng)與含硫化合物的反應(yīng)完成后，為了任選基本上除去殘留含硫物質(zhì)，反應(yīng)混合物的pH可以用酸(如，硫酸(H2SO4))調(diào)節(jié)為小于約3(而不是將pH調(diào)節(jié)為大于9)，且在如上文詳述沉淀嗎啡烷-6-酮化合物前操作。更優(yōu)選地，將pH調(diào)節(jié)為小于約2。在該pH下，還原反應(yīng)(reduction)將反應(yīng)混合物中存在的任何殘余硫物質(zhì)轉(zhuǎn)化為SO2氣體，其在水中通常具有有限的溶解度。在一個實施方案中，然后任選通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法可將SO2氣體回流加熱出反應(yīng)混合物。通常，將反應(yīng)混合物加熱回流約2小時至約5小時?；亓鬟^程中的溫度和壓力通常也是可變的。例如，回流過程中，反應(yīng)混合物的溫度通常為約20℃至約100℃，且回流可以在約0.003atm至約1.0atm的壓力下進行。或者，可將基本上所有的水(和SO2氣體)任選蒸餾出至接收器中并棄去。通常該過程也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
如上所述，在用含硫化合物處理反應(yīng)混合物以降低反應(yīng)混合物中α，β-不飽和酮化合物的濃度后，回收嗎啡烷-6-酮化合物以得到所需的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物。一般而言，回收指一次或多次沉淀、過濾和干燥嗎啡烷-6-酮堿，形成生理可接受的嗎啡烷-6-酮鹽(如，鹽酸鹽)，移除殘留含硫物質(zhì)，和/或其組合，以產(chǎn)生嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物。
根據(jù)本文所述的多種方法和實施方案用含硫化合物處理反應(yīng)混合物顯著地降低了反應(yīng)混合物中α，β-不飽和酮化合物的濃度，且從中得到高純度的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物。通常，嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包括少于約0.1％(嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。例如，嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物可以包括少于約0.05％(嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。優(yōu)選地，嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包括少于約0.01％(嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。例如，嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物可以包括少于約0.005％(嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。更優(yōu)選地，嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包括少于約0.001％(嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。例如，嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物可以包括少于約0.0005％(嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。更優(yōu)選地，在嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物中不存在可檢測量的α，β-不飽和酮化合物。
縮寫和定義 下述提供的定義和方法是為了更好的定義本發(fā)明和指導(dǎo)本發(fā)明應(yīng)用領(lǐng)域的普通技術(shù)人員。除非另有說明，術(shù)語將根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)使用理解。
本文所用的術(shù)語“烷基”指下述基團，其優(yōu)選為在主鏈中含有1-8個碳原子且最多20個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、芐基、己基等。
本文所用的術(shù)語“烯基”指下述基團，其優(yōu)選為在主鏈中含有2-8個碳原子且最多20個碳原子的低級烯基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的，且包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。
本文所用的術(shù)語“炔基”指下述基團，其優(yōu)選為在主鏈中含有2-8個碳原子且最多20個碳原子的低級炔基。它們可以是直鏈或支鏈的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術(shù)語“芳香基”指任選被取代的芳香碳環(huán)或芳香雜環(huán)基團。這些芳香基團優(yōu)選為在環(huán)部分中含有6-14個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團。術(shù)語“芳香基”包括下文定義的“芳基”和“雜芳基”基團。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術(shù)語“芳基”指任選被取代的芳香碳環(huán)基團，優(yōu)選為在環(huán)部分中含有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，如苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術(shù)語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵代”指氯、溴、氟和碘。
術(shù)語“雜原子”應(yīng)該指除碳和氫外的其它原子。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基團”指任選被取代的、完全飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的、芳香或非芳香的基團，該基團在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子，且在各環(huán)中優(yōu)選具有5或6個原子。雜環(huán)基在環(huán)中優(yōu)選具有1或2個氧原子和/或1-4個氮原子，且通過碳或雜原子與分子的其余部分相連。示例性的雜環(huán)基包括雜芳基，如呋喃基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基等。示例性的取代基包括一個或多個下述基團烴基、被取代的烴基、羥基、被保護的羥基、?；?、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”指任選被取代的芳香基團，該基團在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子，且在各環(huán)中優(yōu)選具有5或6個原子。雜芳基在環(huán)中優(yōu)選具有1或2個氧原子，1或2硫原子，和/或1-4個氮原子，且可以通過碳原子或雜原子與分子的其余部分相連。示例性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基等。示例性的取代基包括一個或多個下述基團烴基、被取代的烴基、酮、羥基、被保護的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、鹵素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、巰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術(shù)語“?；敝竿ㄟ^從有機羧酸的-COOH中去除羥基形成的部分，如RC(O)-，其中R為R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1為烴基、雜原子取代的烴基、或雜環(huán)基，且R2為氫、烴基或被取代的烴基。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術(shù)語“酰氧基”指上述?；ㄟ^氧(-O-)連接形成的基團，如RC(O)O-，其中R與在“?；敝械亩x相同。
本文單獨或作為其它基團的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”指任選被取代的芳香基團，該基團在一個至少環(huán)中具有至少一個雜原子，且優(yōu)選在各環(huán)中具有5或6個原子。雜芳基在環(huán)中優(yōu)選具有1或2個氧原子和/或1-4個氮原子，且通過碳與分子其余部分相連。示例性的雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性的取代基包括一個或多個下述基團烴基、被取代的烴基、羥基、被保護的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文所用的術(shù)語“烴”和“烴基”指只由碳和氫組成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分也包括被其它脂肪族或環(huán)狀烴基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些部分優(yōu)選包括1-20個碳原子。
本文所述的“被取代的烴基”部分為被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括其中碳鏈原子被雜原子，如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵原子取代的部分。這些取代基包括鹵素、雜環(huán)基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、羥基、被保護的羥基、?；?、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
術(shù)語“羥基保護基”指在分子中與羥基氧原子相連的烴基和被取代的烴基部分，以保護氧原子在合成中不會進一步反應(yīng)。該保護使得反應(yīng)在相同分子上的其它反應(yīng)位點上選擇性發(fā)生。羥基保護基的實例包括，但不限于，醚，如甲基、叔丁基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、烯丙基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫噻喃基，和三烷基硅烷基醚，如三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、二甲基芳基硅烷基醚、三異丙基硅烷基醚和叔丁基二甲基硅烷基醚；酯，如苯甲酰基、乙?；?、苯乙?；⒓柞；?、二-和三鹵代乙酰基(如，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙?；?；和碳酸酯，包括但不限于具有1-6個碳原子的碳酸烷基酯，該烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基；異丁基和正戊基；具有1-6個碳原子且被一個或多個鹵素原子取代的碳酸烷基酯，如2，2，2-三氯乙氧基甲基和2，2，2-三氯乙基碳酸酯；具有2-6個碳原子的碳酸烯基酯，該烯基如乙烯基和烯丙基；具有3-6個碳原子的碳酸環(huán)烷基酯，該環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；和碳酸苯基酯或碳酸芐基酯，其任選在環(huán)上一個或多個C1-6烷氧基或硝基所取代。
詳細描述本發(fā)明后，明顯的是，在沒有背離所附權(quán)利要求書中限定的本發(fā)明的范圍的改良和變形是可能的。而且，應(yīng)該理解本公開中提供的所有實施例均是非限制性的實施例。
實施例1 在該實施例中，根據(jù)本文所述的方法用含硫化合物處理鹽酸羥考酮(oxycodone HCl)樣品。
向帶有機械攪拌器、N2入口和用于控制溫度的熱電偶的250ml的3頸圓底燒瓶中加入10g鹽酸羥考酮(0.028摩爾；>0.3％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))。然后，混合加入100g的去氧水(10分鐘N2排氣)。用氫氧化銨調(diào)節(jié)溶液pH至約6。然后，加入5.0g連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)。然后用濃氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約7。在70℃下攪拌所得混合物約16小時。
約16小時后，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約9，沉淀羥考酮堿。攪拌混合物約1小時，并過濾沉淀的羥考酮堿，用水洗滌，且在40℃下減壓干燥過夜。
通過將約14.5g的羥考酮堿溶于100ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用于溫度控制的熱電偶)，將羥考酮堿樣品轉(zhuǎn)變?yōu)榱u考酮鹽酸鹽。然后，混合加入約29g的H2O和約12.6g濃HCl。將所得混合物加熱至約65℃-75℃，直到基本上所有物質(zhì)均在溶液中。然后撤去加熱，得到羥考酮鹽酸鹽沉淀。在小于約10℃下攪拌沉淀的混合物約1-3小時，并過濾收集沉淀的鹽酸羥考酮。
在羥考酮堿樣品和鹽酸羥考酮樣品中，使用具有MS接口能力的AgilentHPLC分析14-羥基可待因酮(14-OHC)的含量。結(jié)果見于表1。
表1
實施例2A-2G 在實施例2A-2G中，根據(jù)本文所用的方法用含硫化合物處理鹽酸羥考酮樣品。在不同溫度、反應(yīng)時間、試劑濃度和pH下進行處理。
實施例2A 向100ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用于溫度控制的熱電偶)中加入9.2g的濕鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))。然后，加入混合36.2g的H2O和40.3g的6重量％SO2/H2O溶液。將所得混合物加熱至約30℃，并用氫氧化銨調(diào)節(jié)溶液pH至約6。攪拌混合物約3小時。然后用濃氫氧化銨調(diào)節(jié)混合物的pH至約8.8-9.8，并攪拌約30分鐘。然后從母液中過濾沉淀的羥考酮堿，用約25.73g的H2O洗滌，并干燥。然后，如上述實施例所述檢測羥考酮堿中的14-羥基可待因酮含量(14-OHC)。
使用相同試劑、其量和條件重復(fù)實驗形成羥考酮堿樣品。如上述實施例所述，將羥考酮堿樣品轉(zhuǎn)化為羥考酮鹽酸鹽。然后檢測羥考酮堿樣品和鹽酸羥考酮樣品中14-羥基可待因酮(14-OHC)的含量。
該實驗的結(jié)果和反應(yīng)條件示于表2中 表2
實施例2B 根據(jù)實施例2A中所述的方法進行該實施例。然而，在該實施例中，將9.4g的濕鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))與約34.6g的H2O和約27.4g的6重量％的SO2/H2O溶液混合。將混合物加熱至約50℃。然后，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約7。
將所得混合物反應(yīng)1小時或5小時。在所需反應(yīng)時間的最后，用約2.0g的濃氫氧化銨調(diào)節(jié)溶液的pH為8.8-9.8，并攪拌約30分鐘。過濾固體，并用約28.0g的H2O洗滌，并干燥。檢測所得羥考酮堿中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據(jù)前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。各個實驗中的結(jié)果和反應(yīng)條件示于表3。
表3
實施例2C 該實施例根據(jù)實施例2A中所述的方法進行。然而，在該實施例中，將9.1g的濕鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13-0.14％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))與約7.0g的H2O和約52.8g的6重量％SO2/H2O溶液混合。將混合物加熱至10℃或50℃。然后，使用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH為7。
使所得混合物反應(yīng)1小時或5小時。在所需反應(yīng)時間的最后，用約2.0-2.5g的濃氫氧化銨將溶液的pH調(diào)節(jié)為8.8-9.8，并攪拌約30分鐘。過濾固體，并用約28.0g的H2O洗滌，并干燥。檢測所得羥考酮堿中的14-羥基可待因酮(14-OHC)在含量，并檢測根據(jù)前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。各個實驗中的結(jié)果和反應(yīng)條件示于表4。
表4
實施例2D 該實施例根據(jù)實施例2A中所述的方法進行。然而，在該實施例中，將9.52g的濕鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13％重量14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))與約72.24g的H2O和約27.76g的6重量％SO2/H2O溶液混合。將混合物加熱至約50℃。然后，使用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約7。
使所得混合物反應(yīng)1小時或5小時。在所需反應(yīng)時間的終點，用約2.0-2.5g的濃氫氧化銨將溶液的pH調(diào)節(jié)為8.8-9.8，并攪拌約30分鐘。過濾固體，并用約28.0g的H2O洗滌，并干燥。檢測所得羥考酮堿中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據(jù)前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。在各個實驗中的結(jié)果和反應(yīng)條件示于表5。
表5
實施例2E 該實施例根據(jù)實施例2A中所述的方法進行。然而，在該實施例中，將9.5g的濕鹽酸羥考酮(0.02摩爾；0.13-0.14％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))與約39.7g的H2O和約55.6g的6重量％SO2/H2O溶液混合。將混合物加熱至10℃或50℃。然后，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約7。
將所得混合物反應(yīng)1小時或5小時。在所需反應(yīng)時間的終點，用約2.0-2.5g的濃氫氧化銨將溶液的pH調(diào)節(jié)為8.8-9.8，并攪拌約30分鐘。過濾固體并用約30.6g的H2O洗滌，并干燥。檢測所得羥考酮堿中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據(jù)上述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。在各個實驗中的結(jié)果和反應(yīng)條件示于表6。
表6
實施例2F 向22L的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用于溫度控制的熱電偶)中加入1840g的濕鹽酸羥考酮(4.27摩爾；0.13％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))。然后，混合加入2706g的H2O和7717g的6.4重量％SO2/H2O溶液。將所得混合物加熱至約40℃，并使用濃氫氧化銨調(diào)節(jié)溶液pH至約7。攪拌混合物約5小時。
約5小時后，用293.0g濃硫酸(96-98％)將溶液pH調(diào)節(jié)為約1.7。將壓力緩慢降低至約0.26atm以促進未反應(yīng)的SO2的蒸餾/去除。當(dāng)進行蒸餾時，加入23.4g的濃硫酸，這時壓力降低至約0.11atm，且溶液溫度升至約50-55℃。
然后將溶液冷卻至約30℃，并用濃氫氧化銨將溶液pH調(diào)節(jié)至約8.5-10。攪拌溶液約30分鐘并過濾。過濾固體并用約2000g的H2O洗滌，并干燥。檢測所得羥考酮堿中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據(jù)前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。結(jié)果和反應(yīng)條件示于表7。
表7
實施例2G 向50ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用于溫度控制的熱電偶)中加入3.33g的鹽酸羥考酮(0.0095摩爾；0.2％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))。然后，加入混合33.3g的H2O和0.83g亞硫酸氫鈉。將所得混合物加熱至約30℃，并用氫氧化銨調(diào)節(jié)溶液pH至約7。攪拌混合物約15小時。然后用濃氫氧化銨將混合物的pH調(diào)節(jié)至約8.8-9.8，并攪拌約60分鐘。然后從母液中過濾沉淀的羥考酮堿，用約10.0g的H2O洗滌，并干燥。檢測所得羥考酮堿中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量，以及檢測根據(jù)前述實施例中所述方法形成的羥考酮鹽酸鹽中的14-羥基可待因酮(14-OHC)含量。在各個實驗中的結(jié)果和反應(yīng)條件示于表8。
表8
實施例3 在該實施例中，根據(jù)本文所述的方法，使用含硫化合物處理鹽酸羥嗎啡酮樣品。
向250ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用于溫度控制的熱電偶)加入150g的H2O和15g鹽酸羥嗎啡酮樣品(0.044摩爾；0.3-0.5％重量的14-羥基嗎啡酮(14-OHM)雜質(zhì))。然后，加入7.5g的亞硫酸氫鈉(NaHSO3)。然后用濃氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約7，且在23℃將所得混合物攪拌約16小時。
約16小時后，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約8.8-9.8，并將溶液冷卻至約20℃。過濾沉淀的羥嗎啡酮堿，用水洗滌(約45g)，并在65℃干燥4小時。
使用上述方法，分析羥嗎啡酮堿樣品，且該樣品不含有可檢測到的量的14-羥基嗎啡酮或14-羥基可待因酮。使用6重量％的SO2/H2O溶液代替亞硫酸氫鈉重復(fù)該實驗，并得到相似結(jié)果。
實施例4 在該實施例中，根據(jù)本文所述的方法用硫醇處理羥考酮堿。
向25ml的3頸圓底燒瓶(帶有機械攪拌器、N2入口和用于溫度控制的熱電偶)加入3.0g羥考酮堿(0.01摩爾；0.3-0.5％重量的14-羥基可待因酮(14-OHC)雜質(zhì))。然后，加入18g的氯仿，并在70℃下攪拌混合物直到羥考酮堿溶解?；旌衔锘旧暇鶆蚝?，向混合物中加入1.5g的苯硫酚，同時攪拌。
約16小時后，使用上述實施例所述的方法分析樣品。HPLC面積百分比分析表明14-羥基可待因酮濃度少于約0.0022％。
權(quán)利要求
1.制備嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法，該方法包括
形成包含嗎啡烷-6-酮化合物和α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物；
用含硫化合物處理該反應(yīng)混合物以降低反應(yīng)混合物中的α，β-不飽和酮化合物的濃度；和
回收嗎啡烷-6-酮化合物以制備嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物；其中
所述嗎啡烷-6-酮化合物對應(yīng)于式(2)
所述α，β-不飽和酮化合物對應(yīng)于式(3)
X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的?；ⅤＱ趸?、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基醚、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、羥基或硝基；
R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或酰氧基；
R10為氫、羥基、被保護的羥基、鹵素、酮、甲苯磺?；?、甲磺酰基或三氟甲磺?；?；
R14為氫、羥基或被保護的羥基；
R17為氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羧基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、酰基、芳基、甲酰基、甲?；ァ⒓柞０?、芐基或氨基保護基；
R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環(huán)烷基、芳基或芐基，且
所述嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包含少于約0.1％(基于嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中存在至少一種下述條件
(i)反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.5:1至約3.0:1；
(ii)用含硫化合物處理所述反應(yīng)混合物至少約1小時；
(iii)在高于室溫下用含硫化合物處理所述反應(yīng)混合物；或
(iv)不使用有機溶劑從反應(yīng)混合物中回收所述嗎啡烷-6-酮化合物。
3.制備嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法，該方法包括
形成包含α，β-不飽和酮化合物的反應(yīng)混合物；
用含硫化合物處理該反應(yīng)混合物以將α，β-不飽和酮還原為嗎啡烷-6-酮化合物；和
回收嗎啡烷-6-酮化合物以生成嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物；其中
所述嗎啡烷-6-酮化合物對應(yīng)于式(2)
所述α，β-不飽和酮化合物對應(yīng)于式(3)
X為-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2獨立地選自氫、取代和未取代的?；?、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基醚、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、羥基或硝基；
R3為氫、羥基、被保護的羥基、烷氧基或酰氧基；
R10為氫、羥基、被保護的羥基、鹵素、酮、甲苯磺?；?、甲磺酰基或三氟甲磺?；?；
R14為氫、羥基或被保護的羥基；
R17為氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羧基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、?；?、芳基、甲酰基、甲?；?、甲酰胺、芐基或氨基保護基；且
R17a和R17b獨立地選自氫、烷基、烯基、烯丙基、環(huán)烷基、芳基或芐基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述含硫化合物為含硫親核性試劑。
5.權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述含硫化合物為含硫無機酸或其鹽。
6.權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述含硫無機酸選自氫硫酸(H2S)；亞硫酸(H2SO3)；過一硫酸(H2SO5)；硫代亞硫酸(H2S2O2)；連二亞硫酸(H2S2O4)；焦亞硫酸(H2S2O5)；連二硫酸(H2S2O6)；焦硫酸(H2S2O7)；過二硫酸(H2S2O8)；連三硫酸(H2S3O6)；連四硫酸(H2S4O6)；連五硫酸(H2S5O6)；氯磺酸(HSO3Cl)；氟磺酸(HSO3F)；氨基磺酸(HSO3NH2)；其鹽；及其組合。
7.權(quán)利要求5或6所述的方法，其中所述含硫無機酸選自亞硫酸(H2SO3)；連二亞硫酸(H2S2O4)；焦亞硫酸(H2S2O5)；其鹽；及其組合。
8.權(quán)利要求5-7中任一項所述的方法，其中所述含硫無機酸選自亞硫酸(H2SO3)；焦亞硫酸(H2S2O5)；其鹽；及其組合。
9.權(quán)利要求5-8中任一項所述的方法，其中所述含硫無機酸為連二亞硫酸(H2S2O4)或其鹽。
10.權(quán)利要求5-9中任一項所述的方法，其中所述鹽選自堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽(NH4+)和季銨鹽。
11.權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述含硫化合物為具有下式的硫醇R-SH，其中R為烴基、被取代的烴基或雜環(huán)基。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述硫醇為苯硫酚。
13.權(quán)利要求1-12中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物還包括介質(zhì)物質(zhì)。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約1:1至約50:1。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約1:1至約25:1。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約25:1。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約15:1。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中介質(zhì)物質(zhì)與嗎啡烷-6-酮化合物的重量比為約5:1至約11:1。
19.權(quán)利要求13-18中任一項所述的方法，其中所述介質(zhì)物質(zhì)為水性介質(zhì)或水性/有機溶劑雙相介質(zhì)。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述水性介質(zhì)為水。
21.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述有機溶劑選自丁酮、乙酸乙酯、丁醇、乙醚、苯、氯仿、四氯乙烯、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、四氯化碳、丁醚、環(huán)己烷、己烷、戊醚、庚烷、十六烷及其組合。
22.權(quán)利要求19-21中任一項所述的方法，其中所述水性/有機溶劑雙相介質(zhì)還包括相轉(zhuǎn)移催化劑。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽。
24.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四烷基化的銨鹽。
25.權(quán)利要求1-24中任一項所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.5:1至約3.0:1。
26.權(quán)利要求1-25中任一項所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.6:1至約2.8:1。
27.權(quán)利要求1-26中任一項所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中含硫化合物與嗎啡烷-6-酮化合物的摩爾比為約0.8:1至約2.5:1。
28.權(quán)利要求1-27中任一項所述的方法，其中所述處理在惰性氣氛中進行。
29.權(quán)利要求1-28中任一項所述的方法，其中所述處理在環(huán)境空氣中進行。
30.權(quán)利要求1-29中任一項所述的方法，其中所述處理在約0.5atm至約2.0atm的壓力下進行。
31.權(quán)利要求1-30中任一項所述的方法，其中所述處理在約0.75atm至約1.5atm的壓力下進行。
32.權(quán)利要求1-31中任一項所述的方法，其中所述處理在約0.9atm至約1.25atm的壓力下進行。
33.權(quán)利要求1-32中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物的pH為約3至約9。
34.權(quán)利要求1-33中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物的pH為約6至約9。
35.權(quán)利要求1-34中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物的pH為約6至約7.25。
36.權(quán)利要求1-35中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物用含硫化合物處理約1小時至約18小時。
37.權(quán)利要求1-36中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物用含硫化合物處理約1小時至約15小時。
38.權(quán)利要求1-37中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物用含硫化合物處理約1小時至約10小時。
39.權(quán)利要求1-38中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物用含硫化合物處理至少約1小時。
40.權(quán)利要求1-39中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物用含硫化合物處理約5小時。
41.權(quán)利要求1-40中任一項所述的方法，其中在高于室溫的溫度下用含硫化合物處理反應(yīng)混合物。
42.權(quán)利要求1-41中任一項所述的方法，其中在約30℃至約70℃的溫度下用含硫化合物處理反應(yīng)混合物。
43.權(quán)利要求1-42中任一項所述的方法，其中在約30℃至約50℃的溫度下用含硫化合物處理反應(yīng)混合物。
44.權(quán)利要求1-43中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包含少于約0.05％(基于嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
45.權(quán)利要求1-44中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包含少于約0.01％(基于嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
46.權(quán)利要求1-45中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包含少于約0.005％(基于嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
47.權(quán)利要求1-46中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物包含少于約0.001％(基于嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的重量)的α，β-不飽和酮化合物。
48.權(quán)利要求1-47中任一項所述的方法，其中所述嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物不包含可檢測的量的α，β-不飽和酮化合物。
49.權(quán)利要求1-48中任一項所述的方法，其中不使用有機溶劑從反應(yīng)混合物回收嗎啡烷-6-酮化合物。
50.權(quán)利要求1-49中任一項所述的方法，其中用含硫化合物處理反應(yīng)混合物后，殘余的含硫物質(zhì)基本上從反應(yīng)混合物中除去。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及制備高純度的嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物的方法。該方法包括通過用含硫化合物處理從而降低在嗎啡烷-6-酮產(chǎn)物或包括的嗎啡烷-6-酮化合物的反應(yīng)混合物中作為雜質(zhì)存在的α，β-不飽和酮化合物的濃度。
文檔編號C07D489/08GK101395159SQ200780007520
公開日2009年3月25日 申請日期2007年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日
發(fā)明者亨利·J·比勒, 威廉·E·達米特, 安東尼·曼尼諾, 丹尼斯·C·奧布喬恩, 虹 顧 申請人:馬林克羅特公司