專利名稱：：Cb1拮抗劑和逆激動(dòng)劑的制作方法CB1拮抗劑和逆激動(dòng)劑相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2006年2月21日提交的題目為"用諾氟西汀治療肥胖癥和進(jìn)食障礙"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/775493、2006年4月6日提交的題目為"CB1拮抗劑和逆激動(dòng)劑"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0〃90064、2006年6月30日提交的題目為"CB1拮抗劑和逆激動(dòng)劑"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/817835、以及2006年10月13日提交的題目為"用諾氟西汀治療肥胖癥和進(jìn)食障礙"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/851676的權(quán)益。以上所述申請(qǐng)的教導(dǎo)通過引用而全部結(jié)合到本文中。背景肥胖癥根據(jù)全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)才企查調(diào)查(NHANESIII,1988-1994),1/3-1/2的美國(guó)成年男女超重。在美國(guó)，20歲以上的人群中，60%男性及51%女性超重或肥胖。此外，大比例的美國(guó)兒童超重或肥胖。肥胖癥是起因復(fù)雜的病征。越來越多的證據(jù)表明，肥胖癥并不是自我控制的簡(jiǎn)單問題，而是與食欲調(diào)節(jié)和能量代謝有關(guān)的復(fù)雜紊亂。此外，肥胖癥與關(guān)系到人群中發(fā)病率和死亡率增加的多種病征相關(guān)。盡管肥胖癥的病因?qū)W仍未最終確立，但據(jù)信遺傳、代謝、生物化學(xué)、文化、社會(huì)心理等因素都是成因?？偟膩碚f，肥胖癥已,皮描述為過量的體脂導(dǎo)致個(gè)體處于健康風(fēng)險(xiǎn)的病征。有力的^正據(jù)表明，肥胖癥與發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)。疾病風(fēng)險(xiǎn)(例如心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn))的增加與體質(zhì)指數(shù)(BMI)的增加無關(guān)。實(shí)際上，對(duì)于BMI超過24.9的每個(gè)點(diǎn)而言，此風(fēng)險(xiǎn)已被量化為女性患心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加5%，男性患心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加7%(Kenchaiah等，W.』A/eA347:305，2002;Massie,iV.五wg/./Med347:358,2002)。此外，有大量證據(jù)表明肥胖者的體重減輕減少了重要的疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。即便體重輕微減少，例如超重成年人及肥胖成年人兩者的起始體重減少10%,都與諸如高血壓、高脂血癥及高血糖的風(fēng)險(xiǎn)因素降低相關(guān)。盡管飲食和鍛煉提供了減少體重增加的簡(jiǎn)易方法，但是超重和肥胖的個(gè)體往往不足以控制這些因素以有效地減重。可以使用藥物療法，食品與藥品管理局已批準(zhǔn)了可以作為綜合減重方案一部分的若干減重藥物。然而，許多這些藥物具有嚴(yán)重的不良副作用。當(dāng)已不能使用有創(chuàng)性較低的方法并且患者處于與肥胖癥相關(guān)的發(fā)病率或死亡率的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，減重手術(shù)對(duì)經(jīng)審慎選擇的臨床嚴(yán)重的肥胖癥患者是一種選擇。然而，這些治療是高風(fēng)險(xiǎn)的，并且僅適用于數(shù)量有限的患者。希望減重的不僅是肥胖者。體重在建議范圍內(nèi)的人(例如體重在建議范圍內(nèi)靠上的人)可能也希望減輕其體重以更接近理想重量。因此，需要可用于使超重者及肥胖癥有效減重的藥物。進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食癥("神經(jīng)起因的如牛般的饑餓，，)在20世紀(jì)70年代早期被鑒定為精神障礙，但隨后又被認(rèn)為是廣為人知的進(jìn)食障礙一一神經(jīng)性厭食癥的"預(yù)示"變體。隨后的進(jìn)食障礙研究發(fā)展表明，盡管許多神經(jīng)性厭食癥患者食欲過盛或可能變得食欲過盛，但神經(jīng)性貪食癥，由于一系列截然不同的經(jīng)臨床定義的癥狀和表現(xiàn)而是不同的疾患。所述疾患——神經(jīng)性厭食癥的特征通?？梢员憩F(xiàn)為個(gè)體拒不維持正常人體的最低體重，通常嚴(yán)格限制熱量的攝入。相反，神經(jīng)性貪食癥及食名大過盛相關(guān)性進(jìn)食障礙的特征通常為反復(fù)暴食，隨后是不當(dāng)或不健康的補(bǔ)償行為，例如引吐；濫用輕瀉藥、利尿藥或其他藥物；禁食或運(yùn)動(dòng)過量。神經(jīng)性貪食癥病因不明，但其影響了相當(dāng)大的一部分的人群。DiagnosticandStatisticalManualofEatingDisorders,第4版(DSM-IV)報(bào)告，在青少年期及年輕的成年女性人群中，神經(jīng)性貪食癥的患病率為l%-3%,而在男性人群中則是該比例的1/10。關(guān)于這些人群中食欲過盛型進(jìn)食障礙的發(fā)病率沒有得到可靠的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但據(jù)信此比例接近或高于神經(jīng)性貪食癥的比例。據(jù)報(bào)道，神經(jīng)性貪食癥在最發(fā)達(dá)國(guó)家中以大致相近的頻率發(fā)生，這些國(guó)家包括美國(guó)、加拿大、歐洲各國(guó)、澳大利亞、日本、新西蘭以及南非。因此，在發(fā)達(dá)國(guó)家的女性人群當(dāng)中，神經(jīng)性貪食癥至少與其他主要的精神障礙(例如以1.5%比例存在的精神分裂癥和以1.3%比例存在的重癥抑郁障礙)一樣普遍。神經(jīng)性貪食癥的基本特征為意向感覺紊亂和不停地?fù)?dān)憂體形和體重，并伴隨暴食以及為防止增重的不當(dāng)補(bǔ)償措施。引起神經(jīng)性貪食癥it斷的其他特4正性4于為以及軀體癥狀和心理癥狀為本領(lǐng)域所熟知，并在DSM-IV的第545-550頁(yè)中詳細(xì)說明，此部分的內(nèi)容經(jīng)引用而合并到本文中。神經(jīng)性貪食癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是高度定義的，對(duì)于神經(jīng)性貪食癥的^t斷，個(gè)體必須以特定的頻率表現(xiàn)出特定的4亍為及心理癥狀。通常，具有無規(guī)律進(jìn)食行為的個(gè)體不滿足這些DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)，卻會(huì)表現(xiàn)出與診斷為神經(jīng)性貪食癥的個(gè)體相同的行為和思維模式，包括暴食，隨后是補(bǔ)償行為和不停擔(dān)憂體形。DSM-IV將這些個(gè)體定義為患有未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙(Bulimia-TypeEatingDisorderNotOtherwiseSpecified)(N.O.S.進(jìn)食障礙)。定義未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的具體臨床標(biāo)準(zhǔn)為本領(lǐng)域所熟知，并在DSM-IV的第550頁(yè)詳細(xì)說明，此部分的內(nèi)容在此引作參考。神經(jīng)性貪食癥或N.O.S.食欲過盛型進(jìn)食障礙起病的平均年齡是在青春后期或幼童時(shí)期。受此疾患困擾的人當(dāng)中絕大部分(約98%)是少女。在高百分比的病例中，此心理失常的進(jìn)食行為持續(xù)若干年。據(jù)報(bào)道，神經(jīng)性貪食癥的治愈率為38%-46%。神經(jīng)性貪食癥的長(zhǎng)期后果不明，但軼事性證據(jù)表明常有復(fù)發(fā)。對(duì)進(jìn)食障礙個(gè)體的早期流行病學(xué)研究及家庭研究證明，此障礙與心境障礙之間明顯存在聯(lián)系。此初步觀察結(jié)果已得到臨床數(shù)據(jù)和生理學(xué)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步支持。例如，對(duì)被診斷為神經(jīng)性貪食癥的個(gè)體的研究已表明有高頻率地共同診斷出單相(axisI)精神障礙，包括重癥抑郁障礙。此外，對(duì)進(jìn)食障礙的病理生理學(xué)基礎(chǔ)的深入研究已暗示了在進(jìn)食障礙個(gè)體的5-羥色胺產(chǎn)生系統(tǒng)(serotonigenicsystem)中存在障礙，而這一系統(tǒng)是也一皮認(rèn)為在心境障礙中起作用的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。因?yàn)樯窠?jīng)性貪食癥和N.O.S.食欲過盛型進(jìn)食障礙與情感障礙和焦慮癥之間存在某些關(guān)聯(lián)，所以為前兩者而設(shè)計(jì)的大多數(shù)治療藥用程式(treatmentmodality)—直由為后兩者而開發(fā)的治療方法開發(fā)或者與這些治療方法相關(guān)。事實(shí)上，科學(xué)文獻(xiàn)的簡(jiǎn)短調(diào)查表明，盡管神經(jīng)性貪食癥與N.O.S.食欲過盛型進(jìn)食障礙在臨床上并不定義為情感障礙和焦慮癥，但是通常也用抗抑郁藥(例如氟西汀、丙咪嗪和曲唑酮)來治療。仍需要以不產(chǎn)生副作用的劑量來治療神經(jīng)性貪食癥。定義為食欲缺乏或損失的厭食癥(Dorland，sIllustratedMedicalDictionary,第24版，W.B.SaundersCompany,Philadelphia,1965)具有多種病因。它通常惡病質(zhì)、體質(zhì)紊亂的狀態(tài)、一般不健康及營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)。與厭食癥和惡病質(zhì)相關(guān)的病征的共同實(shí)例是神經(jīng)性厭食癥、某些傳染病及惡性腫瘤。神經(jīng)性厭食癥是主要影響13-30歲年齡范圍女性(94-96%)的嚴(yán)重精神障礙。1%(Crisp等，128Br.J.Psychiatry549，1976)-3%(Ballot等，59S.Afr.Med.J.992,1981)的年輕女性可能患病。此病征的發(fā)病率和死亡率相當(dāng)大。乂人it斷起兩年，患者中有4-6%已經(jīng)死亡且4叉有50%達(dá)到正常體重?；颊邥?huì)出現(xiàn)多種內(nèi)分泌和代謝異常，據(jù)認(rèn)為其大多數(shù)都繼發(fā)于營(yíng)養(yǎng)不良。所述病征的嚴(yán)重并發(fā)癥是骨質(zhì)疏松，這可以涉及脊柱和外周骨。盡管業(yè)已嘗試了多種方法(Piazza，Piazza&RollinsCompr.Psychiatry21:177-1891980)，但是目前治療神經(jīng)性厭食癥沒有特定的療法。需要對(duì)厭食癥的治療進(jìn)行改良。代謝綜合征代謝綜合征(也稱為"X綜合征"、"代謝障礙綜合征"、"月巴胖綜合征"和"Reaven綜合征")已顯現(xiàn)為越發(fā)嚴(yán)重的問題。例如，代謝綜合征在美國(guó)變得越來越普遍。據(jù)估計(jì)在美國(guó)約有4700萬成年人患此綜合征。代謝綜合征通常是代謝紊亂的群集，這些代謝紊亂全部都由胰島素抵抗的原發(fā)性紊亂引起或與之有關(guān)。因此，所述綜合征有時(shí)候稱為"胰島素抵抗綜合征"。胰島素抵抗的特征為人體不能有效地使用胰島素并且身體組織不能正常地對(duì)胰島素應(yīng)答的紊亂。結(jié)果，體內(nèi)胰島素的水平升高以試圖克服對(duì)胰島素的抵抗。胰島素水平升高直接或間接地導(dǎo)致其他代謝異常。有些人有胰島素抵抗的遺傳素因，而其他人則后天獲得導(dǎo)致胰島素抵抗的因素。所獲得的因素(例如體脂過量和身體缺少運(yùn)動(dòng))可以誘發(fā)胰島素抵抗及更廣的臨床代謝綜合征。因?yàn)橐葝u素抵抗與代謝綜合征之間存在這種關(guān)系，所以人們認(rèn)為這一綜合征的根本原因是肥胖癥、身體缺少運(yùn)動(dòng)和遺傳因素。事實(shí)上，大部分胰島素4氐抗和代謝綜合征患者具有向心性肥胖(過量的脂肪組織在腹部中或腹部周全明了并且似乎錯(cuò)綜復(fù)雜。代謝綜合征通常的特征為一組代謝危險(xiǎn)因素，其包括l)向心性肥胖；2)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂障礙(營(yíng)養(yǎng)斑塊(fosterplaque)積聚在動(dòng)脈壁上的血脂紊亂，其主要包括高三酰甘油("TG")和低HDL膽固醇(在本文中可互換地稱為"HDL"));3)血壓升高；4)胰島素對(duì)抗或葡萄糖耐受不良(身體不能適當(dāng)?shù)乩靡葝u素或血糖)；5)促血栓形成(prothrombotic)狀態(tài)(例如血液中高血纖蛋白原或纖溶酶原激活物抑制物)；和6)促炎狀態(tài)(例如血液中高敏性C反應(yīng)蛋白升高)。美國(guó)國(guó)家月旦固醇教育計(jì)劃(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)成人治療第三小組(ATPIII)指南通過以下5個(gè)臨床參數(shù)定義代謝綜合征a)男性腰圍大于102cm,女性腰圍大于88cm;b)三酰甘油水平高于150mg/dl;c)男性HDL膽固醇低于40mg/dl，女性膽固醇低于50mg/dl;d)血壓等于或高于130/85mmHg;和e)空腹葡萄糖高于110mg/dl。然而，才艮據(jù)美國(guó)心臟病十辦會(huì)(AmericanHeartAssociation),對(duì)于診斷代謝綜合征仍沒有普遍公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。某些指南提出代謝綜合征涉及4個(gè)概括因素肥胖癥、糖尿病、高血壓和高脂。才艮據(jù)上述NCEPATPIII指南，出現(xiàn)上述5個(gè)因素中的至少3個(gè)就符合代謝綜合征的醫(yī)學(xué)診斷。致，但是正如本領(lǐng)域技術(shù)人員意見普遍一致的是，已知所述綜合征使個(gè)體處于顯著的健康風(fēng)險(xiǎn)。具有與該綜合征相關(guān)的一個(gè)因素的人獲得一個(gè)以上其他因素的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。存在的所述因素越多，則對(duì)個(gè)人健康越有風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)這些因素成組出現(xiàn)時(shí)(即代謝綜合征)，心血管疾病和早產(chǎn)死亡的風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)非常高。例如，患有代謝綜合征的人患有以下疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高冠心病、與斑塊積聚在動(dòng)脈壁內(nèi)相關(guān)的其他疾病(例如中風(fēng)和周圍血管疾病)、前列腺癌和2型糖尿病。也已知當(dāng)出現(xiàn)糖尿病時(shí)，心血管并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。一般來說，對(duì)于所述綜合征患者所開的藥方是改變生活方式，例如增加運(yùn)動(dòng)并轉(zhuǎn)變?yōu)榻】档娘嬍?。鍛煉和飲食?jì)劃的目標(biāo)是減少體重至根據(jù)年齡和身高計(jì)算的"理想，，體重的20%以內(nèi)。在一些病例中，以用于脂類異常、凝血紊亂和高血壓的治療來配合飲食和鍛煉療法。例如，該綜合征患者通?；加腥舾赡蓙y，致使在血管內(nèi)容易形成血凝塊。這些血凝塊在發(fā)展中的心臟病發(fā)作中通常是促發(fā)因素。該綜合征的患者通常每天都接受阿司匹林治療以特定地幫助防止此凝血事件。此外，高血壓在超過一半的該綜合征患者中出現(xiàn)，并且在胰島素抵抗環(huán)境中，高血壓是尤其重要的危險(xiǎn)因素。一些研究已經(jīng)表明，成功治療糖尿病患者的高血壓可以以可觀的程度降低心臟病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。此外，已經(jīng)接受了治療以特異性地降低LDL-膽固醇(在本文中可交換地稱為"HDL，，)水平的患者其三酰甘油水平降低且HDL水平升高。已知此綜合征的流行性日漸提高，對(duì)此綜合征仍需要有另外及有效的治療。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物肥胖癥的方法。本發(fā)明還涉及使與肥胖癥相關(guān)的代謝危險(xiǎn)因素(例如高血壓、糖尿病和血脂障礙)最、化的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效抗肥胖癥劑量的式1-6中任一種的化合物或其鹽或者所述化合物或其鹽的溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效抗肥胖癥劑量的諾氟西汀或其鹽或者諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。在某些所述實(shí)施方案中，所述諾氟西汀是(R)-諾氟西汀。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性厭食癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要治療神經(jīng)性厭食癥的哺乳動(dòng)物施用有效量的式1-6中任一種的化合物或其鹽或者所述化合物或其鹽的溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的諾氟西汀或其鹽或者諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。在某些所述實(shí)施方案中，所述諾氟西汀是(R)-諾氟西汀。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食名欠過盛型進(jìn)食障礙的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要治療神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物施用有效量的式1-6中任一種的化合物或其鹽或者所述化合物或其鹽的溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的諾氟西汀或其鹽或者諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。在某些所述實(shí)施方案中，所述諾氟西汀是(R)-諾氟西汀。另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的以下疾病的方法月巴胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重?cái)z取抑制劑、去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑與D2激動(dòng)劑結(jié)合施用。另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的以下疾病的方法月巴胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和安非他酮、旅甲酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴(任選聯(lián)合卡比多巴)、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑與安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體結(jié)合施用，以治療神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療需要抗精神病治療的患者中的肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑。另一方面，本發(fā)明提供了治療正在接受一種以上抗精神病藥治療的患者的肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用CB1的拮抗劑或逆〗敫動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是式1-6中任一種的化合物或其鹽或者所述化合物或其鹽的溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀。本發(fā)明也涉及治療哺乳動(dòng)物的前列腺癌的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要治療前列腺癌的哺乳動(dòng)物施用有效量的諾氟西汀。在某些所述實(shí)施方案中，所述諾氟西汀是(R)-諾氟西汀。附圖簡(jiǎn)述圖1A表示負(fù)載Indo-1的細(xì)胞Ca2、的發(fā)射。圖1B表示隨Ca"i增加對(duì)2-AG應(yīng)答的CB1細(xì)胞。圖2表示化合物7的潛在CB1弱化/拮抗活性以及對(duì)CB1的選擇優(yōu)于對(duì)CB2受體的選擇性。圖3表示有效的化合物7不足對(duì)卩H]CP55940溶出速率的影響。圖4表示使用CP55940作為激動(dòng)劑及CB嚴(yán)細(xì)胞系對(duì)化合物7的pA2估算。圖5表示化合物7的["S]GTPyS結(jié)合測(cè)定。圖6表示化合物7與人CB1受體和小鼠CB1受體的結(jié)合性質(zhì)。圖7表示激動(dòng)劑和拮抗劑與小鼠CB1的結(jié)合被化合物7抑制。圖8表示經(jīng)口服施用X治療、Y治療、西布曲明和利莫那班對(duì)飲食誘導(dǎo)性肥胖的小鼠的效果。圖9表示A治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠濕粉料消耗量的影響。圖10表示A治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠24小時(shí)體重變化的影響。圖11表示B治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠濕賴—+消耗量的影響。圖12表示B治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠24小時(shí)體重變化的影響。圖13表示C治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠濕粉料消耗量的影響。圖14表示關(guān)于C治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠濕粉料消耗量的影響的時(shí)間間隔數(shù)據(jù)。圖15表示C治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠日食物攝取量的影響。圖16表示C治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠體重的影響。圖17表示C治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠24小時(shí)體重變化的影響。圖18表示D治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠濕粉料消耗量的影響。圖19表示關(guān)于D治療和利莫那班對(duì)痩的雄性C57BL/6J小鼠濕粉料消耗量影響的時(shí)間間隔數(shù)據(jù)。圖20表示D治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠日食物攝取量的影響。圖21表示D治療和利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠24小時(shí)體重變化的影響。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥的方法。本發(fā)明還涉及使與肥胖癥相關(guān)的代謝危險(xiǎn)因素(例如高血壓、糖尿病和血脂障礙)最小化的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效抗肥胖癥劑量的式1-6中任一種的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效抗肥胖癥劑量的諾氟西汀。在某些所述實(shí)施方案中，所述諾氟西汀是(R)-諾氟西汀。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性厭食癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要治療神經(jīng)性厭食癥的哺乳動(dòng)物施用有效量的式1-6中任一種的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的諾氟西汀。在某些所述實(shí)施方案中，所述諾氟西汀是(R)-諾氟西汀。本發(fā)明也涉及治療哺乳動(dòng)物神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要治療神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物施用有效量的式1-6中任一種的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的諾氟西汀。在某些所述實(shí)施方案中，所述諾氟西汀是(R)-諾氟西汀。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其中施用有效量的諾氟西汀以治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙，所考慮的是，給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)的所述化合物(例如諾氟西汀)的治療有效量(劑量)將在1mg/天-100mg/天、1mg/天-60mg/天、1mg/天-40mg/天或甚至1mg/天-10mg/天的范圍內(nèi)。一般來說，用于治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的治療有效劑量低于用于治療重癥抑郁障礙或強(qiáng)迫障礙的治療有效劑量。另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重:f聶取的抑制劑、去曱腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺D1激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑與D2激動(dòng)劑結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，上述激動(dòng)劑或拮抗劑(例如多巴胺激動(dòng)劑)可以是完全或部分的激動(dòng)劑或拮抗劑。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是式1-6中任一種的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是利莫那班、LH-21、氟西汀、諾氟西汀或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和哌甲酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴(任選聯(lián)合卡比多巴)、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393或阿樸嗎啡。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體。如本文中所使用的，除非另有所指，否則藥物的類名用來表示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和對(duì)映體形式。例如，術(shù)語"安非他酮"將用來包括任何酸加成鹽、游離堿、外消旋混合物和純化的(R)及(S)對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是式1-6中任一種的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是利莫那班、LH-21、氟西汀、諾氟西汀或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀和安非他酮。在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，其中富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀與安非他酮結(jié)合施用，用于治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙，所述方法還包括施用莫索尼定或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，其中富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀與安非他酮結(jié)合施用，所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀與安非他酮以范圍為1:1-20:1、2:1-20:1、4:1-20:1或甚至6:1-20:1的摩爾比施用。在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，其中富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀與安非他酮結(jié)合施用，(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀和鹽酸安非他酮以范圍為1:1-20:1、4:1-20:1、6:1-20:1或甚至10:1-20:1的重量比施用。在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，其中富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀與安非他酮結(jié)合施用，鹽酸(R)-諾氟西汀和鹽酸安非他酮以范圍為1:1-20:1、2:1-20:1、4:1-20:1或甚至6:1-20:1的重量比施用。在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，其中富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀與安非他酮結(jié)合施用以治療肥胖癥，所述哺乳動(dòng)物還未經(jīng)過戒煙。另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀和莫索尼定或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重?cái)z取的抑制劑、去曱腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑與D2激動(dòng)劑結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，上述激動(dòng)劑或拮抗劑(例如多巴胺激動(dòng)劑)可以是完全或部分的激動(dòng)劑或拮抗劑。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是式1-6中任一種化合物。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是利莫那班、LH-21、氟西汀、諾氟西汀或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀。征或與4、i射綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文4立法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴(任選聯(lián)合卡比多巴)、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑與安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體結(jié)合施用。在其中所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑與安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體結(jié)合施用，以治療或預(yù)防與代謝綜合征相關(guān)的病癥的某些實(shí)施方案中，所述病癥不是肥胖癥。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是式1-6中任一種化合物。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是利莫那班、LH-21、氟西汀、諾氟西汀或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀和安非他酮。在其中富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀與安非他酮結(jié)合施用，用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，所述方法還包括施用莫索尼定或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)與MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重?cái)z取的抑制劑、去曱腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑結(jié)合施用的時(shí)候，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑的治療劑量低于其單獨(dú)施用時(shí)所需的治療劑量。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)與CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑結(jié)合施用的時(shí)候，所述MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重?cái)z取的抑制劑、去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑的治療劑量低于它們單獨(dú)施用時(shí)所需的治療劑量。與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀和莫索尼定或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物的前列腺癌的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)需要治療前列腺癌的哺乳動(dòng)物施用有效量的諾氟西汀。在某些所述實(shí)施方案中，所述諾氟西汀是(R)-諾氟西汀。在其中施用有效量的諾氟西汀治療前列腺癌的本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，所考慮的是，給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)的所述化合物(例如諾氟西汀)的治療有效量(劑量)將在1mg/天-100mg/天、1mg/天-60mg/天、1mg/天-40mg/天、或甚至1mg/天-10mg/天的范圍內(nèi)。一般來說，用于治療前列腺癌的治療有效劑量低于用于治療重癥抑郁障礙或強(qiáng)迫障礙的治療有效劑量。另一方面，本發(fā)明提供了治療需要抗精神病治療的患者中的肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑。另一方面，本發(fā)明才是供了治療正在接受一種以上抗^f青神病藥治療的患者的肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用CB1的拮4元?jiǎng)┗蚰?敫動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是式1-6中任一種的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是利莫那班、LH-21、氟西汀、諾氟西汀或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的;若氟西汀。在其中對(duì)正在接受一種以上抗精神病藥治療的患者施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑的本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，所述抗精神病藥選自任何合適的抗精神病藥。合適的抗精神病藥包括但不限于氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑、三氟美嗪、氟哌噻噸(flupenthixol)、洛沙平、奮乃靜、氯丙嗪、氟哌啶醇、脊氟奮乃靜、硫利達(dá)溱或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用諾氟西汀治療的方法。在某些實(shí)施方案中，所述治療制劑可以被富集以提供主要為一種對(duì)映體的諾氟西汀。經(jīng)對(duì)映體富集的混合物可以包含例如60%摩爾、優(yōu)選至少75、90、95或甚至99%摩爾的一種對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，諾氟西汀中富含(R)對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，(R)-諾氟西汀基本上無(S)-諾氟西汀，其中"基本上無"指的是例如在組合物或化合物的混合物中，與(R)-對(duì)映體的量相比，所述物質(zhì)占低于10%、低于5%、低于4%、低于3%、低于2%或低于1%。例如，如果組合物或化合物的混合物含有98g(R)-對(duì)映體和2g(S)-對(duì)映體，那么此混合物將會(huì)被說成"含有98。/。摩爾的(R)-對(duì)映體和僅2。/。的(S)-對(duì)映體"。在某些實(shí)施方案中，諾氟西汀作為諾氟西汀鹽、諾氟西汀或其鹽的溶劑化物來提供。氟西汀是兩種對(duì)映體形式的外消旋體。早期報(bào)告引證的是，就涉及與5-幾色胺攝取載體的相互作用而言，發(fā)現(xiàn)每種對(duì)映體的生物學(xué)和藥理學(xué)活性基本相同；參見Robertson等，J.Med.Chem.,31,1412(1988)及該文中所引用的參考文獻(xiàn)。諾氟西汀[3-(4-三氟曱基苯氧基)3-苯丙胺]是氟西汀的代謝產(chǎn)物，并且已知阻斷單胺(尤其是5-羥色胺)的攝取。參見美國(guó)專利號(hào)4,313,896。因?yàn)橹Z氟西汀是氟西汀的代謝產(chǎn)物，所以據(jù)信此化合物部分地引起在施用氟西汀時(shí)觀察到的生物活性。氟西汀和諾氟西汀兩者對(duì)CB1受體均表現(xiàn)出功能活性。(S)-氟西汀是CB1的逆激動(dòng)劑，而(R)-氟西汀是CB1的拮抗劑。諾氟西汀的外消旋體是CB1的拮抗劑。盡管不希望受所提出內(nèi)容束縛，但此大麻素活性可以致使利用這些化合物來治療肥胖癥和/或進(jìn)食障礙。適合在本發(fā)明方法中使用的化合物包括通式1所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>1其中A代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；Rj和R2每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自H、或者取代或未取代的C"烷基、CM芳烷基、芳基、雜芳基或?；?，或者Ri和R2與它們所連接的N—起形成取代或未取代的5-7元環(huán)狀體系或雜環(huán)體系;而X代表取代或未取代的亞曱基。A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；而R,和R2每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自H、或者取代或未取代的d-6烷基、Cw芳烷基、芳基、雜芳基或?；蛘逺4和R2與它們所連接的N—起形成取代或未取代的5-7元環(huán)狀體系或雜環(huán)體系。適合在本發(fā)明方法中使用的化合物包括通式3所示化合物其中A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；X代表取代或未取代的亞甲基；R3代表H、或者取代或未取代的C,-6烷基、Cw芳烷基、芳基、雜芳基或?；?；R4代表H或者取代或未取代的d-6烷基；而Rs代表取代或未取代的Q-6烷基、?；?、d—6芳烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)，前提是當(dāng)R5是取代或未取代的雜芳基或雜環(huán)時(shí)，與(*)號(hào)所表示的碳連接的原子是碳原子。其中適合在本發(fā)明方法中使用的化合物包括通式4所示化合物:^巾A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的亞曱基；而R4代表H或者取代或未取代的C,-6烷基。適合在本發(fā)明方法中使用的化合物包括通式5所示化合物:其中A代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；A，代表取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的亞曱基；而R4代表H或者取代或未取代的d-6烷基。適合在本發(fā)明方法中使用的化合物包括通式6所示化合物:其中A每次出現(xiàn)時(shí)單獨(dú)代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán);x每次出現(xiàn)時(shí)代表取代或未取代的亞曱基；而R4代表H或者取代或未取代的Q-6烷基。在某些實(shí)施方案中，式6的化合物具有6a或7結(jié)構(gòu):^巾A代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；Ri和R2每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自H、或者取代或未耳又代的d_6烷基、Cw芳烷基、芳基、雜芳基或酰基，或者R4和R2與它們所連接的N—起形成取代或未耳又代的5-7元環(huán)狀體系或雜環(huán)體系；而X代表取代或未取代的亞曱基。在某些實(shí)施方案中，R^是氫，而R2是取代或未取代的Cw烷基，優(yōu)選曱基。在某些實(shí)施方案中，A是取代的芳環(huán)。在某些實(shí)施方案中，A是對(duì)三氟曱基苯基。在某些實(shí)施方案中，式1的化合物具有l(wèi)a結(jié)構(gòu)在某些實(shí)施方案中，所述化合物可以由通式2來表示:2其中A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；而&和R2每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自H、或者取代或未取W義的Cw烷基、Q，6芳烷基、芳基、雜芳基或?；?，或者R!和R2與它們所連接的N—起形成取代或未取代的5-7元環(huán)狀體系或雜環(huán)體系。在某些實(shí)施方案中，Ri是氫，而R2是取代或未取代的C"烷基，優(yōu)選曱基。在某些實(shí)施方案中，A是取代或未取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，式2的化合物具有2a或2b結(jié)構(gòu):其中A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；X代表取代或未取代的亞曱基；R3代表H、或者取代或未取代的C!-6烷基、d、6芳烷基、芳基、雜芳基或?；籖4代表H或者取代或未取代的d—6烷基；而Rs代表取代或未取代的Cw烷基、酰基、d.e芳烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)，前提是當(dāng)R5是取代或未取代的雜芳基或雜環(huán)時(shí)，與(*)號(hào)所表示的碳連接的原子是碳原子。在某些實(shí)施方案中，A是取代或未取代的芳環(huán)。在某些實(shí)施方案中，X是未取代的亞曱基。^某些實(shí)施方案中，R3代表取代或未取代的Ci6烷基，優(yōu)選甲基。在某些實(shí)施方案中，R4代表取代或未取代的C!-6烷基，優(yōu)選甲基。在某些實(shí)施方案中，Rs代表取代或未取代的CL6烷基，優(yōu)選乙基。在某些實(shí)施方案中，式3的化合物具有3a或3b結(jié)構(gòu)3b在某些實(shí)施方案中，所述化合物可以由通式4來表示:其中A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán);x每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的亞甲基；而R4代表H或者取代或未取代的Cp6烷基。在某些實(shí)施方案中，R4是H。在某些實(shí)施方案中，A是取代或未取代的芳環(huán)。在某些實(shí)施方案中，X是未取代的亞曱基。在某些實(shí)施方案中，式4的化合物具有牝結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在某些實(shí)施方案中，所述化合物可以由通式5來表示:其中A代表取代或未:f又代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；A，代表取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的亞曱基；而R4代表H或者耳又代或未取代的Cw烷基。在某些實(shí)施方案中，R4是H。在某些實(shí)施方案中，A是取代或未取代的芳環(huán)。在某些實(shí)施方案中，X是未取代的亞曱基。在某些實(shí)施方案中，式5的化合物具有5a結(jié)構(gòu)在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以是外消旋的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以富含一種對(duì)映體。例如，本發(fā)明的化合物可以具有多于30。/。ee(對(duì)映體過量)、40%ee、50%ee、60%ee、70°/。ee、80%ee、90%ee、甚至95。/。ee或更多。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以富含一種以上非對(duì)映體。例如，本發(fā)明的化合物可以具有多于30%de(非對(duì)映體過量)、40%de、50%de、60%de、70%de、80%de、90%de、甚至95。/。de或更多。本發(fā)明一方面提供了適合在人類患者中使用或適合獸醫(yī)用途的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的本發(fā)明化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)和一種以上藥學(xué)上可接受的載體。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以用來治療或預(yù)防肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙。在某些實(shí)施方案中，所述藥物制劑所述藥物制劑的致熱源活性足夠低以適合在人類患者中使用或適合獸醫(yī)用途。在某些實(shí)施方案中，所述藥物制劑包含有效量的本發(fā)明化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)。例如，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和范圍為lmg-10mg的富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀。在某些實(shí)施方案中，所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀基本上無(S)-諾氟西汀。本發(fā)明也涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體、本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)和以下物質(zhì)中的至少一種MC4的激動(dòng)劑、MC4的變構(gòu)增效劑、多巴胺重?cái)z取的抑制劑、去曱腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以用于治療或預(yù)防肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)。在某些實(shí)施方案中，所述藥物制劑的致熱源活性足夠低，適合在人患者中使用或適合獸醫(yī)用途。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體、本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)和以下物質(zhì)中的至少一種安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、查吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可4妻受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以用于治療或預(yù)防肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、沖唐尿病、高血壓和高血脂)。在某些實(shí)施方案中，所述藥物制劑的致熱源活性足夠低，以適合在人患者中使用或適合獸醫(yī)用途。本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體本文所使用的術(shù)語"肥胖癥，，包括哺乳動(dòng)物的體重過重及脂肪組織質(zhì)量過量?jī)烧?。肥胖的個(gè)體是體質(zhì)指數(shù)>30kg/n^的個(gè)體。而所述哺乳動(dòng)物通常是指人，本發(fā)明也包括治療非人類哺乳動(dòng)物。本發(fā)明方法中所提供的肥胖癥治療不僅考慮到對(duì)被定義成"肥胖的"個(gè)體進(jìn)行治療，而且還考慮到對(duì)倘若不治療則可能導(dǎo)致發(fā)展成肥胖癥的增重個(gè)體進(jìn)行治療。本發(fā)明的化合物可以具有對(duì)CB1受體的功能性拮抗活性。"功能性拮抗劑"可以是全拮抗劑、逆激動(dòng)劑或變構(gòu)弱化劑(allostericattenuator)。盡管不希望受所提出內(nèi)容束縛，但此CB1活性可以介導(dǎo)利用這些化合物來治療肥胖癥或進(jìn)食障礙。術(shù)語"醫(yī)療保健提供者，，指的是對(duì)個(gè)人、社區(qū)等提供醫(yī)療保健服務(wù)的個(gè)體或組織。"醫(yī)療保健提供者，，的實(shí)例包括醫(yī)生、醫(yī)院、退休人員服務(wù)社區(qū)、專業(yè)護(hù)理設(shè)施、亞急癥監(jiān)護(hù)設(shè)施、診所、綜合門諒、沴所、獨(dú)立流動(dòng)中心(freestandingambulatorycenter)、療養(yǎng)保健機(jī)構(gòu)及麗O。本文所用的術(shù)語"水合物"指的是由水與母體化合結(jié)合而形成的化合物。術(shù)語"代謝產(chǎn)物"旨在包括由母體化合物在正常生理?xiàng)l件下代謝而產(chǎn)生的化合物。例如，N-甲基可以被裂解產(chǎn)生相應(yīng)的N-去甲基代謝產(chǎn)物。優(yōu)選的本發(fā)明代謝產(chǎn)物包括表現(xiàn)出與其母體化合物類似活性的代謝產(chǎn)物(例如適用于治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食;^過盛型進(jìn)食障礙的代謝產(chǎn)物)。本文所用的術(shù)語"溶劑化物"指的是通過溶劑化而形成的化合物(例如由溶劑分子與溶質(zhì)的分子或離子結(jié)合而形成的化合物)。術(shù)語"治療"包括預(yù)防性治療和/或治療性治療。術(shù)語"預(yù)防性或治療性，，治療為本領(lǐng);成所公知，并包括對(duì)宿主host)施用一種以上所述組合物。如果在臨床表現(xiàn)有害病征(例如疾病或宿主動(dòng)物的其他有害狀態(tài))之前施用所述組合物，那么所述治療是預(yù)防性的(即所述組合物保護(hù)宿主對(duì)抗有害病征的發(fā)展)，而如果在臨床表現(xiàn)有害病征(例如疾病或宿主動(dòng)物的其他有害狀態(tài))之后施用所述組合物，那么所述治療是治療性的(即所述組合物旨在削弱、改善或穩(wěn)定已有的有害病征或其副作用)。術(shù)語"?；?為本領(lǐng)域所公知，指的是通式烴基C(O)-、優(yōu)選烷基C(O)-所示基團(tuán)。術(shù)語"酰氨基，，為本領(lǐng)域所公知，指的是被酰基取代的氨基，可以用例如式烴基C(O)NH-來表示。術(shù)語"酰氧基"為本領(lǐng)域所公知，指的是通式烴基C(O)O-、優(yōu)選烷基C(O)O-所表示的基團(tuán)。術(shù)語"烷氧基，，指的是具有與之連接的氧的烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基。代表性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。術(shù)語"烷氧基烷基"指的是被烷氧基取代的烷基，可以用通式烷基-O-烷基來表示。本文所用的術(shù)語"烯基，，指的是含有至少一個(gè)雙^:的脂烴基，并且旨在包括"未取代的烯基"和"取代的烯基，，兩者，后者指的是烯基中的一個(gè)以上碳上含有置換氫的取代基的烯基部分。所述取代基可以出現(xiàn)在包括或不包括在一個(gè)以上雙^fc中的一個(gè)以上石炭上。此外，所述取代基包括如下文所討論的考慮用于烷基的所有取代基，破壞穩(wěn)定性的基團(tuán)除外。例如可以考慮烯基被一個(gè)以上烷基、碳環(huán)基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代。術(shù)語"烷基"指的是飽和脂烴基的基團(tuán)，包括直連烷基、支鏈烷基、環(huán)烷(脂環(huán))基、烷基取代的環(huán)烷基及環(huán)烷基取代的烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，直連或支鏈烷基在其主鏈中具有30個(gè)以下(例如對(duì)于直鏈為CrC3Q,對(duì)于支鏈為C3-C3q)、更優(yōu)選20個(gè)以下的碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)石炭。此外，貫穿說明書、實(shí)施例和權(quán)利要求所使用的術(shù)語"烷基"(或"低級(jí)烷基，，)旨在包括"未取代的烷基，，和"取代的烷基，，兩者，后者指的是在烴主鏈的一個(gè)以上碳上含有置換氫的取代基的烷基部分。所述取代基可以包括例如卣素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、曱酰基或?；?、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯)、烷氧基、磷?；?、磷酸基(phosphate)、膦酸基(phosphonate)、次磷酸基(phosphinate)、氨基、酰氨基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸基(sulfate)、磺酸基(sulfonate)、氨磺?；⒒酋０被?、磺酰基、雜環(huán)基、芳烷基或者芳烴部分或雜芳烴部分。為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的是，假如適合，在烴鏈上取代的所述部分其本身也可以被取代。例如取代的烷基上的取代基可以包括以下基團(tuán)的取代或未取代的形式氨基、疊氮基、亞氨基、酰氨基、磷?；?包括膦酸基和次磷酸基)、磺?；?包括硫酸基、磺酰氨基、氨磺?；突撬峄?和硅烷基以及醚、烷疏基、羰基(包括酮、醛、羧酸基、酯)、-CF3和-CN等。例示性的取代的烷基于下文描述。環(huán)烷基可以被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨烷基、羰基取代的烷基、-CF3和-CN等進(jìn)一步取代。術(shù)語"Cx.y，，在與化學(xué)部分(例如?；?、酰氧基、烷基、蹄基、炔基或烷氧基)結(jié)合使用時(shí)，意指包括在鏈中含有x至y個(gè)碳的基團(tuán)。例如，術(shù)語"Cx.y烷基"指的是取代或未取代的飽和烴基，包括在鏈中含有x至y個(gè)碳的直鏈烷基和支鏈烷基，包括例如三氟曱基和2，2,2-三氟乙基等。Q)烷基如果在末端位置，則指的是氫；如果位于中間，則指的是鍵。術(shù)語"C2—y烯基"和"C2.y炔基"指的是取代或未取代的不飽和脂烴基，其長(zhǎng)度及可能的取代與上述烷基相類似，但其分別含有至少一個(gè)雙鍵或至少一個(gè)三鍵。本文所用的術(shù)語"烷基氨基"指的是被至少一個(gè)烷基取代的氨基。本文所用的術(shù)語"烷硫基，，指的是被烷基取代的硫醇基，可以用通式烷基S-來表示。本文所用的術(shù)語"炔基，，指的是含有至少一個(gè)三鍵的脂烴基，旨在包括"未取代的炔基"和"取代的炔基"兩者，后者指的是在其一個(gè)以上碳上具有置換氫的取代基的炔基部分。所述取代基可以出現(xiàn)在包含或不包含在一個(gè)以上三#:中的一個(gè)以上的碳上。此外，所述取代基包括如上文所討論的考慮用于烷基的所有取代基，破壞穩(wěn)定性的基團(tuán)除外。例如可以考慮用一個(gè)以上的烷基、碳環(huán)基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基來取代炔基。本文所用的術(shù)語"酰胺"指的是基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中119和R"各自獨(dú)立代表氫或烴基，或者W和R^與它們所連接的N原子一起形成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)。術(shù)語"胺"和"氨基"為本領(lǐng)域所公知，指的是未取代的胺和取代的胺兩者及它們的鹽，例如可以用下式表示的部分、W0或R10'其中R9、R"和R^各自獨(dú)立代表氫或烴基，或者W和R^與它們所連接的N原子一起形成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)。本文所用的術(shù)語"氨烷基"指的是被氨基取代的烷基。本文所用的術(shù)語"芳烷基"指的是被芳基取代的烷基。本文所用的術(shù)語"芳基"包括取代或未取代的單環(huán)芳基，其中環(huán)上的每個(gè)原子都是碳。優(yōu)選所述環(huán)是5-7元環(huán)，優(yōu)選6元環(huán)。術(shù)語"芳基，，也包括含有兩個(gè)以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)以上碳二故兩個(gè)連接的環(huán)共用，其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)，例如另外的環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚和苯胺等。術(shù)語"氨基曱酸基"為本領(lǐng)域所公知，指的是基團(tuán)人人f叉o，A9或A9其中尺9和R^獨(dú)立代表氫或烴基，例如烷基，或者R"和R"與插入的原子一起形成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)。本文所用的術(shù)語"碳環(huán)"、"碳環(huán)基"和"碳環(huán)的"指的非芳香性的飽和或不飽和環(huán)，其中所述環(huán)的每個(gè)原子都是碳。優(yōu)選碳環(huán)含有3-10個(gè)原子，更優(yōu)選5-7個(gè)原子。本文所用的術(shù)語"碳環(huán)基烷基"指的是被碳環(huán)基取代的烷基。術(shù)語"碳酸基，，為本領(lǐng)域所公知，指的是-OC02-R9，其中W代表烴基。本文所用的術(shù)語"羧基"指的是式-C02H所表示的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"酯"指的是基團(tuán)-C(O)OR9，其中W代表烴基。本文所用的術(shù)語"醚"指的是通過氧與另一個(gè)烴基連接的烴基。因此，烴基的醚取代基可以是烴基-O-。醚可以是對(duì)稱或非對(duì)稱的。醚的實(shí)例包括但不限于雜環(huán)-O-雜環(huán)和芳基-O-雜環(huán)。醚包括"烷氧基烷基"，其可以用式烷基-O-烷基來表示。本文所用的術(shù)語"卣"和"鹵素"指的是囟素，包括氯、氟、溴和橫。本文所用的術(shù)語"雜芳烷基(hetaralkyl和heteroalkyl)"指的是被雜芳基取代的烷基。術(shù)語"雜芳基(heteroaryl和hetaryl)'，包括取代或未耳又代的芳族單環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選5-7元環(huán)，更優(yōu)選5-6元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括至少一個(gè)雜原子、優(yōu)選1-4個(gè)雜原子、更優(yōu)選1或2個(gè)雜原子。術(shù)語"雜芳基，，也包括具有兩個(gè)以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)以上碌j皮兩個(gè)連接的環(huán)共用，其中所述環(huán)中至少一個(gè)是雜芳環(huán)，例如另外的環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜芳環(huán)基包括例如。比咯、呋喃、p塞吩、咪唑、噁唑、遙唑、p比哇、p比咬、他。秦、"達(dá)。秦和嘧啶等。本文所用的術(shù)語"雜原子"指的是除碳或氫之外的任何元素的原子。優(yōu)選雜原子是氮、氧和硫。術(shù)語"雜環(huán)基"、"雜環(huán)"和"雜環(huán)的"指的是取代或未^f又代的非芳香性環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選3-10元環(huán)，更優(yōu)選3-7元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括至少一個(gè)雜原子、優(yōu)選l-4個(gè)雜原子、更優(yōu)選1或2個(gè)雜原子。術(shù)語"雜環(huán)基，，和"雜環(huán)的"也包括具有兩個(gè)以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)以上碳被兩個(gè)連接的環(huán)共用，其中所述環(huán)中至少一個(gè)是芳環(huán)，例如另外的環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜環(huán)基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、內(nèi)酯和內(nèi)酰胺等。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)基烷基，，指的是被雜環(huán)基取代的烷基。本文所用的術(shù)語"烴基"指的是通過無=0或=8取代基的碳原子連接的基團(tuán)，并且通常具有至少一個(gè)碳?xì)滏I和主要為碳的主鏈，但可以任選包括雜原子。因此，例如甲基、乙氧基乙基、2-吡咬基和三氟甲基的基團(tuán)對(duì)于本申請(qǐng)的目的而言被認(rèn)為是烴基，但取代基例如乙?；?其在連接碳上具有=0取代基)和乙氧基(其通過氧而非碳連接)則不被認(rèn)為是烴基。烴基包括但不限于芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、烷基、烯基、炔基及它們的組合。本文所用的術(shù)語"羥烷基"指的是被羥基取代的烷基。當(dāng)術(shù)語"低級(jí)"與化學(xué)部分例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基結(jié)合使用時(shí)，意指包括在所述取代基中具有10個(gè)以下、優(yōu)選6個(gè)以下非氫原子的基團(tuán)。例如"低級(jí)烷基"指的是含有10個(gè)以下、優(yōu)選6個(gè)以下^^原子的烷基。在某些實(shí)施方案中，在本文中定義的?；?、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低級(jí)?；?、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基或低級(jí)記載羥烷基和芳烷基的情況下在這種情況下，例如，當(dāng)計(jì)數(shù)烷基取代基上的碳原子時(shí)，在芳基內(nèi)的原子不作計(jì)數(shù))。術(shù)語"多環(huán)基，，、"多環(huán)"和"多環(huán)的，，指的是兩個(gè)以上環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)以上碳j皮兩個(gè)連"t姿的環(huán)共用，例如所述環(huán)是"稠環(huán)"。所述多環(huán)中的每個(gè)環(huán)可以被取代或未被取代。在某些實(shí)施方案中，多環(huán)中的每個(gè)環(huán)在環(huán)中包含3-10個(gè)、優(yōu)選5-7個(gè)碳原子。術(shù)語"取代的，，指的是在主鏈的一個(gè)以上碳上具有置換氫的取代基的部分。應(yīng)該了解的是，"取代，，或"被……取代，，包括以下隱含條件所述取代符合被取代的原子和取代基的允許化合價(jià)，并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，例如其不會(huì)自發(fā)地通過例如重排、環(huán)化、消除等而發(fā)生轉(zhuǎn)化。如本文所使用的，術(shù)語"取代的，，旨在包括有機(jī)化合物的所有可允許的取代基。在廣泛的方面，所述可允許取代基包括有機(jī)化合物的開鏈和環(huán)狀的、支鏈與非支鏈的、碳環(huán)和雜環(huán)的、芳族和非芳香性的取代基。所述可允許取代基可以是一個(gè)以上的并且相同或不同的合適的有機(jī)化合物。對(duì)于本發(fā)明而言，所述雜原子(例如氮)可以具有氫取代基和/或本文所述的有機(jī)化合物的符合雜原子的化合價(jià)的任何可允許取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卣素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、曱?；蝓；?、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸基、硫代甲酸基)、烷氧基、磷?；?、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氨基、氨基、酰氨基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷石危基、辟u酸基、^黃酸基、氨磺?；?、磺酰氨基、磺?；?、雜環(huán)基、芳烷基或者芳烴部分或雜芳烴部分。為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的是，假如適合，在烴鏈上取代的部分其本身也可以被取代。除非具體規(guī)定為"未取代的"，否則本文中所涉及到的化學(xué)部分應(yīng)被理解為包括取代的變體。例如，提及烷基"基團(tuán)或部分時(shí)隱含地包括取代的變體和未取代的變體兩者。術(shù)語"硫酸基"為本領(lǐng)域所公知，指的是-OS03H或其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"磺酰胺，，為本領(lǐng)域所公知，指的是以下通式所示基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中119和R"獨(dú)立代表氫或烴基，例如烷基，或者W和R"與插入的原子一起形成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)。術(shù)語"亞砜，，為本領(lǐng)域所公知，指的是基團(tuán)-S(O)-R9，其中R'代表烴基。術(shù)語"磺S吏基"為本領(lǐng)域所公知，指的是基團(tuán)S03H或其藥學(xué)上其中其中W和R1Q獨(dú)立代表氫或烴基(例如烷基)，或者其中一個(gè)R9出現(xiàn)時(shí)與R"和插入的原子一起形成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)。本發(fā)明的某些化合物可以以特定的幾何形式或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明考慮到所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R和S對(duì)映體、非對(duì)映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、它們外消旋混合物以及它們的其它混合物，這些都屬于本發(fā)明的范圍。額外的不對(duì)稱碳原子可以存在于取代基、例如烷基中。所有這些異構(gòu)體連同其混合物都旨在包括在本發(fā)明中。制備基本上異構(gòu)體純的化合物為本領(lǐng)域所知。例如如果需要本發(fā)明化合物的特定對(duì)映體，那么可以通過不對(duì)稱合成或使用手性助劑衍生來制備所述對(duì)映體，其中將所產(chǎn)生的非對(duì)映體混合物分離，并且使輔助基斷裂以提供所需的純對(duì)映體?？晒┻x擇的是，如果所述分子含有堿性官能團(tuán)例如氨基，或者酸性官能團(tuán)例如羧基，那么可以使用合適的旋光性酸或》威形成非對(duì)映體鹽，隨后通過本領(lǐng)域所熟知的分級(jí)結(jié)晶或色鐠法來拆分形成如此形成的非對(duì)映體，并隨后48可接受的鹽。術(shù)語"砜"為本領(lǐng)域所公知，指的是基團(tuán)-S(0)2-R9,其中119代表烴基。本文所用的術(shù)語"硫羥基烷基(thioalkyl)"指的是被硫羥基取代的烷基。本文所用的術(shù)語"硫酯"指的是基團(tuán)-C(O)SR9或-SC(O)R9，其中R"代表烴基。本文所用的術(shù)語"硫醚"相當(dāng)于醚，其中氧被硫置換。術(shù)語"脲"為本領(lǐng)域所公知并可以用以下通式來表示oo義回收純對(duì)映體。可供選擇的是，可以通過使用對(duì)映體純的合成中間體與使手性中心的立體化學(xué)不變或?qū)е缕渫耆嵉沟姆磻?yīng)相結(jié)合，來制備對(duì)映體富集的混合物和純對(duì)映體化合物。用于顛倒特定手性中心或使特定手性中心不變的技術(shù)、以及用于拆分立體異構(gòu)體混合物的技術(shù)為本領(lǐng)域所熟知，并且完全屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇用于特定情況的合適方法的能力范圍內(nèi)。一般參見Furniss等(編輯)，F(xiàn)oge/k五wqyc/opWay尸rac"'ca/Orga"/cCTzem/W#5成,，LongmanScientificandTechnicalLtd.,Essex,1991,pp.809-816和Heller,Jce.C/7削.紐23:128(1990)。活性制劑(例如本發(fā)明的化合物)的給藥量可以根據(jù)患者、給藥方式及所需結(jié)果而變化。對(duì)特定患者的最佳給藥方案可以容易由本領(lǐng)域的纟支術(shù)人來確定?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物施用于對(duì)其需要的個(gè)體。在某些實(shí)施方案中，所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物，例如人類或者非人類哺乳動(dòng)物。當(dāng)給予個(gè)體時(shí)，本發(fā)明化合物可以作為藥物組合物來施用，所述藥物組合物包含例如本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域所熟知，包括例如水溶液(例如水或生理緩沖鹽)、其它溶劑或溶媒(vehicle)(例如二醇、甘油)或者油(例如橄欖油或注射用有機(jī)酯類)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)這些藥物組合物用于人熱源活性足夠低?？梢赃x擇賦形劑以例如實(shí)施緩釋藥劑或選擇性靶向一個(gè)或一種以上的細(xì)胞、組織或器官。所述藥物組合物可以是以劑量單位形式，例如片劑、膠嚢劑、粉末膠嚢(sprinklecapsule)、顆粒劑、散劑(powder)、糖漿、栓劑或注射劑等。所述組合物也可以存在于經(jīng)皮遞送體系(例如皮膚貼劑)中。關(guān)于藥物制劑的術(shù)語"致熱源活性足夠低"指的是不含在施用了所述制劑的受試者中產(chǎn)生不良效應(yīng)(例如興奮、發(fā)熱、發(fā)炎、腹瀉、呼吸窘迫、內(nèi)毒素性休克等)的量的致熱源的藥物制劑。例如，所述術(shù)語旨在包括不含或基本上不含內(nèi)毒素(例如脂多糖(LPS))的制劑。藥學(xué)上可接受的載體可以含有生理上可接受的藥劑，所述藥劑可以例如起穩(wěn)定本發(fā)明化合物或增加本發(fā)明化合物吸收的作用。所述藥學(xué)上可接受的藥劑包括例如糖類(例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化劑(例如抗壞血酸或谷胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白或其他穩(wěn)定劑或賦形劑。藥學(xué)上可接受的載體(包括生理上可接受的藥劑)的選才f取決于例如所述組合物的給藥途徑。所迷藥物組合物(藥物制劑)也可以是已經(jīng)摻入了例如本發(fā)明化合物的脂質(zhì)體或其他聚合物基質(zhì)。脂質(zhì)體，例如由磷脂或其他脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體是相對(duì)易于制備和施用的、無毒的生理學(xué)上可接受且可代謝的載體。本文所用的短語"藥學(xué)上可接受"指的是化合物、材料、組合物和/或劑型，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸，而沒有過多毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，并匹配合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比。本文所使用的短語"藥學(xué)上可接受的載體"指的是藥學(xué)上可接受的材料、組合物或溶i某，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠材料。每種載體從與制劑的其他成分相容的意義上講必須"可接受"并且不能對(duì)患者有害。可以作為藥學(xué)上可接受載體的一些材料的實(shí)例包括(l)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；(9)油類，例如花生油、棉泮予油、紅花油、芝麻油、橄才覽油、玉米油和豆油；(IO)二醇類，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無致熱源水；(17)等滲鹽；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸緩沖液；以及(21)在藥物制劑中所使用的其他無毒相容物質(zhì)?？梢詫⒑斜景l(fā)明化合物的藥物組合物(藥物制劑)以許多給藥途徑中的一種施用于受試者，所述給藥途徑包括例如經(jīng)口服(例如作為在水性或非水性溶液或者混懸液中灌服、片劑、大丸劑(bolus)、散劑、顆粒、用于敷在舌上的糊劑)、舌下、肛門、直腸或陰道(例如作為陰道栓劑、乳膏劑或泡沫劑)、胃腸外(包括例如作為無菌溶液或混懸液經(jīng)肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或鞘內(nèi))、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、經(jīng)皮(例如作為施用于皮膚的貼劑)及局部(例如作為施用于皮膚的乳膏劑、軟膏劑或噴霧劑)施用。所述化合物也可以配制用于吸入。在某些實(shí)施方案中，可將本發(fā)明的化合物簡(jiǎn)單地溶于或懸浮于無菌水中。適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和適用于給藥途徑的組合物可以在以下專利中找到例如美國(guó)專利號(hào)6,110,973、5，763，493、5，731，000、5,54〗,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896連同它們所引用的專利。最優(yōu)選的給藥途徑是口服途徑。本發(fā)明的制劑可以方便地以單位劑型存在，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任何方法來制備。可以與載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)被治療的宿主和特定的給藥模式而變化?？梢耘c載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量通常會(huì)是產(chǎn)生療效的化合物的量。一般來說，在100%中，所述量將是約1%-約99%的活性成分、優(yōu)選約5%-約70%、最優(yōu)選10%-30%。任選的一種以上配合劑結(jié)合的步驟。一般來說，可以通過使本發(fā)明合，來制備所述制劑，如有必要然后使制品成型。適用于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以以膠嚢、扁嚢劑、丸劑、片劑、糖錠劑(lozenge)(使用調(diào)味的基質(zhì)(flavoredbasis),通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、散劑、顆粒劑的形式經(jīng)口服施用；或作為在水性或非水性液體中的;容液或混懸液、或作為水包油或油包水'液體乳劑、或作為酏劑或糖漿劑、或作為軟錠劑(pastille)(使用惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為漱口劑等經(jīng)口服施用，以上每種劑型含有預(yù)定量的作為活性成分的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物也可以作為大丸劑、干藥糖劑(electuary)或糊劑來施用。在用于口服給藥的本發(fā)明固體劑型(膠嚢劑、片劑、丸劑、糖丸劑(dragee)、散劑和顆粒劑等)中，活性成分與一種以上藥學(xué)上可接受的載體混合，所述載體例如為檸檬酸鈉或磷酸二釣和/或任何以下物質(zhì)(l)填充劑或補(bǔ)充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸鹽、某些硅酸鹽、和碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(7)濕潤(rùn)劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如白陶土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和他們的混合物；以及(10)著色劑。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，所述藥物組合物也可以包含緩沖劑。也可以使用相似類型的固體組合物來作為使用諸如乳糖的賦形劑和高分子量的聚乙二醇等的軟或硬填充明膠膠嚢中的固體填充劑。片劑可以經(jīng)過壓制或模壓來制備，任選連同一種以上配合劑來制備。壓制片劑可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來制備。模壓片劑可以通過使被備。'、王、''、t、本發(fā)明藥物組合物的片劑和其它固體劑型(例如糖丸劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑)可以任選地經(jīng)過劃痕或使用包衣和殼(例如腸溶衣或藥學(xué)制劑領(lǐng)域中所熟知的其它包衣)來制備。本發(fā)明藥物組合物也可以使用例如用以提供所需釋放模式(profile)的不同比例的羥丙基曱基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球而配成制劑，以使其中的活性成分緩釋或控釋?？梢酝ㄟ^例如使用截留細(xì)菌的濾器過濾，或通過在無菌固體組合物形式加入滅菌劑，來對(duì)本發(fā)明組合物進(jìn)行消毒，其中所述滅菌劑在臨用前可以溶解于無菌水或某些其他無菌注射用介質(zhì)中。所述組合物也可以任選含有遮光劑，并且可以是僅在或優(yōu)先在胃腸道某段中釋放活性成分、任選以延遲方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚猿煞忠部梢砸晕盎男问剑诤线m的情況下可以含有一種以上上述賦形劑。用于口服施用本發(fā)明化合物的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分以外，所劑)、增溶劑和乳劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油(germoil)、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨坦脂肪酸酯以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，所述經(jīng)口服的藥物組合物也可以包括輔藥，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、香料和防腐劑。除了活性化合物以外，混懸劑還可以含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂和西黃蓍膠及它們的混合物。直腸、陰道或尿道給藥用的本發(fā)明藥物組合物的制劑可以作為栓劑的形式存在，所述栓劑可以通過使一種以上本發(fā)明的混合物與一種以上合適的無刺激性賦形劑或載體混合來制備，所述賦形劑或載體包括可可脂、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸酯(鹽)，并且在室溫下是固態(tài)而體溫下是液態(tài)，因此將會(huì)在直腸或陰道腔中融化并釋放活性化合物?？晒┻x擇的是或此外，可以將組合物配成制劑，以通過導(dǎo)管、支架、金屬線或其他管腔內(nèi)裝置來遞送。通過這些裝置的遞送可以特別有利于遞送到膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。適用于陰道給藥的本發(fā)明制劑也包括含有如本領(lǐng)域已知的合適載體的陰道栓劑、棉塞劑(tampon)、乳膏劑、凝膠劑、糊劑或噴霧劑。用于局部或經(jīng)皮給藥的本發(fā)明組合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液、貼劑和吸入劑?？梢栽跓o菌條件下使活性化合物與藥學(xué)上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。除了含有本發(fā)明活性化合物以外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝月交劑還可以含有l(wèi)武形劑，例如動(dòng)物脂肪和4直物油、油類、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或它們的混合物。除了含有本發(fā)明化合物以外，散劑和噴霧劑還可以含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外含有常規(guī)的推進(jìn)劑，例如氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴例如丁烷和丙烷。透皮貼劑具有對(duì)機(jī)體提供本發(fā)明化合物的受控遞送的額外優(yōu)勢(shì)。這些劑型可以通過將所述化合物溶解或分散在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收促進(jìn)劑來增加所述化合物透過皮膚的流量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或使所述化合物在聚合物基質(zhì)或凝膠中分散，以控制流速。眼用制劑、眼用軟膏、散劑和溶液等也可以考慮包含在本發(fā)明的領(lǐng)域內(nèi)。本文所使用的短語"胃腸外給藥"及"經(jīng)胃腸外給藥的，，指的是通過注射而非腸內(nèi)和局部給藥的給藥模式，其包括但不限于靜脈內(nèi)、月幾內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、眼眶內(nèi)、心臟內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下(subcutaneous)、表皮下(subcuticular)、關(guān)節(jié)內(nèi)、嚢下、蛛網(wǎng)膜下、脊推內(nèi)及胸骨內(nèi)注射及輸液。適用于胃腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物包含一種以上本發(fā)明的化合物，并結(jié)合一種以上藥學(xué)上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、混懸劑或乳劑；或者在臨用前可以重建成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末，所述無菌粉末可以含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑、使所述制劑與預(yù)期受者的血液等滲的溶質(zhì)、懸浮劑或增稠劑。在本發(fā)明組藥物組合物中使用的合適水性載體和非水性載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、以及它們的合適混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)。可以例如通過使用包衣材料(例如卵磷脂)、通過在分散液中維持所需粒度和通過使用表面活性劑，來維持合適的流動(dòng)性。這些組合物也可以含有輔藥，例如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳4匕劑和分散劑?？梢酝ㄟ^加入各種抗菌劑和抗真菌劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇和苯酚山梨酸(phenolsorbicacid)等)，來4吏防止孩史生物的作用?？赡芤灿行枰獙⒌葷B劑(例如糖、氯化鈉等)加入所述組合物中。此外，可以通過加入延緩吸收的藥劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來延長(zhǎng)注射用藥物形式的吸收。在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物作用，理想的是減緩經(jīng)皮下注射或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可以通過使用水溶性低的晶體材料或非晶形材料的液體混懸液來實(shí)現(xiàn)。于是藥物的吸收速率就取決于其溶出速率，而溶解速率又可以取決于晶粒大小和晶形?？晒┻x擇的是，通過使藥物溶解或懸浮在油溶媒中，來延緩腸道外施用的藥物形式的吸收?？梢酝ㄟ^使所述化合物在可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成微包封基質(zhì)，從而制備注射用貯庫(kù)制劑形式。可以根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性質(zhì)，來控制藥物釋放的速率。其它可生物降解聚合物的實(shí)例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可以通過將所述藥物包裹在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或^f敖乳劑中，來制備注射用貯庫(kù)制劑。當(dāng)將本發(fā)明化合物作為藥品施用于人或動(dòng)物時(shí)，這些化合物可以以其本身來給予，或者作為含有例如0.1-99.5%(更優(yōu)選0.5_90%)的活性成分和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物來給予。優(yōu)選通過制備含有有效量的所述活性成分的合適預(yù)混合飼料并將此預(yù)混合飼料加入到完全日糧中，來將本發(fā)明的活性化合物添加到動(dòng)物飼料中。可供選擇的是，可以將含有所述活性成分的中間濃縮物(intermediateconcentrate)或飼壽+添力。物才參和到飼津牛中。制備和纟合予所述預(yù)混合飼料和完全日^l的方法在以下參考書目中有描述(例如"AppliedAnimalNutrition",W.H.FreedmanandCO.,SanFrancisco，U.S.A.，1969或者"LivestockFeedsandFeeding"OandBbooks,Corvallis,Ore.，U.S.A.,1977)。來，用于受控遞送包括蛋白質(zhì)生物藥品在內(nèi)的藥物的各種緩釋聚合物裝置已被開發(fā)出來并經(jīng)過體內(nèi)測(cè)試。包括可生物降解聚合物和不于構(gòu)成植入物，以用于在特定靶位點(diǎn)持續(xù)釋放化合物。本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以適當(dāng)變化，以獲得有效實(shí)現(xiàn)對(duì)特定的患者、組合物及給藥模式的所需治療反應(yīng)、且不會(huì)對(duì)患者有毒的量的活性成分。所選的劑量水平將取決于各種因素，其中包括所使用的特定本發(fā)明化合物或者其酯、鹽或酰胺的活性、給藥途徑、給藥時(shí)間、所用特定化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時(shí)間、與所使用的特定化合物聯(lián)合使用的其它藥物、化合物和/材料、待治療患者的年齡、性別、體重、病癥、一4殳健康狀況、既往醫(yī)療史及其它醫(yī)學(xué)領(lǐng)i或中所熟知的因素。具有本領(lǐng)域通常技術(shù)的醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定并開出所需藥物組合物的有效劑量。例如，所述醫(yī)師或獸醫(yī)可以以藥物組合物中低于獲得所需療效的劑量水平的本發(fā)明化合物的劑量水平開始，，隨后逐漸增加劑量，直到獲得所需效果。一般來說，本發(fā)明化合物的適當(dāng)日用量將是所述化合物能有效產(chǎn)生療效的最低劑量的量。所述有效劑量將通常取決于上文所述因素。如有需要，所述活性化合物的有效日用量可以在全天內(nèi)以合適的時(shí)間間隔作為1、2、3、4、5、6個(gè)或更多個(gè)亞劑量來分別施用，任選以單位劑型來施用。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可以每天施用所述活性化合物2次或3次。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將每天施用所述活性化合物1次。接受此治療的患者是任何有需要的動(dòng)物，包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物(尤其是人)、其它哺乳動(dòng)物(例如馬、牛、豬和綿羊)以及一般的家禽和寵物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或者與另一種類型的治療藥結(jié)合施用。如在本文所使用的，短語"結(jié)合施用"指的是以任何形式施用2種以上不同的治療性化合物，以便在先前施用的治療性化合物仍在體內(nèi)有效的時(shí)候，施用第二種化合物(例如兩種化合物在患者中同時(shí)起作用，這可以包括兩種化合物的協(xié)同作用)。例如，所述不同的治療性化合物可以在同一制劑中施用，或在各自的制劑中同時(shí)或序貫施用。因此，接受所迷治療的個(gè)體可以得益于不同治療性化合物的聯(lián)合作用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)可以與MC4的激動(dòng)劑結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)可以與MC4變構(gòu)增效劑結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)可以與多巴胺重?cái)z取抑制劑結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)可以與去曱腎上腺素重?cái)z取抑制劑結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)可以與多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)可以與MAO-B抑制劑結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)硤?bào)w的諾氟西汀)可以與多巴胺D1激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑結(jié)合施用。可以與本發(fā)明的化合物(例如式1-6中任一種的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)結(jié)合施用的化合物包括但不限于安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎46品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴(任選聯(lián)合卡比多巴)、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，包括對(duì)患有前列腺癌的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的諾氟西汀(例如富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)的治療前列腺癌的方法，可以包括將諾氟西汀(例如富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)與化學(xué)治療劑結(jié)合施用?？梢耘c諾氟西汀(例如富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)結(jié)合施用的化學(xué)治療劑包括氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、bcg、比卡魯胺、博來霉素、布舍瑞林、白消安、喜樹堿、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦鹽酸、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞香、達(dá)卡巴溱(dacarbazine)、放線菌素D、柔紅霉素、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟達(dá)拉濱、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱、金雀異黃素、戈舍瑞林、羥基脲、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、干擾素、伊立替康、ironotecan、來曲唑、亞葉酸、亮丙立德、左;5走咪唑、洛莫司汀、氮芥、甲羥孕酮、曱地孕酮、美法侖、巰嘌呤、美鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼魯米特、諾考達(dá)唑、奧曲肽、奧沙利鉑、紫杉醇、帕米磷酸鹽、噴司他丁、普卡霉素、卟吩母、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、鏈佐星、蘇拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪酮、硫鳥嘌呤、塞替派、二氯二茂鈦、拓泊替康、曲妥單抗、維甲酸、長(zhǎng)春石咸、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱。許多聯(lián)合療法已被開發(fā)用于治療癌癥。在某些實(shí)施方案中，諾氟西汀(例如富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)可以與聯(lián)合療法結(jié)合施用。表1中包括了可以與諾氟西汀(例如富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)結(jié)合施用的聯(lián)合療法的實(shí)例。表l:用于治療癌癥的例示性聯(lián)合療法。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在某些實(shí)施方案中，富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀可以與非化學(xué)癌癥療法結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，富含(R)對(duì)映體的i若氟西汀可以與放療結(jié)合施用。在某些實(shí)施方案中，富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀可以與手術(shù)、熱切除、聚焦超聲波療法或冷凍療法結(jié)合施用。可以考慮的是，本發(fā)明的化合物將以治療有效量(劑量)施用于受者(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)。"治療有效量"指的是足以產(chǎn)生所需療效(例如治療肥胖癥或進(jìn)食障礙)的化合物濃度。被廣泛了解的是，所述化合物的有效量可以根據(jù)受者的體重、性別、年齡和醫(yī)療史來變化。影響有效量的其它因素可以包括但不限于患者病征的嚴(yán)重性、待治療的病癥、化合物的穩(wěn)定性以及如有必要與本發(fā)明化合物一起施用的另一種類型的治療藥劑?？梢酝ㄟ^多次施用藥劑來遞送更大的總劑量。確定功效和劑量的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(Isselbacher等(1996)Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine第13版，1814-1882，在此引作參考)。在此所使用的本發(fā)明化合物(例如式1-6中任一種化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也可以作為溶劑化物、例如具有水、甲醇、乙醇和二曱基曱酰胺等的溶劑化物存在。也可以制備此溶劑化物的混合物。一般來說，溶劑化形式等同于未溶劑化形式，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所迷溶劑化物的來源可以來自結(jié)晶的溶劑，此結(jié)晶的溶劑是制備或結(jié)晶的溶劑所固有的或者此溶劑偶發(fā)的。本發(fā)明的某些化合物可以以多種晶形或非晶形形式?？偟膩碚f，所有物理形式對(duì)于本發(fā)明所考慮的應(yīng)用來說都是等同的，并且旨在包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括所述活性化合物的鹽，其根據(jù)在本文所述化合物上存在的特定取代基，用相關(guān)的無毒酸或石咸來制備。如果本發(fā)明化合物含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)，那么可以通過使所述化合物的中性形式與足量的所需堿以純凈物或在合適的惰性溶劑中接觸，獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、媽鹽、銨鹽、有機(jī)氨基或鎂鹽或類似的鹽。如果本發(fā)明化合物含有相對(duì)堿性的功能團(tuán)，那么可以通過使所述化合物的中性形式與足量的所需酸以純凈物或在合適的惰性溶劑中接觸，來獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括來獲自無才幾酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氬碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等)的酸加成鹽，以及獲自相對(duì)無毒的有機(jī)酸(例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、苯曱酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二曱酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等)的鹽。也包括氨基酸鹽(例如精氨酸鹽等)以及有機(jī)酸鹽(例如葡糖醛酸鹽或半乳糖醛酸鹽等)(參見例如Berge等，"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience,1977，66，1-19)。本發(fā)明的某些特定化合物可以含有堿性功能團(tuán)和酸性功能團(tuán)兩者，這致使所述化合物能夠轉(zhuǎn)變成;威加成鹽或酸加成鹽。優(yōu)選通過使所述鹽與酸或堿接觸，并用常規(guī)方法分離母體化合物，來再生所述化合物的中性形式。所述化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)(例如在極性溶劑中的溶解性)上不同于鹽形式，但在其它方面，所述鹽對(duì)于本發(fā)明而言等同于所述化合物的母體形式。作為具體實(shí)例，本發(fā)明包括諾氟西汀(例如(R)-諾氟西汀)的藥學(xué)上可接受酸加成鹽。因?yàn)橹Z氟西汀是胺，所以其本質(zhì)上是堿性的，因此可以與許多無機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)，從而形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。通常用于形成所述鹽的酸包括無機(jī)酸(例如鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸)、有機(jī)酸(例如對(duì)曱苯磺酸、曱磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、苯曱酸和乙酸)以及相關(guān)的無機(jī)酸和有機(jī)酸。因此，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦石危酸鹽、石克酸氫鹽、亞石危酸鹽、亞辟b酸氬鹽、磷酸鹽、石粦酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l，4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯甲酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、對(duì)苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、P-羥丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽，丙磺酸鹽、l-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、扁桃酸鹽、馬尿酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、酒石酸鹽等鹽。優(yōu)選的藥學(xué)上可4妄受的酸加成鹽包括與無才幾酸(例如鹽酸和氫溴酸)形成的酸加成鹽、和與有片幾酸(例如延胡索酸、酒石酸和馬來酸)形成的酸加成鹽。在某些實(shí)施方案中，所述酒石酸是(D)-酒石酸，而所產(chǎn)生的鹽是(D)-酒石酸鹽。在某些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-i若氟西汀。諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽通常通過使諾氟西汀與等摩爾量或過量的酸反應(yīng)來制備。這些反應(yīng)物通常在互溶劑中(例如在二乙醚或苯中)化合，而所述鹽通常在1分鐘至10天內(nèi)/人、溶液中析出并可以通過過濾來分離。制備基本上異構(gòu)體純的化合物為本領(lǐng)域所熟知。例如如果需要本發(fā)明化合物的特定對(duì)映體，那么可以通過不對(duì)稱合成或使用手性助劑衍生來制備所述對(duì)映體，其中將所產(chǎn)生的非對(duì)應(yīng)混合物分離，并且使輔助基斷裂以提供所需的純對(duì)映體?？晒┻x擇的是，如果所述分子含有堿性官能團(tuán)例如氨基、或者酸性官能團(tuán)例如羧基，那么可以使用合適的旋光性酸或石威生成非對(duì)映體鹽，隨后通過本領(lǐng)域所熟知的分級(jí)結(jié)晶或色譜法來拆分由此生成的非對(duì)映體，并隨后回收純對(duì)映體?？晒┻x擇的是，可以通過使用對(duì)映體純的合成中間體與使手性中心的立體化學(xué)不變或?qū)е缕渫耆嵉沟姆磻?yīng)相結(jié)合，來制備經(jīng)對(duì)映體富集的混合和純對(duì)映體化合物。用于顛倒特定手性中心或使特定手性中心不變的技術(shù)、以及用于拆分立體異構(gòu)體的混合物的技術(shù)為本領(lǐng)域所熟知，并且完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇用于特定情況的合適方法的能力范圍內(nèi)。廣泛參見Furniss等(編輯)，￡>7c_yc/ope<^a/Vac"ca/(9rga"/cC/zeAm's^y,5炎，LongmanScientificandTechnicalLtd.,Essex,1991,pp.809-816;和Heller,G/zem.i饑23:128(1990)。i若氟西汀可以通過本領(lǐng)域所普遍知曉的許多方法中的任何方法來制備。例如，在文獻(xiàn)中提供了用于制備諾氟西汀外消旋體的若干方法(美國(guó)專利號(hào)4,313,896)。如有需要，可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法將諾氟西汀的外消旋體進(jìn)而拆分為其(S)和(R)組分。特別是，諾氟西汀可以與對(duì)映體純的手性衍化試劑反應(yīng)，并基于非對(duì)映異構(gòu)體衍生物的不同理化性質(zhì)來拆分，然后轉(zhuǎn)變成兩種單獨(dú)的諾氟西汀對(duì)映體。實(shí)現(xiàn)此衍生化反應(yīng)的一個(gè)特別優(yōu)選的方法類似于Robertson等，J.Med.Chem.，31,1412(1988)中所描述的方法，其中使氟西汀與異氰酸l-(l-萘基)乙酯的旋光形式反應(yīng)，形成氟西汀的脲衍生物?？梢酝ㄟ^高壓液相色譜使諾氟西汀非對(duì)映體的類似混合物分離成單獨(dú)的非對(duì)映體。然后可以將每種單獨(dú)的非對(duì)映體水解成單獨(dú)的諾氟西汀對(duì)映體。濕潤(rùn)劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑(例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣材料、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑也可以在所述組合物中存在。藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括(l)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、辟u酸氫鈉、亞辟u酸氬鈉、焦亞硫酸鈉和亞石克酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基曱苯(BHT)、卯磷脂、沒食子酸丙酯和a-生育酚等；以及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸和磷酸等。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明4是供了藥盒，其包括a)—種以上單一劑型，每種劑型包括劑量范圍為lmg-60mg的富含(R)對(duì)映體的諾氟西??；b)上述化學(xué)治療劑的一種以上單一劑型；以及c)關(guān)于施用所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀和化學(xué)治療劑的說明書。本發(fā)明提供了藥盒，其包括a)—種以上單一劑型，每種劑型包括劑量范圍為lmg-60mg的富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀和藥學(xué)上可接受的賦形劑；以及b)關(guān)于施用所述單一劑型以治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的說明書。本發(fā)明提供了藥盒，其包括a)第一種藥物制劑，其包括本發(fā)明的化合物(例如式1-6的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)；b)第二種藥物制劑，其包括以下物質(zhì)中的至少一種MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重4i取的抑制劑、去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去甲腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑；以及c)關(guān)于施用第一種藥物制劑和第二種藥物制劑的il明書。本發(fā)明提供了藥盒，其包括a)第一種藥物制劑，其包括本發(fā)明的化合物(例如式1-6的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)；b)第二種藥物制劑，其包括以下物質(zhì)中的至少一種安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴(任選聯(lián)合卡比多巴)、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體；以及c)關(guān)于施用第一種藥物制劑和第二種藥物制劑的說明書。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，所述方法用于通過制造本文所述的制劑或藥盒，并向醫(yī)療保健提供者推銷所述制劑或藥盒在治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食名夂過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)中使用的好處，來經(jīng)營(yíng)藥物業(yè)務(wù)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種方法，所述方法用于通過提供用于銷售本文所述制劑或藥盒的銷售網(wǎng)，并向患者或醫(yī)師提供關(guān)于使用所述制劑來治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)的說明材料，來經(jīng)營(yíng)藥物業(yè)務(wù)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，所述方法用于通過提供用于銷售本文所述制劑或藥盒的銷售網(wǎng)，并向患者或醫(yī)師提供關(guān)于使用所述制劑來治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙、代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、高血壓和高血脂)，來經(jīng)營(yíng)藥物業(yè)務(wù)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，所述方法用于通過確定本發(fā)明化合物(例如式1-6的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)的在治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙中所施用的合適制劑和劑量，描繪所鑒定的制劑在動(dòng)物中的功效和毒性的治療概況(profile),并提供用于銷售被鑒定為具有可接受的治療概況的制劑的銷售網(wǎng)，來經(jīng)營(yíng)藥物業(yè)務(wù)。在某些實(shí)施方案中，所述方法還包括向醫(yī)療保健提供者出售所述制劑的銷售團(tuán)隊(duì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種方法，所述方法用于通過確定本發(fā)明化合物(例如式1-6的化合物或富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀)在治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙中所施用的的合適制劑和劑量，并授予第三方進(jìn)一步開發(fā)并銷售所述制劑的權(quán)利，來經(jīng)營(yíng)藥物業(yè)務(wù)。實(shí)施例現(xiàn)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行全面描述，通過參考以下實(shí)施例本發(fā)明將更容易理解，所述實(shí)施例僅為了闡述本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案，而并非旨在限制本發(fā)明。實(shí)施例1測(cè)定法的開發(fā)通過PCR產(chǎn)生G蛋白GqAGi嵌合體的cDNA并將其插入到pcDNA3/hygro+載體(Invitrogen)的多位點(diǎn)接頭區(qū)中。在潮霉素的選擇下使GqAGi嵌合體蛋白在CHO細(xì)胞系中穩(wěn)定表達(dá)。將人大麻素1(CB1)的cDNA插入pcDNA3.1/(+)載體(Invitrogen)的多位點(diǎn)接頭區(qū)中，并通過Lipofectamine試劑(Invitrogen)將DNA導(dǎo)入GqAGi/CHO細(xì)胞系中。通過潮霉素和G418雙選擇來產(chǎn)生穩(wěn)定表達(dá)CB受體與GqAGi嵌合體蛋白的細(xì)胞系(Coward,P.等1999.ChimericGproteinsallowahigh-throughputsingnalingassayofGi-coupledreceptor,(嵌合G蛋白允許對(duì)Gi-偶聯(lián)受體進(jìn)行高通量信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)測(cè)定).j加/A'oc/zem.270:242-8)。使用我們新式的自動(dòng)直接注射進(jìn)樣系統(tǒng)(DSIS,"用于高通量液流系統(tǒng)的直接混合和注射"專利申請(qǐng)?zhí)?0050249635)并結(jié)合應(yīng)答，通過專利方法來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞系的優(yōu)化。用Ca"螯合熒光探針測(cè)量胞內(nèi)Ca2+(Ca^)水平。于此我們使用單激發(fā)(UV激發(fā)光源)、雙發(fā)射探針I(yè)ndo-1(Invitrogen/MolecularProbes)。圖1A出示了負(fù)載Indo-1的細(xì)胞的散點(diǎn)圖，該圖顯示了處于基線的低Ca"i發(fā)射與添加了激動(dòng)劑的高Ca^發(fā)射的比較。Indo-1發(fā)射(410nm/525腿)分別隨著Ca2、水平升高而增強(qiáng)和減少，410nm發(fā)射與525nm發(fā)射的比例提供了Ca^的穩(wěn)定指標(biāo)，這基本上與染料的負(fù)載量無關(guān)。我們利用在單細(xì)胞系的細(xì)胞群體中個(gè)別細(xì)胞的內(nèi)在異種性，以其作為選擇標(biāo)準(zhǔn)來尋找所需的功能測(cè)定應(yīng)答。使用此細(xì)胞進(jìn)化方法(cellularevolutionapproach)來選出使轉(zhuǎn)染的GPCR蛋白與所需功能性測(cè)定讀數(shù)偶聯(lián)的細(xì)胞亞群。橢圓表示可設(shè)為分選標(biāo)準(zhǔn)的門類型。圖1B是點(diǎn)板圖(dotplate)，該圖展示了流經(jīng)DSIS的細(xì)胞，Indo-1發(fā)射隨時(shí)間(x軸)以一定比率(y軸)展示。于此我們分選對(duì)2-AG應(yīng)答且Ca、增加的CB1細(xì)胞。樣品1和2處于基線水平，而樣品3則顯示出在激動(dòng)劑的存在下可見的應(yīng)答(虛線方框)。預(yù)先使CB1細(xì)胞放在培養(yǎng)皿上培養(yǎng)24-48小時(shí)，在約80%的鋪滿率下用胰蛋白酶進(jìn)行收集。然后將細(xì)胞離心并在雜交瘤培養(yǎng)基中重新懸浮2次，最終濃度為1x106個(gè)細(xì)胞/mL。加入2(iMIndo-l并于室溫下在旋轉(zhuǎn)器上孵育1小時(shí)。將細(xì)胞洗滌兩次并以2x106個(gè)細(xì)胞/mL的濃度重新懸浮在雜交瘤培養(yǎng)基中。以CB1細(xì)胞Emax濃度的4倍濃度來制備CB1激動(dòng)劑一2-花生四烯酰甘油(2-AG,Tocris編號(hào)1298)。將20pL2-AG加到384孔板中的8排內(nèi)。然后將負(fù)載探針的細(xì)胞加入到DSIS上的細(xì)胞懸浮系統(tǒng)中，其中連續(xù)搖動(dòng)所述細(xì)胞以使其保持懸浮狀態(tài)。也將2-AG板轉(zhuǎn)移到此DSIS-FACS中。為了進(jìn)行分選測(cè)定，DSIS將60細(xì)胞加入384孔板中的一個(gè)2-AG孔中。這通過以40(iL/秒的注射速率來完成，其使細(xì)胞與該化合物混合。然后將樣品注射到MoFlo細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Dako-Cytomation)中。使用Summit軟件，使用顯示Indo-l探針的410nm和525nm發(fā)射比例的散點(diǎn)圖來設(shè)定對(duì)表現(xiàn)高Ca、應(yīng)答的細(xì)胞的門控。每輪以45秒將細(xì)胞注射到細(xì)胞計(jì)數(shù)器中。此步驟反復(fù)地進(jìn)行直到所有細(xì)胞經(jīng)過分選。使符合分選標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞偏轉(zhuǎn)到含有2mLFBS的5mL收集管中。分選完成后，馬上將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到新的組織培養(yǎng)瓶中，并對(duì)分選出的細(xì)胞群進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)。然后制備新的分選出的CB1群以用于檢測(cè)，用Indo-l負(fù)載并分析Ca、應(yīng)答。重復(fù)整個(gè)的分選程序，直到產(chǎn)生應(yīng)答率高于70%的細(xì)胞系。對(duì)于CB1細(xì)胞系來說，起始的應(yīng)答率為12%的所述細(xì)胞，經(jīng)過3輪分選后，應(yīng)答率增加到75%的所述細(xì)胞。除了收集分選出的細(xì)胞群以外，MoFlo細(xì)胞計(jì)數(shù)器的Cyclone連接器(adaptor)還將單個(gè)細(xì)胞分選到96孔板的每個(gè)孔中以進(jìn)行克隆分選。然后對(duì)產(chǎn)生的各個(gè)克隆群進(jìn)行Ca^應(yīng)答分析。選擇Ca、應(yīng)答率為80。/。的一個(gè)單克隆CB1群用于隨后的篩選測(cè)定。CB1變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的篩選該篩選過程同時(shí)分析了CB1(克隆的)表達(dá)細(xì)胞系及對(duì)照細(xì)胞系(CHOGqAGi細(xì)胞)。這通過用示蹤染料染色一個(gè)群體來完成。本文所4吏用的體系包括4吏用Biotin-XDHPE(Invitrogen/MolecularProbes)——種與生物素綴合的磷脂的起始處理。磷脂部分插入到細(xì)胞膜中，而使生物素暴露在細(xì)胞表面。隨后用與鏈霉抗生物素蛋白綴合的Alexa染料進(jìn)行第二次處理。然后通過所述群體各自的熒光標(biāo)記來區(qū)分它們。預(yù)先使CB1細(xì)胞和對(duì)照細(xì)胞放在培養(yǎng)皿上培養(yǎng)24-48小時(shí)，在約80%的鋪滿率下用胰蛋白酶進(jìn)行收集。然后將細(xì)胞離心并在雜交瘤培養(yǎng)基中重新懸浮2次，最終濃度為1x106個(gè)細(xì)胞/mL。然后給兩個(gè)細(xì)胞系加載2mMIndo-l+3pg/mLBiotin-xdhpe,并使它們于室溫下在旋轉(zhuǎn)器上孵育1小時(shí)。將細(xì)胞洗滌兩次并以1x106個(gè)細(xì)胞/mL的濃度重新懸浮在雜交瘤培養(yǎng)基中。然后CB1細(xì)胞系接受2fig/mlAlexa488-鏈霉4元生物素蛋白(Invitrogen/MolecularProbes)。于室溫下使細(xì)胞在旋轉(zhuǎn)器上再孵育30分鐘。將兩種細(xì)胞系離心并在雜交瘤培養(yǎng)基中洗滌2次，最終以5x1()S個(gè)細(xì)胞/mL重新懸浮。在96孔V形底板(Falcon)中建立化合物的Novasite文庫(kù)。每塊板具有位于第2-11列中的80種化合物。起初將化合物溶解在DMSO中，隨后用PBS稀釋。最終的測(cè)定板中含有20jiL/孔的50(iM化合物(在PBS+1%DMSO中)。第1列和第12列含有PBS+1%DMSO，用作本底孔和對(duì)照孔。將負(fù)載4笨針的CB1細(xì)胞和對(duì)照細(xì)胞混合物置于DSIS上的細(xì)胞懸浮系統(tǒng)中，在那里它們被連續(xù)搖動(dòng)而保持懸浮狀態(tài)。我們使用了EC5D濃度的該受體的天然配體作為對(duì)照應(yīng)答，以篩選變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。每天使用新的等份2-AG來制備劑量/應(yīng)答測(cè)定板。使用了10個(gè)2-AG濃度，以30joM為起始，然后以半對(duì)數(shù)的間隔稀釋至lnM。它們以5x的這些濃度置于所述板中。對(duì)于此起始測(cè)定，將DSIS設(shè)為激動(dòng)劑才莫式。篩選測(cè)定在CyAn細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Dako-Cytomation)上進(jìn)行。DSIS將80(iL細(xì)胞加入到劑量/應(yīng)答板的第一個(gè)孔中，混合物經(jīng)孵育13秒后，隨后被注射到CyAn中。對(duì)每個(gè)孔進(jìn)行以上步驟的重復(fù)。DSIS的庫(kù)欠件NVSSampler記錄時(shí)間文件(timingfile),而CyAn軟件Summit則記錄數(shù)據(jù)文件。隨后通過我們的專利軟件NVSAnalyzer來對(duì)這兩種文件進(jìn)行匯編和分析，以確定應(yīng)答每個(gè)濃度的細(xì)胞的百分比。將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移至GraphPADPrism,繪出擬合所確定EC50的非線性回歸曲線。以ECso的5倍濃度，由用于劑量/應(yīng)答測(cè)定的相同等份樣品制備5mL的2-AG,以建立變構(gòu)篩選。用設(shè)定為帶預(yù)孵育的拮抗劑模式的DSIS進(jìn)行變構(gòu)篩選測(cè)定。力口入細(xì)胞后，將2-AG(5xECso)加入到合適的管架(vialholder)中，并將第一個(gè)化合物板置于適當(dāng)?shù)牡胤?。每塊板分兩個(gè)區(qū)段運(yùn)行，先運(yùn)行第i_4行，然后運(yùn)行第5-8行。每塊板和每個(gè)區(qū)段都具有單獨(dú)的代碼，在每次運(yùn)行開始時(shí)輸入此代碼。此篩選的參數(shù)包括將60pL細(xì)胞加入所述化合物孔之后孵育2分鐘。然后將202-AG加入所述孔中，再醉育13秒。然后將此細(xì)胞混合物注射入CyAn以進(jìn)行45秒探詢(interrogation)。第1列的孔沒有化合物并且不接受激動(dòng)劑。以此作為我們的本底或基線測(cè)量。第12列的孔沒有化合物，但接受EQo濃度的2-AG。這些是對(duì)照孔，用來確定化合物是否具有增效或弱化的作用。之后的板都按照上文所述來篩選。分析篩選完成后，使用NVSAnalyzer分析數(shù)據(jù)文件和時(shí)間文件。數(shù)據(jù)經(jīng)匯編后，馬上被輸出到我們的ActiviyBase數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)中，并使用SARgen詢問工具作最后分析、擊中檢測(cè)(hitdetection)及格式化。測(cè)定每個(gè)板區(qū)段中對(duì)照孔的平均應(yīng)答，使所述區(qū)段中的化合物孔與此平均應(yīng)答比較。所誘導(dǎo)的應(yīng)答比對(duì)照的平均應(yīng)答高或低25%的化合物被確定為擊中(hit)。影響對(duì)照細(xì)胞系的任何化合物都從名單中刪除。驗(yàn)證將從初篩中確定為擊中的化合物挑選到新的板中進(jìn)行第二輪篩選。使用上文在EC5。測(cè)定中概述的激動(dòng)劑模式的DSIS來完成。使用如初篩測(cè)定中所用的相同方案來制備對(duì)照細(xì)胞和CB1細(xì)胞。DSIS將細(xì)胞懸液加到孔中，隨后將混合物直接轉(zhuǎn)移到CyAn進(jìn)行分析。完成此過程以確定所察覺的增效或弱化是否因所述化合物的激動(dòng)活性所致。當(dāng)我們?cè)趯ふ褻B1受體的變構(gòu)弱化劑或拮抗劑時(shí)，我們的擊中名單(hitlist)中包含了在初篩中表現(xiàn)弱化作用的化合物以及在第二次篩選中缺乏激動(dòng)應(yīng)答的化合物。隨后將這些化合物用于劑量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。如上文所述制備2-AG劑量-反應(yīng)測(cè)定板，并在含或不含目標(biāo)化合物的情況下運(yùn)行。圖2提供了CB1細(xì)胞、CB2細(xì)胞和CHO對(duì)照細(xì)胞對(duì)含有或不含化合物7的2-AG的劑量反應(yīng)曲線。對(duì)于CB1細(xì)胞，化合物7在2-AG應(yīng)答中誘導(dǎo)曲線向右偏移，表明它是變構(gòu)變構(gòu)弱化劑或拮抗劑。對(duì)于帶有CB2受體的細(xì)胞沒觀察到任何效果。在這一點(diǎn)上，選擇化合物7作進(jìn)一步驗(yàn)證，因?yàn)閿?shù)據(jù)顯示，相對(duì)于CB2受體而言，對(duì)于CB1受體有潛在弱化/拮抗活性和選擇性。在96孔板中，使用穩(wěn)定表達(dá)人CB1受體的CHO-kl纟田月包膜，在結(jié)合緩沖液(含有50mMTris-HCl，pH7.4，3mMMgCl2，1mMEDTA,0.2%BSA)中，用非選擇性大麻素受體激動(dòng)劑([3H]CP55,940)(0.75nM)來進(jìn)行解離動(dòng)力學(xué)測(cè)定。于室溫下4吏CB1受體膜(IOpg/孔)與在100pl結(jié)合緩沖液中的0.75nM卩H]CP55,940孵育2小時(shí)。向有或無不同濃度的化合物(化合物7)的結(jié)合緩沖液中加入100pl未標(biāo)記的CP55,940(10pM),以開始解離。于室溫下在指定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行解離。也在10fiM未標(biāo)記的CP55,940的存在下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以測(cè)定非特異性結(jié)合。通過加入冷的結(jié)合緩沖液來終止結(jié)合，并使用取樣歧管(samplingmanifold)在WhatmanGF/B玻璃纖維過濾器上過濾。用冷的結(jié)合緩沖液洗滌過濾器6次并風(fēng)干過夜。加入閃爍液之后，在TopCounter(PerkinElmer)上定量放射性。特異性結(jié)合定義為在存在與不存在10未標(biāo)記CP55，940下結(jié)合之間有差異。圖3表明化合物7對(duì)[3H]CP55，940的解離速率沒有影響。這表明所述化合物是拮抗劑或逆激動(dòng)劑，但不是變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在96孔ScintiPlate(PerkinElmer)中，用穩(wěn)定表達(dá)人CB1受體的CHO-kl細(xì)胞膜進(jìn)行["S]GTPYS結(jié)合測(cè)定。使所述膜(12.5ng/孔)與化合物7在結(jié)合緩沖液(50mMTris-HCl，pH7.4，100mMNaCl,3mMMgCl2,0.2mMEDTA,0.2°/。BSA和10|iMGDP)中于30。C下預(yù)孵育30分鐘，隨后加入各個(gè)濃度的激動(dòng)劑(WIN55212-2或CP55,940)和[35S]GTPyS(0.2nM)至終體積200(al。于30。c下使反應(yīng)進(jìn)行60分鐘，隨后以37000rpm將所述板離心15分鐘。除去上清液以后，在TopCounter上定量放射性。使用程序GraphPADPrism,通過非線性回歸來分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)在圖4和5中出示。圖4表明，4吏用作為激動(dòng)劑的CP55940與CB1細(xì)胞系對(duì)化合物7的pA2估算也不能支持對(duì)該激動(dòng)劑的變構(gòu)效應(yīng)。圖5顯示了通過對(duì)化合物7迸行["S]GTPyS結(jié)合測(cè)定的拮抗活性與逆激動(dòng)活性之間的試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明化合物7表現(xiàn)出逆激動(dòng)活性，使該應(yīng)答跌至基礎(chǔ)水平之下。在96孔板中，使用穩(wěn)定表達(dá)人CB1受體的CHO-kl細(xì)胞膜或小鼠腦細(xì)胞膜制劑，在結(jié)合緩沖液(含有50mMTris-HCl,pH7.4,3mMMgCl2，1mMEDTA,0.2%BSA)中，用非選擇性的大麻素受體激動(dòng)劑tfH]CP55,940)(0.75nM)來進(jìn)行竟?fàn)幣潴w結(jié)合測(cè)定。在加入0.75nM卩H]CP55,940至終體積為100^1之前，先使受體膜(IO嗎/孑l)與不同濃度的受試化合物在結(jié)合緩沖液中于室溫下預(yù)孵育30分鐘。于室溫下使結(jié)合再進(jìn)行2小時(shí)。也在10未標(biāo)記的CP55,940存在下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以測(cè)定非特異性結(jié)合。通過加入冷結(jié)合緩沖液來終止結(jié)合，并使用取樣歧管在WhatmanGF/B玻璃纖維過濾器上過濾。用冷結(jié)合緩沖液洗滌過濾器6次并風(fēng)干過夜。加入閃爍液之后在TopCounter(PerkinElmer)上定量放射性。特異性結(jié)合定義為在存在或不存在10未標(biāo)記CP55,940下結(jié)合之間有差異。使用程序GmphPADPrism通過非線性回歸來分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)在圖6和7中出示。圖6表明，化合物7對(duì)人CB1受體和小鼠CB1受體表現(xiàn)出差別結(jié)合性質(zhì)。卩H]CP55,940的結(jié)合在人CB1細(xì)胞膜上被部分地抑制，但在小鼠腦細(xì)胞膜中則幾乎完全被抑制。圖7表明，化合物7抑制激動(dòng)劑(CP55940)和拮抗劑/逆激動(dòng)劑(SR141716)兩者與小鼠CB1(小鼠腦細(xì)胞膜)的結(jié)合。實(shí)施例2:X治療和Y治療對(duì)患飲食誘發(fā)性肥胖癥的雄性C57BL/6J小鼠的體重、食物和水?dāng)z入量的影響此研究的目的是研究重復(fù)施用X治療(鹽酸R-諾氟西汀與鹽酸安非他酮以1:1的重量比的組合)和Y治療(R-諾氟西汀與MC4變構(gòu)增效劑耳關(guān)合)是否改變C57BL/6J小鼠的體重以及食物和水的日攝取量，其中所述C57BL/6J小鼠由于得到高脂肪飲食而呈現(xiàn)肥胖癥。使用當(dāng)前在臨床上應(yīng)用的西布曲明和最近已收到管理部門批準(zhǔn)用于治療肥胖癥的利莫那班作為參比化合物。動(dòng)物從CharlesRiver,Margate,Kent訂購(gòu)65只C57BL/6J小鼠(7-8周齡)。將小鼠分組關(guān)養(yǎng)在聚丙烯籠中，全天允許它們自由獲得高脂肪飲食(D12451，45%大卡得自脂肪；ResearchDiets,NewJersey,USA)和自來水。將動(dòng)物保持在21±40°C、55±20%濕度和正相12小時(shí)光照-黑暗周期(04:30開燈)的環(huán)境中。實(shí)驗(yàn)方法使動(dòng)物進(jìn)行16周的高脂肪々欠食。在此期間每周記錄體重。在第14周結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物單獨(dú)在聚丙烯籠中再喂養(yǎng)2周時(shí)間(第14-16周)并置于反相光照下(9.30-17.30h關(guān)燈8小時(shí))，在此期間小室中用紅光來照明。在整個(gè)基線時(shí)期給動(dòng)物口服溶媒。每天記錄體重以及食物和水的攝取量。基線時(shí)期將結(jié)束時(shí)，給動(dòng)物分配到7個(gè)組別(參見下面表2)之一?；€時(shí)期一結(jié)束，馬上給予小鼠溶媒或下述試驗(yàn)藥物達(dá)28天。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>每天記錄體重以及食物和水的攝取量。施用藥物后，檢測(cè)所述動(dòng)物并記錄任何明顯的表現(xiàn)。對(duì)于所有給藥而言，安排好上午時(shí)段，以便在關(guān)燈(09:30)的時(shí)候有將近一半的小鼠已接受給藥。藥物將受試化合物溶解在1%甲基纖維素中。在每天給藥前的l-2小時(shí)新鮮制備藥物，并以范圍為1-3ml/kg的劑量體積施用。藥物劑量以:莽離義成來表示。數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析所得的體重、食物和水的攝取量以平均值士SEM表示，而SEM是根據(jù)統(tǒng)計(jì)模型的殘差來計(jì)算。以第1天作為協(xié)變量通過ANCOVA來分析體重?cái)?shù)據(jù)，隨后經(jīng)過適當(dāng)?shù)谋容^(雙尾)以確定與對(duì)照組的顯著差異。PO.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的。用ANOVA分析食物和水的日攝取量數(shù)據(jù)。圖8表示口服施用治療X、治療Y、西布曲明和利莫那班的對(duì)飲食誘發(fā)性肥胖癥雄性C57BL/6J小鼠體重影響的結(jié)果。藥物治療從第l天開始。使用Dunnett檢驗(yàn)(pO.001)評(píng)價(jià)，在第29天，治療X、治療Y和利莫那班與溶媒相比都顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的體重減輕。施用20mg/kg和40mg/kg的X治療分別導(dǎo)致體重減少14%和16%。與其相比，施用20mg/kg西布曲明H使體重減少2%,X治療比得上施用10mg/kg利莫那班減少體重的15°/。。施用20mg/kg和40mg/kg的Y治療分別導(dǎo)致體重減少11%和14%。實(shí)施例3:受試化合物的急性給藥對(duì)小鼠食物攝取量的影響此研究的目的是研究安非他酮:(R)-諾氟西汀的各種比例對(duì)每天適應(yīng)于可口的濕粉料飲食的雄性C57BL/6J小鼠的體重以及食物和水?dāng)z取量的影響。使用利莫那班作為參比化合物。將動(dòng)物放在正相光照條件下供養(yǎng)。受試化合物經(jīng)口服施用，并在緊接的24小時(shí)之內(nèi)進(jìn)行測(cè)量。全部實(shí)驗(yàn)都包括了適當(dāng)?shù)慕?jīng)溶媒治療的對(duì)照組。材料與方法從HarlanUK，Bicester,UK訂購(gòu)62只雄性C57BL/6J小鼠(重量范圍為20-25g)。將小鼠單獨(dú)方文在聚丙烯籠中以溫度為21士4。C和濕度為55%±20%喂養(yǎng)。將小鼠供養(yǎng)在正常相的光照-黑暗周期中(19:00-07:00關(guān)燈12小時(shí))，期間小室中用紅光來照明。全天允許動(dòng)物自由地獲得標(biāo)準(zhǔn)粒狀嚙齒動(dòng)物々欠食和自來水。此外，使動(dòng)物適應(yīng)于每天將濕粉料食物(l份粉狀飼料(chow):1.5份自來水)放在籠子底板上的石萊上。在實(shí)驗(yàn)開始之前，使動(dòng)物供養(yǎng)在這些條件下至少10天。實(shí)驗(yàn)方法通常每周進(jìn)行急性研究，而每次研究使用60只動(dòng)物。試驗(yàn)的前一天，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分配成合適的治療組別。將動(dòng)物稱重，并計(jì)算2小時(shí)濕料的攝取量(精確到O.lg)。進(jìn)行簡(jiǎn)單的內(nèi)部數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以研究基線時(shí)治療組之間是否存在任何顯著性差異。如有必要，再次將動(dòng)物分成不同組別，以消除顯著性差異并確保在藥物治療之前組間平4軒。試驗(yàn)當(dāng)日，暫時(shí)將動(dòng)物從養(yǎng)籠中取出，稱重并施用溶媒、受試化合物或陽性對(duì)照。下表描述了用于典型的2周研究周期的不同治療組別。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>其中之前未在體內(nèi)對(duì)受試化合物的最大劑量進(jìn)行試驗(yàn)，于是先使用兩只小鼠進(jìn)行初步研究，以試驗(yàn)對(duì)此化合物是否耐受。在上午約09:30時(shí)放"濕粉料"的60分鐘之前施用藥物。施用藥物時(shí)將食物粒料移走并對(duì)水瓶進(jìn)行稱重(精確到O.lg)。放濕粉料的1、2和4小時(shí)后，對(duì)濕粉料和水并瓦稱重。在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，用一定量的新鮮濕粉料替換所述粉料。在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)濕粉料和水瓶重新稱重。在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，將濕粉料用已知量的標(biāo)準(zhǔn)粒料替換。在劑量給藥的24小時(shí)后也對(duì)食物粒料、水瓶和動(dòng)物稱重。同時(shí)測(cè)量不同組別動(dòng)物的食物和水的攝取量。在每次讀數(shù)時(shí)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行監(jiān)控，并記錄任何明顯的由藥物所誘導(dǎo)的行為影響。將動(dòng)物隨機(jī)地分成不同的治療組別，經(jīng)過不同治療之間的至少6個(gè)無藥物日的清除期之后可以重新使用(總共可達(dá)8次)。藥物所有藥物溶液都以劑量體積為3ml/kg給予。A治療是10:1重量比的鹽酸安非他酮:(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。B治療是1:4重量比的鹽酸安非他酮:(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。C治療是1:6重量比的鹽酸安非他酮:(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。D治療是1:10重量比的鹽酸安非他酮:(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。數(shù)據(jù)與統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果(第0、24小時(shí)的體重(g);24小時(shí)內(nèi)體重的變化(g);在1、2、4、6小時(shí)及l(fā)-2小時(shí)、2-4小時(shí)、4-6小時(shí)之間的食物和水?dāng)z取量)以平均值士SEM表示。食物和水的攝取量以g表示。所使用的準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)方法取決于所獲得的數(shù)據(jù)，然而，通常通過方差分析隨后通過多重比較檢驗(yàn)(雙尾)，來對(duì)不同組別之間小鼠的食物和水?dāng)z取量及體重進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。PO.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的。圖9出示了經(jīng)口服施用1、3、10和40mg/kg的A治療及經(jīng)口月良施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n^lO)濕粉料消耗量的影響。通過單因素ANOVA和Dunnet"企驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)《介與對(duì)照組的差異。**表示口<0.01,而***表示？<0.001。圖IO出示了經(jīng)口服施用1、3、10和40mg/kg的A治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n-9-10)的24小時(shí)體重變化的影響。通過單因素ANOVA來分析數(shù)據(jù)。沒有觀察到對(duì)溶媒組別有顯著性差異。圖11出示了經(jīng)口月良施用1、3、10和40mg/kg的B治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n-9-10)濕粉料消耗量的影響。通過單因素ANOVA和Du皿ett檢驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)與對(duì)照組的差異。*表示pO.05;**表示pO.Ol，而***表示P<0.001。當(dāng)經(jīng)口服施用40mg/kg時(shí)，B治療顯著地減少濕粉料的攝取量。當(dāng)經(jīng)口服施用40mg/kg的B治療時(shí)，在1、2和4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)觀察到與溶媒相比平均濕粉料攝取量減少了至少25%。圖12出示了經(jīng)口服施用1、3、10和40mg/kg的B治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n-10)的24小時(shí)體重變化的影響。通過單因素ANOVA和Dunnett檢-驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)與對(duì)照組的差異。***表示PO.OOl。當(dāng)經(jīng)口服施用40mg/kg時(shí)，B治療顯著地減少24小時(shí)體重增加。當(dāng)經(jīng)口月良施用40mg/kg的B治療時(shí)，其對(duì)24小時(shí)體重增加的減少是溶J^某的至少200%。圖13出示了經(jīng)口月良施用1、3、10和40mg/kg的C治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n^9-10)濕粉料消耗量的影響。通過單因素ANOVA和Dunnett檢驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)與對(duì)照組的差異。*表示卩<0.05，而峙表示pO.Ol。C治療沒有對(duì)濕粉料攝取量產(chǎn)生可觀察到的顯著影響。圖14出示了關(guān)于經(jīng)口服施用1、3、10和40mg/kg的C治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(11=9-10)濕粉料消耗量影響的時(shí)間間隔數(shù)據(jù)。通過單因素ANOVA和Dunnett檢驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)與對(duì)照組的差異。*表示p<0.05。圖15出示了關(guān)于經(jīng)口月l施用1、3、10和40mg/kg的C治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(r^9-10)日食物攝取量的影響。通過單因素ANOVA分析數(shù)據(jù)。沒有觀察到與溶媒有顯著性差異。圖16出示了關(guān)于經(jīng)口服施用1、3、10和40mg/kg的C治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(!1=9-10)體重的影響。通過單因素ANOVA來分析數(shù)據(jù)。沒有觀察到與溶媒有顯著性差異。圖17出示了關(guān)于經(jīng)口服施用1、3、10和40mg/kg的C治療及經(jīng)口H施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(11=9-10)24小時(shí)體重變化的影響。通過單因素ANOVA和Dunnett檢驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)與對(duì)照組的差異。**表示PO.Ol。當(dāng)經(jīng)口服施用40mg/kg時(shí)，C治療顯著地減少了24小時(shí)體重增加。當(dāng)C治療以40mg/kg經(jīng)口服施用時(shí)，與溶媒導(dǎo)致體重基本上無變化相比，顯示出減少至少0.5g平均體重。圖18出示了經(jīng)口月l施用1、3、10和40mg/kg的D治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(『10)濕粉料價(jià)與對(duì)照組的差異。***表示p<0.001。當(dāng)經(jīng)口服施用40mg/kg時(shí)，治療D顯著地減少濕4分料的消耗量。當(dāng)D治療以40mg/kg經(jīng)口爿良施用時(shí)，在1、2和4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)觀察到與溶媒相比平均濕粉料:懾取量減少了至少50%。當(dāng)D治療以40mg/kg經(jīng)口服施用時(shí)，在6個(gè)小時(shí)時(shí)間點(diǎn)觀察到與溶々某相比平均濕粉料攝取量減少了至少30%。圖19出示了關(guān)于經(jīng)口服施用1、3、10和40mg/kg的D治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n40)濕粉料消耗量影響的時(shí)間間隔數(shù)據(jù)。通過單因素ANOVA和Dunnett檢驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)^介與對(duì)照組的差異。*表示p<0.05,**表示p<0.01,而***表示卩<0.001。圖20出示了經(jīng)口服施用1、3、10和40mg/kg的D治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n-10)日食物攝取量的影響。通過單因素ANOVA和Dunnett檢驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)^f介與對(duì)照組的差異。***表示PO.OOl。當(dāng)以40mg/kg經(jīng)口月l施用時(shí)，D治療顯著地減少了日食物攝取量。當(dāng)D治療以40mg/kg經(jīng)口服施用時(shí)，觀察到與溶々某相比日食物攝取量減少了至少25%。圖21出示了經(jīng)口月l施用1、3、10和40mg/kg的D治療及經(jīng)口服施用10mg/kg的利莫那班對(duì)瘦的雄性C57BL/6J小鼠(11=10)24小時(shí)體重變化的影響。通過單因素ANOVA和Du皿ett4企驗(yàn)來分析數(shù)據(jù)以評(píng)^介與對(duì)照組的差異。***表示PO.OOl。當(dāng)以40mg/kg經(jīng)口月良施用時(shí)，D治療顯著地減少24小時(shí)體重增加。當(dāng)D治療以40mg/kg經(jīng)口服施用時(shí)，其對(duì)24小時(shí)體重增加的減少是溶媒的至少300%。(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀按照上文所述的方案單獨(dú)施用，并且的確證明能減少體重增加以及濕粉料的攝取量，盡管減少量不如R-諾氟西汀與安非他酮聯(lián)用時(shí)所觀察到的減少量。通過引用合并本文所提及的所有出版物和專利以其全部特此通過引用而合并引用而被合并到本文中一樣。假若出現(xiàn)抵觸，將以本申請(qǐng)、包括其中的本文任何定義為準(zhǔn)。等同方案雖然本發(fā)明的特定實(shí)施方案已經(jīng)過論述，但以上說明是闡述性而非限制性的。當(dāng)本領(lǐng)域技術(shù)人員查閱本說明書及以下的權(quán)利要求書時(shí)，本發(fā)明的許多變體對(duì)于他們來說將顯而易見。本發(fā)明全部范圍應(yīng)該通過參考權(quán)利要求連同其等同方案的全部范圍以及說明書連同其變體來確定。權(quán)利要求1.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥的哺乳動(dòng)物施用有效抗肥胖癥劑量的式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物。2.食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物。3.治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性厭食癥的方法，所述方法包括對(duì)患有神經(jīng)性厭食癥的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。5.式1的化合物其中A代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；R^和R2每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自H、或者取代或未取代的C"烷基、d'6芳烷基、芳基、雜芳基或?；?，或者Ri和R2與它們所連接的N—起形成取代或未取代的5-7元的環(huán)狀體系或雜環(huán)體系；而X代表取代或未取代的亞甲基。6.式2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；而Ri和R2每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立選自H、或者取代或未取代的d_6烷基、Q—6芳烷基、芳基、雜芳基或?；蛘逺,和R2與它們所連接的N—起形成取代或未取代的5-7元的環(huán)狀體系或雜環(huán)體系。7.式3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；X代表取代或未取代的亞曱基；R3代表H、或者取代或未取代的Cw烷基、Cw芳烷基、芳基、雜芳基或酰基；R4代表H或者取代或未取代的d-6烷基；而Rs代表取代或未取代的d-6烷基、酰基、Cw芳烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)，前提是當(dāng)R5是取代或未取代的雜芳基或雜環(huán)時(shí)，與(*)號(hào)表示的碳連接的原子是碳原子。8.式4的4b合物其中A每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán);X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的亞甲基；而R4代表H或者取代或未取代的Cw烷基。9.式5的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A代表取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；A，代表取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立代表取代或未取代的亞甲基；而R4代表H或者取代或未取代的d-6烷基。10.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體；式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物；和以下物質(zhì)中的至少一種MC4的激動(dòng)劑、MC4的變構(gòu)增效劑、多巴胺重?cái)z取的抑制劑、去曱腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去甲腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5〗敫動(dòng)劑。11.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體；式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物；和以下物質(zhì)中的至少一種安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體。12.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重?cái)z取的抑制劑、去曱腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。14.權(quán)利要求13的方法，其中富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。15.權(quán)利要求13或14的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。16.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物，和MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重?cái)z取的抑制劑、去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑。17.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙或神經(jīng)性厭食癥的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥、或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙或神經(jīng)性厭食癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用、派曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體，和CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。20.權(quán)利要求的18或19方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。21.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物，和安非他酮、哌甲酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體。22.治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食;fe夂過盛型進(jìn)食障礙或神經(jīng)性厭食癥的方法，所述方法包括對(duì)患有神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙或神經(jīng)性厭食癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，和CB1的拮抗劑或逆;敫動(dòng)劑。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。24.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者安非他酮及其鹽的代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體，和富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。25.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物與安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者安非他酮或其鹽的代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)分別以范圍為1:1-20:1的摩爾比施用。26.權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括施用莫索尼定或其藥學(xué)上可接受的鹽。27.權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。28.權(quán)利要求23-27中任一項(xiàng)的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。29.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥的哺乳動(dòng)物施用有效抗肥胖癥劑量的富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀，其中所述有效抗肥胖癥劑量的范圍為1mg/天-60mg/天。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述有效抗肥胖癥劑量低于有效抗抑郁劑量。31.治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食;fe夂過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀，其中所述有效劑量的范圍為1mg/天-60mg/天。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述有效劑量低于有效抗抑郁劑量。33.治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性厭食癥的方法，所述方法包括對(duì)患有神經(jīng)性厭食癥的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述有效劑量低于有效抗抑郁劑量。35.權(quán)利要求33的方法，其中所述有效劑量的范圍為1mg/天-60mg/天。36.權(quán)利要求29-35中任一項(xiàng)的方法，其中所迷富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀作為富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物來提供。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。38.權(quán)利要求29-37中任一項(xiàng)的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。39.權(quán)利要求12-38中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。40.藥盒，其包括a.—種以上單一劑型，每種劑型包括劑量范圍為lmg-60mg的富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑；以及b.關(guān)于施用所述單一劑型以治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的說明書。41.藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和范圍為1mg-10mg的富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。42.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。43.權(quán)利要求41或42的藥物組合物，其中所述諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。44.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙或神經(jīng)性厭食癥的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥、未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙或神經(jīng)性厭食癥的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者諾氟西汀或其鹽的溶劑化物，其中所迷有效劑量的范圍為1mg/天-10mg/天。45.治療哺乳動(dòng)物的神經(jīng)性厭食癥的方法，所述方法包括對(duì)患有神經(jīng)性厭食癥的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。46.治療哺乳動(dòng)物的前列腺癌的方法，所述方法包括對(duì)患有前列腺癌的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀，其中所述有效劑量的范圍為1mg/天-60mg/天。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀與化學(xué)療法或^L射療法結(jié)合施用。48.權(quán)利要求46或47的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀作為富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物來提供。49.權(quán)利要求48的方法，其中富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。50.權(quán)利要求46-49中任一項(xiàng)的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。51.權(quán)利要求44-50中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。52.治療正在用一種以上抗精神病藥治療的患者的肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述一種以上抗精神病藥選自氯氮平、奧氮平、喹碌。平、利培酮、齊^立西酮、阿立^/^唑、三氟美嗪、氟哌噻噸、洛沙平、奮乃靜、氯丙"秦、氟哌啶醇、癸氟奮乃靜、硫利達(dá)。秦或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。54.權(quán)利要求52或53的方法，其中所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。56.權(quán)利要求54或55的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。57.治療哺乳動(dòng)物的代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑，和MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重4聶耳又的抑制劑、去甲腎上腺素重?cái)z耳又的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。59.權(quán)利要求58的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的i若氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。60.權(quán)利要求58或59的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。61.治療哺乳動(dòng)物的代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物，和MC4的變構(gòu)增效劑、MC4的激動(dòng)劑、多巴胺重?cái)z取的抑制劑、去曱腎上腺素重?cái)z取的抑制劑、多巴胺重?cái)z取和去曱腎上腺素重?cái)z取兩者的抑制劑、MAO-B抑制劑、多巴胺Dl激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺D3激動(dòng)劑、多巴胺D4激動(dòng)劑或多巴胺D5激動(dòng)劑。62.治療哺乳動(dòng)物的代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、喹吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體，和CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑。63.權(quán)利要求62的方法，其中所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。64.權(quán)利要求63的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。65.權(quán)利要求63或64的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。66.治療哺乳動(dòng)物的代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用式1-6中任一種化合物或其鹽、或者所述化合物或其鹽的溶劑化物，和安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉蘭、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、拉扎貝胺、會(huì)吡羅、他利克索、舒曼尼羅、溴隱亭、羅皮尼羅、普拉克索、左旋多巴、金剛烷胺、培高利特、非諾多泮、卡麥角林、羅替戈汀、麥角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿樸嗎啡或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體。67.治療哺乳動(dòng)物的代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者安非他酮或其鹽的代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體，和CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述與代謝綜合征相關(guān)的病癥選自糖尿病、高血壓或高血脂。69.權(quán)利要求67或68的方法，其中所述CB1的拮抗劑或逆激動(dòng)劑是富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。70.權(quán)利要求69的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物與安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者安非他酮或其鹽的代謝產(chǎn)物或立體異構(gòu)體分別以范圍為1:1-20:1的摩爾比施用。71.權(quán)利要求69或70的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。72.權(quán)利要求69-71中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括施用莫索尼定或其藥學(xué)上可接受的鹽。73.權(quán)利要求69-72中任一項(xiàng)的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。74.治療哺乳動(dòng)物的肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥或未另外分類的食欲過盛型進(jìn)食障礙的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用莫索尼定或其藥學(xué)上可接受的鹽，和富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。75.權(quán)利要求74的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。76.權(quán)利要求74或75的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。77.治療哺乳動(dòng)物的代i射綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)患有代謝綜合征或與代謝綜合征相關(guān)的病癥的哺乳動(dòng)物結(jié)合施用莫索尼定或其藥學(xué)上可接受的鹽，和富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀或其鹽的溶劑化物。78.權(quán)利要求77的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀的藥學(xué)上可接受的鹽是(D)-酒石酸(R)-諾氟西汀。79.權(quán)利要求77或78的方法，其中所述富含(R)對(duì)映體的諾氟西汀中基本上沒有(S)-諾氟西汀。80.權(quán)利要求57-79中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。全文摘要本發(fā)明涉及治療肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥或神經(jīng)性貪食癥的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及代謝綜合征的治療方法，所述治療方法包括施用本發(fā)明的化合物。文檔編號(hào)C07D333/56GK101426495SQ200780014440公開日2009年5月6日申請(qǐng)日期2007年2月21日優(yōu)先權(quán)日2006年2月21日發(fā)明者F·曾,J·R·豪斯克,T·A·貝內(nèi)特申請(qǐng)人:安普拉制藥公司