專利名稱：治療炎性疾病的乙內(nèi)酰脲衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明主要涉及新的乙內(nèi)酰脲衍生物，此類乙內(nèi)酰脲衍生物可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶(ADAM)和/或腫瘤壞死因子α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)從而阻止腫瘤壞死因子α(TNF-α)釋放；含此類化合物的藥用組合物；以及利用此類化合物的治療方法。
闡述 骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(分別為OA和RA)是特征在于軟骨表面局部侵蝕的破壞性關(guān)節(jié)軟骨疾病。研究結(jié)果表明，OA患者的股骨頭的關(guān)節(jié)軟骨例如相對(duì)于對(duì)照具有減少的放射性標(biāo)記的硫酸鹽結(jié)合，提示在OA中一定存在增加的軟骨降解速度(Mankin et al.J.BoneJoint Surg.52A(1970)424-434)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在4類蛋白降解酶絲氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金屬蛋白酶。有證據(jù)支持金屬蛋白酶決定OA和RA中軟骨的細(xì)胞外基質(zhì)降解的觀念。在OA軟骨中發(fā)現(xiàn)增加的膠原酶和溶基質(zhì)素的活性，該活性與損害嚴(yán)重程度相關(guān)(Mankinet al.Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner et al.ArthritisRheum.26，1983，63-68和同上，27，1984，305-312)。另外，還鑒別聚集蛋白聚糖酶(新鑒別的金屬蛋白酶)提供蛋白聚糖的特定分解產(chǎn)物，在RA和OA患者中發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物(Lohmander L.S.et al.Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
金屬蛋白酶(MP)是涉及破壞哺乳動(dòng)物軟骨和骨的關(guān)鍵酶?？梢灶A(yù)計(jì)，可通過(guò)給予MP抑制劑，按有益方式減輕此類疾病的發(fā)病機(jī)理(參見(jiàn)Wahl et al.Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
MMP是不同的20多種酶的家族，它們涉及結(jié)締組織未控制的分解的重要的多種生物過(guò)程，該結(jié)締組織包括導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)吸收的蛋白多糖和膠原。這是許多病癥的特征，這些病癥是例如RA和OA、角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵襲；牙周病和骨病。通常，通過(guò)與MMP形成無(wú)活性復(fù)合物的特異性抑制劑例如α-2-巨球蛋白和TIMP(MP的組織抑制劑)的作用，使這些分解代謝酶的合成水平和細(xì)胞外活性水平受嚴(yán)格控制。
腫瘤壞死因子α(TNF-α)是由26kDa前體加工為17kd活性形式的細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子。參見(jiàn)Black R.A.″Tumor necrosis factor-alphaconverting enzyme″(腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶)Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)1-5 and Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery″(以TACE和其它ADAM蛋白酶為靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn))Drug Discov Today.2001 Apr 1；6(8)417-426，各自通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
已證明TNF-α在免疫和炎性反應(yīng)起關(guān)鍵作用。TNF-α的不適當(dāng)或過(guò)度表達(dá)是多種疾病的特征，這些疾病包括RA、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化、銀屑病和膿毒癥。已在多種臨床前炎性疾病模型中證明，抑制TNF-α產(chǎn)生是有利的，使得TNF-α產(chǎn)生或信號(hào)抑制成為開發(fā)新的抗炎藥的有價(jià)值的目標(biāo)。
TNF-α是在類似于急性感染和休克期間觀察到的那些人和動(dòng)物的發(fā)炎、發(fā)燒和急性期反應(yīng)的主要遞質(zhì)。已證明過(guò)量TNF-α可致命。在多種病癥中，用特異性抗體阻滯TNF-α作用可有利，這些病癥包括自身免疫性疾病例如RA(Feldman et al，Lancet，(1994)344，1105)、非胰島素依賴性糖尿病(Lohmander L.S.et al.，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)和節(jié)段性回腸炎(Macdonald T.et al.，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。
因此，抑制TNF-α產(chǎn)生的化合物具有治療炎性疾病的治療重要性。近來(lái)，有證據(jù)表明金屬蛋白酶例如TACE可將無(wú)活性的TNF-α轉(zhuǎn)化為其活性形式(Gearing et al Nature，1994，370，555)。因?yàn)樵谔卣饕苍谟贛MP介導(dǎo)的組織降解的幾種疾病環(huán)境中發(fā)現(xiàn)過(guò)度TNF-α產(chǎn)生。抑制MMP和TNF-α產(chǎn)生的化合物在兩種機(jī)制均涉及的疾病中也可具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。
抑制TNF-α有害作用的一個(gè)方法是抑制酶，在它之前，TACE可將TNF-α加工成可溶形式。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的成員，它介導(dǎo)各種膜錨固信號(hào)和粘著蛋白的胞外域脫落(shedding)。在包括炎性疾病的幾種疾病的研究中，TACE變得越來(lái)越重要，因?yàn)樗袑NF-α從其“柄”序列中解離從而釋放可溶性TNF-α蛋白的作用(BlackR.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。
有無(wú)數(shù)公開的基于MMP抑制劑的異羥肟酸酯(hydroxamate)、磺酰胺、乙內(nèi)酰脲、羧酸酯和/或內(nèi)酰胺的專利和出版物。
US 6,677,355和US 6,534,491(B2)中闡述了異羥肟酸衍生物和MMP抑制劑的化合物。
US 6,495,565公開了是MMP和/或TNF-α的潛在抑制劑的內(nèi)酰胺衍生物。
PCT公布WO2002/074750、WO2002/096426、WO20040067996、WO2004012663、WO200274750和WO2004024721公開了是潛在MMP抑制劑的乙內(nèi)酰脲衍生物。
PCT公布WO2004024698和WO2004024715公開了是潛在MMP抑制劑的磺酰胺衍生物。
PCT公布WO2004056766、WO2003053940和WO2003053941也闡述了TACE和MMP的潛在抑制劑。
PCT公布WO2006/019768涉及是TACE抑制劑的乙內(nèi)酰脲衍生物。
在本領(lǐng)域中，需要可作為抗炎化合物和軟骨保護(hù)藥物使用的MMP、ADAM、TACE和TNF-α的抑制劑。TNF-α、TACE和或其它MMP抑制可防止由這些酶造成的軟骨降解，從而緩解OA和RA病癥以及多種其它自身免疫性疾病。
發(fā)明概述 在其多種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供作為TACE、TNF-α產(chǎn)生、MMP、ADAM、聚集蛋白聚糖酶或其任何組合抑制劑的一類新化合物；制備此類化合物的方法；含一種或多種此類化合物的藥用組合物；制備含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法；和用此類化合物或藥用組合物治療、預(yù)防、抑制或緩解與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的一種或多種疾病的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明申請(qǐng)公開了式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體
其中 A環(huán)選自芳基和雜芳基，它們各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代； X選自-S-、-O-、-S(O)2-、-S(O)-、-(C(R3)2)m-和-N(R3)-； T為炔基； V選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和所述雜芳基和雜環(huán)基的N-氧化物，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和所述雜芳基和雜環(huán)基的N氧化物各自在同一或相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中前述環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個(gè)可相同或不同的R10部分取代； Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-； Z選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-； m為1-3 n為1-3； R1選自H、氰基、炔基、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中R1烷基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R20部分取代；條件是當(dāng)Y為-N(R4)-、-S-或-O-時(shí)，則R1不為鹵素或氰基； R2選自H、氰基、炔基、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中R2烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R20部分取代；條件是當(dāng)Y為-N(R4)-、-S-或-O-時(shí)，則R2不為鹵素或氰基； 各R3相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基和芳基； 各R4相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基、-烷基環(huán)烷基、-烷基-N(烷基)2、雜環(huán)基、芳基和雜芳基； R10選自氫、氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，其中R10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R30部分取代； 或其中當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R10部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)； R20選自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中當(dāng)所述R20芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述R20烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或被1-4個(gè)部分取代，所述部分獨(dú)立選自烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2； 或當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R20部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)； R30選自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中當(dāng)所述R30芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述R30烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或被1-4個(gè)部分取代，所述部分獨(dú)立選自烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2； 或當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R30部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明申請(qǐng)公開了具有式(II)所示通用結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體
其中 標(biāo)記為A的環(huán)選自芳基和雜芳基，它們各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代； X選自-S-、-O-、-C(R3)2-或-N(R3)-； T不存在或存在，如果存在，T選自H(并且U和V都不存在)、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基-和芳基烷基-，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基-和芳基烷基-任選與一個(gè)或多個(gè)部分稠合，所述部分選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中任何前述T烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R10部分取代，各R10部分獨(dú)立選自以下R10部分； U不存在或存在，如果存在，U選自炔基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NR4-； V不存在或存在，如果存在，V選自氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、環(huán)烷基、烷基芳基-和芳基烷基-，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、環(huán)烷基、烷基芳基-和芳基烷基-任選與一個(gè)或多個(gè)部分稠合，所述部分選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中任何前述烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R10部分取代，各R10部分獨(dú)立選自以下R10部分； Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-； Z選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-； n為1-3； R1選自H、-OR4、氰基、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基，其中R1烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R20部分取代，各R20部分獨(dú)立選自以下R20部分，條件是當(dāng)存在Y，且Y為N、S或O時(shí)，R1不為鹵素或氰基； R2選自H、-OR4、氰基、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基，其中R2烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R20部分取代，各R20部分獨(dú)立選自以下R20部分，條件是當(dāng)存在Z，且Z為N、S或O時(shí)，R2不為鹵素； 各R3相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基和芳基； 各R4相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基； R10選自氰基、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4-、-S(O)2R4-、-N(R4)S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-O(氟烷基)、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中R10烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R30部分取代，各R30部分獨(dú)立選自以下R30部分； R20選自鹵素、烷基、氟烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2；和 R30選自鹵素、烷基、氟烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2。
式I化合物可用作TACE抑制劑，并可用于治療和預(yù)防與TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病。
發(fā)明詳述 在其幾個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的一類TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α產(chǎn)生、MMP、ADAM或其任何組合的抑制劑；含一種或多種此類化合物的藥用組合物；制備含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法；和治療、預(yù)防或緩解一種或多種炎癥癥狀的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由以上結(jié)構(gòu)式(I)-(IV)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體，其中各部分同上述。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，前文中所述異構(gòu)體是立體異構(gòu)體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)記為A的環(huán)選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
如式(I)中所示，它們各自被-Y-R1和-Z-R2取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，A環(huán)是被所示-Y-R1和-Z-R2取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X選自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X為-(C(R3)2)m。其中m為1或2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X為-(C(R3)2)m，其中m為1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R3為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，X為-(C(R3)2)m，其中m為1，其中R3為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，T為-C≡C-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，其中V選自H、芳基、雜芳基和所述雜芳基的N-氧化物；其中當(dāng)前述芳基和雜芳基各自在同一或相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述芳基和雜芳基任選和所述5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)未被取代或任選被1-4個(gè)可相同或不同的R10部分取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，V選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、呋咱基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基(isopquinolinyl)、喹唑啉基、蝶啶基、四唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、

它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10部分取代，以使每個(gè)V基團(tuán)上的R10部分的數(shù)目不超過(guò)4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R10選自氫、氰基、硝基、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)2R4-、-S(O)2N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-C(R4)＝N-OR、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R30部分取代； 或其中當(dāng)與同一碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R10部分與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基環(huán)； 各R4相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基、-烷基環(huán)烷基、-烷基-N(烷基)2、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；和 R30選自鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、雜環(huán)基、-C(R4)＝N-OR、-O-烷基-環(huán)烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2，其中所述R30烷基被-NH2取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R10選自硝基、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、-S(O)2-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-烷基-雜環(huán)基、-環(huán)烷基-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2烷基、-C(O)NH2、羥基、-C(O)N(H)(環(huán)烷基)、-C(O)N(H)(烷基)、-N(H)(環(huán)烷基)、-C(O)O-烷基、-C(O)OH、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2OH、-S-鹵代烷基、-S(O)2-鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-O-烷基-環(huán)烷基、-烷基-O-烷基-環(huán)烷基、-C(O)烷基、氨基烷基、-烷基-NH(烷基)、-烷基-N(烷基)2、-CH＝N-O-烷基、-C(O)NH-烷基-N(烷基)2、-C(O)-雜環(huán)基和-NH-C(O)-烷基，其中所述R10芳基和雜芳基各自任選被1-2個(gè)部分取代，所述部分選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2； 或其中與同一碳原子連接的兩個(gè)R10部分與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R10選自氫、硝基、甲基、氟、溴、三氟甲基、氯、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、羥基、氰基、-S(O)2CH3、-NH2、異丙基、環(huán)丙基、-環(huán)丙基-NH2、
-NH(環(huán)丙基)、-NH(CH3)、-S(O)2-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-S(O)2N(H)CH3、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(環(huán)丙基)、-S(O)2OH、-S-CF3、-S(O)2-CF3、乙氧基、羥基甲基、甲氧基甲基、異丙氧基、-OCH2-環(huán)丙基、-CH2O-CH2-環(huán)丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH3、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2NH-CH3、-CH(CH3)OH、-CH2NHCH3、-CH＝N-OCH3、-C(CH3)＝N-OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-NH-C(O)CH3、
或其中當(dāng)與同一碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R10部分與它們連接的碳原子一起形成
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，Y選自共價(jià)鍵和-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，Y為共價(jià)鍵。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，Y為-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，Z選自共價(jià)鍵和-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，Z為-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1選自氫、氰基、鹵素、烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代，其中當(dāng)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述R1烷基的所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)R20部分取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R2選自氫、氰基、鹵素、烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代，其中當(dāng)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述R1烷基的所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)R20部分取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1為鹵素或氰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，R1為氟、氯或氰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，Y為-O-，R1選自烷基、鹵代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被雜芳基取代，其中當(dāng)所述雜芳基在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元或6元芳基；其中所述R1烷基的所述雜芳基取代基任選和所述5元或6元芳基被烷基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)中，Y為-O-，R1選自CH3、-CH2-C≡C-CH3、二氟甲基和
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物由式(III)化合物代表
其中在式(III)中，X為-(CH2)1-2-，T、V、Y、R1和R3與式(I)中的相同。
另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(III)中，X為-CH2-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物由式(IV)化合物代表
其中在式(IV)中，X為-(CH2)1-2-，T、V、Y、R1和R3與式(I)中的相同。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(IV)中，X為-CH2-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物選自下表中列舉的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。該表還列出了各化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和Ki級(jí)別。Ki值小于5nM(＜5nM)的那些化合物用字母″A″表示；Ki值在5至小于25nM之間(5-＜25nM)的那些用字母″B″表示；Ki值在25-100nM之間的那些用字母″C″表示；以及Ki值大于100nM(＞100nM)的那些用字母″D″表示。在下文本發(fā)明申請(qǐng)“實(shí)施例”部分中闡述這些化合物的合成和表征。
表1001









































































在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物選自；








或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物選自

或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
以下列出一些代表性本發(fā)明化合物的特異性TACE抑制活性(Ki值)。
表1002



除另有說(shuō)明外，在以上和本發(fā)明公開全文中使用的以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為具有以下含義 “患者”包括人和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”表示人和其它哺乳動(dòng)物。
“烷基”表示可為直鏈或支鏈并在鏈中含約1-約20個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中含約1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含約1-約6個(gè)碳原子。支鏈表示與直鏈烷基鏈連接的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基?！暗图?jí)烷基”表示鏈中具有約1-約6個(gè)碳原子的可為直鏈或支鏈的基團(tuán)。烷基可被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“烯基”表示含至少一個(gè)碳-碳雙鍵和在鏈中含約2-約15個(gè)碳原子的脂族烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2-約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈中約2-約6個(gè)碳原子。支鏈表示與直鏈烯基鏈連接的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基?！暗图?jí)烯基”表示可在鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。合適的烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”表示含至少一個(gè)碳-碳三鍵和在鏈中含約2-約15個(gè)碳原子的脂族烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2一約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈中約2-約4個(gè)碳原子。支鏈表示與直鏈炔基鏈連接的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基?！暗图?jí)炔基”表示可以是在鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。合適的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語(yǔ)“取代的炔基”表示可被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代的炔基，各取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”表示含約6-約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基可相同或不同，定義同本文。合適的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”表示含約5-約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是非碳元素例如單獨(dú)或結(jié)合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含約5-約6個(gè)環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基定義同本文。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在作為環(huán)原子的至少一個(gè)氮、氧或硫原子。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。“雜芳基”也可包括與以上定義的芳基稠合的定義同上的雜芳基。合適的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基(benzoazaindolyl)、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過(guò)烷基鍵合至母體部分。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同前述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。合適的烷基芳基的非限制性實(shí)例是甲苯基。通過(guò)芳基鍵合至母體部分。
“環(huán)烷基”表示含約3-約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基定義同上。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烯基”表示含約3-約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，該取代基定義同上。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例是降冰片烯基。
“鹵素”(或“鹵基”)表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”表示與芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)連接的取代基，該取代基例如取代環(huán)系統(tǒng)上的可用氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、G1G2N-、G1G2N-烷基-、G1G2NC(O)-、G1G2NSO2-和-SO2NG1G2，其中G1和G2可相同或不同，它們獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。“環(huán)系統(tǒng)取代基”也可表示同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上的兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)可用氫(每個(gè)碳上一個(gè)H)的單一部分。這種部分的實(shí)例是亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，它們形成部分例如
“雜環(huán)基”表示含約3-約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子是非碳元素例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含約5-約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在作為環(huán)原子的至少一個(gè)氮、氧或硫原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH均可存在保護(hù)形式例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；此類保護(hù)也認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，該取代基定義同本文。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！半s環(huán)基”也可表示同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子上的兩個(gè)可用氫的單個(gè)部分(例如羰基)。這種部分的實(shí)例是吡咯烷酮
應(yīng)注意互變異構(gòu)形式例如以下部分
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中認(rèn)為等同。
“炔基烷基”表示炔基-烷基-，其中炔基和烷基同前述。優(yōu)選的炔基烷基含低級(jí)炔基和低級(jí)烷基。通過(guò)烷基鍵合至母體部分。合適的炔基烷基的非限制性實(shí)例包括丙炔基甲基。
“雜芳烷基”表示雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基同前述。優(yōu)選的雜芳烷基含低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過(guò)烷基鍵合至母體部分。
“羥基烷基”表示HO-烷基-，其中烷基定義同前。優(yōu)選的羥基烷基含低級(jí)烷基。合適的羥基烷基的非限制性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；北硎綡-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各種基團(tuán)同前述。通過(guò)羰基鍵合至母體部分。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。合適的酰基的非限制性實(shí)例包括甲?；?、乙?；捅；?。
“芳?；北硎痉蓟?C(O)-，其中芳基同前述。通過(guò)羰基鍵合至母體部分。合適的基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲酰基。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基同前述。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過(guò)醚氧鍵合至母體部分。
“芳氧基”表示芳基-O-，其中芳基同前述。合適的芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過(guò)醚氧鍵合至母體部分。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中芳烷基同前述。合適的芳烷氧基的非限制性實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過(guò)醚氧鍵合至母體部分。
“烷硫基”表示烷基-S-，其中烷基同前述。合適的烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。通過(guò)硫鍵合至母體部分。
“芳硫基”表示芳基-S-，其中芳基同前述。合適的芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過(guò)硫鍵合至母體部分。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前述。合適的芳烷硫基的非限制性實(shí)例是芐硫基。通過(guò)硫鍵合至母體部分。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-。合適的烷氧基羰基的非限制實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過(guò)羰基鍵合至母體部分。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。合適的芳氧基羰基的非限制實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過(guò)羰基鍵合至母體部分。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例是芐氧基羰基。通過(guò)羰基鍵合至母體部分。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的那些。通過(guò)磺?；I合至母體部分。
“芳基磺?；北硎痉蓟?S(O2)-。通過(guò)磺?；I合至母體部分。
術(shù)語(yǔ)“取代的”表示在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選擇的指定基團(tuán)取代，條件是在存在環(huán)境下指定原子的正?；蟽r(jià)未超出，和該取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。只有此類組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，才允許取代基和/或變量的組合?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”表示足夠穩(wěn)定以致經(jīng)過(guò)由反應(yīng)混合物分離為有效純度和配制為有效治療藥物后仍存在的化合物。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”表示任選的被特定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分取代。
用于化合物的術(shù)語(yǔ)“分離的”或“分離形式”是指從合成過(guò)程或天然來(lái)源或其組合分離后的所述化合物的物理狀態(tài)。用于化合物的術(shù)語(yǔ)“純化的”或“純化形式”是指由純化處理或本文中所述或技術(shù)人員熟知的處理后得到的所述化合物的物理狀態(tài)，在該狀態(tài)下，化合物的純度可足以通過(guò)本文中所述或技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征。
應(yīng)注意，在本文正文、流程、實(shí)施例和表中具有不飽和化合價(jià)的任何碳和雜原子假設(shè)為具有使化合價(jià)飽和的足夠數(shù)目的氫原子。
當(dāng)稱化合物中的官能團(tuán)“被保護(hù)”時(shí)，表示當(dāng)化合物經(jīng)歷反應(yīng)時(shí)，在保護(hù)部位上排除發(fā)生不需要的副反應(yīng)的該基團(tuán)的修飾形式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和通過(guò)參考標(biāo)準(zhǔn)教材例如T.W.Greene et al，ProtectiveGroups in organic synthesis(1991)，Wiley，New York會(huì)認(rèn)識(shí)到合適的保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成分或式I中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在另外每次出現(xiàn)時(shí)的定義。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含特定量的特定成分的產(chǎn)品和由特定量的特定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
在本文中還考慮本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”表示給予患者后，通過(guò)代謝或化學(xué)處理經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑合物的藥物前體化合物。在T.Higuchi andV.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中提供了前藥的論述，均通過(guò)引用結(jié)合到本文中。術(shù)語(yǔ)“前藥”表示在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。該轉(zhuǎn)化可通過(guò)各種機(jī)制(例如通過(guò)代謝或化學(xué)處理)例如通過(guò)在血液中水解發(fā)生。T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987提供了前藥用途的論述。
例如，如果式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含羧酸官能團(tuán)，則前藥可含通過(guò)用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代酸基的氫原子形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9個(gè)碳原子的1-(烷?；趸?乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類似地，如果式(I)化合物含醇官能團(tuán)，則可通過(guò)用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代醇基的氫原子形成前藥(C1-C6)烷?；趸谆?-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?succinoyl)、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷基、芳基?；挺?氨基酰基或α-氨基?；?α-氨基?；?，其中各α-氨基酰基獨(dú)立選自自然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去半縮醛形式的碳水化合物的羥基得到的基團(tuán))等。
如果式(I)化合物含胺官能團(tuán)，可通過(guò)用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代胺基的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自獨(dú)立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基、-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，Y5為一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
“溶劑合物”表示本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合物。該物理締合涉及各種程度的離子鍵和包括氫鍵的共價(jià)鍵。在某些情況中，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格時(shí)，可將溶劑合物分離?！叭軇┖衔铩卑芤合嗪涂煞蛛x溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩睘槠渲腥軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”表示描述有效抑制TACE、TNF-α產(chǎn)生、MMP、ADAMS或其任何組合從而得到需要的治療、緩解、抑制或預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。
式I化合物可形成鹽，該鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除另有說(shuō)明外，本文中所述式I化合物可理解為包括其鹽。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”表示由無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽和由無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式I化合物同時(shí)含堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸時(shí)，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，它們包括在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無(wú)毒、生理上可接受的)鹽，盡管其它鹽也有用?？赏ㄟ^(guò)在介質(zhì)例如在其中鹽沉淀的介質(zhì)或在水介質(zhì)中，使式I化合物與一定量例如當(dāng)量的酸或堿反應(yīng)，然后冷凍，形成式I化合物的鹽。
示范性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)等。另外，由例如P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J. of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.在其網(wǎng)頁(yè)上)論述了通常認(rèn)為適合由堿性藥用化合物形成藥學(xué)上有用鹽的酸。這些公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
示范性的堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽；有機(jī)堿鹽(例如有機(jī)胺)例如二環(huán)己胺、叔丁胺鹽和氨基酸鹽例如精氨酸、賴氨酸等的鹽?？捎美缫韵略噭⒑瑝A性氮的基團(tuán)季銨化低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)等。
所有此類酸式鹽和堿式鹽均為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對(duì)于本發(fā)明目的而言，認(rèn)為所有酸式鹽和堿式鹽均等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可存在互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞氨基醚)。在本文中考慮所有此類互變異構(gòu)形式均為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物的那些)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如因各種取代基上的不對(duì)稱碳而可存在的那些包括對(duì)映異構(gòu)形式(即使不存在不對(duì)稱碳其也可存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)形式均應(yīng)視為在本發(fā)明范圍內(nèi)，同樣，位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可為例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可混合為例如外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明手性中心可具有由IUPAC 1974Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等的用法應(yīng)同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
本發(fā)明包括式I化合物的多晶型和式I化合物的鹽、溶劑合物和前藥的多晶型。
本發(fā)明化合物具有藥理性質(zhì)；尤其是，式I化合物可以是TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α和/或MMP活性的抑制劑。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供含作為活性成分的至少一種式(I)化合物的藥用組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供還含至少一種藥學(xué)上可接受的載體的式(I)的藥用組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式(I)化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病。
式(I)化合物可具有抗炎活性和/或免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療疾病，這些疾病包括但不限于敗血病性休克、血液動(dòng)力學(xué)休克、膿毒癥綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心衰、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤；涉及血管生成的疾??；自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和結(jié)腸炎；OA和RA、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎；成人斯蒂爾病、尿道炎(ureitis)、韋格納肉芽腫病、Behcehe氏病、斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、輻射損害、高氧牙槽損傷(hyperoxic alveolar injury)、牙周病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維變性、支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺泡炎(cryptogenic fibrosing aveolitis)、銀屑病、移植排斥、異位性皮炎、脈管炎、過(guò)敏、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支氣管炎?？紤]本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種列舉的疾病。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備治療與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的藥用組合物的方法，所述方法包括使至少一種式(I)化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體充分接觸。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供具有TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合抑制活性的式(I)化合物，它們包括所述化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體；和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，所述化合物選自以上表1001中列舉結(jié)構(gòu)的化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供在患者中治療與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的藥用組合物，包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供純化形式的式(I)化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供在患者中治療由TACE、MMP、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶或其任何組合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移引起的實(shí)體瘤生長(zhǎng)和腫瘤侵襲、新血管形成性青光眼、炎性腸病、多發(fā)性硬化和銀屑病，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法發(fā)燒、心血管病、出血、凝血、惡病質(zhì)、厭食癥、酒精中毒、急性期反應(yīng)、急性感染、休克、移植物-宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病和HIV感染，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法敗血病性休克、血液動(dòng)力學(xué)休克、膿毒癥綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心衰、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾??；自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和結(jié)腸炎；骨和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎；成人斯蒂爾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、Behcehe氏病、斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、輻射損害、高氧牙槽損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維變性、支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺泡炎、銀屑病、移植排斥、異位性皮炎、脈管炎、過(guò)敏、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與COPD有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與節(jié)段性回腸炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與銀屑病有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與坐骨神經(jīng)痛有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與銀屑病性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與多發(fā)性硬化有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的選自以下的化合物Avonex、Betaseron、Copaxone或治療適應(yīng)癥為多發(fā)性硬化的其它化合物。
另外，還可將本發(fā)明化合物和緩解疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARDS)例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、青霉胺(pencillinamine)、金鹽、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)磷酰胺和其它類似藥物一起給予或聯(lián)用。也可將它們和以下藥物一起給予或聯(lián)用非甾體抗炎藥(NSAID)例如吡羅昔康、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等；環(huán)氧合酶-2選擇性(COX-2)抑制劑例如萬(wàn)絡(luò)

和西樂(lè)葆

；免疫抑制劑例如甾體、環(huán)胞菌素、他克莫司、雷帕霉素等；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)例如依那西普

、英夫利昔單抗

、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘著分子等；和其它抗炎藥例如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、其它化學(xué)上不同的TACE抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、沙利度胺和促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的其它小分子抑制劑。
也可將本發(fā)明化合物和治療季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和/或哮喘的H1拮抗劑一起給予或聯(lián)用。合適的H1拮抗劑可以是例如克敏能

Clarinex

、Allegra

或仙特明
在另一方面，本發(fā)明提供在患者中治療TACE、MMP、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶或其任何組合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的治療有效量的至少一種藥物，所述藥物選自緩解疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARDS)、NSAID、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)、抗炎藥和H1拮抗劑。
在另一方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移引起的實(shí)體瘤生長(zhǎng)和腫瘤侵襲、新血管形成性青光眼、炎性腸病、多發(fā)性硬化和銀屑病，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的治療有效量的至少一種藥物，所述藥物選自DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRM、抗炎藥和H1拮抗劑。
在另一方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法敗血病性休克、血液動(dòng)力學(xué)休克、膿毒癥綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心衰、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和結(jié)腸炎；骨和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎；成人斯蒂爾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、Behcehe氏病、斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、輻射損害、高氧牙槽損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維變性、支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺泡炎、銀屑病、移植排斥、異位性皮炎、脈管炎、過(guò)敏、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的治療有效量的至少一種藥物，所述藥物選自DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRM、抗炎藥和H1拮抗劑。
在另一方面，本發(fā)明提供治療RA的方法，該方法包括給予式I化合物和組合應(yīng)用的選自以下的化合物COX-2抑制劑例如西樂(lè)葆

或萬(wàn)絡(luò)

；COX-1抑制劑例如Feldene

；免疫抑制劑例如甲氨蝶呤或環(huán)胞菌素；甾體例如倍他米松(β-methasone)；和抗TNF-α化合物例如依那西普

或英夫利昔單抗

；PDE IV抑制劑或治療適應(yīng)癥為RA的其它類化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予式(I)化合物和組合應(yīng)用的選自以下的化合物Avonex

、Betaseron、Copaxone或治療適應(yīng)癥為多發(fā)性硬化的其它化合物。
通過(guò)測(cè)量由TACE催化的內(nèi)淬滅的肽底物(SPDL-3)分解產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度的增加率的動(dòng)力學(xué)測(cè)定，測(cè)定TACE活性。該測(cè)定使用重組人TACE的純化催化域(rhTACEc，具有兩個(gè)突變點(diǎn)(S266A和N452Q)和6xHis尾的殘基215-477)。用親和色譜，通過(guò)桿狀病毒/Hi5細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)純化。底物SPDL-3是內(nèi)淬滅肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列源自pro-TNFα裂解部位。MCA是(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；pa是N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?。
50μl測(cè)定混合物含20mM HEPES，pH 7.3，5mM CaCl2，100μMZnCl2，2％DMSO，0.04％甲基纖維素，30μM SPDL-3，70pM rhTACEc和試驗(yàn)化合物。在25℃下，將RhTACEc與試驗(yàn)化合物預(yù)溫育90min。加入底物，起動(dòng)反應(yīng)。用熒光分光計(jì)(GEMINI XS，Molecular Devices)，每45秒測(cè)量一次熒光強(qiáng)度(在320nm激發(fā)，在405nm發(fā)射)，連續(xù)測(cè)量30min。酶反應(yīng)的速度以單位/秒表示。試驗(yàn)化合物的作用以不存在化合物的TACE活性％表示。
含活性成分的藥用組合物可以是適合口服使用的形式，例如片劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑，或糖漿或酏劑?？砂凑罩苽渌幱媒M合物技術(shù)的任何已知方法制備預(yù)定口服用的組合物，此類組合物可含有選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的一種或多種物質(zhì)，以便得到藥劑美觀和爽口的制劑。片劑含活性成分和用于混合的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑適合制備片劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或可通過(guò)已知技術(shù)將它們包衣，以便在胃腸道延遲崩解和吸收，從而提供較長(zhǎng)時(shí)間緩釋作用。例如，可使用延時(shí)物質(zhì)例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可通過(guò)U.S.專利號(hào)4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述技術(shù)將它們包衣，形成控釋的滲透治療片劑。
術(shù)語(yǔ)藥用組合物還包括散裝組合物和單個(gè)劑量單位，它們由一種以上(例如兩種)藥物活性物質(zhì)例如本發(fā)明化合物和選自本文中所列舉其它藥物的另外藥物，和任何藥學(xué)惰性賦形劑組成。散裝組合物和各單個(gè)劑量單位可含固定量的前述“一種以上藥物活性物質(zhì)”。散裝組合物是尚未形成單個(gè)劑量單位的物質(zhì)。示例性劑量單位是口服劑量單位例如片劑、丸劑等。類似的，本文中所述通過(guò)給予本發(fā)明藥用組合物治療患者的方法也包括給予前述散裝組合物和單個(gè)劑量單位。
也可提供以下形式的口服用制劑硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸液含活性成分和用于混合的適合制備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是自然存在的磷脂例如卵磷脂，或環(huán)氧烷和脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷和長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯山梨坦單油酸酯。水混懸液也可含一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑；和一種或多種甜味劑例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
可通過(guò)將活性成分懸浮于植物油例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油例如液體石蠟，制備油混懸液。油混懸液可含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缫陨狭信e的那些和矯味劑，以提供爽口的口服制劑。可通過(guò)加入抗氧劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
適合通過(guò)加入水制備水混懸液的可分散粉末和顆粒，提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑已通過(guò)上述那些舉例說(shuō)明。也可加入其它賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油例如橄欖油或落花生油，或礦物油例如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑可以是自然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯例如山梨坦單油酸酯；和所述部分酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨坦單油酸酯。乳液也可含甜味劑和矯味劑。
可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。此類制劑也可含鎮(zhèn)痛劑、防腐劑和矯味劑和著色劑。
藥用組合物可以是無(wú)菌注射水或油混懸液形式。可按照已知技術(shù)，用上述那些合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制該混懸液。無(wú)菌注射劑也可以是用無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑制備的無(wú)菌注射溶液或混懸液，例如用1，3-丁二醇制備的溶液?？墒褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇┦撬?、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌不揮發(fā)油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為此目的，可使用包括合成的甘油單酯或甘油二酯的任何刺激性小的不揮發(fā)性油。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射劑的制備。
也可按用于直腸給藥的栓劑形式給予本發(fā)明化合物。可通過(guò)使藥物與合適的非刺激性賦形劑混合，制備組合物，這種賦形劑在普通溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中融化，釋放藥物。此類物質(zhì)是可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部使用，使用含本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。(按照該應(yīng)用目的，局部應(yīng)用應(yīng)包括漱口水和漱口劑)。
可通過(guò)合適的鼻內(nèi)溶媒的局部使用或通過(guò)透皮途徑，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的那些透皮貼劑形式給予鼻內(nèi)形式的本發(fā)明化合物。為按透皮遞藥系統(tǒng)形式給藥，在整個(gè)劑量方案中，給藥劑量自然要連續(xù)而非間歇。也可用栓劑遞送本發(fā)明化合物，該栓劑使用基質(zhì)例如可可脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
根據(jù)多種因素包括患者的類型、種族、體重、性別和病情；所治療的病癥的嚴(yán)重性、給藥的途徑；患者的腎和肝功能；及所使用的具體化合物，選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方案。普通醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定和開出預(yù)防、抵消、抑制或反轉(zhuǎn)病癥發(fā)展需要的有效量的藥物的處方。獲得處于有效力無(wú)毒性范圍內(nèi)的藥物濃度的最佳精度需要基于靶標(biāo)部位對(duì)藥物利用度的動(dòng)力學(xué)的方案。這涉及藥物的分布、平衡和消除的考量。優(yōu)選，可用于本發(fā)明方法的式I化合物的劑量范圍為0.01-1000mg/日。更優(yōu)選，劑量范圍為0.1-1000mg/日。最優(yōu)選，劑量范圍為0.1-500mg/日。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選按含0.01-1000毫克活性成分，尤其0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片劑形式提供組合物，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。一般按約0.0002mg/kg-約50mg/kg體重/日劑量水平，提供有效量的藥物。該范圍更尤其為約0.001mg/kg-1mg/kg體重/日。
最好，可按單一日劑量給予本發(fā)明活性藥物，或按每日2次、3次或4次分劑量給予總?cè)談┝俊?br> 可與載體物質(zhì)組合產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分的量可變化，取決于所治療的宿主和具體的給藥模式。
但可以理解，對(duì)于任何具體患者的特定劑量水平應(yīng)取決于多種因素，它們包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度、聯(lián)合藥物和經(jīng)歷治療的具體疾病的嚴(yán)重性。
可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和以下反應(yīng)流程所示和下述制備和實(shí)施例所述，制備本發(fā)明化合物。
實(shí)施例 以下縮寫可用于方法和流程 ACN 乙腈 AcOH乙酸 Aq 水性 BOC 叔丁氧基羰基 BOC2O BOC酐 C 攝氏度 CBZCl 氯甲酸芐酯 DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM 二氯甲烷 DEAD偶氮二羧酸二乙酯 (DHQ)2PHAL 氫化奎寧1，4-酞嗪二基二醚 DIAD偶氮二羧酸二異丙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 DMA N，N-二甲基乙酰胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1h)-嘧啶酮 DMSO二甲基亞砜 EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽 EI 電子電離 Eq 當(dāng)量 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 g 克 h小時(shí) hr 小時(shí) 1H 質(zhì)子 HATU 六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓 Hex 己烷 HOBT 1-羥基苯并三唑 HPLC 高效液相色譜 LAH 氫化鋰鋁 LDA 二異丙基氨基化鋰 M摩爾濃度 mmol 毫摩爾 mCPBA間氯過(guò)氧苯甲酸 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 mg 毫克 MHZ 兆赫 mL 毫升 MPLC 中壓液相色譜 NMR 核磁共振 MS 質(zhì)譜 NBS N-溴代琥珀酰亞胺 NMM N-甲基嗎啉 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 ON 過(guò)夜 PCC 氯鉻酸吡啶鎓 PCC 氯鉻酸吡啶鎓 PTLC 制備薄層色譜 PyBrOP六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-磷鎓 Pyr 吡啶 RT室溫 sgc 硅膠60層析 tBOC 叔丁氧基羰基 TACE TNF-α轉(zhuǎn)化酶 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 實(shí)施例300A
A部分 在氮?dú)庀?，?10℃下(油浴)，將化合物300(20.0g，81.61mmol)、三甲基環(huán)三硼氧烷(13.36mL，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二噁烷(350mL)、水(50mL)和碳酸銫(22.5g，163mmol)攪拌16小時(shí)。冷卻后，通過(guò)過(guò)濾將固體除去。將溶液濃縮，經(jīng)sgc(10∶1EtOAc/己烷)純化，得到301(12.1g，80％)。
B部分 將化合物301(4.4g，24.2mmol)溶于四氯化碳(80mL)和N-溴代琥珀酰亞胺(4.48g，24.2mmol)，加入過(guò)氧化苯甲酰(276mg，1.13mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌回流3小時(shí)，然后將固體過(guò)濾，用乙醚洗滌。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物302(6.1g，98％)。
C部分 將化合物302(32.0g，124.0mmol)溶于7M氨的MeOH溶液(150mL)，在60℃下，在密閉壓力燒瓶中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，將溶劑減壓除去。將殘?jiān)鼞腋∮谝宜嵋阴ィ瑪嚢?0分鐘。將固體過(guò)濾，溶于二氯甲烷。將該二氯甲烷用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物303(13.5g，67％)。
D部分 將化合物303(2.2g，13.4mmol)溶于THF(250mL)和DMPU(40mL)。加入叔丁醇鈉(1.55g，16.13mmol)，攪拌5小時(shí)。滴加新戊酸氯甲酯(3.0mL，20.1mmol)，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用飽和氯化銨淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物304(2.5g，67％)。
E部分 將化合物304(288mg，1.04mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，在冰浴中冷卻。滴加溴代三甲基硅烷(0.3mL，2.08mmol)，在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶于二氯甲烷(2mL)。加入己烷(8mL)，將固體過(guò)濾，得到需要的產(chǎn)物305(218mg，83％)。
實(shí)施例300B
A部分 用在Tetrahedron 1975，31，863-866中建立的方法，由化合物306制備化合物307。
B部分 用在J.Med.Chem.1981，24，16-20中建立的方法，由化合物307制備化合物308。HPLC-MS tR＝1.839min(ELSD)；式C10H17NO4Si的理論質(zhì)量243.09，實(shí)測(cè)LCMS m/z 244.1(M+H)。
C部分 將二異丙胺(0.80mL，5.8mmol)和HMPA(2.3mL)溶于THF(10mL)，冷卻至-78℃。將n-BuLi溶液(2.5M，2.0mL，5mmol)滴加到反應(yīng)物中，攪拌20分鐘。滴加化合物308(425mg，1.66mmol)的THF(5mL)溶液。20分鐘后，滴加化合物305(470mg，1.83mmol)的THF(10mL)溶液，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。緩慢加入飽和氯化銨溶液，讓反應(yīng)物升溫至室溫。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物309(0.360g，52％)。HPLC-MS tR＝1.904min(UV254nm)；式C20H26N2O6Si的理論質(zhì)量418.15，實(shí)測(cè)LCMS m/z 419.2(M+H)。
D部分 將化合物309(100mg，0.23mmol)溶于THF(5ml)，冷卻至0℃。滴加氟化四丁銨(1M的THF溶液，0.3ml，0.3mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物310(70mg，88％)。產(chǎn)物使用時(shí)無(wú)需純化。
E部分 將化合物310(627mg，1.87mmol)與3-碘吡啶(561mg，2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(76mg，0.093mmol)、X-PHOS(88mg，0.186mmol)、哌啶(321mg，3.74mmol)在乙腈(20ml)中混合，在80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。經(jīng)柱層析(SiO2，乙酸乙酯-2％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到需要的產(chǎn)物311(0.630g，80％)。HPLC-MS tR＝1.389min(UV254nm)；式C22H21N3O6的理論質(zhì)量423.14，實(shí)測(cè)LCMSm/z 424.1(M+H)。
F部分 將化合物311(60mg，0.14mmol)溶于7M氨的甲醇溶液(5mL)，在90℃下，在密閉壓力試管中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。用乙酸乙酯研磨，得到需要的產(chǎn)物312(49.5mg，93％)。HPLC-MS tR＝1.086min(UV254nm)；式C20H16N4O4的理論質(zhì)量376.11，實(shí)測(cè)LCMS m/z 377.0(M+H)。
實(shí)施例300C
A部分 用在J.Org.Chem.1990，55，4657-4663中建立的方法制備化合物313。
B部分 用在實(shí)施例300B C部分中建立的方法制備化合物314。
C部分 將化合物314(100mg，0.23mmol)溶于7M氨的甲醇溶液(5ml)，在90℃下，在密閉壓力試管中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。用乙酸乙酯研磨，得到需要的產(chǎn)物(57mg，63％)。HPLC-MS tR＝1.533min(UV254nm)；式C21H16N3O4F的理論質(zhì)量393.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z 394.1(M+H)。
實(shí)施例400
A部分 將一水合乙醛酸(20.0g，218mmol)和氨基甲酸甲酯(16.3g，218mmol)溶于乙醚(200mL)，攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾，得到需要的產(chǎn)物306B(32.0g，98％)。
B部分 將化合物306B(32.0g，214mmol)溶于MeOH(200mL)，在冰浴中冷卻。滴加濃硫酸(8mL)，將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物306C，使用時(shí)無(wú)需純化(27.0g，71％)。
C部分 將化合物306C(27.0g，152mmol)溶于四氯化碳(700ml)。加入五氯化磷(50g，240mmol)，將懸浮液攪拌18小時(shí)(溶液逐漸變澄清)。將溶劑減壓除去，將殘?jiān)谑兔?500mL)中攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾，得到化合物307，無(wú)需純化(26.5g，96％)。如果質(zhì)量產(chǎn)量太高，則重復(fù)研磨步驟。
D部分 將化合物307(15.0g，82.7mmol)溶于二氯甲烷(140mL)，在冰浴中冷卻。將二(三甲基甲硅烷基)乙炔(15.0g，88.2mmol)加入二氯甲烷(20mL)。在20分鐘內(nèi)，分批加入新制氯化鋁粉末(11.0g，82.7mmol)。讓反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物在冰浴中冷卻，用水緩慢淬滅。將有機(jī)層用水洗滌幾次，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。將殘?jiān)诩和橹醒心?重結(jié)晶，得到需要的產(chǎn)物308(14.8g，69％)。HPLC-MS tR＝1.84min(ELSD)；式C10H17NO4Si的理論質(zhì)量243.09，實(shí)測(cè)LCMS m/z 244.1(M+H)。
E部分 將化合物308(24.0g，98.7mmol)和化合物305(25.1g，99.0mmol)溶于THF(300mL)，冷卻至-78℃。在30分鐘內(nèi)，滴加1M LiHMDS(198mL，198mmol)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。緩慢加入飽和氯化銨溶液，讓反應(yīng)物升溫至室溫。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物309(26.0g，63％)。HPLC-MS tR＝1.90min(UV254nm)；式C20H26N2O6Si的理論質(zhì)量418.15，實(shí)測(cè)LCMS m/z 419.2(M+H)。
化合物305的合成在實(shí)施例300A中描述。
F部分 用手性O(shè)D柱將兩種異構(gòu)體分離。將1克物質(zhì)注射到柱中，用85％己烷/乙醇的溶劑混合物將兩峰分離。第二個(gè)異構(gòu)體是需要的化合物309B(400mg，80％)。
G部分 將化合物309B(8.0g，19.1mmol)溶于THF(250mL)，冷卻至0℃。滴加氟化四丁銨(1M的THF溶液，22.9mL，22.9mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物400(5.8g，88％)。產(chǎn)物使用時(shí)無(wú)需純化。
H部分 將化合物400(500mg，1.45mmol)與3-碘吡啶(434mg，2.16mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.072mmol)、CuI(14mg，0.072mmol)、二異丙胺(0.4mL，2.9mmol)在DMF(5mL)中混合，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(SiO2，乙酸乙酯-2％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到需要的產(chǎn)物400A(0.520g，84％)。HPLC-MS tR＝1.39min(UV254nm)；式C22H21N3O6的理論質(zhì)量423.14，實(shí)測(cè)LCMS m/z 424.1(M+H)。
I部分 將化合物400A(480mg，1.13mmol)溶于7M氨溶液(5mL)，在90℃下，在密閉的壓力試管中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。將殘?jiān)?M HCl(2ml)處理。然后用乙腈(10ml)和水(3ml)稀釋。通過(guò)冷凍將溶劑除去，得到化合物400B，為HCl鹽(437.4mg，93％)。HPLC-MS tR＝1.09min(UV254nm)；式C20H16N4O4的理論質(zhì)量376.11，實(shí)測(cè)LCMS m/z 377.0(M+H)。
實(shí)施例401
A部分 在壓力瓶中，將化合物309B(1.26g，3.0mmol)在7M氨的甲醇溶液(20ml)中加熱至85℃，過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，得到401(900mg，100％)，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝1.00min(UV254nm)；式C15H13N3O4的理論質(zhì)量299.09，實(shí)測(cè)LCMS m/z 300.1(M+H)。
實(shí)施例402
A部分 向6-溴吲唑(402A)(5.0g，25.4mmol)的THF(50mL)溶液中加入氫化鈉(95％，672mg，26.6mmol)，用冰浴冷卻。將混合物攪拌30分鐘。在室溫下，加入碘甲烷(6.36mL，102mmol)。將反應(yīng)混合物用氯化銨溶液淬滅，將各液層分離。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到1-甲基-6-溴吲唑(402B)(2.71g，51％)，為黃色油狀物；和2-甲基-6-溴吲唑(402C)(2.28g，43％)，為黃色結(jié)晶固體。
402BHPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；式C8H7BrN2的理論質(zhì)量209.98，實(shí)測(cè)LCMS m/z 211.0(M+H)。
402CHPLC-MS tR＝1.54min(UV254nm)；式C8H7BrN2的理論質(zhì)量209.98，實(shí)測(cè)LCMS m/z 211.0(M+H)。
實(shí)施例403
A部分 用實(shí)施例402中所述方法制備403B(53％)和403C(39％)。
403BHPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；式C8H7BrN2的理論質(zhì)量209.98，實(shí)測(cè)LCMS m/z 211.0(M+H)。
403CHPLC-MS tR＝1.46min(UV254nm)；式C8H7BrN2的理論質(zhì)量209.98，實(shí)測(cè)LCMS m/z 211.0(M+H)。
實(shí)施例409
A部分 將化合物409(545mg，2.3mmol)與1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(526mg，2.53mmol)、PdCl2dppf·CH2Cl2(94mg，0.11mmol)和K3PO4(1.46g，6.9mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中混合，在80℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將有機(jī)濾液濃縮，經(jīng)柱層析(SiO2，50％-80％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)純化，得到需要的產(chǎn)物409A(0.250g，46％)，為黃色固體。HPLC-MS tR＝1.24min(UV254nm)；式C9H8BrN3的理論質(zhì)量236.99，實(shí)測(cè)LCMS m/z 238.1，240.0(M+H，Br同位素)。
B部分 用實(shí)施例400，H部分中所述方法制備化合物409B。經(jīng)柱層析(SiO2，乙酸乙酯-5％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到需要的產(chǎn)物409B(0.1g，59％)。HPLC-MS tR＝1.38min(UV254nm)；式C26H25N5O6的理論質(zhì)量503.18，實(shí)測(cè)LCMS m/z 504.2(M+H)。
C部分 用實(shí)施例400，I部分中所述方法制備化合物409C。經(jīng)反相制備LC純化，得到需要的產(chǎn)物409C(46mg，50％)。HPLC-MS tR＝1.14min(UV254nm)；式C24H20N6O4的理論質(zhì)量456.15，實(shí)測(cè)LCMS m/z 457.1(M+H)。
實(shí)施例410
A部分 在85℃下，按照Xue，C-B et.al.的改進(jìn)方法(WO 2006/004741)，將化合物410(1.0g，3.52mmol)、吡咯烷(0.31ml，3.7mmol)、CuI(67mg，0.35mmol)、K3PO4(1.57g，7.4mmol)和乙二醇(0.4ml，7.04mmol)在異丙醇(10ml)中的混合物在密閉試管中加熱60h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將有機(jī)濾液濃縮，經(jīng)柱層析(SiO2，10％-30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物410A(0.39g，49％)，為白色固體。HPLC-MS tR＝1.26min(UV254nm)；式C9H11BrN2的理論質(zhì)量226.01，實(shí)測(cè)LCMS m/z 227.1，229.1(M+H，Br同位素)。
B部分 用實(shí)施例400，H部分中所述方法制備化合物410B。經(jīng)反相制備LC純化，得到需要的產(chǎn)物410B(54mg，24％)。HPLC-MS tR＝1.11min(UV254nm)；式C24H23N5O4的理論質(zhì)量445.18，實(shí)測(cè)LCMS m/z 446.2(M+H)。
實(shí)施例412
A部分 將化合物412(500mg，1.92mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.53mL，3.84mmol)。加入鹽酸甲胺(186mg，2.3mmol)，將溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物412A(430mg，77％)。
B部分 將化合物412A(430mg，1.47mmol)溶于乙酸(10mL)，滴加溴(0.091mL，1.76mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶劑除去，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴ズ退?。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(230mg，43％)。HPLC-MS tR＝1.53min(UV254nm)；式C8H7IN2S的理論質(zhì)量290.12，實(shí)測(cè)LCMS m/z 291.0(M+H)。
C部分 參照實(shí)施例400，H部分，用相似實(shí)驗(yàn)方法制備。HPLC-MS tR＝1.47min(UV254nm)；式C25H24N4O6S的理論質(zhì)量508.55，實(shí)測(cè)LCMSm/z 509.1(M+H)。
D部分 參照實(shí)施例400，I部分，用相似實(shí)驗(yàn)方法制備。HPLC-MS tR＝1.19min(UV254nm)；式C23H19N5O4S的理論質(zhì)量461.49，實(shí)測(cè)LCMS m/z462.1(M+H)。
實(shí)施例413
A部分 將化合物413(3.5g，20.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入m-CPBA(4.95g，28.9mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后用飽和碳酸鈉溶液淬滅，攪拌過(guò)夜。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色固體(3.8g)。將固體置于氬氣下，緩慢加入三氟乙酸酐(15mL)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘，然后回流30分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液緩慢淬滅。加入二氯甲烷，將有機(jī)層洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(2∶1乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物(3.0g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，7.8(m，1H)，7.2(d，1H)，4.7(s，2H). B部分 將化合物413A(500mg，2.7mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰浴中冷卻。滴加亞硫酰氯(480mg，4.05mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(510mg，92％)。
C部分 將化合物413B(255mg，1.25mmol)溶于DMF(8mL)，加入碳酸銫(812mg，2.5mmol)和吡咯烷(108mg，1.5mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯和水稀釋。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(250mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.6(d，1H)，7.8(m，1H)，7.35(d，1H)，3.75(s，2H)，2.55(m，2H)，1.8(m，2H). D部分 將化合物401(100mg，0.334mmol)、413C(104mg，0.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.021mmol)、CuI(8mg，0.041mmol)、二異丙胺(0.1ml)和DMF(1ml)在80℃下攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)，將殘?jiān)靡宜嵋阴ズ退礈臁ＪＳ鄽堅(jiān)?jīng)反相HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(50mg，32％)。HPLC-MS tR＝0.981min(UV254nm)；式C25H25N5O4的理論質(zhì)量459.50，實(shí)測(cè)LCMS m/z 460.2(M+H)。
實(shí)施例414
A部分 將化合物414(1.0g，5.46mmol)懸浮于乙醚(30mL)中，冷卻至-78℃。滴加異丙醇鈦(IV)(1.7mL，6.01mmol)，攪拌5分鐘。滴加乙基溴化鎂(3M的乙醚溶液，4.0mL)，在同一溫度下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。滴加二乙醚合三氟化硼(1.55g，10.92mmol)，將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物用1M鹽酸淬滅，將水層用乙醚洗滌。將水層調(diào)為堿性(pH＝10)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(1∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到需要的產(chǎn)物(350mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.5(d，1H)，7.7(m，1H)，7.3(d，1H)，1.25(m，2H)，1.15(m，2H). B部分 參照實(shí)施例413，D部分，用相似實(shí)驗(yàn)制備。HPLC-MS tR＝0.85min(UV254nm)；式C23H21N5O4的理論質(zhì)量431.44，實(shí)測(cè)LCMS m/z432.1(M+H)。
實(shí)施例555
A部分 按照WO-9846609中所述改進(jìn)方法制備化合物555B。將2-羥基-4-甲基吡啶555A(1.50g，13.7mmol)、碘(3.68g，13.7mmol)和碳酸鈉(3.06g，28.9mmol)在水(70mL)中的混合物在70℃下加熱過(guò)夜。將混合物用濃HCl酸化至pH＝3，將得到的棕色固體殘?jiān)靡宜嵋阴ハ礈靸纱?，然后溶于熱乙醇。將不溶固體(二碘代副產(chǎn)物)濾除，將乙醇濾液濃縮，得到需要的產(chǎn)物555B，為白色固體(0.67g，21％)；HPLC-MS tR＝1min(UV254nm)；式C6H6INO的理論質(zhì)量234.95，實(shí)測(cè)LCMS m/z236.0。
實(shí)施例1039
步驟1 將mCPBA(3.49g，77％，15.6mmol)加入化合物1039A(1g，3.9mmol)的CH2Cl2(19ml)冰冷溶液中。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將混合物用CH2Cl2稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)sgc(0-50％EtOAc-己烷梯度)純化，得到化合物1039B(787mg，70％)。
步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1039B和400轉(zhuǎn)化為化合物1039。
實(shí)施例1055
步驟1 將化合物1055A(300mg，1.28mmol)的DMF(4.3mL)溶液依次用固體碳酸銫(835mg，2.56mmol)、碘甲烷(0.09mL，218mg，1.54mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，然后依次用水(3×)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)?jīng)sgc(0-50％EtOAc-己烷梯度)純化，得到化合物1055B(150mg)。
步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1055B和400轉(zhuǎn)化為化合物1055。
用與化合物1055的相同方法制備化合物1046、1050、1057、1058和1059。
實(shí)施例1061
步驟1 將化合物1061A(620mg，3.02mmol)溶于甲醇(30mL)，將溶液冷卻至0℃。少量多次加入固體硼氫化鈉(230mg，6.04mmol)。將得到的混濁反應(yīng)混合物在0℃下攪拌40min。通過(guò)滴加冰乙酸(0.4mL)將反應(yīng)淬滅。將溶劑減壓除去，使得到的白色固體在EtOAc(100mL)和水(50mL)之間分配。將水層用EtOAc(～25ml)再萃取一次。將合并的有機(jī)層用鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾。濃縮，得到無(wú)色油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc(10-40％EtOAc-己烷梯度)純化，得到化合物1061B(591mg，95％)，為澄清無(wú)色油狀物。
步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1061B和400轉(zhuǎn)化為化合物1061。
同樣方法用于化合物1075、1078和1079的制備。
實(shí)施例1070
步驟1 將HCl(17mL，4M的二噁烷溶液，68mmol)加入化合物1070A的CH2Cl2冰冷溶液(27mL)中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min，在室溫下攪拌18h。將溶劑濃縮至干，得到化合物1070B，為灰白色固體(1.51g)。
步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1070B和400轉(zhuǎn)化為化合物1070。
實(shí)施例1071
步驟1 攪拌下，在0℃下，將純溴(1.4mL，28mmol，1.1當(dāng)量)滴加到化合物1071A(3.0g，26mmol)的二噁烷(8mL)溶液。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在60℃下加熱18h。將反應(yīng)混合物用Et2O(50mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(～50mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)sgc(0-10％EtOAc-己烷)由粗產(chǎn)物將需要的產(chǎn)物化合物1071B分離。得量0.987g，15％收率。
步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1071B和400轉(zhuǎn)化為化合物1071。
實(shí)施例1077
步驟1 將化合物1077A(200mg，0.68mmol)的DMF(3mL)溶液依次用氫化鈉(41mg，60％的油懸浮液；0.82mmol)、碘甲烷(0.05mL，117mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌3d。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮至干，得到中間體(191mg)。將該中間體再溶于CH2Cl2，用HCl溶液(0.78mL)處理。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮，得到需要的產(chǎn)物(152mg，100％收率(HCl鹽))，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1077B和400轉(zhuǎn)化為化合物1077A。
實(shí)施例1080
在0℃下，攪拌下，在～20min內(nèi)，將純溴(0.8mL，24mmol，0.9當(dāng)量)滴加到化合物1080A(2.00g，0.026mmol)的四氯化碳(4mL)溶液中。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在60℃下加熱18h。將反應(yīng)混合物用Et2O(50mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(～50ml)洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。需要的產(chǎn)物1080B經(jīng)sgc(100％己烷，等度洗脫)純化，得到化合物1080B，為澄清無(wú)色液體(1.78g，53％) 步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1080B和400轉(zhuǎn)化為化合物1080。
實(shí)施例1081
步驟1 攪拌下，將含有化合物1081A(500mg，2.7mmol)、鹽酸羥胺(375mg，5.40mmol)和乙酸鈉(443g，5.6mmol)在無(wú)水乙醇(10mL)中的混合物的壓力試管在80℃下加熱18h。讓混合物冷卻，然后將溶劑除去。將殘?jiān)偃苡贓tOAc，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾和濃縮。產(chǎn)物經(jīng)PTLC(5％EtOAc-己烷)純化，得到化合物1081B(504mg，93％)。
步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1081B和400轉(zhuǎn)化為化合物1081。
類似方法用于化合物1082、1083、1084、1085、1086、1089、1090和1091的制備。
實(shí)施例1095
步驟1 將化合物1095A的DMF(2ml)溶液依次用氫化鈉(28mg，60％的油分散體，0.70mmol)和碘甲烷(0.04ml，80mg，0.56mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用水淬滅，用EtOAc稀釋，依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗化合物1095B(37mg，68％)，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
步驟2 用實(shí)施例300A和300B所述方法，將化合物1095B和400轉(zhuǎn)化為化合物1095。
實(shí)施例973
步驟1在室溫下，向973A(320mg，1.62mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(0.45mL，3.2mmol)、973B(375mg，1.78mmol)和DMAP(催化量)。30min后，將溶劑除去，粗物質(zhì)經(jīng)柱層析(SiO2，40％EtOAc/己烷)純化，得到973C(520mg，43％)。
步驟2將化合物400(100mg，0.29mmol)與化合物973C(133mg，0.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.2mg，0.003mmol)、CuI(5.5mg，0.03mmol)、二異丙胺(0.05mL，0.36mmol)在DMF(1mL)中混合，在85℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，將粗物質(zhì)用TLC板(SiO2，10％7NNH3的甲醇溶液/CH2Cl2)純化，得到需要的產(chǎn)物973D(20mg，15％)和973E(20mg，14％)。
步驟3將化合物973D(20mg，0.042mmol)溶于7M NH3的MeOH溶液(2mL)，在90℃下，在密閉壓力試管中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。殘?jiān)?jīng)制備TLC(SiO2，10％7N NH3的甲醇溶液/CH2Cl2)純化，得到需要的產(chǎn)物962(12mg，67％)。
步驟4將化合物973E(20mg，0.04mmol)溶于7M氨溶液(2mL)，在90℃下，在密閉壓力試管中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。殘?jiān)?jīng)制備TLC(SiO2，10％7N NH3的甲醇溶液/CH2Cl2)純化，得到需要的產(chǎn)物973(12mg，60％)。
實(shí)施例1221
將化合物1221A(1.0g，4.22mmol)、環(huán)丙基硼酸(326mg，3.80mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(150，0.21mmol)的CH3CN(15mL)溶液用碳酸鉀(5mL，5mmol，1M的H2O溶液)處理。將混合物抽真空再充入氮?dú)?，循環(huán)三次。將反應(yīng)混合物在80℃(油浴)下攪拌3天。在第二天再加入[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(150mg)。冷卻后，將水層分離，用EtOAc(20mL)萃取一次。將有機(jī)層合并，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(己烷/EtOAc，1∶0-10∶1-5∶1)純化，得到1221B(280mg，33.5％) 實(shí)施例1250
將化合物1250A(5.0g，20.3mmol)溶于亞硫酰氯(40ml)，攪拌回流2小時(shí)。冷卻后，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將亞硫酰氯除去。將殘?jiān)苡贑H2Cl2，攪拌下，緩慢加入NH3-H2O(濃50mL)中。將固體過(guò)濾，收集，用水洗滌，真空干燥過(guò)夜，得到化合物1250B。
實(shí)施例1251
步驟1 將化合物1251A(2.0g)、MeOH(20mL)和H2SO4(濃，2mL)在室溫下攪拌3天。加入己烷(50mL)。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物經(jīng)sgc(己烷/EtOAc 10∶1)純化，得到化合物1251B(1.219g) 步驟2 將化合物1251B(1.219g，5.32mmol)溶于CCl4(30mL)。加入NBS(947mg，5.32mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(66mg，0.27mmol)。將溶液在85℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，將固體過(guò)濾，將有機(jī)層用水(10mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，真空干燥。然后將殘?jiān)苡贜H3-MeOH(7N，10mL)，轉(zhuǎn)移到75mL壓力瓶中。將溶液在90℃下攪拌過(guò)夜。產(chǎn)物經(jīng)C18層析(CH3CN/水5％-90％，加入0.1％HCO2H)純化，得到化合物1251C(800mg，71％)。
實(shí)施例1254
將化合物1254A(5.0g，17.61mmol)、4-吡啶硼酸(2.06g，16.73mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(644mg，0.88mmol)放入500mL燒瓶中。將燒瓶抽真空1分鐘，然后充入N2。將該過(guò)程重復(fù)2次。加入CH3CN(200mL)和K2CO3(1M，100mL)。將溶液在35℃下攪拌2天。在第二天，再加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(400mg)。將水層分離，用EtOAc(50mL)萃取一次。將有機(jī)層合并，用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將溶液濃縮，經(jīng)sgc(己烷/EtOAc 3∶1-2∶1)純化，得到化合物1254B(3.1g，74.9％)。
實(shí)施例1256
將化合物1256A(5.00g，20.3mmol)、KCN(1.59g，24.4mmol)和(NH4)2CO3(7.80g，81.3mmol)加入150ml壓力瓶中。加入EtOH(30mL)和水(30ml)。將瓶密閉，在80℃油浴中攪拌過(guò)夜。出現(xiàn)白色固體。冷卻后，加入30mL水，將固體過(guò)濾，收集。將固體用水(20mL)洗滌兩次，在50℃下，真空干燥過(guò)夜，得到化合物1256B(6.18g，96.2％)。
實(shí)施例1555
將化合物1555A(1.0g，3.16mmol)溶于無(wú)水DMF(20mL)。加入碘甲烷(0.236mL，3.80mL)和DIPEA(1.1mL，6.32mL)，將溶液在室溫下攪拌2天。在第二天，再加入碘甲烷(0.472mL，7.6mL)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去。產(chǎn)物經(jīng)sgc(己烷/EtOAc3∶1-1∶1)純化，得到化合物1555B(766mg，73.4％)。
實(shí)施例1566
在兩頸燒瓶中，將化合物1566A(200mg，1.02mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，459μl，3.06mmol)溶于DMF(2ml)。將混合物抽真空，再充入CO2，CO2由另一個(gè)燒瓶中的干冰在23℃下蒸發(fā)通過(guò)真空接管提供。將混合物在23℃下攪拌過(guò)夜，讓CO2氣氛通過(guò)隔膜中的針孔逐漸溢出。將溶劑除去，將剩余黃色油狀物再溶于THF(2mL)。攪拌下，滴加2M HCl(5mL)。形成混濁白色沉淀，將其短暫超聲處理。將固體過(guò)濾，用THF(10mL)洗滌，減壓干燥，得到化合物1566B(206.3mg，84.0％)，為白色固體。
實(shí)施例925
步驟1將化合物401(130mg，0.43mmol)與化合物925B(112mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6mg，0.009mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)、二異丙胺(0.1mL，0.71mmol)在DMF(1mL)中混合，在85℃下攪拌2h。反應(yīng)混合物經(jīng)Gilson反相HPLC((0-40％乙腈+0.01％甲酸)/(H2O+0.01％甲酸))純化，得到需要的產(chǎn)物924(107mg，57％)。
步驟2將化合物924(100mg，0.23mmol)在MeOH(5mL)中攪拌，加入LiOH(1N，水溶液，5mL)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2h。將溶劑除去，粗物質(zhì)經(jīng)Gilson反相HPLC(0-40％乙腈/(H2O+0.1％甲酸))純化，得到需要的產(chǎn)物925(40mg，41％)。
實(shí)施例2000
步驟1 在25℃下，向2000A(1g，4.6mmol)的EtOH(12mL)溶液中加入肼(0.22mL，6.9mmol)，將混合物加熱回流3h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，將得到的沉淀過(guò)濾，用冷EtOH洗滌，得到2000B(0.86g，86％收率)。
步驟2 在25℃下，向2000B(300mg，1.39mmol)和三乙胺(0.39mL，2.78mmol)的CH2Cl2(9mL)懸浮液中加入乙酸酐(0.15mL，1.53mmol)。在該溫度下攪拌1.5h后，將混合物傾入冷水中，將得到的沉淀過(guò)濾，收集。將白色固體用水洗滌，減壓干燥，得到2000C(323mg，90％收率)。
步驟3 在25℃下，將2000C(120mg，0.47mmol)的CH3CN(3mL)和CH2Cl2(3mL)懸浮液用三乙胺(0.39mL，2.82mmol)和TsCl(94mg，0.49mmol)處理。將混合物在該溫度下攪拌5h，加入NaHCO3水溶液中。將有機(jī)層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2000D(80mg，71％收率)。
步驟4 在25℃下，通過(guò)滴加BrCN(3M CH2Cl2溶液，0.17mL，0.51mmol)處理2000B(100mg，0.46mmol)的MeOH(3mL)和1，4-二噁烷(1.5mL)懸浮液。在該溫度下攪拌1h后，加入NaHCO3(80mg，0.95mmol)，將得到的懸浮液繼續(xù)攪拌18h。將形成的白色沉淀過(guò)濾，用水洗滌，晾干，得到2000E(95mg，86％收率)。
步驟5 在0℃下，將2000B(100mg，0.46mmol)的CH2Cl2(6mL)懸浮液用異氰酸乙酯(0.04mL，0.50mmol)處理，將混合物在25℃下攪拌6h。向該懸浮液中加入三乙胺(0.32mL，2.2mmol)和TsCl(95mg，0.50mmol)，將混合物在該溫度下攪拌18h，然后加入NaHCO3水溶液。將有機(jī)層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)溶液用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2000F(102mg，82％收率)。
實(shí)施例2001
步驟1 將2001A(11.7g，48mmol)和2001B(10.3g，40mmol)的THF(400ml)溶液冷卻至-7～8℃，用NaH(60％分散體，6g，150mmol)分次處理。將混合物在該溫度下攪拌2h，通過(guò)緩慢加入乙酸(15ml)淬滅。將混合物傾入冷的NaHCO3水溶液和EtOAc的混合物。攪拌0.5h后，將有機(jī)層用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。使油性殘?jiān)贓tOAc/己烷(1∶1的混合物)中固化，過(guò)濾后，得到外消旋2001C(8.5g)，為白色固體。將濾液濃縮，殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(EtOAc∶己烷＝1∶2)純化，得到2001C(1.5g，60％合并收率)。通過(guò)HPLC分離，用制備手性O(shè)D柱(EtOH∶己烷＝1∶4)得到活性手性異構(gòu)體2001C(由0.8g外消旋體/載量得到0.32g)。
步驟2 在0℃下，將2001C(3g，7.16mmol)的THF(30mL)溶液用TBAF(1M的THF溶液，10mL，10mmol)處理。將混合物在該溫度下攪拌1.5h，傾入冰-水和EtOAc的混合物中。將有機(jī)層用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到粗400。將粗400加入壓力容器，使其溶于氨的MeOH溶液(7N溶液，60mL)。將溶液加熱至80℃保持14h，冷卻至25℃，然后濃縮。在冰浴中，將殘?jiān)肅H2Cl2處理，將得到的固體過(guò)濾，得到2001E(1.38g)，將濾液濃縮，使殘?jiān)贑H2Cl2和己烷中固化，得到2001E(0.24g，76％合并收率)。
實(shí)施例2002
步驟1 向2001E(52mg，0.17mmol)、2000F(68mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.4mg，3.4μmol)、CuI(3.2mg，17μmol)和二異丙基乙胺(65μL，0.37mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物吹掃N2，加熱至70℃。加熱17h后，將混合物冷卻至25℃，經(jīng)反相C-18柱柱層析(0.01％HCO2H水溶液/0.01％HCO2H的CH3CN溶液)純化，得到化合物1502(47mg，57％收率)。
實(shí)施例2003
將化合物2003A(400mg，2.0mmol)溶于10mL THF，使其與甲醇鈉(4mL，2.0mmol)反應(yīng)。30min后，加入碘甲烷(0.5mL，8.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后將其加入乙酸乙酯和水中。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將所有有機(jī)層合并，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶劑通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，通過(guò)SiO2柱層析進(jìn)一步純化，得到2003B(105mg，25％收率)、2003C(110mg，26％收率)和2003D(106mg，25％收率)。
實(shí)施例2004
將化合物2004A(1g，5.07mmol)溶于20mLTHF，使其與甲醇鈉(10mL，5.07mmol)反應(yīng)。30min后，加入碘甲烷(1.3mL，20.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后將其加入乙酸乙酯和水中。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將所有有機(jī)層合并，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶劑通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，通過(guò)SiO2柱層析進(jìn)一步純化，得到2004B(470mg，44％收率)和2004C(450mg，42％收率)。
實(shí)施例2005
將化合物2005A(400mg，2.03mmol)溶于10ml THF，使其與甲醇鈉(4mL，2.03mmol)反應(yīng)。30min后，加入碘甲烷(0.5mL，8.12mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后將其加入乙酸乙酯和水中。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將所有有機(jī)層合并，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶劑通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，通過(guò)SiO2柱層析進(jìn)一步純化，得到2005B(200mg，47％收率)、2005C(150mg，35％收率)。
實(shí)施例2007
將化合物2007A(200mg，1.01mmol)溶于10mL CH2Cl2，使其與DIPEA(0.5ml，3.04mmol)反應(yīng)，然后加入MEMCI(0.15ml，1.31mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后將其加入CH2Cl2和碳酸氫鈉水溶液。將有機(jī)層用CH2Cl2萃取，合并，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去，得到化合物2007B(205mg，71％收率)。
實(shí)施例2008
將化合物2008A(200mg，1.02mmol)溶于10mL CH2Cl2，使其與DIPEA (0.53ml，3.03mmol)反應(yīng)，然后加入MEMCI(0.15mL，1.31mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后將其加入CH2Cl2和碳酸氫鈉水溶液中。將有機(jī)層用CH2Cl2萃取，合并，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去，得到化合物2008B(210mg，72％收率)。
實(shí)施例2009
將化合物2009A(20mg，0.04mmol)溶于2mL MeOH-CH2Cl2(1∶1的混合物)，使其與三氟乙酸(0.4ml)反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，然后在40℃下攪拌20小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去，殘?jiān)?jīng)制備TLC純化，得到化合物1522(2mg，12％收率)。
實(shí)施例943
步驟1 將943A(0.35g，2.35mmol)的5mL NMP溶液用Cs2CO3(1.15g，3.5mmol)處理。在燒瓶上安裝干冰丙酮阱，使二氟氯甲烷氣體鼓泡通入2h，再加入一份Cs2CO3(2.68g，8.2mmol)，在鼓泡停止前，使過(guò)量二氟氯甲烷氣體鼓泡通入，將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。再加入一份Cs2CO3(2.68g，8.2mmol)，使過(guò)量二氟氯甲烷氣體鼓泡通入，將反應(yīng)物在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)物用15mL CH2Cl2稀釋，用水(2×15ml)和鹽水(1×15mL)洗滌。將有機(jī)液干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠制備板層析純化，用3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到230mg純產(chǎn)物943B。
步驟2 將化合物943B(600mg，3.01mmol)溶于THF(40mL)和DMPU(6mL)，加入叔丁醇鉀(406mg，3.61mmol)，在室溫下攪拌2h。滴加氯代新戊酸酯(0.656mL，4.52mmol)，在室溫下攪拌2h。用NH4Cl-H2O將反應(yīng)淬滅，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠制備板層析純化，用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到700mg純產(chǎn)物943C。
步驟3 將化合物943C(1.4g，4.47mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，冷卻至0℃。滴加TMS溴化物(1.13mL，8.58mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌2h，讓其緩慢升溫至室溫。將溶劑除去，真空干燥，得到化合物943D(1.2g，92％)。
步驟4 將化合物308(1.05g，4.3mmol)和化合物943D(1.1g，3.76mmol)溶于THF(40mL)，冷卻至-30℃。分批加入NaH(518mg，12.95mmol)，將反應(yīng)混合物在-12℃下攪拌2小時(shí)。緩慢加入乙酸，讓反應(yīng)物升溫至室溫。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物943E(1.3g，76％)。
步驟5 用手性AD柱將兩種異構(gòu)體分離。將1克物質(zhì)注射到柱中，將兩個(gè)峰用90％己烷/2-丙醇的溶劑混合物分離。第一個(gè)異構(gòu)體是需要的化合物943F(400mg，80％)。
步驟6 將化合物943F(450mg，1mmol)溶于THF(10ml)，冷卻至0℃。滴加氟化四丁銨(1M的THF溶液，1.5mL，1.5mmol)，將反應(yīng)物在0℃下攪拌20min。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物943G(380g，99％)。該產(chǎn)物使用時(shí)無(wú)需純化。
步驟7 將化合物943G(50mg，0.13mmol)與3-碘吡啶(40mg，2.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1mg，催化量)、CuI(2.5mg，催化量)、二異丙胺(0.04mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中混合，在70℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(SiO2，66％EtOAc/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物943H(46mg，77％)。
步驟8 將化合物943H(46mg，0.1mmol)溶于7M氨溶液(2mL)，在90℃下，在密閉壓力試管中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。將粗物質(zhì)用EtOEt處理，通過(guò)抽濾將固體收集，得到化合物943(28mg，68％)。
實(shí)施例2014
步驟1 將2001A(515mg，2.12mmol)和2014A(730mg，2.54mmol)的THF(15mL)溶液冷卻至-5℃，用NaH(60％分散體，370mg，9.25mmol)分次處理。將混合物在該溫度下攪拌8h，傾入冷NH4Cl水溶液和EtOAc的混合物中。攪拌0.5h后，將有機(jī)層用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(1-7％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2014B(600mg，72％收率)。
步驟2 在0℃下，將2014B(600mg，1.51mmol)的THF(10mL)溶液用TBAF(1M的THF溶液，1.8mL，1.8mmol)處理。將混合物在該溫度下攪拌3h，傾入冰-水和EtOAc的混合物。將有機(jī)層用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(30％EtOAc/己烷)純化，得到2014C(329mg，73％收率)。
步驟3 向2014C(168mg，0.56mmol)、2005C(124mg，0.58mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.0mg，6μmol)、CuI(21mg，110μmol)和二異丙基乙胺(0.39mL，0.24mmol)在DMF(4ml)中的混合物吹掃N2，加熱至70℃。加熱17h后，將混合物冷卻至25℃，將混合物傾入冰-水中。將有機(jī)層用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(1-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到外消旋2014D(183mg，76％收率)。通過(guò)手性HPLC，在手性O(shè)D柱上(IPA/己烷＝1∶3)將2014D的活性對(duì)映體分離，得到活性異構(gòu)體2014D(50mg)。
步驟4 將2014D(49mg，0.11mmol)加入壓力容器，使其溶于氨的MeOH溶液(7N溶液，7mL)。將溶液加熱至80℃保持18h，冷卻至25℃，然后濃縮。殘?jiān)?jīng)制備TLC(7％MeOH/CH2Cl2)純化，得到乙內(nèi)酰脲2014E(未顯示，35mg，84％收率)。將2014E(34mg，0.089mmol)溶于10％MeOH的CH2Cl2溶液(3mL)，用4N HCl的二噁烷溶液(0.3mL)處理。將混合物在25℃下攪拌18h，真空濃縮，得到2014F(34mg，定量)。
步驟5 將2014F(18mg，0.055mmol)、2014G(18mg，0.06mmol)和二異丙基乙胺(48μl，0.28mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加熱至60℃。將混合物在該溫度下攪拌16h，真空濃縮。將殘?jiān)苡贓tOAc，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)制備TLC(10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到1533(7mg，28％收率)。
實(shí)施例2015
步驟1 在25℃下，將2014B(193mg，0.52mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用三氟乙酸(0.3mL)處理。將混合物在該溫度下攪拌2h，真空濃縮，得到2015A(280mg，定量)。
步驟2 將2015A(580mg，1.2mmol)、2015B(435mg，1.22mmol)和二異丙基乙胺(0.85mL，4.88mmol)在DMF(7ml)中的混合物加熱至80℃。將混合物在該溫度下攪拌48h，真空濃縮。將殘?jiān)苡贓tOAc，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到外消旋2015C(180mg，28％收率)。通過(guò)手性HPLC，在手性O(shè)D柱上(IPA/己烷＝1∶3)將2015C的活性對(duì)映體分離，得到活性異構(gòu)體2015C(68mg)。
步驟3 在0℃下，將2015C(68mg，0.12mmol)的THF(2mL)溶液用TBAF(1M的THF溶液，0.16mL，0.16mmol)處理。將混合物在該溫度下攪拌1.5h，傾入冰-水和EtOAc的混合物中。將有機(jī)層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，經(jīng)SiO2柱分離(0-5％MeOH/CH2Cl2)后，得到脫甲硅烷基化的化合物。將該脫甲硅烷基化的化合物(48mg，0.098mmol)加入壓力容器中，使其溶于氨的MeOH溶液(7N溶液，10mL)。將溶液加熱至70℃保持18h，冷卻至25℃，然后濃縮，得到粗2015D(39mg，82％2步合計(jì)收率)。
步驟4 向2015D(39mg，0.089mmol)、3-碘吡啶(37mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg，9μmol)、CuI(1.4mg，2μmol)和二異丙基乙胺(0.027mL，0.20mmol)在DMF(1ml)中的混合物吹掃N2，加熱至70℃。加熱3h后，將混合物冷卻至25℃，在反相C-18柱上，經(jīng)柱層析(0.01％HCO2H水溶液/0.01％HCO2H的CH3CN溶液)純化，得到1534(27mg，59％收率)。
實(shí)施例2016
步驟1 在配備干冰冷凝器的100ml 3頸燒瓶中，向2016A(1.46g，9.73mmol)和K2CO3(4.03g，29.2mmol)的DMF(35ml)懸浮液中鼓泡通入CF2ClH氣體，將混合物加熱至70℃。在該溫度下攪拌16h后，將混合物冷卻至25℃，用EtOAc稀釋。將有機(jī)液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(CH2Cl2)純化，得到2016B(900mg，46％收率)。
步驟2 將2016B(428mg，2.14mmol)的水(2.5mL)懸浮液用1N NaOH溶液(2.14mL，2.14mmol)處理，將混合物在100℃下攪拌2h。將混合物冷卻，真空濃縮。通過(guò)與甲苯共沸蒸餾將殘余固體干燥，使其溶于DMF(2.5mL)。在25℃下，將溶液用碘甲烷(0.4mL，6.42mmol)處理4h，然后加入冰-水。將有機(jī)層用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(CH2Cl2)純化，得到2016C(326mg，66％收率)。
步驟3 在25℃下，將2016C(50mg，0.22mmol)的THF(1mL)溶液用三溴膦(20μL，0.22mmol)處理。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌20h，將其加入NaHCO3水溶液中。將有機(jī)層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(CH2Cl2/己烷＝1∶1)純化，得到2016D(16mg，25％收率)。
實(shí)施例2017
步驟1 將2014C(73mg，0.24mmol)加入壓力容器，使其溶于氨的MeOH溶液(7N溶液，5ml)。將溶液加熱至80℃保持18h，冷卻至25℃，然后濃縮。殘?jiān)?jīng)SiO2柱層析(1-10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2017A(20mg，33％收率)。
步驟2 在25℃下，將2017A(20mg，0.08mmol)的MeOH(2ml)溶液用4N HCl的二噁烷溶液(1mL)處理。將混合物在該溫度下攪拌20h，真空濃縮，得到粗2017B(19.6mg)。
步驟3 將2017B(19.6mg，0.103mmol)、2016B(37mg，0.12mmol)和二異丙基乙胺(0.11mL，0.6mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加熱至60℃。將混合物在該溫度下攪拌48h，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)制備TLC(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2017C(11mg，32％收率)。
實(shí)施例1087
步驟1 攪拌下，在～10min內(nèi)，將純氯甲酸乙酯(12.5ml，14.3g，132mmol)滴加到化合物1087A(18.9g，125mmol)和三乙胺(18.2mL，13.3g，132mmol)的CH2Cl2(400ml)冰冷溶液中。將溶液在0℃下攪拌1.5h，然后將溶劑蒸發(fā)除去。將得到的液體溶于EtOAc(～400mL)，將得到的溶液依次用水(2×100mL)和鹽水(～100mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到化合物1087B，為淡黃色液體(26.9g，96％)。
步驟2 按照Sail，D.J.；Grunewald，G.L.J.Med.Chem.1987，30，2208-2216中的Sail和Grunewald方法，將化合物1087B轉(zhuǎn)化為化合物1087C。
步驟3 按照實(shí)施例300A，步驟D中給出的方法，將化合物1087C轉(zhuǎn)化為化合物1087D。
步驟4 按照實(shí)施例300A，步驟E中給出的方法，將化合物1087D轉(zhuǎn)化為化合物1087E。
步驟5 將化合物1087F(2.45g，10.1mmol)和1087E(2.86g，10.6mmol)混合。加入無(wú)水THF(80ml)，將得到的懸浮液冷卻至-78℃，攪拌30min。在15min內(nèi)，滴加LHMDS溶液(20mL，1M的THF溶液，20mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2h。將飽和氯化銨水溶液(100mL)、EtOAc(250mL)依次加入到攪拌的反應(yīng)混合物中，讓溫度升至室溫。將有機(jī)層分離，將水層用EtOAc(200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)sgc(10-100％EtOAc-己烷梯度)純化，得到化合物1087G(2.70g，62％)，為棕褐色固體。
步驟6、7、8 按照實(shí)施例300B，步驟D-F中給出的方法，按3步順序，將化合物1087G轉(zhuǎn)化為化合物1087。
實(shí)施例1099
按實(shí)施例1087給出的方法，但用市售4-甲氧基苯乙胺(化合物1099A)代替3-甲氧基苯乙胺(化合物1087A)為原料，制備化合物1099。
實(shí)施例1570
通過(guò)依次應(yīng)用實(shí)施例400中H和I部分給出的方法，由化合物400和4-碘苯甲酸制備化合物1570A。攪拌下，將固體羰基二咪唑(19mg，0.12mmol)一次性加入化合物1570A的THF(200μL)溶液中。將溶液在70℃下攪拌1.5h，然后使其冷卻至室溫。依次加入固體環(huán)丙烷磺酰胺(17mg，0.14mmol)和DBU(43μL，43mg，0.29mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)，將殘?jiān)苡贒CM(50mL)。將溶液依次用0.1N鹽酸水溶液(～25mL)、水(～25mL)和鹽水(～25mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到灰白色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC(3∶1EtOAc-己烷+1％HCO2H)純化，得到需要的化合物1570(24mg，48％收率)，為棕褐色固體。
以下列出一些化合物的質(zhì)子NMR波譜數(shù)據(jù) 化合物400B 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)

11.2(s，1H)，8.8(s，1H)，8.6(m，2H)，8.0(d，1H)，7.6(m，2H)，7.2(m，2H)，4.6(m，2H)，4.05(m，2H)，3.8(s，3H). 化合物417C 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)

12.05(s，1H)，11.14(s，1H)，8.84(d，J＝1.6Hz，1H)，6.63(m，1H)，7.27(m，2H)，7.18(m，2H)，6.19(m，1H)，4.59(dd，J＝6.4Hz，16.8Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.80(s，3H) 化合物424 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)

11.22(s，1H)，8.90(d，1H，J＝1.0Hz)，8.38(s，1H)，7,72(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(m，2H)，6.97(m，1H)，4.60(m，2H)，4.18(s，3H)，4.12(m，2H)，3.83(s，3H). 化合物447 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)

8.85(br s，1H)，7.02(br s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.77-7.74(m，1H)，7.61(t，J＝8.20Hz，1H)，7.55(d，J＝8.53Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，4.64-4.5(m，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.82(s，3H). 化合物494 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)

11.2(s，1H)，8.9(s，1H)，8.7(bs，1H)，7.8(s，1H)，7.5(d，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.2-7.1(m，2H)，4.5(dd，2H，J＝17Hz，33Hz)，4.05(dd，2H，J＝14Hz，20Hz)，3.8(s，3H). 化合物507 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)

11.2(s，1H)，8.9(s，1H)，7.8(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(s，1H)，7.2-7.1(m，3H)，4.6(dd，2H，J＝17Hz，26Hz)，4.05(dd，2H，J＝14Hz，30Hz)，3.8(s，3H)，3.0(s，3H). 化合物554 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，8.93(d，1H，J＝1.2Hz)，7.96(bs，2H)7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(m，2H)，1.17(m，1H)，4.54(m，2H)，4.07(m，2H)，3.8(s，3H). 化合物555 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)

11.73(s，1H)，11.14(s，1H)，8.79(s，1H)，7.54(m，2H)，7.17(m，2H)，6.20(s，1H)，4.52(dd，J＝25.6Hz，17.6Hz，2H)，4.03(m，2H)，3.79(s，3H)，2.03(s，3H). 化合物516 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

8.91(s，1H)，7.49(m，3H)，7.30(m，1H)，7.20(m，3H)，4.55(dd，J＝36.8Hz，17.2Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.80(s，3H). 化合物490 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.9(bs，1H)，8.95(s，1H)，7.6(m，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，7.2-7.1(m，3H)，4.5(m，2H)，4.05(s，2H)，3.8(s，3H). 化合物442 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，9.74(s，1H)，9.08(d，1h，J＝1.7Hz)，8.66(d，1H，J＝6.1Hz)，8.45(d，1H，J＝8.5Hz)，8.29d，1H，J＝6.3Hz)，8.19(dd，1H，J＝0.9，7.2Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.6，8.2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.25-7.10(m，2H)，4.63(m，2H)，4.29(d，1H，J＝14.0Hz)，4.15(d，1H，J＝13.9Hz)，3.82(s，3H) 化合物930 1H NMR(500Hz，MeOH-d4)

7.95(d，1H，J＝4Hz)，7.67(dd，1H，J＝10Hz，1.5Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝2.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.5Hz，8.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝8Hz，5Hz)，4.67(q，2H，J＝17Hz)，4.36(d，1H，J＝14Hz)，4.15(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H). 化合物943 1H NMR(500Hz，MeOH-d4)δ8.630(s，1H)，8.568(dd，J＝2.0Hz，5.1Hz，1H)，7.925(dt，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，7.648(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.452(m，2H)，6.940(t，J＝73.1Hz，1H)，4.731(dd，J＝16.4Hz，56.7Hz，2H)，4.267(dd，J＝23.1Hz，14.2Hz，2H). 化合物960 1H NMR(500Hz，MeOH-d4)δ8.492(s，2H)，8.137(d，J＝2.2Hz，1H)，7.490(d，J＝8.5Hz，1H)，7.337(d，J＝2.8Hz，1H)，7.217(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，4.673(dd，J＝55.2Hz，17.3Hz，2H)，4.280(dd，J＝37.8Hz，14.2Hz，2H)，3.877(s，3H). 化合物972 1H NMR(500Hz，MeOH-d4)δ9.319(s，1H)，8.159(s，1H)，8.083(d，J＝8.5Hz，1H)，7.547(dd，J＝2.3Hz，8.6Hz，1H)，7.482(d，J＝8.8Hz，1H)，7.334(d，J＝2.5Hz，1H)，7.209(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，4.669(dd，J＝59.9Hz，16.7Hz，2H)，4.277(dd，J＝29.6Hz，14.8Hz，2H)，3.871(s，3H). 化合物1003 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.32(s，1H)，9.01(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)，8.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.50(t，1H，J＝5.5Hz)，7.21(m，2H)，4.62(d，1H，J＝17Hz)，4.56(d，1H，J＝17Hz)，4.18(d，1H，J＝14Hz)，4.09(d，1H，J＝14Hz)，3.83(s，3H)，2.58(s，3H). 化合物1256 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.23(s，1H)，10.84(s，1H)，8.91(s，1H)，8.66(s，1H)，7.55(H，J＝8Hz)，7.50(d，1H，J＝9Hz)，7.48(d，1H，J＝9Hz)，7.23(d，1H，J＝2.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝8，2.5Hz)，4.62(d，1H，J＝17Hz)，4.54(d，1H，J＝17Hz)，4.11(d，1H，J＝15Hz)，4.07(d，1H，J＝15Hz)，3.83(s，3H)，1.65(s，3H). 化合物1009 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

12.63(bs，1H)，11.24(s，1H)，8.90(S，1H)，8.57(bs，1H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.40(bs，1H)，7.33(bs，1H)，7.27(m，2H)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.56(d，1H，J＝16.5Hz)，4.15(d，1H，J＝14.5Hz)，4.06(d，1H，J＝14.5Hz)，3.84(s，3H). 化合物1012 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.27(s，1H)，8.94(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.5Hz)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝2.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，4.64(d，1H，J＝17.5Hz)，4.58(d，1H，J＝17.5Hz)，4.18(d，1H，J＝14.5Hz)，4.09(d，1H，J＝14.5Hz)，3.84(s，3H). 化合物1253 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.27(s，1H)，8.95(s，1H)，8.72(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.63(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.25(d，1H，J＝2.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝8，2.5Hz)，4.63(d，1H，J＝17.5Hz)，4.56(d，1H，J＝17.5Hz)，4.41(s，2H)，4.15(d，1H，J＝14Hz)，4.09(d，1H，J＝14Hz)，3.84(s，3H). 化合物1015 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.27(s，1H)，8.84(s，1H)，8.21(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8Hz)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.48(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25(d，1H，J＝2Hz)，7.20(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.14(d，1H，J＝7.5Hz)，4.65(d，1H，J＝17.5Hz)，4.61(d，1H，J ＝17.5Hz)，4.30(d，1H，J＝14Hz)，4.15(d，1H，J＝14Hz)，3.83(s，3H). 化合物1155 1H NMR(500MHz，MeOH-d6)

8.90(bs，1H)，8.51(d ofd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz)，7.94(d，1H，8Hz)，7.49(d，1H，9Hz)，7.31(d，1H，J＝2Hz)，7.23(d of d，1H，J＝9Hz，2Hz)，4.69(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.35(d，1H，J＝14Hz)，4.22(d，1H，14Hz)，3.88(s，3H). 化合物1152 1H NMR(500MHz，MeOH-d6)

7.46-7.51(m，3H)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H，J＝9Hz)，6.66(bs，1H)，4.68(d，1H，J＝17Hz).4.57(d，1H，J＝17Hz)，4.30(d，1H，J＝14Hz)，4.23(d，1H，J＝14Hz)，3.87(s，3H). 化合物1129 1H NMR(500MHz，MeOH-d6)

7.67(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.24-7.13(m，2H)，6.46(s，1H)，4.74(d，1H，J＝17Hz)，4.61(d，1H，J＝17Hz)，4.25(s，2H)，3.88(s，3H). 化合物1133 1H NMR(500MHz，MeOH-d6)

7.90-7.84(m，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.35-7.32(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.28(d，1H，J＝15Hz)，4.22(d，1H，J＝15Hz)，3.88(s，3H). 化合物1134 1H NMR(500MHz，MeOH-d6)

7.97(s，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.71(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.28(d，1H，J＝15Hz)，4.23(d，1H，J＝15Hz)，3.88(s，3H). 化合物1136 1H NMR(500MHz，MeOH-d6)

7.88-7.83(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.34-7.29(m，1H)，7.23-7.15(m，3H)，4.69(d，1H，J＝17Hz)，4.59(d，1H，J＝17Hz)，4.28(d，1H，J＝14Hz)，4.21(d，1H，J＝14Hz)，3.87(s，3H). 化合物1146 1H NMR(400MHz，MeOH-d6)

7.50-7.48(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8Hz)，7.37-7.33(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，5.48(s，1H)，4.69(d，1H，J＝17Hz)，4.55(d，1H，J＝17Hz)，4.23(d，1H，J＝14Hz)，4.20(d，1H，J＝14Hz)，3.83(s，3H). 化合物1132 1H NMR(500MHz，MeOH-d6)

7.47-7.41(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，7.10-7.04(m，1H)，6.55-6.52(m，1H)，4.73(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.30(d.1H，J＝15Hz)，4.27(d，1H，J＝15Hz)，3.86(s，3H). 化合物1091 1H NMR(500MHz，CD3OD)

8.09(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.44-7.51(m，3H)，7.33(d，1H，J＝2H)，7.22(dd，1H，J＝8Hz，2Hz)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，4.59(d，1H，J＝17Hz)，4.27(d，1H，J＝14.5Hz)，4.21(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H). 化合物1063 1H NMR(500MHz，CD3OD)

7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝2.5Hz)，7.28(bs，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.11-7.19(m，1H)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，4.58(d，1H，J＝17Hz)，4.28(d，1H，J＝14.5Hz)，4.21(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H). 化合物1070 1H NMR(500MHz，CD3OD)

7.68(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(d，1H，J＝2Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.5Hz，2Hz)，7.17(s，1H)，4.67(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(d，1H，J＝16.5Hz)，4.16-4.28(m，4H)，3.88(s，3H). 化合物1090 1H NMR(500MHz，CD3OD)

7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18-7.23(m，3H)，4.69(d，1H，J＝17Hz)，4.57(d，1H，J＝17Hz)，2.24(d，1H，J＝14.5Hz)，2.21(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H). 化合物1092 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

8.80(s，1H)，8.62(bd，1H，J＝12Hz)，7.89(dt，1H，J＝8.3Hz，2Hz)，7.83(d，1H，J＝8.3Hz)，7.43-7.47(m，1H)，6.91(dd，1H，J＝8Hz，2.5Hz)，6.86(d，1H，J＝2.5Hz)，4.14(d，1H，J＝13.5Hz)，4.02(d，1H，J＝13.5Hz)，3.81(s，3H)，3.68-3.74(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，2.88-3.01(m，2H). 化合物1098 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

8.91(s，1H)，8.21(bs，1H)，7.55(d，1H，J＝6Hz)，7.17-7.26(m，2H)，4.63(d，1H，J＝17Hz)，4.57(d，1H，J＝17Hz)，4.17(d，1H，J＝13.5Hz)，4.08(d，1H，J＝13.5Hz)，3.83(s，3H)，2.47(s，3H). 化合物1069 1H NMR(500MHz，CD3OD)

7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(d，1H，J＝2.5Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，2.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝8Hz，1Hz)，7.12(d，1H，J＝1Hz)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，4.59(d，1H，J＝17Hz)，4.26(d，1H，J＝14Hz)，4.20(d，1H，J＝14Hz)，3.84(s，3H). 化合物1099 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.2(s，1H)，8.83(s，1H)，8.71(s，1H)，8.66(bd，1H，J＝4Hz)，7.99(dt，1H，J＝8Hz，2Hz)，7.52-7.56(m，1H)，7.40(d，1H，J＝3Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.5Hz，3Hz)，4.17(d，1H，J＝14Hz)，4.07(d，1H，J＝14Hz)，3.78(s，3H)，3.69-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，2.84-2.96(m，2H). 化合物1502 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.31(s，1H)，8.98(s，1H)，8.71(s，1H)，8.01(m，2H)，7.56(d，1H，J＝8.2Hz)，7.24(d，1H，J＝2.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.2Hz，2.6Hz)，4.63(d，1H，J ＝17.1Hz)，4.57(d，1H，J＝17.1Hz)，4.16(d，1H，J＝13.9Hz)，4.11(d，1H，J＝13.9Hz)，3.84(s，3H)，3.30(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz). 化合物1505 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.25(s，1H)，8.93(s，1H)，8.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(d，1H，J＝9.4Hz)，7.25(d，1H，J＝2.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，2.6Hz)，7.13(dd，1H，J＝9.4Hz，1.6Hz)，4.63(d，1H，J＝17.1Hz)，4.55(d，1H，J＝17.1Hz)，4.13(d，1H，J＝14.2Hz)，4.08(d，1H，J＝14.2Hz)，3.83(s，3H)，2.33(s，3H). 化合物1513 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.31(s，1H)，8.98(s，1H)，8.68(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06(dd，1H，J＝8.2Hz，1.9Hz)，8.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.78(brs，1H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，2.4Hz)，4.63(d，1H，J＝17.1Hz)，4.57(d，1H，J＝17.1Hz)，4.17(d，1H，J＝13.9Hz)，4.11(d，1H，J＝13.9Hz)，3.84(s，3H). 化合物1519 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.18(s，1H)，8.85(d，1H，J＝1.2Hz)，7.91(d，1H，J ＝2.6Hz)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.20(m，3H)，4.60(d，1H，J＝17.0Hz)，4.51(d，1H，J＝17.0Hz)，4.05(s，2H)，3.83(s，3H)，3.42(s，3H)，1.97(s，3H). 化合物1520 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.28(s，1H)，8.97(d，1H，J＝1.2Hz)，8.06(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.7Hz，1.6Hz)，7.25(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，2.4Hz)，4.64(d，1H，J＝17.1Hz)，4.57(d，1H，J＝17.1Hz)，4.31(s，3H)，4.16(d，1H，J＝13.8Hz)，4.12(d，1H，J＝13.8Hz)，3.84(s，3H). 化合物1523 1H NMR(500MHz，CD3OD)

8.08(s，1H)，7.92(d，1H，J＝1.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.6Hz，1.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.2Hz，2.6Hz)，4.71(d，1H，J＝17.1Hz)，4.62(d，1H，J＝17.1Hz)，4.30(d，1H，J＝14.2Hz)，4.19(d，1H，J＝14.2Hz)，3.88(s，3H). 化合物1220B 1H NMR(500Hz，dmso-d6)

8.9(bs，1H，)，7.95(d，2H，J＝5Hz)，7.64(d，2H，J＝5Hz)，7.6(d，1H，J＝3Hz)，7.28(s，1H)，7.2(d，1H，J＝3Hz)，4.6(dd，2H，J＝16Hz，9Hz)，4.15(dd，2H，J＝16Hz，9Hz)，3.82(s，3H). 化合物1206 1H NMR(500Hz，dmso-d6)

8.9(bs，1H，)，7.52(d，1H，J＝5Hz)，7.2(m，2H)，4.6(dd，2H，J＝8Hz，28Hz)，4.2(s，2H)，3.81(s，3H)，212(s，3H). 化合物1201 1H NMR(500Hz，dmso-d6)

8.92(s，1H，)，7.64(d，1H，J＝6Hz)，7.2-7.42(m，4H)，7.4(d，1H，J＝6Hz)，6.72(bs，1H)，4.62(d，1H，J＝8Hz)，4.58(d，2H，J＝8Hz)，4.05(m，2H)，3.88(s，3H). 化合物1200 1H NMR(500Hz，dmso-d6)

8.92(s，1H，)，8.65(m，2H)，7.4-7.75(m，5H)，4.66(dd，2H，J＝16Hz，24Hz)，4.15(m，2H). 化合物1220 1H NMR.(500Hz，dmso-d6).8.449(s.1H)，7.93(s，1H)，7.73(t，1H，J＝1.892Hz)，6.55(d，1H，J＝2.522Hz)，6.69(d，1H，J＝8.512Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.52Hz，J＝8.51Hz)，4.46-4.40(m，1H)，3.87(dd，2H，J＝17.02Hz，J＝54.85Hz)，3.48(dd，2H，J＝14.187Hz，J＝51.703Hz)，3.067(s，3H)，0.92(d，6H，J＝6.62Hz). 化合物1552 1H NMR(500Hz，CD3OD)

8.11(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝2Hz)，7.11-7.25(m，3H)，4.72(d，1H，J＝17Hz)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.31(d，1H，J＝14.5Hz)，4.23(d，1H，J＝14.5Hz)，3.88(s，3H)，2.24(s，3H). 化合物1562 1H NMR(500MHz，MeOH-d6)

7.63-7.61(m，2H)(bs，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.48(d，1H，9Hz)，7.32(d，1H，J＝3Hz)，7.22(d of d，1H，J＝9Hz，3Hz)，4.69(d，1H，J＝18Hz)，4.58(d，1H，J＝18Hz)，4.27(d，1H，J＝15Hz)，4.21(d，1H，15Hz)，3.88(s，3H)，3.89-3.86(m，1H)，3.40-3.37(m，1H). 化合物1576 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.23(s，1H)，10.83(s，1H)，8.91(s，1H)，8.46(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(br.s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，4.63(d，J ＝17Hz，1H)，4.54(d，J＝17Hz，1H)，4.11(d，J＝14Hz，1H)，4.07(d，J＝14Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.98(m，2H)，2.54(m，1H)，2.16(m，1H). 本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在不偏離其廣義的發(fā)明概念的前提下，可對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行改變。因此，可理解本發(fā)明不限于所公開的具體實(shí)施方案，它還包括在本發(fā)明宗旨和范圍內(nèi)的各種改進(jìn)，由權(quán)利要求限定。
為了所有目的，本文中引用的各文件通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體
其中
A環(huán)選自芳基和雜芳基，它們各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；
X選自-S-、-O-、-S(O)2-、-S(O)-、-(C(R3)2)m-和-N(R3)-；
T為炔基；
V選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和所述雜芳基和雜環(huán)基的N-氧化物，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和所述雜芳基和雜環(huán)基的N氧化物各自在同一或相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中前述環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個(gè)可相同或不同的R10部分取代；
Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
m為1-3
n為1-3；
R1選自H、氰基、炔基、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中R1烷基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R20部分取代；條件是當(dāng)Y為-N(R4)-、-S-或-O-時(shí)，則R1不為鹵素或氰基；
R2選自H、氰基、炔基、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中R2烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R20部分取代；條件是當(dāng)Y為-N(R4)-、-S-或-O-時(shí)，則R2不為鹵素或氰基；
各R3相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基和芳基；
各R4相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基、-烷基環(huán)烷基、-烷基-N(烷基)2、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；
R10選自氫、氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，其中R10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R30部分取代；
或其中當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R10部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；
R20選自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中當(dāng)所述R20芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述R20烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或被1-4個(gè)部分取代，所述部分獨(dú)立選自烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R20部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；
R30選自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中當(dāng)所述R30芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述R30烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或被1-4個(gè)部分取代，所述部分獨(dú)立選自烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R30部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述異構(gòu)體為立體異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和
它們各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述A環(huán)是被所示-Y-R1和-Z-R2取代的苯基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X為-(C(R3)2)m，其中m為1或2。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中m為1。
8.權(quán)利要求1、6或7的化合物，其中R3為H。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中T為-C≡C-。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中V選自H、芳基、雜芳基和所述雜芳基的N-氧化物；其中當(dāng)前述芳基和雜芳基各自在同一或相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述芳基和雜芳基任選和所述5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)未被取代或任選被1-4個(gè)可相同或不同的R10部分取代。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中V選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、呋咱基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基、四唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、
它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10部分取代，以使每個(gè)V基團(tuán)上的R10部分的數(shù)目不超過(guò)4。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R10選自氫、氰基、硝基、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)2R4-、-S(O)2N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-C(R4)＝N-OR、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)可相同或不同的R30部分取代；
或其中當(dāng)與同一碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R10部分與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基環(huán)；
各R4相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基、-烷基環(huán)烷基、-烷基-N(烷基)2、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；和
R30選自鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、雜環(huán)基、-C(R4)＝N-OR、-O-烷基-環(huán)烷基、-N(R4)2和-C(O)N(R4)2，其中所述R30烷基被-NH2取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R10選自硝基、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、-S(O)2-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-烷基-雜環(huán)基、-環(huán)烷基-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2烷基、-C(O)N H2、羥基、-C(O)N(H)(環(huán)烷基)、-C(O)N(H)(烷基)、-N(H)(環(huán)烷基)、-C(O)O-烷基、-C(O)OH、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2OH、-S-鹵代烷基、-S(O)2-鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-O-烷基-環(huán)烷基、-烷基-O-烷基-環(huán)烷基、-C(O)烷基、氨基烷基、-烷基-NH(烷基)、-烷基-N(烷基)2、-CH＝N-O-烷基、-C(O)NH-烷基-N(烷基)2、-C(O)-雜環(huán)基和-NH-C(O)-烷基，其中所述R10芳基和雜芳基各自任選被1-2個(gè)部分取代，所述部分選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；
或其中與同一碳原子連接的兩個(gè)R10部分與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基環(huán)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R10選自氫、硝基、甲基、氟、溴、三氟甲基、氯、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、羥基、氰基、-S(O)2CH3、-NH2、異丙基、環(huán)丙基、-環(huán)丙基-NH2、
-NH(環(huán)丙基)、-NH(CH3)、-S(O)2-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-S(O)2N(H)CH3、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(環(huán)丙基)、-S(O)2OH、-S-CF3、-S(O)2-CF3、乙氧基、羥基甲基、甲氧基甲基、異丙氧基、-OCH2-環(huán)丙基、-CH2O-CH2-環(huán)丙基、-C(O)CH3、-C(O)CH3、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2NH-CH3、-CH(CH3)OH、-CH2NHCH3、-CH＝N-OCH3、-C(CH3)＝N-OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-NH-C(O)CH3、
或其中當(dāng)與同一碳原子連接時(shí)，兩個(gè)R10部分與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成
15.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自共價(jià)鍵和-O-。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Y為共價(jià)鍵。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中Y為-O-。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自共價(jià)鍵和-O-。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Z為-O-。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、氰基、鹵素、烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代，其中當(dāng)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選和它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述R1烷基的所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)R20部分取代。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、氰基、鹵素、烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代，其中當(dāng)所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選和它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述R1烷基的所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)未被取代或任選獨(dú)立被1-4個(gè)R20部分取代。
22.權(quán)利要求16的化合物，其中R1為鹵素或氰基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R1為氟、氯或氰基。
24.權(quán)利要求17的化合物，其中R1選自烷基、鹵代烷基和炔基；其中所述R1烷基未被取代或被雜芳基取代，其中當(dāng)所述雜芳基在相鄰碳原子上含兩個(gè)基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選和它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元或6元芳基；其中所述R1烷基的所述雜芳基取代基任選和所述5元或6元芳基被烷基取代。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R1選自CH3、-CH2-C≡C-CH3、二氟甲基和
26.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物由式(III)化合物代表
其中在式(III)中，X為-(CH2)1-2-，且T、V、Y、R1和R3同式(I)中所述。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中X為-CH2-。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物由式(IV)化合物代表
其中在式(IV)中，X為-(CH2)1-2-，T、V、Y、R1和R3同式(I)中所述。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中X為-CH2-。
30.一種化合物，所述化合物選自




或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
31.權(quán)利要求30的化合物，所述化合物選自
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
32.權(quán)利要求31的化合物，所述化合物選自
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
33.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為純化形式。
34.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
35.一種治療與TACE、TNF-α、MMP、聚集蛋白聚糖酶、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
36.一種治療與TACE、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者權(quán)利要求33的藥用組合物。
37.一種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移性病灶引起的實(shí)體瘤生長(zhǎng)和腫瘤侵襲、新血管形成性青光眼、炎性腸病、多發(fā)性硬化和銀屑病，所述方法包括給予需要這種治療的所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
38.一種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法發(fā)燒、心血管病、出血、凝血、惡病質(zhì)、厭食癥、酒精中毒、急性期反應(yīng)、急性感染、休克、移植物對(duì)宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病和HIV感染，所述方法包括給予需要這種治療的所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
39.一種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法敗血病性休克、血液動(dòng)力學(xué)休克、膿毒癥綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心衰、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥；癌癥例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾?。蛔陨砻庖咝约膊?、皮膚炎性疾病、炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和結(jié)腸炎；骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎；成人斯蒂爾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、Behcehe氏病、斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、輻射損害、高氧牙槽損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維變性、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺泡炎、銀屑病、移植排斥、異位性皮炎、脈管炎、過(guò)敏、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎，所述方法包括給予需要這種治療的所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
40.一種治療與COPD有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
41.一種治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
42.一種治療與節(jié)段性回腸炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
43.一種治療與銀屑病有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
44.一種治療與關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
45.一種治療與坐骨神經(jīng)痛有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
46.一種治療與復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
47.一種治療與銀屑病性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
48.一種治療與多發(fā)性硬化有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的選自以下的化合物
Betaseron、克帕松或其它治療適應(yīng)癥為多發(fā)性硬化的化合物。
49.權(quán)利要求36的方法，所述方法還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自以下的藥物緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)、非甾體類抗炎藥(NSAID)、環(huán)氧合酶-2選擇性(COX-2)抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)、抗炎藥和H1拮抗劑。
50.權(quán)利要求37的方法，所述方法還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自以下的藥物DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRM、抗炎藥和H1拮抗劑。
51.權(quán)利要求38的方法，所述方法還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自以下的藥物DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRM、抗炎藥和H1拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，此類化合物可用于治療由MMP、ADAM、TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α或其組合介導(dǎo)的疾病或病癥。
文檔編號(hào)C07D403/14GK101405286SQ200780009185
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2007年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日
發(fā)明者B·J·勒維, J·A·寇茲羅斯基, 周國(guó)偉, 林 董, 于文勝, M·K·C·王, B·B·仙卡, 石南洋, M·A·西迪昆, K·E·羅斯納, 戴朝陽(yáng), J·波普維琪一慕勒, V·M·吉瑞加瓦拉邦, 李丹夙, R·里茲維, 蕾 陳, 楊笛儀, R·菲爾茲, 金喜尚 申請(qǐng)人:先靈公司